IMU NOLOŠKI SISTEM ČOVEKA

Doc. dr Snežana MarkovićInstitut za biologiju i ekologijuPrirodno-matematički fakultet

Univerzitet u Kragujevcu

IMUNOLOGIJA

� Imunološki sistem – kompleksan sistem specijalizovanih ćelija i hemijskih materija� Imunološki sistem prepoznaje, neutrališe i ubija strane mikroorganizme (virusi,

bakterije, toksini, alergeni) kao i sopstvene izmenjene ćelije (karcinom) – odbrana integriteta organizma

� Prepoznavanje i razlikovanje SVOJE-TUĐE� Imuni sistem: fagocite (leukociti, monocitno-makrofagni sistem), limfociti (limfati čni

sistem)� Imunitet: prirodni (nespecifi čni-urođeni i specifični-stečeni), veštački (aktivni i

pasivni)� PRIMARNI imuni organi: kostna srž i timus� SEKUNDARNI imuni organi (periferno limfno tkivo): limfni čvorovi pod pazuhom i

na preponama, krajnici, adenoidi u nosu, Pajerove ploče

� LIMFATI ČNI SISTEM� LS u bliskoj vezi sa krvnim sistemom; pomoćni put kojim se tečnost i proteini iz

međućelijskog prostora vraćaju u cirkulaciju; u venskom delu kapilara� Limfni sudovi – kapilari (endotelne ćelije povezane sa okolnim vezivnim tkivom),

limfne vene sa zaliscima, ductus thoracicus se uliva u v. jugularis i v. subclavia� Limfni čvorovi – organizovani u grupama u preponama, vratu, pazušnim jamama, iza

kolena� LČ je ispresecan vezivnotkivnim pregradama sa sinusima, makrofagimai limfocitima� LČ – filtracijom, limfociti i makrofagi izdvajaju štetne mikroorgani zme iz limfe� Infekcija – obližnji L Č postaju meki i natečeni oganičavajući širenje infekcije� Zapaljenski odgovor (inflamacija) – ozleda tkiva → hemijske materije privlače

fagocite i povećavaju propustljivost kapilara → fagocitoza stranih mikroorganizama → crvenilo, otok, bol, povećana toplota na mestu infekcije

� Limfom – Hodžkinov i non-Hodžkinov; lokalizovani na jedan LČ ili prošireni na više njih; simptomi – uvećani i otečeni LČ, povišena temperatura, gubitak telesne težine

� ĆELIJE IMUNOLOŠKOG SISTEMA

� GRANULOCITI – neutrofili, eozinofili i bazofili

� AGRANULOCITI – monociti, B i T limfociti

Stimulatorni faktori: SCF (Stem Cell Factor), GM-CSF (Granulocyte Monocyte Colony Stimulating Factor), G-CSF, M-CSF, IL (interleukini)

MONOCITNO-MAKROFAGNI SISTEM (FAGOCITINI SISTEM )nespecifični imunitet

� MIKROFAGE (GRANULOCITE)

� NEUTROFILI� EOZINOFILI� BAZOFILI

MONOCITI → MAKROFAGE – HISTOCITI– MONOCITI– MIKROGLIJALNE ĆELIJE– SINUSNE ĆELIJE– MAKROFAGE SLEZINE, LIMFNOG ČVORA, KOSTNE SRŽI I TIMUSA

FUNKCIJE- SPOSOBNOST PRILEPLJIVANJA- FAGOCITOZA, PINOCITOZA- POKRETLJIVOST I MIGRACIJA

GRANULE- LIZOZOMI (hidroliti čki enzimi, lipaze, peroksidaze) - PEROKSIZOMI (oksidaze, katalaze, alkalna fosfataza)- ROS (reaktivne vrste kiseonika), RNS (reaktivne vrste azota)

� “SVOJE-TUĐE”� “SVOJE” – svaka supstanca ili ćelija koja se u toku embrionalnog razvića (ili odmah

po rođenju) susreće sa ćelijama imunog aparata, a do kojih ć.i.a. stižu putem cirkulacije.

� “TU ĐE” - svaka supstanca ili ćelija koja nije podlegla prethodnom procesu biva eliminisana iz organizma – IMUNI ODGOVOR

� Klonska delecija – mehanizam eliminacije limfocita sa receptorima usmerenim protiv sopstvenog tkiva

� ANTIGEN – rastvorena supstanca ili ćelija koja nije deo datog organizma (u organizam dospeva iz spoljašnje sredine nakon potpunog sazrevanja imunog sistema);delovi unutrašnje sredine koji ne dospevaju u kontakt sa IS (belančevine sočiva oka, ili štitaste žlezde);“promenjena” belančevina organizma

� Antigenske determinante: imunogenost, antigenska specifičnost� HAPTENI (niskomolekulske supstance povezane sa visokomolekulskim pri čemu postaju imunogene)� Odnos ANTIGEN – RECIPIJENT (živi organizam)

� Heteroantigen� Autoantigen – autoimuna reakcija – autoimune bolesti� Izoantigen (genetski determinisan) - izoimunizacija

� MEMBRANSKI ANTIGENI, KRVNE GRUPE� ANTIGENSKE DETERMINANTE na površinama ćelija, karakteristi čne za

vrstu, individuu ili ćeliju.

1. AKTIVNE SUPSTANCE KRVNIH GRUPA

(IZOAGLUTININI)

2. TRANSPLATACIONI ANTIGENI(HLA sistem)

KRVNE GRUPE KOD LJUDI (ABO i Rh sistem)

Krvna grupa Izoaglutinogeni ćelije (izoantigeni)

Izoaglutinini plazme (antitela)

O - anti-A, anti-B (α, β)

A A anti-B (β)

B B anti- A (α)

AB A i B -

� LIMFOCITI� Prekursori limfocita bez antigen vezujućih receptora se preprocesuiraju u timusu i

kostnoj srži� Timus i kostna srž produkuju više od 108 monospecifičnih B i T limfocita� Naivni B i T limfociti (pre susreta sa specifičnim antigenom) cirkulišu kroz krv i

limfu� B LIMFOCITI – HUMORALNI IMUNI ODGOVOR� Antitela – belančevine koje se stvaraju na delovanje antigena, specifično reaguju sa

njim i dospevaju u krv i druge telesne tečnosti � Primarni (senzitizacija) i sekundarni imuni odgovor� B limfociti specifično reaguju sa antigenima stvarajući antitela� B-limfociti iz Bursa Fabricii ili analognih limfnih organa (kos tna srž, Pajerove

ploče)� Praćelije osetljive na dejstvo antigena� Primarni humoralni odgovor: B-limfociti i susret sa antigenom → ćelije koje

stvaraju antitela� B ćelijski klon → I plazmocite (sintetišu Ig)

II memorijske ćelije – imunološka memorija – sekundarni humoralni odgovor

� Opsonizacija (prezentacija) antigena od strane fagocita (posebno makrofaga) i T pomoćničkih ćelija → B limfociti

� ANTITELA – IMUNOGLOBULINI (Ig)� Funkcije Ig su da specifično prepoznaju, neutralizuju i opsonizuju antigene i aktiviraju sistem

komplementa� Klase: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE� Struktura: L-lanac (laki; 22000; isti u svim klasama) i

H-lanac (teški; 55000; specifičan za klasu) � Molekul imunoglobulina: 4 polipeptidna lanca (2 laka i 2 teška lanca, vezani S-S mostovima i

nekovalentnim vezama) � IgG, IgD i IgE sadrže po jednu funkcionalnu jedinicu, IgA jednu ili dve, a IgM pet.� IgM se evoltivno javlja još kod primitivnih riba� IgG je najzastupljeniji u plazmi placentalnih sisara� Nakon primarne imunizacije prvi specifični molekuli antitela su IgM klase (ostaje u krvi;

izazivaju aglutinaciju ćelija)� U kasnijoj primarnoj i sekundarnoj reakciji dominantni moleku li antitela su IgG klase (u

svim telesnim tečnostima, prolazi placentalnu barijeru; precipitat; inaktiviše viruse i bakterijske otrove; deluje kao opsonin)

� IgG i IgM (pomoću Fc dela) mogu da pokrenu sekvencionalnu aktivaciju niza serumskih proteina (“komplement”)

� IgA – malo u krvi, dominantno u telesnim sekretima; zaštita na mestima koja su barijere za infekcije

� IgD – receptor na površini limfocita� IgE – vezuje se za površinu ćelija u tkivima; odgovoran za alergije� Novorođeni

� Geni za teške lance IG su na 14 hromozomu čoveka – sastoje se od varijabilnog (variable -V), razli čitog (diversity - D), spajajućeg (joint-J) i konstantnog (constant-C) dela; svaki od ovih delova sadrži po više familija genskih sekvenci koje se rearanžiraju pri ekspresiji i formiranju zrele iRNK za H lance

� Geni za lake lance IG su familije gena (slično H lancima) i to λ geni na 2 hromozomu i κ geni na 22 hromozomu čoveka

� L i H lanci sadrže � Konstantne regione – karakteristični za

klasu AT i definišu ulogu AT� Varijabilne regione – specifični za

antigen i vezuju antigen� U okviru varijabilnih regiona samo

nekoliko amino kiselina je odgovorno za prepoznavanje antigena (CDR –complementary determinig regions)

� SISTEM KOMPLEMENTA� Aktivirani kompleks antigen-antitelo → aktivacija sistema komplementa (C

proteini i enzimi) → uništen kompleks antigen-antitelo

� LIMFOCITI� Ćelije prirodne ubice (NK) - nespecifični imuni odgovor protiv virusa, mikobakterija,

tumorskih ćelija� NK - veliki granulirani limfociti; vezuju se svojim Fc receptorima za Ig-antigen kompleks;

luče perforine → citoliza� T LIMFOCITI – CELULARNI IMUNI ODGOVOR� Razmnožavanje imunoloških ćelija (T-limfociti) izazvano antigenom, pri čemu ove ćelije

neposredno uništavaju antigen; najčešće tkivni antigeni; transplatacija� T limfociti

� citotoksični (Tc) - CD8 receptori, � pomoćnički (T H) - CD4 receptori; luče limfokine (IL [dominantno IL2], GM-CSF, IF γ);

AIDS razara ove limfocite � TH1 – indukuju inflamatorne odgovore, aktiviraju makrofage p omoću Ifγ� TH2 – aktiviraju B limfocite

� Direktni citotoksi čni imuni odgovor protiv virusa, parazita, malignih ćelija� Profesionalne antigen prezentujuće ćelije: dendriti čne ćelije, makrofage i B limfociti sadrže

glavni histokompatibilni kompleks (MHC) – HLA (humani leukoci tni antigen), tip II� HLAI-antigen (na svim ćelijama u telu) - CD8; HLAII-antigen - CD4� Zapaljiva infiltracija – fagociti oko antigena, fagocitoza, stvaraju signale ↔ aktivacija

specifičnih (za antigen) T limfocita → prolifiracija citotoksi čnih T ćelija i memorijskih T ćelija, stvaranje faktora

� Citotoksičnost T-limfocita – sekretuju perforine, citotoksične enzime, proteine, reaktivne vrste

� Antitela na površini T-limfocita

� IMUNIZACIJA� AKTIVNA IMUNIZACIJA – vešta čko stvaranje zaštite od infektivnih bolesti

pre nego što je osoba od njih obolela; vakcinacija bezopasnim antigenima� PASIVNA IMUNIZACIJA – unošenje gotovih antitela na određeni antigen;

brz, neposredan, kratkotrajan imunitet

� POSLEDICE IMUNOG ODGOVORA U ŽIVOM ORGANIZMU� Štetni antigeni → uništeni → imunitet � “ne”štetni antigeni → uništeni → alergijske reakcije� ALERGIJE (reakcija preosetljivosti) – kada imunološki odgovor na antigen izaziva

oslobađanje ili aktivaciju supstanci koje su farmakološki aktivne i koje oštećuju tkiva; prekomeran i neodgovarajući imunološki odgovor na alergene

� Alergen – biljni polen, kućna prašina sa grinjama, životinjske dlake, perje, proteini iz oraha, kikirikija,...

� Senibilizacija – prvo izlaganje organizma alergenu; Alergija – svako sledeće izlaganje organizma alergenu

� Simptomi alergija mogu biti lokalizovani ili sistemski� Mast ćelije, bazofili i histamin, leukotrieni,....Tipovi alergijskih reakcija – I-IV; Tip I, II i III uklju čuju učešće IgE i IgG; IV uklju čuje

T-limfocite;Sekundarni odgovor.� Tip I: alergeni → reagini (IgE)Hipersenzibilnost; oslobađanje histamina i serotonina; edemi; sistemske reakcijeAstma, polenska kijavica Uzroci alergija – higijenska teorija; zagađenje životne sredine

Tip II – citotoksi čna preosetljivost

Antigen na površinama ćelija KomplementAntitela

Rezusna hemolitička anemija; neke autoimune bolesti.

Tip III

Kompleksi antigena i komplement-fiksiraju ćih antitela

Fagociti

Taloženje

Histamin

Artus reakcija; Serumska bolest (imunizacija protiv tetanusa).

Tip IV- odložen tip preosetljivosti (24-48 sati).

Antigen T-limfociti Oslobađanje IL; migracija fagocita; oštećenje tkiva, crvenilo.

Manutova (BSG) proba; kontaktni dermatitis.

Smanjena (odsustvo) funkcija imunog aparata

Imunosupresija

� TROMBOCITI. HEMOSTAZA� Geneza trombocita u kostnoj srži. Megakariocita� Struktura trombocita (bez jedra, aktin, miozin, ER, GK, mitohondrije, ATP, ADP,

faktori rasta i koagulacije, glikoproteinski omotač membrane)� Hemostaza – zaustavljanje krvarenja

� Konstrikcija krvnog suda� Trombocitini čep� Koagulacija krvi� Fibrinoliza

� Trombocitni čep: povreda krvnog suda (kolagena vlakna povezana von Willebrandovim faktorom) → vWF receptori su GP Ib/IX na trombocitnoj membrani → athezija tr → aktivacija tr → sekrecija supstanci za aglutinaciju tr, vazokonstrikciju, aktivaciju drugih tr (ADP, tromboksan A2) → agregacija tr i aktivacija trombina

� Unutrašnji i spoljašnji put aktivacije koagulacije → aktivacija trombina → fibrin → fibrinske niti → koagulum� Proteinski faktori (I-XIII), vitamin K, Ca 2+, fosfolipidi� Fibrinoliza pomoću plazmina� Antikoagulacijaska sredstva - heparin, Na-citrat, Na-oksalat

DIFERENCIJACIJA TROMBOCITA

Trombopoetin