Nakladnik:Hrvatski liječnički zbor

Hrvatsko društvo za alergologiju i kliničku imunologiju

„Naslovnica:  daVida's © 2010 by Andrea Cmrečki. All rights reserved.“

Oblikovanje teksta: Dr. Jelena Stanić

Za nakladnika Doc.dr.sc. Asja Stipić Marković

Sva prava pridržana. Niti jedan dio ove publikacije ne smije se reproducirati niti u jednom materijalnom obliku, uključujući fotokopiranje ili pohranjivanje na bilo koji medij u elektroničkom obliku bez autorskog dopuštenja. Za korištenje bilo kojeg dijela publikacije potrebno je pismenim putem zatražiti odobrenje od autora.

Zagreb,1. travnja, 2011.

CIP zapis dostupan u računalnom katalogu Nacionalne i sveučilišne knjižnice u Zagrebu

pod brojem 762432

ISBN 978-953-6451-74-6

_

2

U Zagrebu, 1.travnja, 2011

_

3

Poštovane kolegice i kolege,

Simpozij Imunološki posredovana ateroskleroza prezentirat će sadašnji stupanj razumijevanja

upalnih i imunoloških mehanizama u aterosklerozi.

U tradicionalnom pristupu fenomenu ateroskleroze patogenetski se nedovoljno objašnjava

intenzivna aktivnost imunološkog sustava, a u kliničkom okružuju, bolesnici sa autoimunosnim

bolestima ne identificiraju se kao ciljna skupina za prevenciju vaskularnih događaja iako su to

bolesnici sa multiorganskim morbiditetima.

Proučavanjem vaskularne biologije znanstvenici razvijaju novi model ateroskleroze koji je rezultat

neravnoteže upalnih i protuupalnih procesa što završavaju formiranjem tromba. Paralelno se

istražuju načini da se blokira i uspori progresija bolesti. Napredovanjem znanosti identificirane su

subpopulacije regulatornih T limfocita koji inhibiraju formiranje plaka, a korak dalje je bilo

identificiranje signalne molekule TGF-beta kojim ove stanice inhibiraju atrosklerozu. Iako još daleko

od klinike razvijaju se novi oblici terapije temeljeni na vakcinaciji, blokadi monoklonskim protutijelima

i regulatornim stanicama. To je u žarištu interesa organizacije EVGN (engl. European Vascular

Genomics Network), mreže centara izvrsnosti u okviru istraživačkih projekata Europske zajednice.

Želja nam je da ovaj simpozij bude nadahnuće za nova istraživanja u našoj medicinskoj praksi.

Asja Stipić Marković

Sadržaj

1. Akademik Željko Reiner. Patofiziologija ateroskleroze - klasična hipoteza ........................... 5

2. Doc.dr.sc. Asja Stipić-Marković. Imunološki mehanizmi ateroskleroze .................................. 8

3. Doc.dr.sc.Duška Martinović Kaliterna. Promjene mikrožilja u sistemskoj sklerozi……………..16

4. Prof.dr.sc.Mirjana Čubrilo-Turek. Imunološka terapija i aterogeneza kardiovaskularnog sustava ………………………………………………………………………………….................... 20

5. Prof.dr.sc. Robert Bernat. Genetski biljezi u primarnoj i sekundarnoj prevenciji

ateroskleroze ...........................................................................................................................29

6. Prof.dr.sc.Branimir Anić. SLE i ubrzana ateroskleroza ..........................................................30

7. Prof.dr.sc. Miroslav Harjaček. Aterogeneza u imunološkim bolestima djece ..........................35

8. Dr Marinko Artuković, doc.dr. A.Stipić Marković. Značaj antilipidne prevencije u imunološkoj upali .......................................................................................................................................36

_

4

PATOFIZIOLOGIJA ATEROSKLEROZE – KLASIČNA HIPOTEZA

Željko Reiner

Klinika za unutrašnje bolesti, Klinički bolnički centar Zagreb, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Danas je opće prihvaćeno da aterogeneza započinje poremećajem funkcije endotela

uzrokovanim čimbenicima rizika kao što su hiperkolesterolemija, pušenje, arterijska

hipertenzija i sl. U sklopu poremećaja funkcije endotela dolazi do povećane propusnosti

endotela za serumske lipoproteine i ostale sastojke plazme što je posredovano s NO, PDGF,

prostaciklinom, angiotenzinom-II i endotelinom. Također zbog aktivacije NF-kB dolazi do

očitovanja adhezijskih molekula na endotelnim stanicama uključujući VCAM-1, ICAM-1 i

selektine te do migracije leukocita i monocita/makrofaga u subendotelni prostor. To je pak

posredovano oksidiranim LDL česticama, MCP-1, PDGF i MCSF. Značajnu ulogu imaju i

kemokini, navlastito MCP-1 (CCL2 u standardnoj nomenklaturi) i njegov receptor CCR2 dok

suprotnu ulogu imaju MIP-1 alfa (CCL3) i MIP-1 beta (CCL4) te njihovi receptori CCR1 i

CCR5 koji djeluju preko protuupanog citokina IL-10. Za ulazak makrofaga u subendotelni

prostor važni su i RANTES (CCL5). Nakon toga dolazi do migracije glatkih mišićnih stanica iz

medije arterije u intimu i njihovog umnožavanja (to potiču PDGF i TGF-beta), aktivacije T-

stanica (to potiču TNF-alfa i IL-2), pretvaranja makrofaga pretrpanih lipidima, poglavito iz

LDL čestica, u tzv. „pjenaste stanice“ (to potiču oksidirane LDL čestice, MCSF, TNF-alfa i IL-

1) i nakupljanja trombocita što pak potiču čimbenici kao što su tromboksan A2, tkivni

čimbenik i drugi. U aterogenezi ulogu imaju i članovi porodice CCN bjelančevina

(CYR61/CTG/NOV) koji utječujući na djelovanje više čimbenika rasta i citokina (TGF-beta,

TNF-alfa) imaju učinke na adheziju, migraciju i umnožavanje stanica. Primarni citokini (TNF-

alfa, IL-1) potiču osim nastanka adhezijskih molekula te prokoagulacijskih molekula i citokine

_

5

poput IL-8 koji pak potiču očitovanje gena koji daju uputu za reaktante akutne faze kao što su

CRP i serumski amiloid A. CRP pak može aktivirati komplement čime podržava upalu koja je

ključna za nastanak i napredovanje ateroskleroze. S druge strane pojačana interakcija

CD40L-CD40 potiče prokoagulacijsku aktivnost pojačavajući očitovanje tkivnog čimbenika u

makrofagima ali i izravno djelujući na endotel. Nakupljanje trombocita potiče i to što

hiperlipidemija, a osobito hipertrigliceridemija, potiče sintezu PAI-1 u endotelnim stanicama a

on igra važnu ulogu u aterogenezi jer smanjuje fibrinolitičku aktivnost i potiče trombogenezu.

Čimbenici rasta, posebice TGF-beta, čije je izlučivanje potaknuto slobodnim radikalima

kisika, potiču u umnoženim glatkim mišićnim stanicama sintezu kolagena, elastina i

proteoglukana pa postupno prvotno lipidna nakupina sastavljena od „pjenastih stanica”

postaje fibrolipidna dok iz nje napokon ne nastane aterom. Zbog toga intima na tom mjestu

postaje zadebljana, tijek krvi se mijenja i postaje turbulentan, pa dolazi do daljnjeg

oštećivanja endotela i povećanja ateroma. Aterom sužava lumen arterije pa uzrokuje

smanjenu prokrvljenost i opskrbu kisikom tkiva kojeg ta arterija opskrbljuje krvlju. Međutim,

ipak glavne kliničke posljedice ateroskleroze uzrokuje pucanje kape ateroma. Niz čimbenika,

od kojih je najvažniji sastav ateroma, utječe na to hoće li aterom ostati stabilan ili će njegova

kapa puknuti pri čemu dolazi do stvaranja tromba na tom mjestu. Do pucanja kape ateroma

poglavito dolazi zbog aktivacije makrofaga (pod utjecajem upalnih stanica, posebice T-

limofocita CD4+ i CD8+) koji luče kovinoproteinaze (kolagenaze, elastaze) i druge

proteolitičke enzime koji dovode do razgradnje vezivnog tkiva kape ateroma i njenog

pucanja. Aktivacija signalnog puta CD40L-CD40 sudjeluje i u toj fazi razvitka ateroskleroze

jer potiče lučenje kovinoproteinaza. Pri pucanju kape ateroma dolazi do prodiranja krvi iz

lumena žile u aterom ili do krvarenja iz vasa vasorum, a kako su lipidi iz jezgre ateroma i

pjenaste stanice izrazito trombogeni, nastaje tromb koji može povećati aterom ali gdjekada i

začepiti arteriju, a potiče se i vazospazam. Trombogenezi doprinosi i tzv. tkivni čimbenik iz

_

6

stanica ateroma. S druge pak strane tromboza potiče upalni proces perpetuirajući opisana

zbivanja jer potiče ekspresiju P selektina i CD40L na površini trombocita, a te molekule

potiču novačenje leukocita i upalni proces. To sve uzrokuje najvažnije posljedice

ateroskleroze - nestabilnu anginu pektoris (ako tromb ne začepi potpuno lumen koronarne

arterije) i akutni infarkt miokarda (ako dođe do potpune okluzije arterije). Ateromi koji lako

pucaju i dovode do kliničkih posljedica nazivaju se nestabilnim ili vulnerabilnim. Apoptotička

smrt stanica kao što su makrofagi i glatke mišićne stanice također potiče nestabilnost

ateroma. Nestabilni ateromi sadrže mnogo lipida, brojne upalne stanice i imaju tanku vezivnu

kapu koja sadrži malo veziva. Za razliku od njih, stabilni ateromi imaju debelu vezivnu kapu,

malu lipidnu jezgru i malo upalnih stanica. Premda se smatra da samo mali broj ateroma u

koronarnim arterijama koji se uoče klasičnim tehnikama vizualnog prikaza spada u one

nestabilne, upravo su oni odgovorni za većinu pogibeljnih koronarnih zbivanja. Drži se,

naime, da 60-80% svih akutnih koronarnih sindroma nastaje upravo zbog pucanja kape

ateroma. Nakon svakog takvog pucanja kape i nastanka tromba, ako on ne okludira potpuno

lumen arterije, stvoreni se manji tromb na ateromu organizira tj. pretvori u vezivo, ali se time

aterosklerotička nakupina svaki put poveća.

_

7

Imunološki mehanizmi ateroskleroze

Asja Stipić-Marković, Marinko Artuković

Odjel za kliničku imunologiju, pulmologiju i reumatologiju, Interna klinika Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, KB „Sveti Duh“

Uvod

Ateroskleroza predstavlja dinamičnu seriju visoko specifičnih staničnih i molekularnih

odgovora tipičnih za upalne procese. Odvija se u velikim arterijama u kojima se izmjenjuju

akutne stimulacije sa kroničnim odgovorima, uz sudjelovanje kompenzatornih sustava

lociranih intra- i ekstravaskularno (sustava komplementa, kininsko-kalikreinskog sustava,

metaboličkog i imunološkog sustava). Vaskularni procesi u aterosklerozi u novije vrijeme

proučavaju se ne samo obzirom na tradicionalne rizične čimbenike (hipertenziju, dijabetes,

dislipidemiju i pušenje) već i u kontekstu međudjelovanja s autoimunosnim bolestima napr.

utjecaj procesa u odjeljku koštano-mišićnog sustava na promjene u vaskularnom odjeljku.

Nova istraživanja nastoje naći mogućnost da se aterosklerotski proces prepozna u ranim

fazama. Zahvaljujući napretku molekularne biologije razvijaju se radiološke tehnike

neinvazivne detekcije ranih, subkliničkih abnormalosti u aterosklerozi. Razvile su se nove

generacije hibridne tehnologije kao što su molekularne slikovne metode kod kojih se koriste

specijalne boje za pojedine stanice (napr. molekularni „imaging“ makrofaga). Kontrastna

sredstva odabiru se prema slikovnoj tehnici napr. jodni kontrasti za CT, radioaktivni izotopi za

PET, paramagnetne tvari za MR. Ovakvim multimodalnim slikovnim metodama moguće je

pratiti inflamatorne stadije aterosklerotskog procesa.

Tri klasične teorije tumače inicijalne procese u aterogenezi: teorija tkivne reakcije na

oštećenje, teorija alteriranog lipoproteina i teorija klonske ekspanzije glatkih mišićnih stanica

(Slika 1). U prvom slučaju endotel oštečen uzročnicima kao što su hipertenzija,

hiperlipidemija, dijabetes i pušenje, izlučuje medijatore i eksprimira athezijske molekule koje

_

8

omogućavaju atherenciju monocita. Nastaju makrofazi koji fagocitiraju lipidne čestice,

pretvaraju se u pjenušave stanice i formiraju masne pruge na stijenkama arterija. Migracijom

glatkih mišićnih stanica iz medije masne pruge se pretvaraju u aterosklerotski plak. Prema

drugoj teoriji, triger su lipoproteini niske gustoće u oksidiranoj formi (alterirani LDL-a) koji u

subendotelnom prostoru djeluju kao kemoatraktanti. Privučeni monociti dijapedezom prodiru

u subintimalni prostor i započinju fagocitozu te nastanak pjenušavih stanica. Ne samo

makrofazi nego i endotelne te glatke mišićne stanice imaju receptore za alterirani LDL (tzv.

scavenger LDL receptor) čime ga vežu prije fagocitoze.

Slika 1. Progredirajući patološki proces u stijenci arterija koji vodi prema okluziji lumena

_

9

Imunološki mehanizmi aterogeneze

Ključnu ulogu u različitim stadijima aterosklerotskog procesa ima bilateralni odnos

urođene i stečene imunosti. Nakon stresnog podražaja promptno se mobilizira urođeni

imunitet kao što je fagocitna funkcija, sustav komplementa i proinflamatorni citokini. Tijekom

progresije aterogenog procesa aterogenezu snažno modulira stečena imunost sa T

stanicama, antitijelima i imunoregulatornim citokinima.

Makrofagni odgovor ima dinamiku koja se može pratiti ekspresijom markera aktivacije. Oni

se mogu klasificirati kao „rani“, ako su eksprimirani unutar 6 sati ili „kasni“, eksprimirani 24

sata nakon stimulacije. Rani markeri urođene, klasične imunosti su IL-12/IL-23, a kasni

marker ove makrofagne aktivacije je argI kojim se razlikuje funkcionalno stanje makrofaga na

temelju metabolizma arginina. Interferon-gama antagonist je aktivacije makrofaga.

Uloga imunološkog sustava osobito je važna u stvaranju nestabilnog plaka. Intenzitet

imunološke upale je ono što pretvara stabilni plak u nestabilni i uvjetuje prijelaz latentne

vaskularne bolesti u manifestnu. Nestabilni plak ima veći broj aktiviranih makrofaga , najviše

na periferiji gdje, pod utjecajem izlučenih metaloproteinaza, IL-6 i proteolitičkih enzima,

dolazi do stanjivanja fibrozne kape i posljedične ulceracije, tromboze i embolizacije.

Nestabilni plak ima i veći broj aktiviranih T-limfocita koji izlučuju IFN-snažan inhibitor sinteze

kolagena, što doprinosi navedenom procesu.

U populaciji T-limfocita prevladavaju CD4 stanice (pomoćnički limfociti T) koje na svojoj

površini izražavaju HLA II molekule zajedno sa receptorima za IL-2. Izlučuju TNF- i IFN-,

a samo male količine IL-4. U populaciji CD4+ limfocita, subpopulacija regulatornih T važna

je u inhibiciji formiranja plaka, pomoću signalne molekule TGF-beta.

B limfociti čija uloga je manje značajna nalaze se uglavnom u masnim prugama i eksternim

slojevima krvožilne stijenke za razliku od dendritičnih stanica koje se nalaze u

_

10

subendotelijalnom prostoru.

Depoziti imunoglobulina i komplementa, te pojačana ekspresija receptora za C3b

komponentu komplementa u aterosklerotski promijenjenim arterijama još su neki od dokaza

o postojanju imunološke upale u aterosklerotskom plaku. Navedene promjene nisu

pronađene u urednim krvnim žilama koje nisu zahvaćene aterosklerotskim procesom.

Slika 2. Lijevo- slojevi zdrave stijenke, desno-zadebljanja svih slojeva u zidu krvne žile

Autoimunosna hipoteza aterogeneze

Autoimunosna hipoteza aterogeneze, nudi nova objašnjenja imunološke reaktivnosti protiv

vlastitih antigena iz skupine heat shock proteina (HSP) koji se eksprimiraju na endotelnim

stanicama arterija kao odgovor na toplinski, mehanički, turbulentni, toksični ili neki drugi

stres. Ti mitohondrijski proteini, klasificirani u tri grupe prema molekularnoj masi (60, 70 i 100

kDa), sudjeljuju u međustaničnoj signalizaciji, degradaciji staničnih proteina i sl. U stresnom

okruženju oni agregiraju sa nekim staničnim proteinima da spriječe njihovu denaturaciju.

Članovi obitelji HSP60 visoke strukturalne sličnosti sa ljudskima nalaze kod bakterija kao

_

11

Chlamidija, E.colli i mikobakterija. Antitijela stvorena na HSP65 bakterija, križno reagiraju s

humanim HSP60, uobičajenim slijedom imunološke reakcije: dendritične stanice koje se

nalaze u intimi, nose bakterijske antigene u regionalne limfne čvorove i tamo ih prezentiraju

djevičanskim T limfocitima koji postaju specifične i aktivirane stanice

(CD4+HLADR+CD25+). Najveći potencijal indukcije specifične imunosti u predočavanju

antigena T limfocitima imaju dendritične stanice (Slika 3).

Slika 3. Dendritične stanice su najvažnije antigen-predočne stanice

CD4+HLADR+CD25+ stanice nosioci su stečene imunološke reaktivnosti i upravljaju

imunološkom upalom u aterosklerozi ( mobilizacijom proupalnih stanica, lučenjem

posrednika, proliferacijom B limfocita i sintezom antitjela). Tako upravljaju i sintezom

specifičnih anti HSP65 antitijela koja se vežu na humane HSP60 eksprimirane na endotelnim

stanicama u stanju stresa. U posljednoj, izvršnoj fazi imunološke reakcija dolazi do lize

endotelnih stanica i makrofaga promjenjenih stresom, lučenja proinflamatornih citokina

( IFN-γ, TNF-α, NFκB), infiltracije intime limfocitima, ekspresije kemoatraktantnih molekula i

_

12

mobilizacije monocita i neutrofila.U toj upalnoj reakciji nalaze se granularni depoziti

imunoglobulina i komponenti komplementa, povećana je eksprecija receptora za C3b na

makrofazima a dominiraju CD4+ limfociti. Kronična upalna reakcija dovodi do stvaranja

ateromatoznih lezija, proliferacija intime i medije i nekroze stijenke na predilekcijskim

mjestima koja obiluju dendritičnim stanicama. Na taj način izazvane aterosklerotske

promjene reverzibilne su u odsutnosti dodatnih rizičnih faktora kao što je

hiperkolesterolemija. U slučajevima istovremeno povišene koncentracije serumskih lipida

aterosklerotske promjene su ireverzibilne. Inače hiperlipidemija je nazavisni triger za

neutrofiliju.

U odsustvu činilaca stresa (klasičnih rizičnih činioca ateroskleroze) endotelne stanice ne

eksprimiraju HSP60 i nisu meta imunološkog djelovanja. Stresom oštećene endotelne

stanice luče interleukine, TNF-α, IFN-ᵧ, NF-kB.

Kronične infekcije koje imaju proaterogenetski potencijal su one izazvane uzročnicima

E.coli, mikobakterije, klamidije (izrazito su imunogene zbog obilja HSP65 i tropizma za

endotelne stanice na kojima induciraju jaku ekspresiju HSP60), H. Pylori i CMV.

U osoba s dokazanom KVS bolešču antitijela protiv HSP60/65 povećavaju i predviđaju

buduće događaje.

Bakterijski HSP mogu poticati imunološku reakciju i direktnom stimulacijom makrofaga bez

prethodne specifične senzibilizacije ( aktivacija urođenog imuniteta). Tako aktivirani

makrofazi izlučuju nespecifične proinflamatorne citokine kao što su metaloproteinaze

matriksa 2 i 9 (MMP-2 i MMP-9) koje degradacijom bazalne membrane facilitiraju migraciju

limfocita. Značaj metaloproteinaza pokazan je kod bolesnika koji boluju od šećerne bolesti.

Visoka glikemija, naime, stimulira sintezu i sekreciju ovih medijatora i doprinosi ubrzanoj

razgradnji izvanstaničnog matriksa, te povećava mogućnost za nastanak nestabilnog plaka i

vaskularnih incidenata.

_

13

Osim HSP autoantigeni mogu biti i b2-glycoprotein I (b2-GPI) te oksidirani LDL ( ox-LDL) koji

je zarobljen u subendotelnom prostoru i potom oksidiran u ranim aterosklerotskim lezijama.

Imunoterapija ateroskleroze

Nakon prikupljenih dokaza o ulozi specifične imunosti u progresiji ateroskleroze, nastavlja se

istraživanje mogućnosti imunomodulacije tog procesa. Novi pristup tretmanu ateroskleroze je

indukcija tolerancije uzročnih antigena. Tako je napr. primjena HSP60 peroralnim putem

dovela do porasta CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) regulatornih T stanica i smanjenja veličina plaka

zbog povećane produkcije IL-10 i TGF-β ( Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007). U

eksperimantalnim uvjetima imunizacija kombinacijom epitopa apolipoproteina B i HSP60

rezultirala je značajnim smanjenjem aterosklerotskih lezija u miševa ( Atherosclerosis, 2010).

Primjena antitijela protiv oksidiranog LDL je u fazi II kliničkog ispitivanja kod ljudi.

LITERATURA:

1. Andersson J, Libby P, Hansson GK. Adaptive immunity and atherosclerosis. Clin Immunol; 2010;134(1):33-46. Epub 2009 Jul 26.

2. Amir S, Binder CJ. Experimental immunotherapeutic approaches for atherosclerosis.Clin Immunol. 2010; 134(1):66-79. Epub 2009 Aug 8.

3. Knoflach , Mayrl B, Mayerl C et al. Atherosclerosis as a paradigmatic disease of the elderly: role of the immune system. Immunol.Allergy Clin N Am, 2003; 23: 117-132

4. Galkina E, Ley K. Immune and Inflammatory Mechanisms of Atherosclerosis. Ann Rev Immunol, 2009; 27: 165-197

5. Menzies FM, Henriquez FL, Alexander J, Roberts CW. Sequential expression of macrophage anti-microbial/inflammatory and wound healing markers following innate, alternative and classical activation. Clin Exp Immunol. 2010;160 (3):369-79 

6. Shi GP. Immunomodulation of Vascular Diseases: Atherosclerosis and Autoimmunity. Eur J Vasc Endovasc Surg (2010) 39, 485e494

7. Kuka P, Bucova M, Penz P. HSP60,oxidative stress parameters and cardiomatabolic risk markers in hypertensive and normotensive Slovak females. Bratisl Lek Listy 2010;111:527-534

8. Millong G, Niederegger H,Rabl HW et al.A network of vascular-associated dendritic cells in the intima of healthy young individuals. Arterioscl ThrombVasc Biol, 2001; 21: 503-508

9. Ezahiri R, Nelissen-Vrancken H.J.M.G, Kurvers H.A.J.M. et al. Chlamydophila pneumoniae (Chlamydia pneumoniae) accelerates the formation of complex atherosclerotic lesions in Apo E3-Leiden mice. Cardiovascular Research, 2002;56(2): 269-276

_

14

10. Liuba P., Pesonen E., Paakkari I. Co-Infection with CHLAMYDIA PNEUMONIAE and HELICOBACTER PYLORI Results in Vascular Endothelial Dysfunction and Enhanced VCAM-1 Expression in ApoE-Knockout Mice, J Vasc Res, 2003; 40:115-22

11. Death A., Fisher E., McGrath K., Yue D.: High glucose alters matrix metalloproteinase expression in two key vascular cells: potential impact on atherosclerosis in diabetes, Atherosclerosis, 2003;168:263-9.

12. Wick G., Perschinka H., Millonig G. Atherosclerosis as an autoimmune disease: an update, Trends in Immunology, 2001; 22: 665-669

13. Sanz J, Fayad ZA. Imaging of atherosclerotic cardiovascular disease. Nature, 2008;451:953-957

14. Hauer AD et al. Vaccination Against VEGFR2 Slows Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:2050-2057.

_

15

Promjene mikrožilja u sistemskoj sklerozi

Dušanka Martinović Kaliterna

KBC Split

Dugi niz godina se dvoji da li je sistemska skleroza (SSc) uistinu autoimuna bolest

radi oskudnih seroloških pokazatelja, ili se pak radi o fibroznom zbivanju druge etiologije.

Danas se smatra da je SSc bolest vezivnog tkiva nepoznate etiologije s visokom stupnjem

varijacija u multisustavnim kliničkim manifestacijama, te posljedično različitog i

nepredvidljivog tijeka i ishoda bolesti. Osnovne značajke SSc su autoimunost i upala

odražene kroz proširenu vaskulopatiju različitih krvnih žila; obilježenu progresivnom

intersticijskom i perivaskularnom fibrozom. Pretpostavlja se da različite infekcije, te kemijski

čimbenici mogu potaknuti bolest. Među virusima se naročito citomegalovirus (CMV) razmatra

kao mogući inicijator. Valja ne zanemariti i primjenu određenih lijekova poput bleomicina,

transplantaciju tkiva i organa, te izloženost organskim otapalima, vinil kloridu i siliciju.

Više od 90% bolesnika sa SSc ima povišena antinuklerana antitijela (ANA). Anti-Scl 70

protutijela na topizomerazu I visoko su specifična za SSc; iako ih ima samo u 30-40% SSc

bolesnika. Protutijela na centromeru (ACA) prisutna su u 80-90% bolesnika s ograničenim

oblikom, dok se oko 10% ACA nalazi u bolesnika s difuznim oblikom. Produkcija specifičnih

autoprotutijela u SSc objašnjava se molekularome mimikrijom u sklopu virusne ili bakterijske

infekcije, te moguće uslijed mikrokimerizma (provokativna teorija o uzroku SSc) čemu u

prilog govore serološke i histopatološke sličnosti između SSc i graft-versus-host reakcije

naročito u odnosu na zahvaćenost jednjaka, pluća i kože.

Vaskularna bolest je prisutna u svakog SSc bolesnika, te je glavni izvor morbiditeta i

mortaliteta. U pojedinih bolesnika dolazi do razvoja serioznih i često životno ugrožavajućih

_

16

vaskularnih događaja. Vaskularna ozljeda je histopatološki uočljiva prije fibroze, te su kliničke

manifestacije kao što je Raynaud-ov fenomen (povremeni i reverzibilni, hladnoćom inducirani

vazospazam prstiju stopala i ručja) preteča ostalim kliničkim simptomima. Dodatne

manifestacije SSc-u pridružene vaskulopatije uključuju kožne teleangiektazije, oštećenja

kapilara noktiju, plućnu arterijsku hipertenziju, gastričnu antralnu vaskularnu ektaziju,

sklerodermijsku bubrežnu krizu s malignom hipertenzijom. U kasnom stadiju SSc javlja se

izrazit nedostatak malih krvnih žila u oštećenoj koži i drugim organima. Endotelna stanična

ozljeda može biti potaknuta enzimima, endotel specifičnim autoprotutijelima, vaskulotropnim

virusima, inflamatornim citokinima, ili reaktivnim oksidnim radikalima koji se generiraju za

vrijeme ishemije/reperfuzije.

Ozljeda uzrokuje endotelnu staničnu aktivaciju i disfunkciju, poremećenu kapilarnu

propusnost, povećanu ekspresiju VCAM 1 i endotelnih adhezijskih molekula 1, poremećenu

sekreciju vazoaktivnih medijatora i aktivaciju trombocita i fibrinolitičkih putova. Aktivirane

endotelne stanice otpuštaju endotelin 1, potentni vazokonstriktor koji također potiče adheziju

leukocita u endotel, jednako kao i proliferaciju glatkih mišića te aktivaciju fibroblasta.

Dokazane su povišene razine endotelina 1 (ET) u krvi i sadržaju bronhoalveolrne lavaže u

SSc bolesnika. Mikrovaskularna ozljeda i oštećenje vode ka remodeliranju krvne žile, s

hipertrofijom intime i medijalnih slojeva, te fibrozom adventicije; što rezultira progresivnim

suženjem lumena i obliteracijom u kombinaciji s endotelnom staničnom apoptozom proces

kulminira kroz izrazito nestajanje krvnih žila što je vidljivo na angiogramu SSc bolesnika u

kasnom stadiju bolesti.

Gubitak mikrožilja povezan je s tkivnom hipoksijom što normalno inducira snažnu

ekspresiju VEGF (engl. vascular endotelial growth factor) i receptora. Novije studije drže da

je oštećenje vaskulogeneze posljedica redukcije bazalne membrane usmjerenim CD34

cirkulirajućim endotelnim progenitorskim stanicama kao i u njihovoj oštećenoj diferencijaciji u

zrele endotelne stanice .

_

17

Povećan interes za mikrovaskularne promjene u SSc zadnjih godina usmjeren je

na evaluaciju potencijalnih prediktora vaskularnih događanja te naročito plućne hipertenzije.

Tako novija istraživanja Allanora i suradnika pretpostavljaju da su povišene razine pro-BNP i

snižen DLCO neovisni predskazatelji plućne hipertenzije.

Iako razine endotelina 1 (ET1) koreliraju s serioznošću plućne hipertenzije dosadašnja

istraživanja nisu promovirala ET1 kao mogući biomarker vaskularnih promjena. Pro-BNP je

povišen u svih bolesnika s plućnom hipertenzijom, te korelira s plućnim vaskularnim otporom

(PVR), 6-.minutnim hodom i mortalitetom. Manje studije su pokazale da se pro -BNP snižava

tijekom prikladne terapije, te da pojedinini lijekovi (npr. diuretici) mogu remetiti valjanost ovog

markera.

Kliničko ogledalo morfološkog i funkcionalnog mikrovaskularnog oštećenja u SSc

predstavlja Raynaud-ov fenomen. U ranom otkrivanju mikrovaskularnih oštećenja, te

razlikovanje sekundarnog od primarnog Raynaud-ovog fenomena rabi se kapilaroskopija.

Morfološke promjene u SSc se lako uočavaju: dilatacije kapilarnih petlji u sklopu upalnog

zbivanja, postupno smanjenje sadržaja eritrocita, destrukcija petlji, smanjenje gustoće

kapilara. Cutulo i suradnici smatraju da se videokapilaroskopijom nokta mogu posebice

procijeniti i tzv. znaci SSc: rani, aktivni i kasni, koji su mogući markeri progresije i serioznosti

bolesti. Smanjena kapilarna gustoća povezuje se sa visokim rizikom kožnih ulceracija i

hipertenzijom plućnih arterija.

Imunomodulatorna terapija nije pokazala značajnog učinka u liječenju SSc-a, štoviše

primjena glukokortikoida nije uputna jer iz nepoznatnog razloga pospješuje bubrežnu

sklerodermijsku krizu. U usporedbi s ostalim autoimunim bolestima oboljeli od SSc imaju

značajno manje klasičnih čimbenika rizika za razvoj ateroskleroze.

_

18

Fibroza miokarda je sporadična tzv.”patchwork” i glavno je ishodište brojnih

poremećaja ritma i maligne aritmije u SSc. Kahan i suradnici su koronarnu bolest u SSc

obilježili kao “Raynaud-ov fenomen srca”, te su tako usmjerili i terapiju.

Na žalost liječenje je uglavnom simptomatsko, npr. antagonisti kalcijevih

kanala za Raynaud-ov fenomen, antagonisti endotelina 1 za plućnu hipertenziju.

Imunosupresivna terapija nije se pokazala dostatnom, vjerojojatno će nam daljnja

istraživanja etiopatogeneze SSc pružiti mogućnost primjene ciljane i učinkovitije terapije.

_

19

Imunološka terapija i aterogeneza kardiovaskularnog sustava

M. Čubrilo Turek, Odjel za hitnu i intenzivnu medicinu, KB „Sveti Duh“, Zagreb

Kod bolesnika s autoimunim bolestima (reumatoidni artritis, sistemski lupus

eritematodes i dr.) značajno je povećana prevalencija ateroskleroze a time i koronarne (KB) i

kardivosakularnih bolesti (KVB). Od ranije je poznata uloga upale u nastanku ateroskleroze u

općoj populaciji, dok kronična upala povezana s autoimunim bolestima dodatno povećava

rizik ateroskleroze kod tih bolesnika. Patogeneza ateroskleroze u autoimunim bolestima

kompleksan je proces, pri čemu značajnu ulogu imaju tradicionalni rizični čimbenici

ateroskleroze, ali i netradicionalni povezani s autoimunim bolestima i upalom (Tablica 1).

Povećani rizik kardiovaskularne i KB u bolesnika s RA povezana je s dužim trajanjem same

bolesti, s aktivnošću i težinom bolesti te s prisustvom HLA-DRB1*0404 alela. Patofiziologija

ateroskleroze kod RA upućuje na vaskularnu upalu krvožilnog sustava koja semanifestira _

20

infiltracijom mononukleranih stanica, povišenim vrijednostima citokina, povećanom

staničnom adhezivnošću i destabilizacijom plaka. RA karakterizira upalna reakcija u sinoviji,

povišene vrijednosti CRP, TNF, IL-1 i IL-6. Ovi upalni medijatori mogu direktno dovesti do

bolesti vaskulature direktno dovesti do bolesti vaskulature i endotelne disfunkcije, dok su

TNF i IL-6 vjerojatno odgovorni za nastanak inzulinske rezistencije u RA.

Prema tome, u RA je za nastanak ateroskleroze odgovorna s jedne strane pojačana

aktivnost same bolesti s upalnom komponentom a s druge strane neki lijekovi koji se

primjenjuju u liječenju i koji mogu nepovoljno djelovati na rizične čimbenike, pa prema tome i

na nastanak ateroskleroze i njenih komplikacja (akutni infarkt miokarda, KB, KVB).

Danas je značajno povećan broj bolesnika koji uzimaju imunosupresivne lijekove.

Radi se o bolesnicima s reumatoidnim artritisom (RA), sistemskim lupus eritematodesom

(SLE), psorijatičnim artritisom, sistemskim vaskulitisom i drugim autoimunim bolestima.

Primjena imunosupresivnih lijekova kod ovih bolesti zahtijeva aktivnu prevenciju, monitoring i

liječenje nuspojava ove terapije, ali i procjenu njihove korisnosti na poznate rizične čimbenike

ateroskleroze. U novije vrijeme posebna pozornost posvećuje se istraživanjima učinka

imunosupresivne terapije na kardiovaskularni sustav. Najčešće primjenjivani lijekovi za

imunološke bolesti prikazani su u tablici 2.

Tablica 2. NAJČEŠĆE PRIMJENJIVANI LIJEKOVI U

AUTOIMUNIM BOLESTIMA

_

21

„Disease-Modifying Anthireumatic Drugs” (DMARD);

hydrochloroquine, sulfasalazin, preparati zlata, azathioprine,

minocycline, penicillamine, chlorambucil, cyclophospamide,

cyclosporine

methotrexate

kortikosteroidi

NSAR (naproxen, ibuprofen)

COX-2 inhibitori (celecoxib, rofecoxib)

biološki lijekovi (infliximab,etanercept, anakinra)

Tijekom primjene imunosupresivne terapije (kortikosteroidi, metotreksat, hidroklorokvin,

azatioprin, ciklofosfamid i dr. ), potrebno je praćenje bolesnika jer sama terapija može

povećati kardiovaskularni rizik (Tablica 3).

Tablica 3: UTJECAJ ANTIREUMATSKIH LIJEKOVA NA KARDIOVASKULARNI SUSTAV

prijevremena menopauzaCiklofosfamid

GUKkreatinin

različiti učinci na lipidehipertenzija

Kortikosteroidi

homocisteinMetotreksat

GUKpozitivan učinak na lipide

rizik za trombozuHidroksiklorokin

krvni tlakkreatininrizik za trombozu

NSAR(selektivni COX-2 inhibitori)

Mogući učinci na faktore koji su povezani s kardiovaskularnim

bolestimaLijek

Pojava i nastanak kardiovasklurne bolesti kod bolesnika s autoimunim

bolestima predstavlja najvažniji razlog značajnog morbiditeta i mortaliteta. Kod bolesnika s

reumatoidnim artritisom postoji povećan rizik za nastanak kardiovaskularnih bolesti u odnosu

na opću populaciju. Manje je jasan nastanak koronarne bolesti u RA. Poznati rizični

čimbenici za nastanak koronarne bolesti (dijabetes, dislipidemija, hipertenzija, pušenje) u

cijelosti ne objašnjavaju razvoj KB u RA. Smatra se da je u RA ubrzana ateroskleroza

posljedica sistemske upale, dok indirektni mehanizmi kao što su inzulinska rezistencija i

dislipidemija, pridonose razvoju ateroskleroze, pri čemu upala vjerojatno uzrokuje direktno

oštećenje krvožilnog sustava. Lijekovi koji se primjenjuju u liječenju RA, npr. kortikosteroidi,

_

22

općenito smanjuju sistemsku upalu, što je njihov povoljan učinak. S druge strane, primjena

kortikosteroida može dovesti do dislipidemije, dijabetesa i hipertenzije, što predstavlja njihov

nepovoljan učinak na kardiovaskularni sustav. Individualni rizik smrti od KVB, rizik pojave

infarkta miokarda, TIA ili moždanog udara, značajno se povećava kod bolesnika koji su

dugotrajno i na većim dnevnim dozama terapije kortikosteroidima. Slične nuspojave mogu

izazvati i inhibitori calcineurina (ciklosporini, takrolimus).

Primjena tzv. „Disease Modifying Antirheumatic Drug“ (DMARD) kao što su

metotreksat, sulfosalazin, penicilamin, hidroklorokin i preparati zlata, općenito utječe na

mehanizam upale i poboljšanje ishoda bolesti u RA. Međutim, prema mišljenju nekih

istraživača ovi lijekovi nemaju protektivni učinak za nastanak KB, dok drugi smatraju da npr.

metotreksat smanjuje kardiovaskularni mortalitet čak za 70%. Isto tako, hidroklorokvin

smanjuje rizik nastanka dijabetesa, ima antiagregacijsko djelovanje i povoljno utječe na

lipidni profil, dok je povezanost s KVB i dalje nejasna.

Nesteroidni antireumatici (NSAR) koji se primjenjuju u liječenju RA, npr. naproksen,

imaju kardioprotektivni učinak inhibirajući agregaciju trombocita i smanjujući proizvodnju

tromboksana (manji broj pojave infarkta miokarda); sličan učinak ima i ibuprofen. Rizik za

pojavu infarkta miokarda povećava se pri primjeni COX-2 inhibitora, osobito rofecoxiba.

S druge strane, primjena neselektivnih NSAR može dovesti do pojave hipertenzije i

povišenja koncentracije kreatinina. Kombinirana terapija ibuprofena i acetilsalicilne kiseline

(ASK) u malim dozama nema protektivno djelovanje na kardiovaskularni sustav jer se

antiagregacijski učinak ASK gubi zbog kompetetivnog vezanja na COX-1.

O primjeni COX-2 inhibitora (celecoxib, rofecoxib) postoje inkoherentna i

nekonzistentna mišljenja: prema jednima COX-2 inhibitori ne povećavaju kardiovaskularni

rizik, a neke metaanalize govore upravo suprotno. Rizik primjene COX-2 inhibitora

vjerojatno je povezan s dozom i vrstom populacije u studijama.

_

23

Medijator TNF-α ima ključnu ulogu u patogenezi RA. Uvođenjem anti TNF- α lijekova

(infliximab, etanercept, adalimumab) u liječenje RA dramatično se poboljšao ishod liječenja

bolesti. Osim u temeljni patogenetski mehanizam bolesti, proinflamatorni citokini, uključujući

TNF-α, involvirani su u promjene lipidnog profila i inzulinske rezistencije, a time i u progresiju

ateroskleroze. Postoje zapažanja koja govore da primjena blokatora TNF-α poboljšava

endotelnu funkciju nakon 12 tjedana primjene, što govori o utjecaju upalnog procesa na

funkciju endotela. Stoga inhibicija TNF-α u nekih bolesnika s RA može imati povoljan učinak

u smislu smanjenja incidencije infarkta miokarda. Međutim, kod nekih bolesnika primjena anti

TNF-α nema nikakvog učinka ili je čak povezana s pojavom kongestivnog popuštanja srca,

iako ne i s pojavom kardiovaskularnih događaja.

Obzirom da RA karakterizira kronični upalni proces s imunom disregulacijom,

očekivano je da će takvi bolesnici biti predisponirani za ubrzanu aterosklerozu i pojavu

koronarne bolesti. Rizik za nastanak ateroskleroze i akutnog infarkta miokarda u bolesnika

koji se liječe zbog RA potvrdili su rezultati mnogih objavljenih studija. Sama bolest povezana

je sa smanjenjem očekivanog trajanja života, prvenstveno zbog povećanog mortaliteta

uzrokovanog KB. Upala u RA povezana je i s rizikom povećanog ukupnog mortaliteta.

Kod SLE pojava prerane ateroskleroze povezana je s tradicionalnim, ali i s

netradicionalnim rizičnim čimbenicima uključujući imunološku upalu. Komplikacije povezane

s ekstraartikularnim manifestacijama bolesti povezane su s povećanim mortalitetom od KVB.

Dislipidemija koju karakteriziraju niske koncentracije HDL-K, izražena hipertrigliceridemija

(TG), umjereno povišene koncentracije kolesterola, LDL-K i lipoproteina Lp(a), tipičan je

nalaz u aktivnom SLE. Aktivacija TNF-α sustava i povišen TNF-α, povezani su s visokim

koncentracijama TG i VLDL te niskim koncentracijama HDL-K. Rana smrtnost u SLE

povezana je s komplikacijama aktivne bolesti, dok je kasna smrtnost povezana s

kardiovaskularnom bolešću. Čimbenike koji su u SLE povezani s kardiovaskularnim

događajima (osobito s akutnim infarktom miokarda), čine starija životna dob, duže trajanje

_

24

bolesti, duža primjena kortikosteroida, hiperkolesterolemija, viša koncentracija homocisteina i

postmenopauza.

Primjena kortikosteroida u liječenju SLE i drugih imunoloških bolesti može imati

aterogeno, ali i proaterogeno djelovanje. Ova dva čimbenika moraju uzeti u obzir pri procjeni

nastanka KVB kod liječenja imunoloških bolesnika. Primjena sistemskih kortikosteroida

povećava koncentracije TG i LDL-K, utječe na povećanje proizvodnje HDL-K, a povećava se

i aktivnost lipoproteinske lipaze. Uz to, prema nekim autorima kortikosteroidi mogu utjecati

na povišenje krvnog tlaka povišenjem sistemske vaskularne rezistencije i ekstracelularnog

volumena te kontraktilnosti miokarda. Drugi istraživači taj učinak nisu dokazali. Terapija

kortikosteroidima može dovesti do poremećaja metabolizma glukoze i do pojave

metaboličkog sindroma prema neim autorima. Drugi autori smatraju da kortikosteroidi imaju

značajan protuupalni učinak zbog čega njihova primjena čak utječe na odgodu ateroskleroze,

poboljšava intoleranciju glukoze i dislipidemija.

Postoje oprečna mišljenja o utjecaju antimalarijskih lijekova na lipidni profil i

kardiovaskularni rizik kod bolesnika sa SLE. Neke studije dokazuju da hidroklorokvin

smanjuje koncentraciju ukupnog i LDL-K i triglicerida, a time i rizik nastanka tromboze, dok

druge ne dokazuju učinak antimalarijskih lijekova na lipidni profil i posljedično smanjeni

kardiovaskularni rizik.

Primjena metotreksata koji utječe na povećanje koncentracije homocisteina, prema

nekim istraživanjima predstavlja povećani rizik a prema drugima povoljan učinak na rizične

čimbenike koronarne bolesti i sprječavanje nastanka ateroskleroze pa čak i izostanak učinka

na koncentraciju homocisteina.

Tradicionalni NSAR, osobito selektivni COX-2 inhibitori, povećavaju kardiovaskularni

rizik utjecajem na krvni tlak i pojavu hipertenzije. Neke studije taj nepovoljni učinak nisu

_

25

dokazale. EULAR studija sugerira potrebu za daljnjim istraživanjima jer se primjenom

selektivnih COX-2 inhibitora, kao i primjenom većine nesteroidnih antireumatika u liječenju

RA nije mogla dokazati povezanost tog liječenja s kardiovaskularnim rizikom. Neke kliničke i

eksperimentalne studije dokazale su povezanost između primjene selektivnih COX-2

inhibitora i njihovog učinka u smislu sniženja ukupnog LDL–K i triglicerida.

Bazična istraživanja su pokazala da proinflamatorni i metabolički učinak TNF-α

pogoduje aterogenezi. Stoga inhibicija TNF sustava tijekom nekoliko mjeseci, smanjuje

mogućnost nastanka ateroskleroze jer se povećava koncentacija HDL-K kao i omjer ukupnog

kolesterola nasuprot HDL-K. Dakle, anti –TNF lijekovi djeluju vaskulo- i kardioprotektivno

djelovanje.

U liječenju bolesnika s autoimunim bolestima i rizičnim čimbenicima za KVS i

koronarnu bolest potrebno je slijediti smjernice Europskog kardiološkog društva za

neartritične i neupalne rizične čimbenike. To liječenje uključuje primjenu statina, inhibitora

angiotenzin-konvertirajućih enzima (ACE inhibitori) i/ili blokatora angiotenzina II (AT II),

prestanak pušenja cigareta, sniženje kolesterola ispod 5 mmol/L, LDL-K ispod 2.5 mmol/L,

zdravu dijetalnu ishranu, regulaciju tjelesne težine i fizičku aktivnost 30 minuta dnevno.

Multidisciplinarni tim eksperata (reumatolozi, kardiolozi, internisti, epidemiolozi) iz

devet europskih zemalja okupljenih u organizaciju EULAR (European League Against

Rheumatism), napravio je preporuke za kardiovaskularni probir i liječenje bolesnika s rizičnim

čimbenicima za KVS bolest s istovremenim RA, ankilozantnim spondilitisom i psorijatičnim

artritisom (Tablica 4). Jačina preporuka razlikuje se između navedenih bolesti, a među njima

najveći kardiovaskularni rizik imaju bolesnici s RA. Preporuka je EULAR-a da se izrade

nacionalne smjernice za određivanje KVS rizika i za liječenje bolesnika s autoimunim

bolestima.

_

26

Tablica 4. Preporuke EULAR-a za KVS probir i liječenje bolesnika s reumatoidnim artritisom, ankilozantnim spondilitisom i psorijatičnim artritisom

PreporukeRazina

dokaza

Jačina

preporuke

1. Reumatoidni artritis (RA) predstavlja povišeni rizik za KVS bolesti. To vrijedi

i za AS i PsA, iako je patomehanizam nejasan. Povišen rizik povezan je s

povećanom prevalencijom tradicionalnih faktora rizika i s upalom.

2b-3 B

. Kontrola aktivnosti bolesti doprinosi nižem KVS riziku. 2b-3 B

3. Procjena KVS rizika nacionalnim smjernicama za RA, AS i PsA preporuča

se jedanput godišnje. Procjenu treba ponavljati kod promjene antireumatske

terapije.

3-4 C

4. Kod bolesnika s RA rizični zbroj treba množiti s faktorom 1.5, ako su

zadovoljena 2 od 3 navedena kriterija:

1. trajanje bolesti > 10 god.

2. RF ili anti-CCP pozitivan

3. prisutne neke vanzglobne manifestacije

3-4 C

5. Score modelu treba dodati omjer TK/HDL-K. 3 C

6. Terapijske intervencije treba izvoditi prema nacionalnim smjernicama. 3 C

7. Poželjne terapijske opcije su statini, ACE- inhibitori i/ili AT-II blokatori. 2a-3 C-D

8. Učinak COXIB-a i većine NSAR na KVS rizik nije dokraja jasan pa su

potrebna daljnja istraživanja. Preporuča se oprez pri njihovom propisivanju,

naročito kod bolesnika s dokazanom KVS bolešču ili u prisustvu rizičnih

čimbenika za nju.

2a-3 C

9. Primjena kortikosteroida: treba koristiti najnižu moguću dozu. 3 C

10. Preporuča se prestanak pušenja. 3 CLegenda: RA = reumatoidni artritis, AS = ankilozirajući spondilitis, PsA = psorijatični artritis, KVS = kardiovaskularna bolest. Priređeno prema: Peters i sur. 2010.

U profilaksi kardiovaskularne bolesti kod imunoloških bolesti opravdana je primjena

ASK. Kombinacija ASK i NSAR nosi veći rizik za krvarenje iz gastrointestinalnog trakta. ASK

se, u kardioprofilaksi, primijenjuje 2 sata prije prve dnevne doze NSAR, a mogu se dodati i

inibitori protonske pumpe. Dnevnu i kumulativnu dozu kortikosteroida potrebno je smanjiti ili

zamijeniti alternativnom terapijom (metotreksat/hidroklorokvin),da bi se izbjegle neželjene

nuspojave i nepovoljan učinak na rizične čimbenike ateroskleroze. U zaključku se može

naglasiti, da je u prevenciji KVS bolesti i u liječenju imunoloških bolesnika, potrebno slijediti

preporuke EULAR-a, čime se može utjecati na smanjenje morbiditeta i mortaliteta od

ateroskleroze i njenih komplikacija.

_

27

LITERATURA

1. Chester M. i sur. Assessing atherosclerosis in rheumatologic disease. J Musculoskel Med 2009;26:58-64.

2. Hsu DC. Long-term management of patients taking immunosuppressive drugs. Aust Prescr 2009;32:68-71.

3. Frostegård J. Atherosclerosis in patients with autoimmune disorders. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1776-85.

4. Peters MJ i sur. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthrits. Ann Rheum Dis 2010;69(2):325-31.

5. Müller-Ladner U. i sur. Cardiovascular risk management in patients with inflammatory arthritis: what is good for joint is good for the heart and vice versa. URL. 2010 April12. doi:10.3410/M2-27.

_

28

Uloga genskih biljega u primarnoj i sekundarnoj prevenciji ateroskleroze

Robert Bernat, Odjel kardiologije, SB "Magdalena", Krapinske Toplice

Ateroskleroza je proces koji je, između ostalog, određen i genskim nasljeđem. Napredak

tehnologije i znanosti omogućio je tijekom posljednjeg desetljeća otvaranje novog područja

istraživanja i mnogobrojne spoznaje o ulozi genskih polimorfizama u nastanku, napredovanju

i liječenju kliničkih posljedica ateroskleroze.

Genski polimorfizmi su povezani s primarnom prevencijom ateroskleroze u smislu

identifikacije čimbenika koji osobe s klinički definiranom razinom rizika, bez prethodno

prisutnih velikih vaskularnih događaja (srčani infarkt, moždani udar itd.), identificiraju i

stratificiraju s ciljem agresivnije modifikacije rizičnog profila da bi se isti spriječili. S druge

strane, ako je riječ o preboljenim kardiovaskularnim događajima, genski polimorfizmi mogu

na razini sekundarne prevencije identificirati osobe koje profitiraju od agresivnijeg načina

liječenja klasičnih čimbenika rizika (u prvom redu arterijske hipertenzije, hiperlipidemije,

šećerne bolesti) te definiraju razinu takve modifikacije rizičnog profila.

Treba naglasiti da unatoč silnoj količini podataka koji su se nakupili tijekom posljednjih

godina, klinička primjena tog znanja još uvijek u najširem smislu nije moguća. Primjerice,

izrada individualne genske karte osobe pod već potvrđenim ili predmnijevanim rizikom, za

sada u praksi rijetko nadilazi preporuke koje se odnose na klasične kliničke čimbenike rizika

ateroskleroze koji se mogu modificirati. Međutim, može se očekivati da će ovaj vid

dijagnostike biti od ključne koristi u budućnosti zbog toga što bi mogao omogućiti definiranje

individualne terapije na načelima tzv. pametnih lijekova.

_

29

SLE i ubrzana ateroskleroza

Branimir Anić, Zavod za kliničku imunologiju i reumatologiju, Interna klinika Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, KBC Rebro, Zagreb

Poznata je visoka prevalencija ateroskleroze kod bolesnika sa sistemskim lupusom (SLE). U

obdukcijskim studijama mladih bolesnika s lupusom značajna ateroskleroza nađene je u 50%

slučajeva [1, 2]. Veća je učestalost klinički manifestne kardiovaskularne bolesti kod bolesnika

sa SLE [3 - 5]. Ovdje navodimo rezultate odabranih studija koje se bave navedenom

tematikom [5, 6, 7]:

Johns Hopkins SLE kohorta, KVB (angina, infarkt miokarda ili iznenadna smrt)

zabilježeni su kod 8.3 % od 229 bolesnika i odgovorni su za 3 od 10 smrtnih

slučajeva kroz tri godine praćenja [6].

U Toronto kohorti od preko 1000 pacijenata 11 % razvilo je kliničku komplikaciju

ateroskleroze (MI, angina, tranzitorna ishemijska ataka, moždani udar, periferna

arterijska bolest, iznenadna smrt) kroz 8 godina praćenja [7].

Pittsburgh studija, 498 bolesnika prilagođenih za dob i spol komparirano je s

populacijom praćenom u Framingham Offspring Cohort Study [4]. A >50 puta povišen

rizik infarkta miokarda prisutan je kod mladih žena sa SLE u dobi 35 - 44 godine [4].

Nurses' Health Study koja je uključila 119 332 medicinskih sestara, kod 148 je

dijagnosticiran SLE te su prospektivno praćene kroz 6.6 godina (5). Srednja dob u

kojoj je SLE dijagnosticiran bila je 54 godine. Godinama prilagođen relativni rizik za

KVB bio je 2.25 (95% CI 1.77-4.27). Nakon prilagodbe za druge rizične čimbenike,

hazard ratio veći je od 2 za ovu grupu ženske populacije sa SLE. _

30

Iako su neželjeni kardiovaskularni događaji najčešće i kod bolesnika sa SLE posljedica

komplikacija ateroskleroze, oni mogu biti kod ovih bolesnika i posljedica tromboze u

angiografski urednoj koronarnoj arteriji ili rezultat koronarnog vaskulitisa ili embolusa [8].

Opisani su slučajevi multiplih aneurizmi koronarnih arterija kod bolesnika sa SLE i

antifosfolipidnim sindromom, a koji su imali kliničke manifestacije koronarne bolesti (naša

referenca).

Patogeneza akcelerirane ateroskleroze kod bolesnika sa SLE nije potpuno patofiziološki

razjašnjena, a vjerojatno je multifaktorijalna. Tradicionalni rizični čimbenici ateroskleroze

(dijabetes, hiperlipidemija, hipertenzija, obiteljska anamneza KVB, debljina, sedentarni način

života, pušenje) česti su među bolesnicima sa SLE; neki od navedenih potencirani su

nuspojavama glukokortikoida [3, 6, 9]. Prisustvo dvaju ili više s rizikom povezanih

poremećaja (npr. metabolički sindrom) često je kod odrasle populacije sa SLE [10, 11].

Nakon uzimanja u obzir svih tradicionalnih rizičnih čimbenika za KVB kod bolesnika sa SLE,

SLE sam po sebi (ali i nuspojave lijekova) pridonosi većem riziku razvoja rane ateroskleroze

sa svim njenim komplikacijama [12, 13, 14].

Ateroskleroza je upalni proces koji uključuje imunološke mehanizme, upalnim procesima

posredovanu formaciju plaka i konačno rupturu plaka [15]. U mišjim modelima sa SLE

stupanj sistemske inflamacije korelira s brzinom razvoja ateroskleroze. Smatra se da

sistemska upala akcelerira aterosklerozu u ljudi sa SLE [9, 12, 15].

Autoimuni mehanizmi vaskularnih oštećenja u SLE predispozicija su za razvoj

atersklerotskog plaka različitim mehanizmima i područje su intenzivnih istraživanja:

Depozicija imunih kompleksa stimulira akumulaciju kolestarola u aterosklerotskom

plaku.

Anti-beta 2-glikoprotein I autoantitijela slažu komplekse s oksidiranim LDL i

akceleriraju preuzimanje oksidiranog LDL kolesterola u makrofage [16 - 18].

_

31

Disfunkcionalni proupalni HDL kolesterol koji je povišen kod bolesnika sa SLE, može

ubrzati oksidaciju LDL-a i aterosklerozu [19].

Visoki nivo inhibitora aktivatora dimetilarginina i plazminogena korelira s disfunkcijom

endotela u SLE [20-22].

Ubrzanoj aterogenezi u SLE može doprinijeti i oštećena fibrinoliza, dislipidemija

posredovana autoantitijelima na lipoproteinsku lipazu i poremećena aktivnost TGF

beta1 [23], [24, 25], [26].

Smanjena rastezljivost velikih krvnih žila može dovesti do mehaničkog stresa s

predispozicijom za oštećenje endotela i aktivaciju trombocita [27].

Pozitivna antifosfolipidna antitijela i povećani nivo von Willebrand faktora, solubilne

VCAM-1 i fibrinogena, može predstavljati rizik budućim KVB.

Aterosklerozi u SLE doprinosi i interferon alfa koji potiče abnormalnu reparaciju krvnih

žila djelovanjem na endotelne i angiogenetske stanice [28].

Prevencija i liječenje kardiovaskularnih komplikacija u bolesnika sa SLE slični su kao i kod

opće populacije, a uključuju: redovnu fizičku aktivnost, prestanak pušenje, liječenje arterijske

hipertenzije i optimizaciju razine lipida u krvi (prema kategorijama rizika na temelju

tradicionalnih rizičnih čimbenika) [29]. Među navedenim nefarmakološkim i farmakološkim

mjerama pozornost se zadnjih godina usmjerava prema statinima zbog njihovih uobičajenih,

ali i plejotropnih učinaka. Za sada se rutinska primjena statina ipak ne preporuča za

asimptomatske SLE bolesnike u primarnoj prevenciji KVB.

U jednoj osmotjednoj studiji se uspoređuje 64 bolesnika s aktivnim SLE (srednji SLEDAI

score 4.4) na terapiji atorvastatinom 20 dnevno, s kontrolnom grupom od 24 SLE koje nisu

dobivali statine [30]. Promatrana je vazodilatacija izazvana poticajima iz endotela, pomoću

testa vazodilatacije ovisne o protoku kroz brahijalnu arteriju. Vazodlatacija se značajno

poboljšala na kraju tretmana. Učinci statina na mortalitet od infarkta miokarda ili KVB u SLE _

32

još se istražuju [31].Terapija statinima u SLE provodi se prema nacionalnim smjernicama za

opću populaciju, u primarnoj i sekundarnoj prevenciji. Za bolesnike sa SLE i bubrežnom

bolešću prednost se daje atorvastatinu i fluvastatinu budući da oni ne zahtijevaju prilagodbu

doze prema sniženju glomerularne filtracije. Prilagodbu doze ostalih statina treba provoditi

pažljivo kod klirensa kreatinina manjeg od 30 ml/min.

Reference

1. Bulkley, BH, Roberts, WC. The heart in systemic lupus erythematosus and the changes induced in it by corticosteroid therapy. A study of 36 necropsy patients. Am J Med 1975; 58:243.

2. Haider, YS, Roberts, WC. Coronary arterial disease in systemic lupus erythematosus; quantification of degrees of narrowing in 22 necropsy patients (21 women) aged 16 to 37 years. Am J Med 1981; 70:775.

3. Petri, M, Spence, D, Bone, LR, Hochberg, MC. Coronary artery disease risk factors in the Johns Hopkins Lupus Cohort: prevalence, recognition by patients, and preventive practices. Medicine (Baltimore) 1992; 71:291.

4. Manzi, S, Meilahn, EN, Rairie, JE, et al. Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham Study. Am J Epidemiol 1997; 145:408.

5. Hak, AE, Karlson, EW, Feskanich, D, et al. Systemic lupus erythematosus and the risk of cardiovascular disease: results from the nurses' health study. Arthritis Rheum 2009; 61:1396.

6. Petri, M, Perez-Gutthann, S, Spence, D, Hochberg, MC. Risk factors for coronary artery disease in patients with systemic lupus erythematosus. Am J Med 1992; 93:513.

7. Urowitz, MB, Ibañez, D, Gladman, DD. Atherosclerotic vascular events in a single large lupus cohort: prevalence and risk factors. J Rheumatol 2007; 34:70.

8. Kutom, AH, Gibbs, HR. Myocardial infarction due to intracoronary thrombi without significant coronary artery disease in systemic lupus erythematosus. Chest 1991; 100:571.

9. Asanuma, Y, Oeser, A, Shintani, AK, et al. Premature coronary-artery atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003; 349:2407.

10. Zonana-Nacach, A, Santana-Sahagún, E, Jiménez-Balderas, FJ, Camargo-Coronel, A. Prevalence and factors associated with metabolic syndrome in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. J Clin Rheumatol 2008; 14:74.

_

33

11. Bultink, IE, Turkstra, F, Diamant, M, et al. Prevalence of and risk factors for the metabolic syndrome in women with systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 2008; 26:32.

12. Roman, MJ, Shanker, BA, Davis, A, et al. Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003; 349:2399.

13. Esdaile, JM, Abrahamowicz, M, Grodzicky, T, et al. Traditional Framingham risk factors fail to fully account for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2001; 44:2331.

14. Lee, AB, Godfrey, T, Rowley, KG, et al. Traditional risk factor assessment does not capture the extent of cardiovascular risk in systemic lupus erythematosus. Intern Med J 2006; 36:237.

15. Hansson, GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352:1685.

16. Hasunuma, Y, Matsuura, E, Makita, Z, et al. Involvement of beta 2-glycoprotein I and anticardiolipin antibodies in oxidatively modified low-density lipoprotein uptake by macrophages. Clin Exp Immunol 1997; 107:569.

17. Gómez-Zumaquero, JM, Tinahones, FJ, De Ramón, E, et al. Association of biological markers of activity of systemic lupus erythematosus with levels of anti-oxidized low-density lipoprotein antibodies. Rheumatology 2004; 43:510.

18. Matsuura, E, Kobayashi, K, Inoue, K, et al. Oxidized LDL/beta2-glycoprotein I complexes: new aspects in atherosclerosis. Lupus 2005; 14:736.

19. McMahon, M, Grossman, J, Skaggs, B, et al. Dysfunctional proinflammatory high-density lipoproteins confer increased risk of atherosclerosis in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2009; 60:2428.

20. Bultink, IE, Teerlink, T, Heijst, JA, et al. Raised plasma levels of asymmetric dimethylarginine are associated with cardiovascular events, disease activity, and organ damage in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2005; 64:1362.

21. Somers, EC, Marder, W, Kaplan, MJ, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 is associated with impaired endothelial function in women with systemic lupus erythematosus. Ann N Y Acad Sci 2005; 1051:271.

22. El-Magadmi, M, Bodill, H, Ahmad, Y, et al. Systemic lupus erythematosus: an independent risk factor for endothelial dysfunction in women. Circulation 2004; 110:399.

23. Ringwald, J, Buettner, S, Zimmermann, R, et al. Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor and activated factor XII in patients with systemic lupus erythematosus. Thromb Res 2007; 119:129.

24. Reichlin, M, Fesmire, J, Quintero-Del-Rio, AI, Wolfson-Reichlin, M. Autoantibodies to lipoprotein lipase and dyslipidemia in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2957.

_

34

25. de Carvalho, JF, Borba, EF, Viana, VS, et al. Anti-lipoprotein lipase antibodies: a new player in the complex atherosclerotic process in systemic lupus erythematosus? Arthritis Rheum 2004; 50:3610.

26. Jackson, M, Ahmad, Y, Bruce, IN, et al. Activation of transforming growth factor-beta1 and early atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther 2006; 8:R81.

27. Selzer, F, Sutton-Tyrrell, K, Fitzgerald, S, et al. Vascular stiffness in women with systemic lupus erythematosus. Hypertension 2001; 37:1075.

28. Denny, MF, Thacker, S, Mehta, H, et al. Interferon-alpha promotes abnormal vasculogenesis in lupus: a potential pathway for premature atherosclerosis. Blood 2007; 110:2907.

29. Costenbader, KH, Liang, MH, Chibnik, LB, et al. A pravastatin dose-escalation study in systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int 2007; 27:1071.

30. Ferreira, GA, Navarro, TP, Telles, RW, et al. Atorvastatin therapy improves endothelial-dependent vasodilation in patients with systemic lupus erythematosus: an 8 weeks controlled trial. Rheumatology (Oxford) 2007; 46:1560.

31. Riboldi, P, Gerosa, M, Meroni, PL. Statins and autoimmune diseases. Lupus 2005; 14:765.

32. J Kuštelega, M Artuković, A Sipić Marković et al. Višekomponentna etiologija multiplih koronarnih aneurizmi: prikaz slučaja. Prvi kongres hrvatskih alergologa i kliničkih imunologa, Zagreb, 2009.

Aterogeneza u imunološkim bolestima djece

Miroslav Harjaček

Dječja bolnica Srebrnjak, Zagreb

_

35

Ateroskleroza poprima obilježja javno zdravstvenog problema kod odraslih, dok je

rasprostranjenost prijevremeno nastale ateroskleroze kod djece relativno nepoznati problem.

Američko udruženje kardiologa (AHA) i američka akademija za pedijatriju (AAP) jasno

definiraju pojmove primarne i sekundarno nastale prijevremene ateroskleroze, metaboličkog

sindroma i dislipidemije u dječjoj dobi. Brojnim studijama zdrave djece u kojima su ispitivani

najrazličitiji rizični čimbenici razvoja kardio-vaskularnih bolesti, nedvojbeno je utvrđeno da su

muški spol i debljina glavni rizični čimbenici razvoja zadebljanja intime-medije koronarnih

arterija (IMT) utvrđenih ultrazvukom. Povezanost rizičnih faktora i IMT ovisi i o dobi djeteta,

te su već od 9 godine života nađeni prediktivni rizični čimbenici za razvoj subkliničke

ateroskleroze. Nadalje, povišen hr-CRP i homocistein su potvrđeni kao neovisni rizični

čimbenici razvoja ateroskleroze, iako je dokazano da CRP nema prediktivnu vrijednost za

povečanje IMT kod odraslih. Nasuprot tome, u višegodišnjim prospektivnim studijama apoA i

omjer apoA/apoAI pokazali su da imaju prediktivnu vrijednost za povečanje IMT kod odraslih.

Kod najčeščih reumatskih bolesti dječje dobi, juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA), juvenilnog

sistemskog lupusa eritematozusa (jSLE) i dermatomiozitisa (jDMS), nađen je ubrzani razvoj

prijevremene ateroskleroze, te definirani rizični čimbenici. Naročito ozbiljni problem

prijevremenog razvoja aterosleroze nalazimo kod bolesnika s Kawasaki-jevom bolešću, a

kod kojih je došlo do razvoja aneurizmi koronarnih arterija. Za razliku od jSLE, kod

Kawasaki-jeve bolesti se je terapija statinima pokazala vrlo uspješnom u smanjenju gotovo

svih rizičnih čimbenika prijevremeno nastale ateroskleroze. Interesantno je da i obilježja

prijevremeno novonastale ateroskleroze nalazimo i kod bolesnika sa obiteljskom

mediteranskom vručicom (FMF), prototipnom autoinflamatorne bolesti, te astmom, jednom

od češćih kroničnih upalnih bolesti dječje dobi.

Značaj antilipidne prevencije u imunološkoj upali

Marinko Artuković, Asja Stipić Marković

Odjel za kliničku imunologiju, pulmologiju i reumatologiju, Klinika za unutrašnja bolesti Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, KB „Sveti Duh“

_

36

Sve više podataka ukazuje da dugotrajna sistemska upala kod bolesnika s bolestima

vezivnog tkiva doprinosi značajnom riziku ubrzanog razvoja kardiovaskularne bolesti (KVB).

Dosadašnja istraživanja o KV riziku bolesnika s upalnim artritisima, uz konvencionalne

faktore rizika kao što su hipertenzija, pušenje i metabolički status, ističu i nove faktore rizika

koji se uglavnom odnose na aktivnost same sistemske bolesti. Stoga se liječenju ovih

bolesnika, s ciljem redukcije njihova KV rizika, pristupa komprehenzivnim internističkim

pristupom kojim se liječe hipertenzija i metabolički poremećaji paralelno s reumatološkom

terapijom u užem smislu, primjenom konvencionalnih i bioloških DMARD.

Zglobna upala dio je patofiziologije svih artritisa. Takva je upala povezana sa stalnom

produkcijom proinflamatornih molekula koje sudjeluju u procesu vaskularnih lezija i

pospješuju aterosklerozu dugotrajnom sistemskom upalnom reakcijom. Sve je veći broj

podataka koji ovakvu upalu povezuju s porastom kardiovaskularnog morbiditeta, a koji

perzistira neovisno o tradicionalnim rizičnim čimbenicima ateroskleroze. Metaanalizom

kardiovaskularnog mortaliteta na uzorku od 90 000 pacijenata s reumatoidnim artritisom (RA)

kroz 50 godina, u razdoblju prije primjene bioloških lijekova, pokazalo se da je ukupni

standardni mortalitetni ratio (SMR) 1.6 i da se nije mijenjao kroz determinantu vremena[1].

Ovakvi epidemiološki podaci bili su slični i za Švedsku populaciju [2], gdje nije bilo razlike u

SMR u kohortama 1978. i 1995. godine, iako je za kohortu iz 1995. bio dostupan moderniji

način liječenja RA. U CARRE (CARdiovascular research and RhEumatoid arthritis) studiji

jedna trećina KV događaja dogodila se prije pojave RA, pri čemu je rizik bio komparabilan s

populacijom oboljelih od dijabetesa tipa II [3, 4].

Bazični znanstveni radovi vezani za područje reumatologije i kardiologije proučavali su

molekularne mehanizme akcelerirane ateroskleroze vezane uz kroničnu sistemsku upalu.

Upalni artritisi i bolesti vezivnog tkiva obilježeni su aktivacijom staničnih procesa u

vaskularnim i perivaskularnim prostorima [5]. Kod RA različiti patofiziološki mehanizmi,

uključujući proinflamatorne citokine, alteraciju perivaskularnog metabolizma, efektorskih

_

37

stanica imunološkog sustava, cirkulirajuća autoantitijela, zajedno pridonose akceleriranom

razvoju aterosklerotskih lezija u stjenci krvne žile (Slika 1) [6].

Slika 1. Imunološki čimbenici koji dodatno akceleriraju aterosklerozu

Stoga upalni artritisi kao što je RA, podrazumijevaju postojanje dodatnog neovisnog rizika za

razvoj kardiovaskularne bolesti te je kod ovih bolesnika potrebno, uz liječenje autoimune

bolesti, rano liječenje i detekcija ostalih čimbenika rizika KVB. Strategije liječenja moraju

uključivati „nereumatske“ standardne mjere kao što su snižavanje arterijskog tlaka,

prestanak pušenja, liječenje dislipidemija. Nadalje, nađeno je da neki „kardiološki“ lijekovi

imaju, osim vaskuloprotektivne, i protuupalne efekte. Uz poboljšanje endotelne disfunkcije [7]

i povoljnog utjecaja na lipidogram, statini pokazuju učinke u smislu redukcije upalnih markera

RA. TARA (Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis) studija [8] pokazuje da je liječenje

atorvastatinom u razdoblju od 6 mjeseci imalo značajan efekt na redukciju upalnih

parametara i aktivnost RA [9,10].

U današnjoj strategiji liječenja RA važnost se pridaje ranom početku liječenja i brzom

uvođenju u remisiju. Čini se da ovakvo rano liječenje sistemske upale ima kardioprotektivne

učinke. Pokazalo se, na primjer, da razina upale predviđa akcelerirane promjene stjenke

_

38

brahijalne arterije kod bolesnika s ranim RA [11]. Protokom posredovana i gliceriltrinitratom

posredovana dilatacija bili su značajno niži u bolesnika s ranim RA nego u zdravim

kontrolama, ali su se ovi parametri poboljšali nakon godinu dana antireumatske terapije.

Razina CRP na početku liječenja i razina CRP nakon godinu dana liječenja, bila je povezana

s alteracijama brahijalnog odgovora.

Uobičajena terapijska primjena statina uključuje primarnu i sekundarnu prevenciju

aterosklerotske kardiovaskularne bolesti. Poznati su i dodatni učinci statina:

ovi lijekovi imaju antiinflamatorno djelovanje uključujući redukciju serumskog C-

reaktivnog proteina [12].

Podaci iz brojnih laboratorijskih i animalnih modela sugeriraju da statini mogu biti

efikasni u upalnim artritisima. Atorvastatin reducira kronični sinovitis i destrukciju

zgloba elicitiranu imunizacijom kolagenom [13].

Analiza bolesnika velike opservacijske kohortne studije sugerira povoljan učinak

statina na inflamaciju u RA [14]. U grupi od 4 152 pacijenta, 279 ih je uzimalo statine.

Zaključeno je slijedeće:

1. Bolesnici na terapiji statinima imaju niže razine C-reaktivnog proteina i manje

otečenih zglobova.

2. Nakon prilagodbe za učinak kortikosteroida, bolesnici na terapiji statinima imali su

manje aktivni RA na temelju procjene boli, globalne liječničke procjene i broja

otečenih zglobova.

U randomiziranoj studiji o učinku statina u RA (TARA), 116 pacijenata randomizirano

je na atorvastatin (40 mg/day) ili na placebo [15]. Više pacijenata na stabilnoj terapiji

metotreksatom (MTX) randomizirano je na atorvastatin nego na placebo (50% prema 26%).

Nakon 6 mjeseci učinci su bili sljedeći:

1. Odgovor sukladan European League Against Rheumatism (EULAR) kriterijima

za "umjereno ili dobro" poboljšanje baziran na Disease Activity Score (DAS28),

bio je značajno češći u bolesnika randomiziranih na atorvastatin nego na placebo (31%

_

39

prema 10 %, odds ratio 3.9, 95% CI 1.42-10.7).

2. Razlika u srednjoj vrijednosti promjene DAS28 između dvije grupe bila je -0.52

(95% CI, -0.87 to -0.17).

3. Broj otečenih zglobova reduciran je više u skupini na atorvastatinu nego na

placebu (srednja vrijednost promjene od -2.69 prema -0.53 zglobova).

4. Redukcija markera akutne upale bila je značajnija u grupi na atorvastatinu (50% prema

28% za razlike u promjenama srednje vrijednosti CRP i SE).

5. Neželjeni događaji bili su jednako česti u obje grupe.

Randomizacijski disbalans bolesnika liječenih s MTX zahtijeva potvrdu rezultata u

drugim studijama. Uz dodatne studije, ovi rezultati ukazuju na mogućnost novog

pristupa kontroli aktivnosti imunološke bolesti, uz klasičnu redukciju rizika

ateroskleroze. Budući da povećana prevalencija koronarne ateroskleroze pridonosi

porastu mortaliteta bolesnika s RA, kombinacija sniženja lipida i protuupalnog učinka

predstavlja racionalni terapijski pristup, ali i temelj za provedbu daljnjih kliničkih

studija.

LITERATURA

_

40

1. Meune C, Touze E, Trinquart L, Allanore Y. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Rheumatology. 2009;48:1309–13. doi: 10.1093/rheumatology/kep252.2. Bergström U, Jacobsson LT, Turesson C. Cardiovascular morbidity and mortality remain similar in two cohorts of patients with long-standing rheumatoid arthritis seen in 1978 and 1995 in Malmö, Sweden. Rheumatology. 2009;48:1600–5. doi: 10.1093/rheumatology/kep301. 3. van Halm VP, Peters MJ, Voskuyl AE, et al. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study, the CARRE Investigation. Ann Rheum Dis. 2009;68:1395–400. doi: 10.1136/ard.2008.094151.4. Peters MJ, van Halm VP, Voskuyl AE, et al. Does rheumatoid arthritis equal diabetes mellitus as an independent risk factor for cardiovascular disease? A prospective study. Arthritis Rheum. 2009;61:1571–9. doi: 10.1002/art.24836. 5. Full LE, Ruisanchez C, Monaco C. The inextricable link between atherosclerosis and prototypical inflammatory diseases rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2009;11:217. doi: 10.1186/ar2631.6. Ku IA, Imboden JB, Hsue PY, Ganz P. Rheumatoid arthritis - A model of systemic inflammation driving atherosclerosis. Circ J. 2009;73:977–85. doi: 10.1253/circj.CJ-09-0274. 7. Flammer AJ, Sudano I, Hermann F, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition improves vascular function in rheumatoid arthritis. Circulation. 2008;117:2262–9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.734384.8. McCarey DW, McInnes IB, Madhok R, et al. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004;363:2015–21. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16449-0. 9. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. JUPITER Study Group Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195–207. doi: 10.1056/NEJMoa0807646. 10. Ward MM. The JUPITER study: statins for the primary prevention of cardiovascular events in patients with inflammatory rheumatic diseases? F1000 Med Reports. 2009;1:M35. 11. Hannawi S, Marwick TH, Thomas R. Inflammation predicts accelerated brachial arterial wall changes in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2009;11:R51. doi: 10.1186/ar2668. 12. Arnaud, C, Mach, F. Potential antiinflammatory and immunomodulatory effects of statins in rheumatologic therapy. Arthritis Rheum 2006; 54:390.13.Leung, BP, Sattar, N, Crilly, A, et al. A novel anti-inflammatory role for simvastatin in inflammatory arthritis. J Immunol 2003; 170:1524.14.Okamoto, H, Koizumi, K, Kamitsuji, S, et al. Beneficial action of statins in patients with rheumatoid arthritis in a large observational cohort. J Rheumatol 2007; 34:964.15. McCarey, DW, McInnes, IB, Madhok, R, et al. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 363:2015.

_

41

_

42