ENDOKRINI SISTEM ČOVEKA

Doc. dr Snežana MarkovićInstitut za biologiju i ekologijuPrirodno-matematički fakultet

Univerzitet u Kragujevcu

ENDOKRINI SISTEM HORMONI� Kontrolni sistemi organizma: nervni i endokrini, imuni� Medijatori (prvi glasnici) – neurotransmiteri, hormoni , citokini, hemokini� Uloga hormona u metaboličkim procesima organizma, rastu i razmnožavanju� Hormon – hemijsko jedinjenje koje ćelija ili grupa ćelija luči u telesne tečnosti da bi

kontrolisala druge ćelije tela� Endokrine žlezde / organi:� 1. Hipofiza – adenohipofiza i neurohipofiza� 2. Štitna žlezda – tiroidea� 3. Paratireoidna žlezda� 4. Nadbubrežne žlezde� 5. Pankreas� 6. Polne žlezde – jajnici i testisi� 7. Placenta � Hormoni – endokrini, parakrini i autokrini (prema mest u delovanja); ciljne ćelije. Ciljni

organ� Hormoni prema hemijskoj strukturi:� A) steroidni – od holesterola� B) derivati tirozina – tireoidni hormoni i hormoni s rži nadbubrega� C) proteini (peptidi) – sinteza na endoplazmatičnom retikulumu → preprohormon →

prohormon → obrada u Goldžijevom aparatu → ekskretorne vezikule� Kontrola koli čine izlučenih hormona – uloga negativne/pozitivne povratne sprege� Efekat delovanja hormona može biti brz (nekoliko sekundi / minuta) i spor / produžen

� HORMONSKI RECEPTORI – proteini na membrani, u citopl azmi, ili jedru ćelije� Regulacija broja receptora� Tipovi receptora:� 1. ligand-zavisni jonski kanali (nikotinski Ach receptor)� 2. G (GTP) protein-zavisni receptori – indirektno regulišu neki enzim ili jonski kanal u ćeliji

� Aktivacija adenilat ciklaze → cAMP → protein kinaze A (→ metabolički procesi) / ili cAMP-CREB → vezivanje za CRE na DNK → ekspresija gena (somatostatin, npr.)

� Regulacija jonskih kanala (muskarinski Ach receptor u srcu aktivira K kanal)� G-zavisni proteini koje aktivira svetlost (rodopsin)� G-zavisni receptori koji aktiviraju fosfolipazu C → razlaže fosfoinozitide membrane

→ nastaju IP3 (→ oslobađanje Ca → Ca/kalmodulin) i DAG (→ sa Ca aktivacija protein kinaze C)

Ca/kalmodulin → azot oksid sintaze (NOS) → NO → guanilat ciklaza →cGMP → protein kinaza G → relaksacija glatkih mišića

� 3. receptor-enzim (receptori vezani za enzime) – Ser /Thr ili Tyr kinaze – faktori rasta, citokini → aktivacija citosolnih transkripcionih faktora → ekspresija gena

� 4. intracelularni receptori - transkripcioni faktori nakon aktivacije vezuju se za HRE (hormon responsive elements) u DNK

� Sekundarni glasnici – cAMP, cGMP, Ca2+, inzitol trifosfat (IP3), diacil glicerol (DAG)� Adrenalin → Gprotein vezani receptori → AC → cAMP� Receptori steroidnih hormona – intracelularni proteinski receptor → receptor-hormon →

jedro → aktivacija transkripcionih faktora → ekspresija gena� Receptori tireoidnih hormona – proteinski receptori u jedru → aktivacija transkripcionih

faktora → ekspresija preko sto gena → inteziviran metabolizam ćelija

� HIPOTALAMO-HIPOFIZNI SISTEM

� Hipofiza – 1 cm, 0.5-1.0 g, u turskom sedlu na bazi mozga

� Hipotalamus – hipofizna peteljka – hipofiza

� Adenohipofiza, pars intermedia, neurohipofiza

� Adenohipofiza luči

� Somatotropne ćelije – somatotropni hormon (somatotropin, hormon rasta)

� Kortikotropne ćelije – adrenokortikotropni hormon (ACTH)

� Tireotropne ćelije – tireotropni hormon (TSH)

� Gonadotropne ćelije – folikostimuliraju ći hormon (FSH), lutenizirajući hormon (LH)

� Luteotropne ćelije - prolaktin

� Pars intermedia ili adenohipofiza luči α-melanostimulirajući hormon (α-MSH)

� Neurohipofiza luči vazopresin (antidiuretski hormon – ADH) i oksitocin

� Proopiomelanokortin (POMC) – peptidni prekursor ACTH , β-endorfina (analgetik i imunomodulator) i α-MSH (regulacija telesne težine i stimulacija melanocita)

� HIPOTALAMUS – relejna stanica (sabirni centar) za signale iz spoljašnjosti i unutrašnjosti organizma, prijem i obrada signala iz svih delova nervnog sistema

� Emotivne reakcije (bol, depresivne ili uzbudljive misli i emcije); Mirisne draži; Nivo vode, elektrolita, hranljivih materija, hormona u krvi

� Hipotalamo-hipofizni portni sistem

� HIPOTALAMUS LU ČI OSLOBA ĐAJUĆE I INHIBIRAJU ĆE FAKTORE – TRH, CRH, GHRH i GHIH, GnRH, PIF → eminentia mediana → portni venski krvotok → adenohipofiza

� Periferni hormoni (ADH, noradrenalin, neuropeptid Y, dopamini, opioidi, VIP) regulišu dodatno lučenje adenohipofize

� SOMATOTROPNI HORMON (STH)� Protein, 191 AK, 22005 Da� Indukuje rast svih tkiva u organizmu koja su sposobna da rastu (proliferacija,

veličina i diferencijacija ćelija - posebno mišića i kostiju)� STH indukuje:� 1. povećanje sinteze proteina u svim ćelijama� 2. povećava mobilizaciju masnih kiselina iz masnog tkiva i njihovu oksidaciju� 3. smanjenje korišćenja glukoze u ćelijama → hiperglikemija� STH se više luči nakon spavanja, fizičkog rada, gladovanja, hipoglikemije,

uzbuđenja, traume� GHRH i GHIH (somatostatin) iz hipotalamusa� Somatostatin se luči i u Langerhansovim ostravcima pankreasa i inhibira lučenje

insulina i glukagona� Patuljasti rast; lečenje – human growth hormon (hGH) iz leševa, dobijen

genetskim inženjeringom

� NEUROHIPOFIZA� Od glijalnih ćelija (pituiciti) i nervni završeci neurona

hipotalamusa� Hipotalamus – supraoptičko jedro (dominantno luči

ADH) i paraventrikularno jedro (dominantno oksitocin) → ADH i oksitocin vezani sa neurofizinom se transportuju aksonima do neurohipofize → deponuju se u vezikulama → egzocitoza stimulisana nervnim impulsom

� ADH i oksitocin su oligopeptidi (po 9 AK)� ADH deluje na propustljivost distalnog tubula nefrona

i sabirnih cevčica za vodu; osmoreceptori u hipotalamusu

� U većim koncentracijama ADH deluje vazokonstriktorno na arteriole → povećanje krvnog pritiska;

� Smanjena aktivnost receptora u srčanim komorama, aortama i karotidama koji reaguju na istezanje (pri hipovolemiji) stimulišu lučenje ADH

� Oksitocin – stimulacija gravidnog uterusa, stimulacija laktacije

� TIREOIDNA I PARATIREOIDNA ŽLEZDA

� Tireoidea od dva režnja oko traheje ispod larinksa� Tireoidea luči tiroksin (T4) i trijodtironin (T3) – stimulišu met aboličke

procese, kao i kalcitonin (parafolikularne ćelije)� Paratireoidea –četiri na zadnjoj strani tireoidee – luči paratireoidni

hormon (parathormon)� KALCITONIN (usporava resorpciju Ca iz kostiju) i PAR ATHORMON

(stimuliše resorpciju Ca iz kostiju) regulišu nivo kalcijuma u krvi� Smanjena koncentracija estrogena povećava senzitivnost na

resorptivno dejstvo PTH� Kalcitriol (nastaje od holekalciferola – vitamin D3, u koži, bubrezima) –

stimuliše resorpciju Ca2+ u crevima i pospešuje mineralizaciju kostiju

� TSH stimuliše lučenje T3 i T4� 90% T4 i 10% T3 – delimično T4 prelazi u T3 u tkivima; T3 je četiri

puta potentniji� Tireoidea od folikula – tireocite, koloid (tireoglobulin sa T3 i T4);

hormoni iz koloida → tireocite → krv� Jod unet hranom u organizam → digestivni trakt → krvotok → tireocite

– jodidna pumpa → tireoglobulin (140 Tyr vežu J) → sinteza T3 i T4 (kombinacijom mono- i dijodtirozina) kao deo tireoglobulina → koloid

� Oslobađanje T3 i T4 – tireocite pinocitozom iz koloida preuzimaju tireoglobulin sa T3 i T4 → sa lizozomima → digestivna vezikula → oslobađanje T3 i T4 u cirkulaciju; dejodaza odcepljuje jod od mono- i dijodtirozina

� U plazmi T3 i T4 se vezuju za tiroksin-vezujući globulin (80%), tiroksin-vezujući prealbumin (10-15%) → T3 i T4 se otpuštaju u ćelije → vezuju se za proteine plazme → receptori u jedru

� Dug latentni period T4 (oko 4x kraći kod T3)

� FUNKCIJE T3 I T4 U TKIVIMA� U ćeliji T4 (10%) se dejodiranjem pretvara u T3 (90%)→ aktivacija nuklearnih receptora (TF) → TF kao heterodimeri se vezuju za HRE (Hormon

Responsive Elements) → ekspresija gena� Kada T3 nije vezan za svoj nuklearni receptor (TF) → za TF se vezuju nuklearni korepresori (NcoR i SMRT) → aktivacija histon deacetilaza → nema ekspresije gena� Efekti T3 i T4

� Ubrzan metabolizam, stimulisani rast mladih osoba, mentalnih procesa i aktivnost endokrinih žlezda

� Povećanje broja i aktivnosti mitohondrija → više ATPa

� Stimulisana aktivnost Na, K-ATPaze

� Stimulacija razvoja mozga u fetalnom periodu i tokom prvih godina postnatalnog perioda

� TRH (tripeptid) IZ HIPOTALAMUSA → hipotalamo-hipofizni portni sistem → membranski receptori tireotropnih ćelija ADENOHIPOFIZE → aktivacija fosfolipidnog sistema → fosfolipaza C, DAG, Ca2+ → lučenje TSH → membranski receptor na TIREOCITAMA → adenilat ciklaza → cAMP → protein kinaza A → stimulacija aktivnosti tireocita → sinteza, deponovanje i lučenje T3 i T4 → efekti na ćelijama i inhibicija sinteze TRH i TSH negativnom povratnom spregom

� Hladnoća

� HORMONI NADBUBREŽNE ŽLEZDE� Parne u masnom tkivu iznad bubrega� Srž (nervnog porekla - simpatikus, luči adrenalin i

noradrenalin) i kora (lu či kortikosteroide – mineralo-, gliko-, androgene)

� Lipoproteini male gustine bogati holesterolom iz cirkulacije → membranski receptori na ćelijama kore NB → endocitoza → sinteza kortikosteroida iz holesterola u mitohondrijama i endoplazmatičnom retikulumu → kortizol za transkortin, aldosteron slabo vezan za proteine plazme → ciljna tkiva

� CRH iz hipotalamusa → ACTH iz adenohipofize → hormoni kore nadbubrega

� Mineralokortikosteroidi – ALDOSTERON (kortikosteron i deoksikortikosteron imaju manju aktivnost) u zoni glomerulosa

� Aldosteron stimuliše retenciju Na, a izbacivanje K u distalnim tubulima nefrona i sabirnim cevčicama bubrega; isto delovanje ispoljava u znojnim i pljuva čnim žlezdama i crevnom epitelu

� Aldosteron → citoplazmatski receptor → aktiviran hormon-receptor (TF) → HRE u DNK → ekspresija gena → sinteza proteina bitnih za membranski transport Na i K (Na, K-ATPaza, protein Na kanala)

� Koncentracija Na i K u cirkulaciji, sistem renin-angiotenzin i ACTH stimulišu lučenje aldosterona

� GLIKOKORTIKOIDI – KORTIZOL, kortikosteron

� Kortizol → citoplazmatski receptor → aktiviran hormon-receptor (TF) → HRE u DNK → ekspresija gena → sinteza proteina bitnih za ostvarivanje efekata kortizola

� Efekti kortizola:� Metabolizam ugljenih hidrata – stimulacija glikoneogeneze, smanjeno

iskrišćavanje glukoze u ćelijama i hiperglikemija� Metabolizam proteina – smanjenje količine proteina u svim ćelijama, osim u

hepatocitima i krvi (povećanje) – ove promene prati i transport AK� Metabolizam masti – mobilizacija MK iz masnog tkiva, više MK u krvi, MK kao

izvor energije� Stres (traume, infekcije, toplo/hladno, stimulacija simpatikusa, hirurška

intervencija, nekrotišuće materije, sputavanje kretanja, iscrpljujuće bolesti) → ACTH → kortizol

� Antiinflamatorno delovanje – sprečavanje zapaljivih procesa i inhibicija već nastalih zapaljenja

� Smanjenje broja eozinofila i limfocita� Stimulacija kardiovaskularnih aktivnosti; kortizol → adrenalin iz srži

nadbubrega, angiotenzinogen u jetri� U visokim količinama kortizol oštećuje sluzokožu želuca → čir

� Antiinflamatorno delovanje kortizola� Zapaljenje: oštećeno tkivo luči histamin, bradikinin, proteoliti čke enzime, ... →

vazodilatacija - eritem → izlivanje plazme u povređeno tkivo, koagulacija – netestasti edem → infiltracija leukocita → zaceljenje tkiva

� Kortizol sprečava razvoj zapaljenja – stabilizacija lizozoma, smanjena propustljivost kapilara, smanjena migracija i fagocitoza leukocita, inhibicija diferenciranja limfocita, smanjeno lučenje IL-1 (nadražuje termoregulatorni centar u hipotalamusu)

� Kortizol izaziva prestanak zapaljenja – blokiranje faktora zapaljenja i pomaže zacelenju

� Kortizol smanjuje zapaljive reakcije prilikom alergijskih stan ja� Kortizol smanjuje broj eozinofila i limfocita u krvi, atrofija l imfnog tkiva; povećanje

broja eritrocita� Pri jakim infekcijama, IL1, IL2 i TNF α stimulišu lučenje CRH → ACTH → kortizol

� STRES� Kontrola hipotalamus (CRH) → hipofiza (ACTH) → nadbubrežne žlezde (kortizol >

androgeni > aldosteron)� CRF – 41 AK, luči se u paraventrikularnom jedru hipotalamusa, u vezi sa limbičkim

sistemom i donjim delom moždanog stabla� ACTH – 39 AK, ili 24 AK, deluje na membranske receptore u ćelijama kore NB →

adenilat ciklaza → cAMP → enzimi za sintezu kortikosteroida → klju čni enzim dezmolaza (prevodi holesterol u pregnenolon)

� Stres - traume, infekcije, toplo/hladno, stimulacija simpatikusa, hirurška intervencija, nekrotišuće materije, sputavanje kretanja, iscrpljujuće bolesti

� Stres (fizički, mentalni) → stimulusi iz donjih delova moždanog stabla i limbičkog sistema → paraventrikularno jedro hipotalamusa / adrenalin → CRH → ACTH → kortizol (androgeni?)

� Visoke koncentracije kortizola ihibiraju lu čenje CRH i ACTH negativnom povratnom spregom

� Efekti akutnog i hroni čnog stresa� Kortikotropne ćelije adenohipofize luče preprohormon-proopiomelanokortin od ACTH,

MSH (melanostimuliraju ći hormon), β-lipotropina i β-endorfina� MSH → melanin u epidermalnim ćelijama kože� Androgeni nadbubrega – najviše dehidroepiandrosteron, male količine estrogena i

progesterona� EPIFIZA – lu či melatonin → spavanje, mir, depresija

� HORMONI SRŽI NADBUBREŽNE ŽLEZDE

� Srž – simpatička ganglija bez postganljijskih neurona

� Simpatički nervi (preganglijski, oslobađaju Ach) inervišu srž NB → adrenalin (80-95%) i noradrenalin (5-20%); delovanje duže u odnosu na simpatičku aktivnost NS

� Sinteza – tirozin (hidroksilacija) → DOPA (dekarboksilacija) → dopamin (hidroksilacija) → noradrenalin (metilacija) → adrenalin (deponovan u vezikulama zajedno sa kotransmiterima –enkefalini i neuropeptid Y)

� Adrenergički α i β-receptori na membrani (G-protein) β-receptori → adenilat ciklaza → cAMP → PKA → fosforilacije enzima → metabolizam/CREB i

ekspresija genaα-receptori → inhibicija adenilat ciklaze (α2), ili sistem fosfolipaze C (α1)

� Noradrenalin (dominantno α rec.) u cirkulaciji izaziva vazokonstrikciju (povećanje krvnog pritiska), pojačava aktivnost srca, inhibira GIT, širi zenice

� Adrenalin (α i β-receptori ) deluje slično noradrenalinu, OSIM – jače stimuliše srčanu aktivnost (veći MVS), slabije vazokonstrikcija, snažnija metabolička aktivnost, hiperglikemija

� ALARMNA ili STRESNA reakcija simpati čkog nervnog sistema

� Uslovi teškog fizičkog rada, jaka emotivna stanja → hipotalamus → signali (CRH → ACTH → kortizol), retikularna formacija (locus ceruleus → simpatički NS → srž nadbubrega) i kičmena moždina → masivno simpatičko izbijanje → simpatička alarmna reakcija (borba ili bekstvo) →� Povišen arterijski pritisak� Povišen dotok krvi u skeletne mišiće (distribucija krvi iz GITa)� Porast intenziteta ćelijskog metabolizma� Hiperglikemija� Povećana snaga mišića� Povećana mentalna aktivnost� Ubrzano zgrušavanje krvi

� ENDOKRINA FUNKCIJA PANKREASA� Langerhansova ostravca (α, β i δ ćelije)� Sintetišu hormone insulin (β – 60%), glukagon (α - 25%) i somatostatin (δ – 10%)� Insulin inhibira sekreciju glukagona; somatostatin inhibira sekreciju insulina i

glukagona� Šećerna bolest; Banting i Best (1912) – prvi ekstrakt pankreasa� INSULIN je polipeptid, mm 6000, jedan lanac od 30 a drugi od 21 AK, povezana

disulfidnim mostovima.� Kod svih kičmenjaka� Insulin u cirkulaciji delom se transportuje slobodan (aktivan), a delom vezan za

α-globulin (neaktivan) → venom portom do jetre.� Delovanje insulina:

� 1. metabolizam ugljenih hidrata: � pojačano iskorišćavanje glukoze u tkivima (mišićno, nervno, jetra); � pojačano glikoliti čko razlaganje glukoze i njena oksidacija;� smanjuje nivo šećera u krvi (pojačano periferno iskorišćavanje glukoze i

povećanje glikogenskih zaliha)� 2. pojačava taloženje masti u masnim depoima� 3. Stimuliše mobilizaciju AK u ćelije.

� Mehanizam delovanja insulina � Insulin → membranski receptori (tirozin kinaze) →aktivirana protein kinaza →

fosforilizacija i aktivacija enzima� Insulin stimuliše prolazak glukoze kroz membranu, pomaže razgradnju glukoze,

aktivira glikogen-UDP-glikozil transferazu; deluje na sintezu iRNK.� Regulacija lučenja insulina

� Hiperglikemi čna krv u L. ostrvcima i mozgu (hipotalamusu)� Stimulacija n. vagusa, gastrin, sekretin, GIP� Inhibiciju lu čenja insulina vrše – adrenalin, noradrenalin, somatostatin

� Nedostatak insulina i posledice� Smanjena sinteza insulina usled: dugotrajnog i pojačanog lučenja STH, davanja

streoida, aloksana, oboljenja pankreasa, dugotrajne hiperglikemije → šećerna bolest (diabetes melitus)

� Loše iskorišćavanje glukoze, mobilizacija masti, stvaranje ketonskih tela, acidoza, pojačana glukoneogeneza.

� GLUKAGON� Polipeptid od 29 AK, mm 3485.� Povećava nivo šećera u krvi; deluje kao adrenalin preko cAMPa

� REGULACIJA GLIKEMIJE� Glikemija 80-110 mg% (4.44-6.66 mmol/l)� Jetra, skeletna muskulatura, bubrezi

� Jetra: hipoglikemija → povećanje glikogenolize i lučenje glukoze (stimulisano adrenalinom)

hiperglikemija → smanjeno odavanje glukoze (stimulisano insulinom)� Hormoni

� 1. hipoglikemijski – insulin� 2. hiperglikemijskiGlukagonAdrenalin STH (smanjuje sagorevanje glukoze u tkivima, povećava sadržaj glikogena u jetri i

mišićima)Glikokortikoidi (inhibicija periferifernog sagorevanja glukoze i stimulacija

glukoneogeneze)Tiroksin (poja čana potrošnja glukoze u tkivima, ali i pojačana razgradnja glikogena)� CNS (receptori u hipotalamusu → n. vagus → LH. ostrvca → simpatikus →

nadbubrežne žlezde (adrenalin)