CHOROBA VON WILLEBRANDA

Joanna Zdziarska

Klinika Hematologii CMUJ w Krakowie(Kierownik Kliniki: prof. dr hab. A. B. Skotnicki)

CHOROBA VON WILLEBRANDA

Erik von Willebrand, 1926 r. (Finlandia)„pseudohemofilia”

CHOROBA VON WILLEBRANDAEPIDEMIOLOGIA

Najczęstsza wrodzona

� nawet 1% populacji

� CZĘSTSZA NIŻ HEMOFILIA

Najczęstsza wrodzona skaza krwotoczna

� CZĘSTSZA NIŻ HEMOFILIA

� hemofilia A – 1 : 12 300

� hemofilia B – 1 : 87 000

� w wielu przypadkach pozostaje nierozpoznana

� w większości postacie łagodne

WRODZONE SKAZY KRWOTOCZNE

SKAZA POLSKA MAŁOPOLSKASKAZA POLSKA MAŁOPOLSKA

Hemofilia A 2184 228

Hemofilia B 375 27

Choroba von Willebranda 1128 118

Niedobór czynnika VII 185 42

Inne 422 59

ŁĄCZNIE 4294 474

CZYNNIK VON WILLEBRANDA

� glikoproteina, produkowany w megakariocytach i kom. megakariocytach i kom. śródbłonka, gromadzona w ciałkach Weibela-Palada i ziarnistosciach α płytek

� proteoliza: ADAMTS 13

�multimery różnej wielkości: małe / pośrednie / duże

CZYNNIK VON WILLEBRANDAROLA W HEMOSTAZIE

1. adhezja i agregacja płytek –1. adhezja i agregacja płytek –receptor GP Ib/IX/V (hemostaza pierwotna)

2. ochrona FVIII przed proteolizą przez APC proteolizą przez APC (hemostaza wtórna)

CHOROBA VON WILLEBRANDADZIEDZICZENIE

� NIEZALEŻNE OD PŁCI� NIEZALEŻNE OD PŁCI

� autosomalne (chromosom 12p)

� typ 1: AD (zmienna ekspresja i penetracja genu)

� typ 2: zwykle AD

� typ 3: AR

CHOROBA VON WILLEBRANDA TYPY

TYP 1łagodny, 60-80% chorychdefekt ilo ściowy czynnika von Willebranda

TYP 2zwykle łagodny, 10-30% chorychdefekt jako ściowy czynnika von Willebranda

podtypy: 2A, 2B, 2N, 2Mpodtypy: 2A, 2B, 2N, 2M

TYP 3ciężki, 1-5% chorychbrak czynnika von Willebranda

TYPY CHOROBY VON WILLEBRANDA

TYP CHARAKTERYSTYKA DIAGNOSTYKA

TYP 1(60-80% pacj.)

Defekt ilo ściowy, prawidłowa budowa cz ąsteczki vWF

↓ vWF:RCo , ↓ vWFAgvWF:RCo / vWFAg > 0,7FVIII zmiennyFVIII zmienny

TYP 2(10-30% pacj.)

Defekt jako ściowy – zaburzony wzór multimerów

vWF:RCo / vWFAg < 0,7 (poza 2N)Analiza multimerów

Typ 2A Brak dużych i pośrednich multimerów vWF

Analiza multimerów

Typ 2B Zwiększone powinowactwo vWF do GP Ib, brak dużych multimerów

Analiza multimerów, dodatni test RIPA, okresowa małopłytkowość

Typ 2M Zmniejszone powinowactwo vWF Analiza multimerówTyp 2M Zmniejszone powinowactwo vWF do płytek, obecne wszystkie multimery

Analiza multimerów

Typ 2N Defekt wiązania FVIII przez vWF Test wiązania FVIII:vWFRóżnicowanie z łagodną hemofilią A

TYP 3(1-5% pacj.)

Posta ć ciężka – całkowity brak vWF

vWFAg nieoznaczalny

CHOROBA VON WILLEBRANDAOBRAZ KLINICZNY

Choroba jest rozpoznawana zbyt rzadko, zbyt późno (zwłaszcza postacie

� Choroba o podłoży genetycznym

� Chorują mężczyźni i kobiety

Choroba jest rozpoznawana zbyt rzadko, zbyt późno (zwłaszcza postacie łagodne).

� W większości przypadków łagodny przebieg

� Zmienny obraz kliniczny, nawet w obrębie tej samej rodziny

� 70% - postacie łagodne

OBJAWY CHOROBY VON WILLEBRANDASKAZA SKÓRNO -ŚLUZÓWKOWA

� przedłużone krwawienia po zranieniu,

pobraniu krwi

� łatwe siniaczenie, krwiaki

� krwawienia z nosa

� krwawienia z dziąseł

� obfite miesiączki, krwotoki po porodach� obfite miesiączki, krwotoki po porodach

� krwawienia z p. pokarmowego

(angiodysplazja jelitowa – do 6% chorych)

OBJAWY CHOROBY VON WILLEBRANDASKAZA SKÓRNO -ŚLUZÓWKOWA

� nadmierne krwawienia po ekstrakcjach

zębów

� krwotoki w okresie okołooperacyjnym

� anemia z niedoboru żelaza

� krwawienia do stawów i mięśni – tylko

postać ciężkapostać ciężka

Objawy inne niż w hemofilii!

CHOROBA VON WILLEBRANDA ROZPOZNANIE

Rozpoznanie często dopiero w wieku dorosłym, niekiedy zbyt późno (np. po usunięciu macicy)zbyt późno (np. po usunięciu macicy)

� uporczywe, nawracające krwawienia (np. z nosa)

� krwotok po operacji, porodzie, ekstrakcji zęba

�Przewlekła anemia z niedoboru żelaza (często leczona nieskutecznie preparatami żelaza)nieskutecznie preparatami żelaza)

�Kieruje: LARYNGOLOG, GINEKOLOG, CHIRURG, STOMATOLOG ...

CHOROBA VON WILLEBRANDAPODEJRZENIE

� Wywiad krwotoczny (min. 2 epizody krwotoczne)

� krwawienia o nieustalonej przyczynie miejscowej (krwotoczne miesiączki, krwawienia z nosa)

� Wywiad rodzinny!

� RÓŻNICOWANIE: skazy płytkowe, naczyniowe, niedobory innych czynników, skazy nabyte

CHOROBA VON WILLEBRANDA DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA

PODSTAWOWE BADANIA DIAGNOSTYCZNE:

� morfologia, APTT, INR, czas krwawienia

� stężenie czynnika von Willebranda (vWF:Ag)

� aktywno ść czynnika von Willebranda ( vWF:RCo)

� aktywno ść czynnika VIII

BADANIA DODATKOWE (rozpoznanie podtypu):

� analiza multimerów, testy agregacji płytek

DIAGNOSTYKA LABORATORYJNATRUDNOŚCI

Badania przesiewowe PRAWIDŁOWEPRAWIDŁOWE

w większości przypadków (typ 1,2)

APTT zwykle w normiePT (czas protrombinowy) – w normieTT (czas trombinowy) – w normieTT (czas trombinowy) – w normieLiczba płytek – w normie (poza podtypem 2B)

DIAGNOSTYKA LABORATORYJNATRUDNOŚCI

� czas krwawienia – mało czuły, mało swoisty

� czas okluzji (PFA-100) – w fazie oceny

� aktywność cz. VIII – może być prawidłowa (wpływ na APTT jeżeli < 30%)

� aktywność vW, cz. VIII – zależy od wielu czynników

(CZĘSTO KONIECZNE WIELOKROTNE OZNACZENIA)

� Gr. krwi 0 – fizjologicznie niższe stężenie vWF (o ok. 20-25%)

ZWIĘKSZENIE AKTYWNOŚCI CZYNNIKA VIII ORAZ CZYNNIKA vW

• stres, zmęczenie• stres, zmęczenie

• ćwiczenia fizyczne• płacz, niepokój (dzieci) • stan zapalny, uraz, zabiegi operacyjne• choroby nerek, wątroby, nowotwory, cukrzyca

• ciąża

CZĘSTO KONIECZNE POBRANIE KRWI KILKA RAZY

LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA

�desmopresyna (Minirin)�desmopresyna (Minirin)�preparaty osoczopochodne

(czynniki krzepnięcia)�leczenie wspomagające�leczenie wspomagające

LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA

DESMOPRESYNA (MINIRIN)

� analog wazopresyny� analog wazopresyny

� wyrzut FVIII oraz vWF z rezerw tkankowych (2-5-krotny wzrost aktywności w osoczu)

� łagodne postacie choroby (typ 1 i część 2)

� nieskuteczna w typie 3

� postać dożylna (lub podskórna / donosowa)� postać dożylna (lub podskórna / donosowa)� 0,3 mcg/kg, wlew ok. 30-40 min. w 100-250 ml 0,9% NaCl

� zalecenia: ograniczenie podaży płynów, kontrola Na (przy dłuższym leczeniu)

LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA

DESMOPRESYNA (MINIRIN)

• Minirin (dożylny, ampułki po 4 µg)• Stimate, Octim Nasal Spray

– Minirin spray – za mała dawka!

� bezpieczniejsza niż koncentraty osoczopochodne (brak ryzyka przeniesienia czynników zakaźnych) oraz tańsza

� po rozpoznaniu choroby przeprowadza się test z� po rozpoznaniu choroby przeprowadza się test zdesmopresyną (ocena wzrostu aktywności czynnika VIII i vW po podaniu leku, ocena tolerancji)

DESMOPRESYNADZIAŁANIA NIEPO ŻĄDANE

• uczucie zmęczenia, uderzenia gorąca, zaczerwienienie twarzy, ból głowy, nudności, ból brzucha (objawy łagodne, przemijające)

• tachykardia, wzrost lub spadek ciśnienia krwi• tachykardia, wzrost lub spadek ciśnienia krwi• reakcje w miejscu wkłucia, reakcje alergiczne

• wzrost masy ciała, retencja wody

• hiponatremia

GŁÓWNE PRZECIWWSKAZANIA:• niestabilna choroba wieńcowa, niewyrównana niewydolność

krążenia• niestabilna choroba wieńcowa, niewyrównana niewydolność

krążenia• znaczne nadciśnienie tętnicze, ryzyko wzrostu ciśnienia śródczaszkowego

• odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe, polidypsja, leczenie diuretykami

• dzieci < 2 r. ż.

LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA CZYNNIKI KRZEPNIĘCIA

� w przeszłości: osocze, krioprecypitat (obecnie nie)

Nie nale ży stosowa ć osocza świeżo mro żonego ze wzgl ędu na niskie bezpiecze ństwo oraz mał ą zawarto ść FVIII i vWF.

� osoczopochodne koncentraty czynnika VIII zawierające czynnik von Willebranda

LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA CZYNNIKI KRZEPNIĘCIA

WSKAZANIA:WSKAZANIA:� typ 3 zawsze� typ 1, 2

� bez odpowiedzi na desmopresynę

� przy niewystarczającej odpowiedzi� po kilku dawkach desmopresyny (np. operacja)� po kilku dawkach desmopresyny (np. operacja)

LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDAKONCENTRATY – RÓŻNICE

Stosunek vWF:RCo do FVIII:C� Immunate 0,2-0,5� Immunate 0,2-0,5� Fanhdi 1,2-1-6� Haemate P / Humate P 2,4-2,5� Wilate 0,8� Wilfactin 60

→ skuteczność→ skuteczność→ FVIII > 250% - niezależny czynnik ryzyka zakrzepicy

Zawartość dużych multimerów czynnika vW� duże w Haemate P, w krioprecypitacie� mało w Immunate, Fanhdi

DAWKOWANIE KONCENTRATU CZYNNIKA VIII/vW (vWD typ 3)

Krwawienie Dawka Częstość dawkowania

Duży zabieg chirurgiczny

50 j/kg Bolus przed operacją, potem co 12-24 h do

zagojenia rany

Mały zabieg chirurgiczny

Około 40 j/kg Bolus przed operacją, potem co 24-48 h do

zagojenia ranyzagojenia rany

Ekstrakcja zęba Około 30 j/kg Jednorazowo przed zabiegiem

Mniejsze krwawienie 25 j/kg W razie potrzeby co 24 h

PROFILAKTYKA W CHOROBIE VON WILLEBRANDA

Rzadko konieczna (głównie typ 3, rzadko typ 2, wyjątkowo typ 1)

� nawracające krwawienia do stawów� uporczywe krwawienia z nosa/dziąseł (+ leczenie miejscowe!)� angiodysplazja jelitowa� angiodysplazja jelitowa� profilaktyka podczas miesiączki� profilaktyka po zabiegu lub krwawieniu zagrażającym życiu

SCHEMAT: zwykle 2-3 razy w tygodniu

LECZENIE DOMOWE

• indywidualna kwalifikacja do leczenia domowegotyp 3 – prawie wszyscytyp 3 – prawie wszyscytyp 2 – niektórzytyp 1 - rzadko

STANY NAGŁE• krwawienie do centralnego układu nerwowego, do płuc, jamy

brzusznej, gardła i szyi, ostry krwotok z przewodu pokarmowegopokarmowego

• uraz brzucha, uraz głowy

• krwawienie do gałki ocznej

• HOSPITALIZACJA

• JAK NAJSZYBSZE PODANIE CZYNNIKA (zamówienie od • JAK NAJSZYBSZE PODANIE CZYNNIKA (zamówienie od razu, przed badaniami diagnostycznymi, np. tomografią)

• LECZENIE ODPOWIEDNIO DŁUGO (ryzyko późnych krwotoków!)

• NADZÓR SPECJALISTY ORAZ HEMATOLOGA, rola pielęgniarki

LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA LECZENIE WSPOMAGAJ ĄCE

� Exacyl doustnie / dożylnie – krwawienia śluzówkowe� czasem Cyklonamina� czasem Cyklonamina� doustne środki antykoncepcyjne� miejscowe środki hemostatyczne (Spongostan)� ucisk� zabiegi miejscowe (laryngologiczne, ginekologiczne)

Przykład - ekstrakcja z ęba: Przykład - ekstrakcja z ęba: � 1 dawka koncentratu lub Minirinu� miejscowe środki hemostatyczne, zeszycie zębodołu� Exacyl 3 x 1 g przez 7-10 dni

EXACYL (kwas traneksamowy)

• lek antyfibrynolityczny (hamuje rozpuszczanie skrzepu)– również EACA, aprotynina

• fibrynoliza – szczególnie aktywna na śluzówkach• fibrynoliza – szczególnie aktywna na śluzówkach– nos, jama ustna, dziąsła, gardło– drogi rodne, przewód pokarmowy

• przeciwwskazanie: krwawienia z dróg moczowych, choroby zakrzepowe, niewydolność nerek

• nieskuteczny w krwawieniach do stawów i mięśni, siniaczeniu• nieskuteczny w krwawieniach do stawów i mięśni, siniaczeniu

• działania uboczne: rzadko nudności/wymioty, ból brzucha, ból głowy (po podaniu i.v.), uczulenie (zmiany skórne)

ZABIEGI CHIRURGICZNE, STANY NAGŁE

• niezbędna konsultacja hematologa

• niezbędny dostęp do laboratorium• niezbędny dostęp do laboratorium

• szybki transport próbek do laboratorium

• koordynacja pracy chirurga, hematologa,

pielęgniarki i laboratorium

OŚRODKI REFERENCYJNE

CHOROBA VON WILLEBRANDA – CI ĄŻA, PORÓD, POŁÓG

• ciąża: ↑ vWF, FVIII (od 2. trymestru) – poza typem 3• ciąża: ↑ vWF, FVIII (od 2. trymestru) – poza typem 3

• zabezpieczenie porodu, rodzaj znieczulenia

• OKRES POPORODOWY (powrót do wartości

wyjściowych w ciągu kilku dni / kilku tygodni → późne

krwotoki położnicze)krwotoki położnicze)

• noworodek (obserwacja, diagnostyka, ew. szczepienia

podskórnie)

POWIKŁANIA LECZENIA CHOROBY VON WILLEBRANDA

• działania niepożądane desmopresyny• zakażenia drogą krwiopochodną• inhibitor czynnika vW (reakcje anafilaktyczne!)

SZCZEGÓLNE ZALECENIA

• nie podawać leków domięśniowo (postacie ciężkie)• nie podawać leków domięśniowo (postacie ciężkie)• szczepienia: podskórnie• unikać leków upośledzających funkcję płytek krwi

(aspiryna i pochodne)• legitymacja chorego na skazę krwotoczną• badania rodziny• badania rodziny

PROBLEMY CODZIENNE

• krwawienia śluzówkowe (nos, dziąsła), siniaczenie• długie, obfite miesiączki• długie, obfite miesiączki• objawy anemii• konieczność częstych wkłuć dożylnych, wizyty w szpitalu• oszczędzający tryb życia, unikanie urazów• problemy psychologiczne (choroba przewlekła)• problemy społeczne (wybór zawodu, nieobecności w

pracy, czasem niepełnosprawność)pracy, czasem niepełnosprawność)• typ 3: leczenie domowe, artropatia• niektórzy: zakażenie wirusem HCV, HBV

OŚRODKI LECZENIA HEMOFILII

OŚRODKI REFERENCYJNE (MAŁOPOLSKA)

Klinika Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w

Klinika Onkologii i Hematologii Dzieci ęcejSzpitala Uniwersyteckiego w

Krakowie

Dzieci ęcejUniwersytecki Szpital Dzieci ęcy w

Prokocimiu

MAŁOPOLSKI KOORDYNATOR ds. LECZENIA HEMOFILIIProf. dr. hab. Aleksander B. Skotnicki

DYSTRYBUCJA CZYNNIKÓW KRZEPNI ĘCIA, LECZENIE DOMOWE:DYSTRYBUCJA CZYNNIKÓW KRZEPNI ĘCIA, LECZENIE DOMOWE:Regionalne Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa

LABORATORIUM:Pracownia Hemostazy II Katedry Chorób Wewn ętrznych

Prof. dr hab. Jacek Musiałdr n. med. Teresa Iwaniec

REJESTR CHORYCH NA WRODZONE SKAZY KRWOTOCZNE

Krajowy rejestr wrodzonych Krajowy rejestr wrodzonych skaz krwotocznych

Instytut Hematologii i Transfuzjologii (lata 80.)

Ś. P. Prof. dr hab. Stanisław Łopaciuk (1935-2003)

Małopolski rejestr wrodzonych skaz krwotocznych Małopolski rejestr wrodzonych skaz krwotocznych Regionalne Centrum Krwiodawstwa i

Krwiolecznictwa (od 1996 r)

Współpraca z ośrodkami hematologicznymiStała aktualizacja danych

KOMPLEKSOWA OPIEKANAD CHORYM NA SKAZĘ KRWOTOCZNĄ

• lekarz z ośrodka leczenia skaz krwotocznych• pielęgniarka• pielęgniarka• lekarz rehabilitacji, zespół fizjoterapeutów• ortopeda• ginekolog, neonatolog• laryngolog• stomatolog• hepatolog

ZABIEG OPERACYJNY• hepatolog• psycholog• diagnosta laboratoryjny• genetyk

PORÓD, KRWOTOCZNE MIESIĄCZKIKRWAWIENIA Z NOSAEKSTRAKCJA Z ĘBA

CHOROBA VON WILLEBRANDA –PRZYSZŁOŚĆ

• Koncentraty FVIII/vW o większej zawartości vW• Koncentraty FVIII/vW o większej zawartości vW

• Koncentrat czystego vW

• Czynniki rekombinowane (trwają wczesne próby kliniczne)

• Większa dostępność metod diagnostycznych (w tym diagnostyka genetyczna)

• Grudzień 2008 – pierwsze polskie wytyczne postępowania w chorobie von Willebranda

• Grupa ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa • Grupa ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów (przewodnicząca: Prof. dr hab. Krystyna Zawilska)

(www.mp.pl, zakładka Wytyczne)

Zdziarska J, Chojnowski K, Klukowska A, Łętowska M, Mital A, Podolak-Dawidziak M, Windyga J, Zawilska K. Postępowanie w chorobie von Willebranda. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów 2008. Med. Prakt., 2008; wyd. specj. 12