Przewlekła białaczka limfocytowa

Dr n.med. Marta Barańska

Przewlekłe białaczki limfocytowe Grupa chorób limfoproliferacyjnych

wywodzących się z dojrzałych, obwodowych limfocytów linii B lub rzadziej linii T i NK

Przewlekłe białaczki limfocytowe Do przewlekłych białaczek limfocytowych B-

komórkowych zaliczane są:

– Przewlekła białaczka limfocytowa

– Białaczka prolimfocytowa z komórek B

– Chłoniak śledzionowy strefy brzeżnej z komórek B z krążącymi limfocytami włochatymi

– Białaczka włochatokomórkowa Przewlekłe białaczki limfocytowe T- i NK-komórkowe

występują rzadko. Należą do nich:

– Białaczka prolimfocytowa z komórek T

– Białaczka z dużych limfocytów ziarnistych

Przewlekła białaczka limfocytowa B komórkowa - definicja monoklonalna choroba limfoproliferacyjna, która

charakteryzuje się gromadzeniem sprawiających wrażenie dojrzałych morfologicznie, ale niesprawnych czynnościowo limfocytów B we krwi obwodowej, szpiku kostnym, węzłach chłonnych i śledzionie

Limfocyty te charakteryzują się obecnością powierzchniowych antygenów B-komórkowych CD19, CD20, CD23 oraz typowego dla limfocytów T antygenu CD5

Rozpoznanie

Stwierdzenie przynajmniej 5 x 109/l monoklonalnych limfocytów B o immunofenotypie CD19+, CD20+, CD23+, CD5+ we krwi obwodowej

lub Stwierdzenie cytopenii (niedokrwistości lub

małopłytkowości) i dowolnej liczby monoklonalnych limfocytów B o immunofenotypie CD19+, CD20+, CD23+, CD5+

Epidemiologia CLL

Najczęstszy rodzaj białaczki- w Europie i Ameryce Północnej stanowi 25-30% wszystkich białaczek osób dorosłych

Współczynnik zachorowalności 4/100 tys. osób rocznie (po 80rż ponad 30/100tys.osób rocznie)

Mediana wieku rozpoznania zbliżona do 70 lat Mężczyźni chorują ok.2-krotnie częściej niż

kobiety U ok. 10% osób zachorowania na CLL występują

rodzinnie

Patogeneza CLL

W przewlekłej białaczce limfocytowej opisano liczne dysregulacje genetyczne i epigenetyczne, co znacznie przyczyniło się do poznania patomechanizmu choroby; etiopatogeneza pozostaje jednak nieznana.

Patogeneza CLL

Zmiany cytogenetyczne występują u ponad 80% chorych

– Delecja części ramienia długiego chr.13 (del13q14-23.1) 55% chorych

– Delecja części ramienia długiego chr.11 (del11q22.3-23.1) 18% chorych

– Trisomia 12- u 16% chorych

– Delecja części ramienia krótkiego chromosomu 17 (del17p13.1) 7% chorych

– Delecja części długiego ramienia ch.6 (del 6q21-q23) 6% chorych

Patogeneza CLL

Znaczenie zmian cytogenetycznych: Trisomia chr.12 nie jest czynnikiem

obciążającym Del 17p i del 11q- niekorzystne czynniki

prognostyczne (del 17p rokuje najgorzej, w del 11q znaczne powiększenie węzłów chłonnych)

Del 17p: utrata jednego allelu genu TP53 (białko p53 jest regulatorem cyklu komórkowego i supresorem nowotworów)

Del 11q: utrata funkcji genu ATM odpowiedzialnego za kontrolę cyklu komórkowego i mechanizmu naprawy DNA

Patogeneza CLL

Immunoglobuliny powierzchniowe: Łańcuchy lekkie kappa u 60% chorych, lambda u

40% chorych Łańcuchy ciężkie IgD i IgM u ponad 50%, tylko

łańcuchy ciężkie IgM u 25% chorych Heterogenność części zmiennej łańcuchów ciężkich

(IgVH)– Chorzy z mutacjami IgVH- łagodny przebieg choroby– Chorzy bez mutacji IgVH- agresywny przebieg

choroby– Markery mutacji IgVH: ekspresja CD38 ( w >30%

limfocytów- brak mutacji IgVH), ekspresja ZAP70 (w >20% limfocytów – brak mutacji IgVH)

Patogeneza CLL

Defekty immunologiczne: Zmniejszone stężenie immunoglobulin we krwi

(hipogammaglobulinemia) Dysfunkcje limfocytów T Zmniejszenie stężenia składowych dopełniacza Upośledzona prezentacja antygenów

↓Częstsze występowanie infekcji wirusowych i

bakteryjnych

Objawy kliniczne

Początek bezobjawowy Osłabienie, bladość powłok Nawracające infekcje Skaza krwotoczna Gorączka, utrata masy ciała, nocne poty Limfadenopatia, hepato- splenomegalia Naciekanie płuc, skóry, tkanek miękkich...

Naturalny przebieg choroby

Wstępne rozpoznanie zwykle na podstawie przypadkowo wykrytej limfocytozy

Zmienny przebieg kliniczny:- U części chorych łagodny przebieg i długie przeżycie nawet bez leczenia

- U części przebieg agresywny i pomimo leczenia zgon w ciągu kilku lat

Immunosupresja- infekcje oportunistyczne i nawracające zakażenia

Choroby autoimmunologiczne (niedokrwistość, małopłytkowość)

Badania dodatkowe Leukocytoza z bezwzględną limfocytozą powyżej

5 G/l Niedokrwistość z wyparcia i/lub

autoimmunohemolityczna (dodatnie odczyny Coombsa u 20% chorych), rzadko aplazja czystoczerwonokrwinkowa

Małopłytkowość z „wyparcia” i/lub immunologiczna

Hipogammaglobulinemia Neutropenia z wyparcia i/lub autoimmunologiczna

Badania dodatkowe cd Rozmaz krwi obwodowej: limfocytoza(małe,

dojrzałe), cienie Gumprechta Biopsja aspiracyjna szpiku: nacieczenie

dojrzałymi limfocytami (powyżej 30%) Trepanobiopsja: naciekanie limfocytami

(guzkowy lub śródmiąższowy lub rozlany) Immunofenotyp: CD5+/CD19+/CD23+/CD20+, u

części chorych CD38+, brak CD 10, CD 103; u 90% obecność immunoglobulin powierzchniowych (kappa, lambda, IgM, IgD)

PBL-B badania dodatkowe cd

Badania obrazowe (rtg, usg, KT, ...) Badanie histopatologiczne węzła chłonnego Badania serologiczne (odczyny Coombsa) Badania biochemiczne (LDH, 2

mikroglobulina) Badania cytogenetyczne Badania molekularne

Ocena zaawansowania choroby

Klasyfikacja Rai Klasyfikacja Bineta

Klasyfikacja wg RaiStopień

zaawansowaniaŚrednie przeżycie (lata)

0 Limfocytoza krwi>5G/l, >12,5

I Kryteria stadium 0 + limfadenopatia

8

II Kryteria stadium 1 + powiększenie wątroby i

śledziony

6

III Kryteria stadium 2 + niedokrwistość (Hb < 11g/dl)

1,5-2

IV Kryteria stadium 3 + małopłytkowość

(< 100 000 /ul)

1,5-2

Klasyfikacja Bineta A – zmiany obejmują nie więcej niż dwa

obszary, nie ma niedokrwistości ani małopłytkowości (przeżycie >10 lat)

B – występują zmiany (powiększenia) w trzech lub więcej obszarach (przeżycie ok. 7 lat)

C – stężenie Hb niższe niż 10g/dl lub liczba Plt mniejsza niż 100 000/μl, niezależnie od powiększenia narządów (przeżycie ok. 2 lata)

Badane obszary: 1. głowa, szyja, kark, pierścień Waldeyera jako jeden obszar, 2. pachy, 3. pachwiny, 4. śledziona, 5. wątroba

Leczenie

Wyleczenie przewlekłej białaczki limfocytowej chemioterapią nie jest możliwe

Celem terapii jest wydłużenie życia i poprawa jego jakości

Allotransplantacja komórek macierzystych- jedyna metoda prowadząca do wyleczenia (u niewielkiej grupy chorych)

Leczenie choroby o niskim stopniu zaawansowania

Zasada „watch and wait” Chorzy w stadium A i bezobjawowym B

wg Bineta oraz w stadium 0, I i bezobjawowym II wg Rai)

Kryteria progresywnej postaci CLL

1. Postępująca niewydolność szpiku (niedokrwistość, małopłytkowość)

2. Masywne (>6cm poniżej łuku żebrowego) powiększenie śledziony

3. Masywna(>10cm) limfadenopatia4. Postępująca limfocytoza (wzrost powyżej 50% w ciągu

2 miesięcy lub czas podwojenia limfocytozy <6 miesięcy)

5. Autoimmunologiczna niedokrwistość lub małopłytkowość ze złą odpowiedzią na sterydy

6. Objawy ogólne (przynajmniej jeden):– Utrata wagi powyżej 10% w ciągu 6 miesięcy– Znaczne osłabienie (stan ogólny ≤2 wg skali ECOG)– Gorączka >38ºC ≥2 tyg bez dowodu na infekcję– Nocne poty ≥1 miesiąc bez dowodu na infekcję

Leczenie choroby zaawansowanej lub progresywnej Zaawansowane stadium kliniczne (C wg

Bineta, III i IV wg Rai) Niższe stadium zaawansowania (A i B wg

Bineta oraz 0, I i II wg Rai) gdy spełnione chociaż jedno kryterium progresywnej postaci choroby

Monoterapia

Glikokortykosteroidy Leki alkilujące- chlorambucyl, cyklofosfamid Analogi nukleozydów purynowych-

fludarabina, kladrybina, pentostatyna Bendamustyna- analog puryn o

właściwościach alkilujących Przeciwciała monoklonalne

– Rituximab (anty CD20)– Alemtuzumab (anty CD52)– Ofatumumab (rozpoznaje inny epitop CD20)

Terapia skojarzona

FCR lub FC (fludarabina + cyklofosfamid+/- rituximab)

LP (chloramnucyl + prednizon) CHOP/CHOP-R (Cyklofosfamid +

Vinkrystyna + Doxorubicyna + Prednizon) RCD (rituximab + cyklofosfamid +

dexamethason) BR (bendamustyna + rituxamab)

Przeszczepienie allogeniczne

Jako pierwsza linia leczenia u chorych– z progresywną postacią choroby i del 17p– z zespołem Richtera

Jako druga linia leczenia u chorych– bez odpowiedzi na leczenie FCR– z częściową odpowiedzią na FCR

Obarczona dużym ryzykiem wczesnej śmierci i późnych powikłań

Stosowana u chorych do 70 rż (zredukowane kondycjonowanie)

Leczenie cd.

Radioterapia w przypadku masywnej limfadenopatii

Immunoglobuliny iv (w przypadku niskiego stężenia immunoglobin w surowicy)

Splenektomia w przypadku hipersplenizmu Leki w trakcie badań

– Nowe przeciwciała monoklonalne (anty CD23)– Antysensowne oliginukleotydy anty BCL-2– Leki immunomodulujące (talidomid, lenalidomid)

Powikłania

Zakażenia– Przyczyny: defekty immunologiczne,

granulocytopenia, immunosupresyjne działanie leków przeciwnowotworowych

– Bakteryjne zakażenia dróg oddechowych– Infekcje oportunistyczne (zwłaszcza po

leczeniu alemtuzumabem)- CMV, Pneumocystis jireveci, Herpes simplex, mykobakterie, grzyby

Powikłania cd.

Choroby autoimmunologiczne: Niedokrwistość autoimmunohemolityczna

(AIHA) Małopłytkowość immunologiczna (ITP) Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (PRCA) Autoimmunizacyjna granulocytopenia (AIG) Zespół Evansa: AIHA+ITP(+ w 50% AIG)

Powikłania cd.

Zespół Richtera – transformacja do postaci histopatologicznie bardziej złośliwej (DLBCL, białaczka prolimfocytowa, chłoniak Hodgkina)

Nowotwory – rak skóry, płuca, czerniak złośliwy

RokowanieNiekorzystne czynniki rokownicze: Rozlany typ naciekania szpiku Czas podwojenia liczby limfocytów krótszy niż 6 miesięcy Obecność prolimfocytów we krwi >10% Aktywność dehydrogenazy mleczanowej >325j/l Aktywność kinazy tymidynowej >7 j/l Stężenie β2-mikroglobuliny >3,5 mg/l Aberracje chromosomowe np. del 17p Brak mutacji części zmiennej łańcucha ciężkiego

immunoglobulin (IgVH) Ekspresja CD38 Ekspresja białka towarzyszącego łańcuchowi zeta

(ZAP70)

Kryteria odpowiedzi Całkowita remisja

• Przynajmniej 2 miesiące po zakończeniu chemioterapii• Prawidłowa morfologia (Hg>11 g/dl; Pt>100 000 /ul,

limfocyty <4000 G/l; Neutrofile >1500 G/l)• Brak objawów ogólnych• Brak organomegalii i limfadenopatii• Mniej niż 30% limfocytów w biopsji aspiracyjnej szpiku

Częściowa remisja• Przynajmniej 2 miesiące po zakończeniu chemioterapii• 50% zmniejszenie liczby limfocytów w krwi obwodowej• 50% redukcji limfadenopatii i organomegalii• Jeden z poniższych:

– Pt> 100 000 /ul– Hg >11 g/dl

Kryteria odpowiedzi cd.

Choroba progresywna• Wzrost o 50% liczby limfocytów w krwi

obwodowej• Zespół Richtera• Powiększenie o 50% wątroby i/lub śledziony• Powiększenie przynajmneij 2 węzłów chłonnych o

50%, każdy musi być większy niż 2 cm• Pojawenie się nowych węzłów chłonnych

Choroba stabilna• W przypadku gdy nie ma spełnionych powyższych

kryteriów