PODSTAWY BIOFARMACJI I FARMAKOKINETYKI Światowa Organizacja Zdrowia Produktem generycznym jest produkt farmaceutyczny, który może by ć stosowany wymiennie z produktem referencyjnym

Prof. dr hab. Roman Kaliszan, czł. koresp. PANGdańsk, 2004

PODSTAWY BIOFARMACJI

I FARMAKOKINETYKI

LEK

Środek leczniczy (substancja aktywna

farmakologicznie)

Środek farmaceutyczny

(lekarstwo)

BiofarmacjaTechnologia postaci leku

Cechy organizmu

Farmakodynamika

Farmakokinetyka

EFEKT TERAPEUTYCZNY

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

Kryteria jakości lekarstw

• Skład jakościowy• Zawartość związków czynnych• Czystość• Dostępność biologiczna

J. Wagner

lata 1960-te: Nelson

M. Gibaldi

• Cechy osobnicze


FARMAKOKINETYKA

Cechy osobnicze

pacjenta, środowisko

Farmakokinetyka

Indywidualizacja i optymalizacja

terapii (farmacja kliniczna)

Opis liczbowy zmian ilości (stężeń) środka leczniczego we krwi, tkankach, organach, a także ilości metabolizowanej i wydalanej w czasie.

Cechy osobnicze:wiek, płeć, masa ciała, clearance,

genotyp, immunologia,

interakcje, choroby

Środowisko:pokarmy,

ksenobiotyki –induktory i inhibitory

enzymatyczne

Specyficzne nośnikileków i proleki


Komplekslek - receptorKompleks

lek - receptor

Bodziec farmakol.Bodziec

farmakol.

Efekt farmakol.

Efekt farmakol.

Efekt kliniczny

Efekt kliniczny

Wyzwoleniebodźca

Wzmocnieniebodźca

Śr. leczniczygotowy do absorpcji

Śr. leczniczygotowy do absorpcji

Śr. leczniczywe krwiWolny

Związany

Śr. leczniczywe krwiWolny

Związany

Śr. leczniczyw tkankach

Wolny

Związany

Śr. leczniczyw tkankach

Wolny

Związany

Absorpcja Dystrybucja

Śr. farm.w miejscupodania

Śr. farm.w miejscupodania

Uw

aln

ian

ie

Śr. leczniczy

i metabolity

wydalane

Śr. leczniczy

i metabolity

wydalane

MetabolityMetabolityWy

dala

nie

Metabolizm

Eliminacja

Faza farmakokinetyczna

LADME

Su

bfa

zafa

rmac

euty

czn

a

Reakcja z receptorem

Faz

a fa

rmak

od

ynam

iczn

a

Procesy, którym podlega lek w ustroju


Tec

hn

olo

gia

farm

ace

uty

czn

aF

arm

acj

a

kli

nic

zna

Nauka o czynnikach wpływających na dostępność biologiczną

(środka leczniczego z danego środka farmaceutycznego).

Badany wpływ:

−−−− formy chemicznej (wolny związek, sól, ester, kompleks)−−−− stanu krystalicznego−−−− rodzaju postaci leku−−−− substancji pomocniczych−właściwości fizycznych postaci

(np. twardość, temperatura topnienia czopków)−−−− parametrów technologicznych

−−−− drogi podania−−−− czynników fizjologicznych i patofizjologicznych−−−− równoczesnego podania innych leków−−−− diety, czynników środowiskowych

Cel: z danego środka leczniczego zrobić jak najlepszy środek farmaceutyczny

BIOFARMACJA


diss ak k<<

( )

( )

S t

S t

dCK S C C

dt

dC DS C C

dt V h

= ⋅ ⋅ −

= ⋅ −⋅

rozpuszczalność ≤≤≤≤ 1% lub 0.1 mg/ml/cm2)

D −−−− współczynnik dyfuzji; V −−−− obj. roztworu; h −−−− grubość warstwy dyfuzyjnej; S −−−− powierzchnia kontaktu z rozpuszczalnikiem;

CS −−−− stężenie roztworu nasyconego; Ct −−−− stężenie aktualne

CSO – rozpuszczalność formy niezdysocjowanej

Sole Na i KPOLIMORFIZM

Równanie Boguskiego (1876)(Noyesa-Whitney’a 1897)

0

0

(1 10 ) kwasy

(1 10 ) zasady

a

a

pH pK

s s

pH pK

s s

C C

C C

−

−

= = +

= = +


Światowa Organizacja Zdrowia

Produktem generycznym jest produkt farmaceutyczny, który może być stosowany wymiennie z produktem referencyjnym używanym w badaniach biorównoważności(często lek oryginalny), zwykle produkowany bez licencji udzielonej przez wytwórcę leku oryginalnego i wprowadzany do obrotu po wygaśnięciu patentu lub innych praw wyłącznych.


Parlament Europejski:

... należy wprowadzić regulacje umożliwiające firmom farmaceutycznym rozpoczęcie, przed wygaśnięciem prawa patentowego lub świadectwa ochrony dodatkowej (SPC), takich doświadczeń laboratoryjnych i przygotowań dokumentacyjnych, jakie są niezbędne dla zarejestrowania generycznego środka farmaceutycznego opracowanego we Wspólnocie Europejskiej, który winien bezzwłocznie znaleźć się na rynku ...


Rok 2002 – Dz. U. Nr 152, 1265USTAWA z dnia 30 sierpnia 2002 r.

o zmianie ustawy – Prawo farmaceutyczne

„Odpowiednikiem oryginalnego gotowego produktu leczniczego jest produkt leczniczy posiadający taki sam skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych, postać farmaceutyczną i równoważność biologiczną wobec oryginalnego produktu leczniczego potwierdzoną, jeżeli to niezbędne, właściwie przeprowadzonymi badaniami dostępności biologicznej; pojęcie odpowiednika oryginalnego gotowego produktu leczniczego dotyczy również różnych postaci farmaceutycznych o niezmodyfikowanym uwalnianiu, przeznaczonych do podawania doustnego, zawierających tę samą substancję czynną, w szczególności tabletek i kapsułek.”.


Duże znaczenie dla możliwości wprowadzania na rynek leków generycznych po naszym wejściu do Wspólnoty będzie miało przyjęcie zasady wyłączności danych, tzn. niemożność powoływania się na wyniki badań klinicznych i toksykologicznych zgłoszonych przez firmę rejestrującą lek na terenie UE po raz pierwszy. Zasada ta zgodnie z dyrektywą 65/65 obowiązuje przez 6 i 10 lat. Obligatoryjnie 10 lat wyłączności dotyczy produktów wysokiej technologii i biotechnologii, pozostałe leki zależnie od decyzji kraju członkowskiego mają także 10 lat lub 6. W Niemczech, Belgii, Francji, Włoszech, Holandii i Wielkiej Brytanii wprowadzono 10-letni okres obowiązywania wyłączności danych dla wszystkich leków. W Polsce, gdzie jeszcze przez kilka lat możemy rejestrować leki chronione patentem procesowym, przyjęcie zasady wyłączności klinicznych danych, zgłoszonych w trakcie rejestracji przez firmę wprowadzającą lek oryginalny, opóźni termin wprowadzania produktu na rynek. Ponadto, nawet wówczas gdy produkt oryginalny uzyskał pierwszą rejestrację w kraju członkowskim Wspólnoty 10 lat wcześniej, producent leku generycznego może uzyskać zezwolenie na zapisanie tylko tych wskazań terapeutycznych, jakie były uwzględnione w pierwotnym zezwoleniu, nie może uzyskać zezwolenia na stosowanie swego leku we wskazaniach, które były rejestrowane w okresie późniejszym, bo te są także chronione.


WYMOGI ZAMIENNOŚCI FORMULACJI PARENTERALNYCH DOBRZE

ROZPUSZCZALNYCH W WODZIE ŚRODKÓW LECZNICZYCH

§ Wytwarzanie według zasad dobrej praktyki wytwarzania (Good Manufacturing Practice –GMP)

§ Zgodność ze specyfikacją farmakopealną


BRAK JEDNOZNACZNYCH KRYTERIÓW ZAMIENNOŚCI:

• Szczepionki• Surowice• Preparaty krwiopochodne• Produkty biotechnologii• Leki roślinne• Leki złożone


• LEK ORYGINALNYJest to środek farmaceutyczny nowatorskiego producenta po raz

pierwszy na świecie dopuszczony do dystrybucji (zwykle jako lek opatentowany) w oparciu o udokumentowaną skuteczność terapeutyczną, bezpieczeństwo stosowania i jakość −−−− zgodnie ze współczesnymi wymogami naukowymi.

• LEK ODNIESIENIA (wzorcowy, standardowy, referencyjny)Jest to środek farmaceutyczny, względem którego nowy środek

farmaceutyczny ma w zamierzeniu być zamienny w praktyce klinicznej. Zwykle lekiem odniesienia jest nowatorski lek oryginalny o uznanej skuteczności, bezpieczeństwie stosowania i jakości. Jeśli nie da się zidentyfikować nowatorskiego leku oryginalnego, to za lek odniesienia można uznać pierwszy zarejestrowany lek synonimowy.

• LEK ODTWÓRCZY (generic)Jest to środek farmaceutyczny opracowany zwykle z zamiarem

zapewnienia zamienności z nowatorskim lekiem oryginalnym, wytwarzany na ogół bez licencji oryginalnego wytwórcy oraz wprowadzony do dystrybucji po wygaśnięciu patentu lub innych praw wyłączności.

• LEK ZAMIENNYJest to środek farmaceutyczny, który jest równoważny terapeutycznie

z lekiem odniesienia.



BENURON5 szt. 125 mg [....... zł]; 10 szt. 125 mg [3,21 zł]; 5 szt. 250 mg [....... zł]; 10 szt. 250 mg [3,21 zł]; 5 szt. 500 mg [....... zł]; 10 szt. 500 mg [3,87 zł]; 10 szt. 1 g [6,34 zł] Producent: Bene Arzneimittel GmbHSubst. pomocn.:

CALPOL 80, CALPOL 12510 szt. 80 mg [5,98 zł]; 10 szt. 125 mg [5,98 zł] Producent: Glaxo Wellcome S.A.Subst. pomocn.:

CODIPAR 250, CODIPAR 50010 szt. 250 mg [5,59 zł]; 10 szt. 500 mg [6,32 zł] Producent: Glaxo Wellcome S.A.Subst. pomocn.:

EFFERALGAN 10 szt. 80 mg [5,66 zł]; 10 szt. 150 mg [5,74 zł]; 10 szt. 300 mg [5,63 zł]; 10 szt. 600 mg [6,86 zł] Producent: UPSA LaboratoiresSubst. pomocn.: półsyntetyczne glicerydy*

PARACETAMOL 10 szt. 125 g [4,21 zł]; 10 szt. 250 mg [4,69 zł]; 10 szt. 500 mg [5,35 zł]Producent FarmjugSubst. pomocn.: Czopki 125 mg: lecytyna sojowa, Witepsol H 15Czopki 250 mg i 500 mg: lecytyna sojowa, tłuszcz utwardzony

PARACETAMOL 10 szt. 80 mg [....... zł]; 10 szt. 125 mg [....... zł]; 10 szt. 250 mg [....... zł]; 10 szt. 500 mg [....... zł]Producent Hasco-LekSubst. pomocn.:

PARACETAMOL 10 szt. 50 mg [5,19 zł]; 10 szt. 125 mg [5,19 zł]; 10 szt. 250 mg [5,19 zł]; 10 szt. 500 mg [5,19 zł]Producent FarminaSubst. pomocn.: masa czopkowa

Substancja lecznicza: PARACETAMOLUM

Postać leku: Czopki Odpłatność − 100%

PRZY PODEJMOWANIU DECYZJI O ZAMIENNOŚCI NALEŻY UWZGLĘDNIĆ FAKT, ŻE PREPARATY RÓŻNIĄ SIĘ SKŁADEM PODŁOŻA, CO MOŻE WPŁYWAĆ NA PROFIL DOSTĘPNOŚCI BIOLOGICZNEJ.


Spożycie leków w Polsce (1998 r.)Dr T. J. Szuba

Lp. Lek generyczny Wartość Lek markowy Wartość 5:3 1 2 3 4 5 6

1 Ranigast (ranitidina) tabl. 150 mg x 20 61.133 Zantac, GB 1.124.694 18,4

2 Enarenal (enarapril) tabl. 5 mg x 20

Enarenal (enarapril) tabl. 10 mg x 20

25.369

39.375

Vasotec, US

Vasotec, US

1.042.288

1.068.613

41,1

27,1

3 Flegamina (bromhexina) syr. 80 mg/100 ml – 120 ml

Flegamina (bromhexina) tabl. 8 mg x 20

16.898

3.923

Bisolvon, D

Bisolvon, D

152.652

67.087

9,0

17,1

4 Furosemidum tabl. 40 mg x 20 7.590 Lassix, D 88.175 11,6

5 Estazolam tabl. 2 mg x 20 9.171 Prosom, US 534.549 58,3

6 Cinnarizinum tabl. 25 mg x 50 19.189 Stugeron, CH 292.659 15,3

7 Doxycyclinum cps 100 mg x 10 33.984 Vibramycin, US 950.760 28,0

8 Relanium (diazepam) tabl. 5 mg x 20 5.038 Valium, CH 73.921 14,7

9 Metocard (metoprolol) tabl. 50 mg x 30 16.566 Betaloc, S 165.972 10,0

10 Clotrimazol krem 1% - 20 g 8.842 Canesten, D 104.578 11,8

11 Polfilin (pentoxifillina) prol. tabl. 400 mg x 20 35.315 Trental, D 120.738 3,4

12 Captopril tabl. 25 mg x 20

Captopril tabl. 12,5 mg x 20

17.283

6.757

Capoten, US

Capoten, US

255.878

190.825

14,8

28,2

13 Majamil (diclofenac) tabl. 50 mg x 20

Majamil (diclofenac) tabl. 100 mg x 20

5.159

7.134

Voltaren, CH

Voltaren, CH

196.885

259.734

38,2

36,4

14 Metronidazol inj. 0,5% - 20 ml 7.020 Flagyl, F 77.561 11,0

15 Kordafen (nifedypina) tabl. 10 mg x 50 5.044 Adalat, D 139.225 27,6

16 Metoclopramid tabl. 10 mg x 50 3.131 Primperan, F 79.382 25,4

17 Staveran (verapamil) tabl. 40 mg x 20 4.220 Isoptin, D 22.832 5,4

18 Hydrocortison krem 1% - 15 g 5.250 Sanatison, D 40.515 7,7

19 Vitaminum A+E cps. 30 000 j.+70 mg x 30

Vitaminum E cps. 100 mg x 30

41.045

38.234

Rovigon, CH

Ephynal, CH

213.753

421.723

5,2

11,0

436.646 8.004.170 18,3 Wartość jest wyrażona w złotych polskich (PLN)

Stosowane w pracy kursy walut potrzebne do opracowania kolumny 6:

S:

D:

F:

SEK – 0,4826

DEM – 2,12

ARF – 0,6335

CH:

GB:

US:

GBP – 6,71

CHF – 2,57

USD – 4,075


PROJEKT WYTYCZNYCH WHO ODNOŚNIE WYMOGÓW REJESTRACJI ZAPEWNIAJĄCYCH ZAMIENNOŚĆ

ODTWÓRCZYCH ŚRODKÓW FARMACEUTYCZNYCH (WHO, Genewa 1994)

DEFINICJE BRANYCH POD UWAGĘ POJĘĆ:

Postać (forma) lekuPostacią (formą) leku jest wytwór producenta (środek

farmaceutyczny) przeznaczony do podawania pacjentowi, np. tabletka, kapsułka, czopek, maść, itd.

Równoważność farmaceutycznaRównoważnymi farmaceutycznie środkami

farmaceutycznymi są takie, które zawierają w tej samej postaci leku ten sam środek leczniczy w odpowiedniej dawce molowej, spełniający zdefiniowane normy i które są przeznaczone do podawania tą samą drogą. Równoważność farmaceutyczna nie gwarantuje równoważności terapeutycznej, gdyż różnice w zakresie substancji uzupełniających i procesu produkcyjnego mogą (niekiedy) spowodować różnice w działaniu leczniczym podanego leku.


Równoważność biologicznaDwa środki farmaceutyczne są równoważne

biologicznie, jeśli są równoważne farmaceutycznie a ich dostępności biologiczne po podaniu w tej samej dawce molowej są na tyle podobne (nie różnią się statystycznie znamiennie), że można oczekiwać od obu środków farmaceutycznych wywołania zasadniczo takich samych efektów terapeutycznych (klinicznych).

Równoważność terapeutycznaDwa środki farmaceutyczne są równoważne

terapeutycznie, jeśli są równoważne farmaceutycznie, i jeśli po ich podaniu w tej samej dawce molowej ich efekty, zarówno w zakresie skuteczności jak i bezpieczeństwa, są takie jakich można było oczekiwać na podstawie odpowiednich badań (tzn. badań równoważności biologicznej, działania farmakodynamicznego, efektów klinicznych lub invitro, analizy chemicznej i farmaceutycznej).


WYMÓG ZAMIENNOŚCI OBOWIĄZUJĄCY DLA WIĘKSZOŚCI STAŁYCH, DOUSTNYCH

POSTACI ŚRODKA FARMACEUTYCZNEGO

Równoważność terapeutycznawykazana

1) Analiza chemiczna i farmaceutyczna środka leczniczego, substancji pomocniczych oraz postaci leku

2) Porównawcze pomiary dostępności biologicznej3) Porównawcza ocena działania farmakologicznego4) Porównawcze badania kliniczne skuteczności

leczniczej i występowania działań niepożądanych


DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA

• AUC – miara zaabsorbowanego ułamka dawki podanej

• Cmax – największe obserwowane stężenie środka leczniczego

• Cmax – czas wystąpienia Cmax

Ułamek podanej dawki dostający się do krwi i szybkość, z jaką zachodzi proces wchłaniania.

Dostępność biologiczną określają trzy parametry wyznaczane z krzywych zależności stężenia środka leczniczego we krwi od czasu. Te trzy parametry to:


PARAMETRY OKREŚLAJĄCE DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNĄ


WPŁYW DOSTĘPNOŚCI BIOLOGICZNEJ NA DZIAŁANIE LEKU


Documents

PODSTAWY BIOFARMACJI I FARMAKOKINETYKI Światowa Organizacja Zdrowia Produktem generycznym jest produkt farmaceutyczny, który może by ć stosowany wymiennie z produktem referencyjnym