Osteoporosi secondarie: quale ruolo per la terapia calcio ... · Istituto Auxologico Italiano IRCCS Via Ariosto, 13 ... rischio di frattura continua a rimanere basso, ... femore e

Luglio 2002 Volume 2 Numero 3 Trends in Medicine 109

Osteoporosi secondarie:quale ruolo per la terapia calcio-vitaminica?

Rassegna

La diagnosi di “osteoporosi secondaria” viene posta ogni qual-volta, in presenza di ridotta massa ossea, è possibile identificareuna precisa causa scatenante, con rilievo preponderante rispet-to alla menopausa o all’invecchiamento eventualmente coesi-stenti. In questa rassegna si è posta particolare enfasi su alcunedelle cause più frequenti di osteoporosi secondaria, in modoparticolare quella da ipercortisolemia. Fra le forme associate adaltre malattie, sono state trattate soprattutto l’anoressia nervosae l’ipogonadismo maschile. Sebbene il riconoscimento delle cau-se di osteoporosi secondarie sia spesso complesso, questo nonè il caso delle terapie croniche con corticosteroidi, per le quali èampiamente dimostrato l’effetto deleterio sulla massa ossea esul rischio di frattura. Nonostante ciò la profilassi degli effettiossei indesiderati, che deve prevedere per lo meno la sommini-strazione di adeguate dosi di calcio e vitamina D, non è ancorapraticata in modo sistematico in tutti i pazienti esposti cronica-mente a tale rischio. (Trends Med 2002; 2 (3):109-...).© 2002 Pharma Project Group srl

Sergio OrtolaniCentro per le Malattie del MetabolismoOsseoIstituto Auxologico Italiano IRCCSVia Ariosto, 1320145 Milano

Le osteoporosi secondariesono conseguenza di mol-

teplici patologie o farmaci e ciòne rende la classificazione pocoagevole e per certi versi arbitra-ria1, anche per una inevitabileconfusione tra vere e propriecause di osteoporosi secondariae fattori di rischio dell’osteopo-rosi postmenopausale o senile,quali ad esempio il fumo, la se-dentarietà o la menopausa pre-coce. Il trattamento di tali for-me, che rappresentano fino al20% di tutte le diagnosi di osteo-porosi e che sono percentual-mente più frequenti nel sessomaschile, non può prescindereda un corretto inquadramentodiagnostico, che spesso consen-te di ottenere migliori risultati te-rapeutici grazie alla correzionealmeno parziale delle cause pri-

marie2. Le principali cause diosteoporosi secondaria sono,oltre all’iperparatiroidismo pri-mario ed altre endocrinopatie abassa prevalenza:• ipercortisolemia• assunzione prolungata di alcu-

ni farmaci• ipertiroidismo• ipogonadismo.

Meno frequenti, ma ugualmen-te importanti, sono alcune ma-lattie croniche intestinali, epati-che e renali, che determinanoalterato assorbimento intestinaledel calcio e/o metabolismo del-la vitamina D3. Alcune emopa-tie e malattie reumatiche infiam-matorie ad impronta autoimmu-ne possono indurre osteoporo-si determinando un incrementodei processi di riassorbimento

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osseo. Infine l’abuso di alcool ele gravi carenze nutrizionali, spe-cie quelle correlate alle patolo-gie del comportamento alimen-tare, ed il fumo possono esserealtrettante cause di osteoporosisecondaria1-3 (tabella 1). Tutti ifattori citati, ed altri ancora sot-tesi alla patologia in esame, sonospesso finemente correlati fraloro (figura 1).

Osteoporosi iatrogene

Il trattamento con glucocorti-coidi e con altri immunosop-pressori è gravato da effetti col-laterali frequenti e talora severi.Nel caso specifico dei cortico-steroidi, i pazienti trattati condosi elevate e per lunghi periodimanifestano effetti sistemici acarico di numerosi organi e tes-suti: obesità viscerale con atro-fia dei depositi grassi periferici,assottigliamento cutaneo conaumentata fragilità capillare edecchimosi, ritenzione idrica se-vera, lisi della muscolatura striatae riduzione della massa osseacon aumentata frequenza di frat-ture atraumatiche. Effetti diver-si sul metabolismo osseo, macomunque caratterizzati da per-

Tabella 1. Principali cause di osteoporosi secondaria.

Malattie endocrine Cause iatrogene Malattie croniche e autoimmuni

Sindrome di Cushing Corticosteroidi Artrite reumatoide e connettivitiIpogonadismo Eparina Disturbi intestinali infiammatoriIpertiroidismo Ciclosporina A Sindromi da malassorbimentoIperparatiroidismo Colestiramina Malattia renale cronicaDisfunzioni pituitarie Anticonvulsivanti Malattia polmonare cronica

Methotrexate Trapianto d’organoOrmone tiroideo GranulomatosiAnticoagulanti Mastocitosi sistemica

Neoplasie ematologiche Malattie genetiche Altre cause

Mieloma multiplo Osteogenesi imperfetta Anoressia nervosaLinfomi e leucemie Omocistinuria Abuso di alcoolTalassemia Sindrome di Ehlers-Danlos ImmobilizzazioneMalattia di Gaucher Sindrome di Marfan Gravidanza

Carenze nutrizionali

dita netta di osso, si riscontranoanche per altri farmaci; in que-sta rassegna tuttavia sarannotrattate in modo più estensivo leosteoporosi da glucocorticoidi econ minore enfasi essendo mol-to meno frequenti, quelle indot-te da ciclosporina da eparina.

GlucocorticoidiLe osteoporosi da glucocorticoi-di hanno guadagnato negli ulti-mi anni una posizione dominan-te nel panorama delle patologiefarmaco-correlate, grazie all’am-pia diffusione di questa classe difarmaci in molte patologie cro-niche a prevalente componenteinfiammatoria. A fronte di que-sta constatazione, numerosi stu-di di sorveglianza epidemiologi-ca rivelano che la maggior partedei pazienti trattati con cortico-steroidi non riceve adeguatemisure di prevenzione. Infatti,il grado di consapevolezza delrischio di frattura è molto bas-so e di conseguenza la preven-zione dell’osteoporosi steroideaè ancora molto scarsa, come ri-levato in molti Paesi e soprat-tutto in Gran Bretagna, risultan-do attuata soltanto nel 6-14%dei casi a rischio4-6.

Nonostante l’impiego cro-nico di farmaci osteopeniz-zanti sia molto aumentatonegli ultimi anni, consen-tendo il controllo di nume-rose malattie a prevalentecomponente infiammato-ria, la consapevolezza delrischio di frattura continuaa rimanere basso, con i ri-sultato che le misure di pre-venzione vengono pianifi-cate ed attuate solo nel10% dei soggetti a rischio.

Incidenza

L’assunzione di glucocorticoidiè la causa più comune di osteo-porosi da farmaci e, nell’adultomaschio, è in assoluto la più fre-quente: il 16-18% di tutti i casidiagnosticati nel maschio è dacorticosteroidi. I dati disponibilisuggeriscono un’incidenza diosteoporosi nei soggetti trattatipari al 30-50%, un valore com-patibile con la frequenza regi-strata nella Sindrome di Cushing(~50%). In linea di massima sipuò affermare che i pazienti trat-tati con alti dosaggi vanno in-contro a rapida perdita di osso

Osteoporosi secondarie: quale ruolo per la terapia calcio-vitaminica?


ed il 30-35% subisce fratturevertebrali per schiacciamentoentro il 2° anno di trattamento.Un recente studio epidemiolo-gico7 particolarmente ampio(circa 250.000 casi trattati concortisonici e altrettanti control-li) indica che il rischio di frattu-re dell’anca risulta aumentato del77% per dosi di prednisone di2.5-7.5 mg/die e del 127% perdosi > 7.5 mg/die, mentre perle fratture vertebrali l’incremen-to di rischio è rispettivamentedel 159% e del 418% per gli stes-si dosaggi di prednisone. Sor-

prendentemente, il rischio difratture di polso viene scarsa-mente influenzato dalla terapiacortisonica, con un eccesso dirischio del 19% solo nel grup-po trattato con la dose più ele-vata. Il medesimo studio hamesso in evidenza, per la primavolta, che l’incremento di rischiodi frattura è estremamente rapi-do, comparendo già dopo tremesi di trattamento, riducendosiperò altrettanto prontamente allasospensione della terapia e riav-vicinandosi ai valori di base dopoun anno dalla sospensione.

La velocità e l’entità della perdi-ta ossea è funzione di molti pa-rametri:• via di somministrazione• dose giornaliera e cumulativa• durata del trattamento• fattori di rischio concomitanti.

Uno degli steroidi più frequen-temente utilizzati nelle malattiereumatiche è il prednisone emolti dati si riferiscono all’im-piego di questa molecola. Sullascorta di diversi studi, la perditadi massa ossea risulta essere si-gnificativa per dosi di predniso-

Figura 1. Correlazioni metaboliche e funzionali fra le varie cause di osteoporosi.

DISUSO

• Inattività generale oprolungato allettamento

• Prolungataimmobilizzazione osteccatura:osteoporosi localizzataalgodistrofia

• Paralisi:paraplegiaquadriplegiaemiplegiamalattia delmotoneuroneinferiore

• Viaggi nello spazio:assenza di gravità

ABUSI

• Carenza di:calcioproteinevitamina Cvitamina D

• Anoressia nervosa

• Medicinali:corticosteroidieparinamethotrexate

• Fumo di sigaretta• Alcolismo

PROBLEMI DIETETICI DISTURBI GENETICI

• Osteogenesiimperfetta

• Omocistinuria

MALATTIE CRONICHE

• Artrite reumatoide • Acidosi tubularerenale

• Cirrosi• Sarcoidosi

• Tumori del midollo:mielomalinfomaleucemiamastocetoma

NEOPLASIE

ENDOCRINOPATIE

Ipofisi:ormoneadrenocortico-tropo (ACTH)ipersecrezionetumore

Corteccia surrenale• Eccesso di glucocor-

ticoidi:iperplasiatumoreiatrogeno

Ovaie• Carenza di

estrogeni:postmeno-pausalegeneticada ovariectomia

Testicoli• Carenza di

testosterone:geneticada castrazione

OSTEOPOROSI PRIMARIE

Post-menopausale (tipo I)(riscontrata solo nella donna)

Correlata all’età (tipo II)(riscontrata in uomini e donne)

Paratiroide e tiroide• Iperparatiroidismo

(primario e seconda-rio)

• Ipertiroidismo

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ne >7,5 mg/die per almeno tremesi ed effetti importanti sonostati rilevati per dosi cumulativedi 10 g. In uno studio prospetti-co della durata di un anno, laperdita di massa ossea è statacorrelata alla dose di predniso-ne: nessun effetto importante èstato rilevato per dosi mediegiornaliere <8 mg/die (figura 2).Tuttavia, i dati prima citati, in-dicando che il rischio di fratturaaumenta molto precocementeed anche per dosi di soli 2,5 mg/die, suggeriscono che la fragili-tà ossea dell’osteoporosi corti-sonica si realizza probabilmen-te anche attraverso meccanismiindipendenti dalla densità ossea.Numerosi altri studi hanno inol-tre evidenziato che esiste unmeccanismo di adattamento cheriduce progressivamente la ve-locità di perdita dopo i primimesi di trattamento, fino a rag-giungere un tasso di perdita co-stante dopo 6-12 mesi9. In annirecenti, l’introduzione delle for-mulazioni inalatorie per il trat-tamento dell’asma cronico e del-la broncopneumopatia cronica-ostruttiva (BPCO) ha sollevatoil quesito se questo tipo di for-mulazione offrisse un profilo disicurezza maggiore rispetto allavia orale. Il vasto impiego diqueste formulazioni negli ultimianni ha evidenziato che il rischio

è minore per la via inalatoria ri-spetto a quella orale, ma rimanecomunque considerevole10-11. Inparticolare, un recente studioprospettico controllato ha di-mostrato che la terapia cortiso-nica cronica per via inalatoria indonne premenopausali affetteda asma determina una piccolama significativa perdita ossea acarico del tratto prossimale delfemore e della regione trocan-terica, mentre non modifica ladensità ossea della regione delcollo femorale né di quella ver-tebrale12.Poiché l’effetto è risultato esserechiaramente dose-dipendente,con una riduzione annua delladensità ossea femorale dello 0,7%nel gruppo trattato con dosi piùelevate (1,4 mg/die di triamcino-lone acetonide), appare necessa-rio individuare con esattezza ladose minima efficace a control-lare i sintomi anche quando i cor-ticosteroidi vengono sommini-strati per via inalatoria.In un recente studio, pazientimaschi con età ³ 50 anni e dia-gnosi di BPCO sono stati stra-tificati in 2 gruppi in relazionealla via di somministrazione (ste-roidi inalatori vs sistemici) e con-frontati con un gruppo analogonon trattato13. In ciascun grup-po è stata misurata la prevalen-za di fratture vertebrali. I risul-

Figura 2. Perdita media annua (%) del valore di BMD in pazientitrattati con vari dosaggi di prednisone. (Dati rielaborati da Ruegseggeret al8).

BM

D (

Rid

uzi

one

%/a

nno) 0

-5

-10

-15

-20

Dosaggio (mg/die)

8.5 20 40

tati sono evidenziati in tabella 2.Questo studio ha permesso distabilire che l’assunzione di ste-roidi per via inalatoria conferi-sce un significativo incrementodel rischio di frattura, sebbenemeno spiccato rispetto alla te-rapia per via sistemica. Inoltre,la valutazione del tipo di frattu-ra ha permesso di evidenziarefratture più severe, e più fre-quentemente multiple, nei sog-getti trattati per os.

Patogenesi

Molti meccanismi sono coinvol-ti nella genesi della perdita os-sea indotta da glucocorticoidi. Iprincipali sono: ridotta neofor-mazione ossea, aumentato rias-sorbimento osseo, ridotto assor-bimento intestinale ed aumen-tata escrezione renale di calcio,con conseguente aumento delparatormone, ed infine inibizio-ne della secrezione di ormonisessuali. Per ognuna di questealterazioni esistono dimostra-zioni convincenti, ma alla lucedegli studi più recenti apparesempre più evidente il ruolo tratutti predominante dell’azionedei glucocorticoidi sulla funzio-ne osteoblastica e quindi sullaformazione ossea. Infatti, le ca-ratteristiche istologiche princi-pali dell’osteoporosi da cortico-steroidi sono la ridotta velocitàdi formazione ossea, la riduzio-ne dello spessore trabecolare el’evidenza di necrosi cellulare insitu14. Inoltre, il complesso siste-ma di interconnesione canalico-lare che collega gli osteociti e gliosteoblasti quiescenti (lining cel-ls) che ricoprono la superficieossea risulta alterato, potendo-ne risultare disturbati i processidi riparazione ossea con incre-mento della fragilità ossea. Que-sti aspetti vengono spiegati dal-le recenti acquisizioni che han-no dimostrato non solo una ri-dotta differenziazione degli



osteoblasti, ma anche una indu-zione da parte dei corticosteroi-di dell’apoptosi di osteoblasti eosteociti14,15.Una azione negativa sul bilan-cio metabolico osseo viene inol-tre esplicata dalla diminuita ef-ficienza dei meccanismi di tra-sporto del calcio, conseguenzadella generale inibizione dellasintesi proteica indotta dai glu-cocorticoidi. La ridotta espres-sione dei recettori di membranaper la vitamina D e la ridotta sin-tesi di proteine vettrici del cal-cio sono responsabili sia deldiminuito assorbimento intesti-nale che dell’aumentata clearen-ce renale dello ione per ridottoriassorbimento tubulare (figura3). Queste alterazioni possonodeterminare una stimolazionecompensatoria del paratormo-ne, responsabile di un aumentorelativo del riassorbimento os-seo, che pur essendo raramenteelevato in termini assoluti, divie-ne eccessivo rispetto alla forma-zione ossea depressa (tabella 3).

Prevenzione

Le prime Linee Guida dell’Ame-rican College of Rheumatology

tamina D (500UI)18.Sulla base di questo ed altri stu-di l’American College of Rheu-matology suggerisce che: la sup-plementazione calcio-vitaminica do-vrebbe essere instaurata in tutti pa-zienti in trattamento con glucocorti-coidi. Nel caso in cui si impieghi unaforma attiva della vitamina D, i sog-getti trattati devono essere valutatiperiodicamente per i valori plasmaticied urinari di calcio; se questi dovesse-ro risultare maggiori del limite mas-simo, il dosaggio della vitamina Ddeve essere ridotto.Recentemente è stato dimostra-ta anche l’efficacia degli amino-bisfosfonati alendronato e rise-dronato nel trattamento del-l’osteoporosi da corticosteroidi,con incremento della massa os-sea e prevenzione delle fratturevertebrali19, 20, ma anche impie-gando questi farmaci, la supple-mentazione con calcio e vitami-na D è sempre necessaria.

Tabella 2. Prevalenza di fratture vertebrali in pazienti con BPCO inrapporto al tipo di steroide assunto a parità di dose. La dose mediain questo studio era compresa fra 5 mg/die (85%) e 10 mg/die (15%dei trattati) (Dati adattati da McEvoy CE et al 199813).

Trattamento Fratture (%)

Nessuno 48,7Prednisone sistemico 63,3Prednisone inalatorio 57,1

(ACR) su diagnosi, prevenzionee trattamento dell’osteoporosida glucocorticoidi risalgono al199616. Già in quella occasionela terapia calcio-vitaminica veni-va indicata come presidio essen-ziale per la riduzione del rischiodi frattura. Negli ultimi cinqueanni il ruolo della profilassi concalcio e vitamina D si è ulterior-mente confermato come unodei capisaldi per il controllo diquesta condizione, come si de-duce dal più recente update del-l’ACR17. Un aspetto molto im-portante contenuto in questarevisione è che la perdita di mas-sa ossea è controllata dalla tera-pia combinata Ca/Vitamina Dma non dalla sola supplementa-zione calcica.Nello studio di Buckley et al.pazienti con artrite reumatoidetrattati per oltre due anni con 5-6 mg/die di prednisone perde-vano massa ossea in misura del2%/anno (vertebre lombari) inassenza di profilassi calcio-vita-minica (figura 4); la deminera-lizzazione era invece inibita, conrecupero di BMD (+0.7%/anno), nei pazienti trattati concalcio carbonato (1 g/die) e vi-

Nei pazienti asmatici o conbroncopneumopatia croni-ca ostruttiva trattati croni-camente con corticosteroi-di, la scelta della via ina-latoria riduce l’entità diosso perso in misura sensi-bile rispetto alla via siste-mica. La perdita di osso ri-mane comunque apprez-zabile (~1%/anno) e pro-porzionale al dosaggio im-piegato.

Rallentamento della neo-formazione Altri fattori

differenziazione di osteoblasti assorbimento di Ca++ a livello intestinale apoptosi di osteoblasti e osteociti escrezione di Ca++ a livello renale fattori di crescita dell’osso produzione di estrogeni e androgeni sintesi di proteine ossee

Tabella 3. Principali fattori che alterano il metabolismo osseo in pazienti trattati con glucocorticoidi.

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CiclosporinaQuesto immunosoppressoreinibisce la cascata delle citochi-ne infiammatorie, agendo spe-cificamente sulla linea T-linfo-citaria21. Essendo stato notatoun diminuito riassorbimentoosseo in cavie trattate con ciclo-sporina22,23, si era originariamen-te ipotizzato che la sostituzioneparziale dei glucocorticoidi conciclosporina potesse ridurre ilrischio di osteoporosi. Tuttavia,Movsowitz et al.24 hanno dimo-strato che la ciclosporina causasevera osteopenia, portando adun turnover osseo molto eleva-to, anche in assenza di disfun-zione renale. La valutazione del-la densità ossea condotta su pa-zienti in terapia con ciclospori-na e basse dosi di prednisone haevidenziato una riduzione diBMD progressiva e cospicuaancora dopo 18 mesi di tratta-mento (figura 5).Sebbene in questi pazienti nonsia agevole separare l’effetto dei

Figura 3. Alterazioni nell’assorbimento del calcio da parte dell’epitelioduodenale. L’aumento delle concentrazioni di cortisolo induce ridot-ta sintesi di recettori di membrana, con ridotta captazione di ioneCa++. Inoltre la iporegolazione della pompa Na+/K+ sul versantesieroso induce un aumentato traffico di ioni Ca++ con un effetto di“diluizione”.

Rarefazione recettoriale

Na+

K+

Ca++

Liquido interstiziale

Figura 4. Effetto della supplementazione calcio-vitaminica sulla BMDin pazienti trattati con prednisone a dosi medie (5.5 mg/die). Le mi-surazioni sono state condotte sia sul rachide lombare che sul grandetrocantere.

glucocorticoidi da quello dellaciclosporina, sembra provatoche quest’ultima contribuiscesensibilmente alla riduzione diBMD.

EparinaL’associazione fra osteoporosied assunzione di eparina, in for-ma sia sodica sia calcica, è nota

da oltre trent’anni. Per indurrela patologia si richiedono dosag-gi elevati (>15.000UI/die) ed unuso prolungato (oltre 4-5mesi)26. Ginsberg et al. hannomostrato che donne in pre-me-nopausa trattate con eparina perpiù di 1 mese presentano densi-tà ossea inferiore rispetto ai con-trolli di pari età27. Studi su caviemostrano che sia le eparine nonfrazionate (UH) sia quelle a bas-so peso molecolare (LMWE)causano osteoporosi28: Mitzschet al. hanno rilevato una note-vole riduzione di BDM, dose-dipendente, in ratti trattati coneparina, senza differenze fra UHe LMWH, purchè si sommini-strino dosi in grado di inibire inmisura simile il fattore anti Xa.In altri studi, le LMWH sonorisultate meno dannose29,30. Lapatogenesi di questa forma diosteoporosi secondaria non èancora chiaramente compresa,ma si ritiene che l’eparina possacausare un aumentato riassorbi-mento osseo accrescendo il nu-mero di osteoclasti differenziatied intensificandone l’attività31.

Osteoporosi secondariead altre patologie

Ipercorticosurrenalismo

1

0,5

0

-0,5

-1

-1,5

-2

Trocantere

Rachide

Nessuna profilassi

SupplementazioneCa/vit. D

BM

D (

variaz

ione

%/a

nno)



L’eccesso endogeno di gluco-corticoidi si riduce sostanzial-mente alla sindrome di Cushing(SC), descritta per la prima vol-ta nel 1932 e caratterizzata, fral’altro, da osteoporosi severa.Indipendentemente dall’eziolo-gia, la SC si manifesta in seguitoa ipersecrezione surrenalica dicortisolo imputabile a iperplasiasurrenale bilaterale. Questa è asua volta secondaria a patologiedell’ipofisi anteriore, caratteriz-zate da iperstimolazione surre-nalica con secrezione abnormedi ormone adrenocorticotropo(ACTH). L’iperplasia surrenali-ca è tre volte più frequente nelladonna rispetto all’uomo e insor-ge più spesso nella terza e quar-ta decade di vita. Nei pazientiaffetti sono riportati livelli dicortisolo plasmatico alla mezza-notte >140 nmol/l, valori dicortisolo libero nelle urine >200nmol/24h32 e un’incidenza diosteoporosi del 50%33.L’ipercortisolemia endogena in-duce osteoporosi mediantemeccanismi complementari esinergici in larga parte sovrap-ponibili a quelli precedentemen-te citati per la forma iatrogena.La diminuita neo-formazioneossea si accompagna ad una pre-

Figura 5. Riduzione della BMDin pazienti trattati conciclosporina e basse dosi diprednisone. (Dati adattati daJulian BA et al 199125).

valenza relativa del riassorbi-mento, ad una minor secrezio-ne di steroidi gonadici, ad undecremento nell’assorbimentointestinale netto di Ca++ conaumentata escrezione renale del-lo ione. La diminuita secrezionegonadica è correlata ad un rila-scio minore di gonadotropine aseguito di una stimolazionemeno efficiente da parte delGnRH sull’ipofisi34,35 e ad unaprobabile azione diretta sullegonadi inibente la secrezione diestradiolo e testosterone36-39.

Malattie reumatiche e delconnettivoL’artrite reumatoide (AR) ed al-tre malattie del connettivo sonoassociate ad osteoporosi secon-daria locale, di cui l’esempio piùtipico è l’osteoporosi iuxtartico-lare e subcondrale che interessail tessuto osseo limitrofo allearticolazioni interessate attiva-mente dalla malattia e che costi-tuisce uno dei segni più frequen-ti e precoci dell’artrite reumatoi-de. Il rilascio locale di citochineinfiammatorie è sicuramente ilprincipale fattore responsabiledell’incrementato riassorbimen-to osseo e della rapida compar-sa di osteoporosi locale in cor-rispondenza delle articolazionicolpite. L’aumentata prevalenzadi osteoporosi sistemica e difratture è oggi a ampiamentedocumentata nei pazienti affet-ti da artrite reumatoide e da al-tre connettiviti, benché sia an-cora incerto se tale rischio sia daattribuire alla patologia in sé,come conseguenza di elevati li-velli di mediatori infiammatorio piuttosto a fattori esterni oconseguenti alla malattia mede-sima40-47.Sulla base di una revisione criti-ca dei numerosi studi, appareprobabile che la maggiore su-scettibilità a sviluppare osteopo-rosi sistemica nell’artrite reuma-

toide sia da attribuire principal-mente alla ridotta funzionalitàmotoria, alla ridotta massa mu-scolare ed alla terapia steroidea. Si è osservato che la perdita dimassa ossea è maggiore nei pri-mi anni di malattia, coinvolge ilfemore prossimale più che il ra-chide ed è fortemente correlataall’impegno funzionale; con laprogressione della malattia, l’en-tità dell’osteoporosi sembra cor-relarsi prevalentemente all’im-piego della terapia steroidea40-42.La presenza nelle urine di un’ele-vata quantità di peptidi derivan-ti dalla distruzione del collage-ne maturo può essere espressio-ne sia di un eccessivo riassorbi-mento osseo, sia di un estesocoinvolgimento della cartilaginenel processo patologico43-45. Inanni recenti alcuni Autori han-no evidenziato che l’osteoporosiassociata all’artrite reumatoide ècorrelata anche ad una ridottaattività osteoblastica44. In un stu-dio prospettico si è misurato ilcontenuto minerale osseo(BMC) della mano, paragonan-do i dati ottenuti a quelli rilevatiin controlli sani. I risultati sonoriportati in figura 6. La velocità

0

-2

-4

-6

-8

-10

Mesi

6 18

BM

D p

erso

(%

)

La supplementazione concalcio e vitamina D3 è rite-nuta essenziale dalle LineeGuida della maggior par-te delle Istituzioni interna-zionali. Con specifico rife-rimento all’American Col-lege of Rheumatology, laprofilassi antiosteoporoticaviene suggerita come es-senziale in tutti i pazientitrattati con corticosteroidi.Viene inoltre sottolineatocome la profilassi debbabasarsi sulla contempora-nea somministrazione dicalcio e vitamina D3 piut-tosto che dei singoli princi-pi attivi.

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di perdita della massa ossea ri-sulta più elevata nelle prime fasidella malattia, con un decremen-to nelle fasi successive.

Malattie infiammatorieintestinali cronicheLa rettocolite ulcerosa (RC) e ilmorbo di Crohn (MC) costitui-scono un fattore di rischioosteoporotico; nel caso delMorbo di Crohn l’osteoporosisembra essere indipendente dal-l’uso di corticosteroidi48,49. e cor-relata all’alterato assorbimentodel Ca++. Nello studio di Com-pston et al.50 su soggetti conmalattie infiammatorie intestina-li (IBD) di varia entità l’osteo-posi, definita come BMD infe-riore di oltre 2SD rispetto ai

controlli di pari età e sesso, èstata osservata nel 30.6% deicasi. Altri studi hanno registra-to una prevalenza di osteopeniaancor maggiore: 31-59%51-53.Queste malattie sono caratteriz-zate da eccessiva produzione dicitochine pro-infiammatorie(IL-1 e IL-6) responsabili di au-mentato riassorbimento osseo54

(figura 7); inoltre, le patologie in-fiammatorie intestinali sono ca-ratterizzate da malassorbimen-to di calcio, malnutrizione, ne-crosi tumorale e carenza di vita-mina D55,56. Tale deficit si riscon-tra nel 30% dei pazienti conmalattia di Crohn57 e nel 62% disoggetti con addizionale resezio-ne del tenue58. Tuttavia, alcunirecenti studi indicano che il ri-

schio è maggiore nel MC rispet-to alla RC e che un ruolo rile-vante nella riduzione di densitàossea è da attribuire alla assun-zione massiva di corticosteroi-di59,60.La prevenzione dell’osteoporo-si nelle malattie infiammatoriecroniche riveste un ruolo prima-rio (figura 8). Tutti i pazienti cheiniziano la terapia con glucocor-ticoidi dovrebbero essere sotto-posti a profilassi, con supple-mentazione di calcio (1000-1200mg/die) e vitamina D (800 UI/die). La vitamina D può esseresomministrata anche ogni 2-3settimane al dosaggio di 50·000UI, monitorando contempora-neamente i livelli sierici e urina-ri dello ione61,62. Nei casi di pa-tologie intestinali con associatomalassorbimento può esserenecessario ricorrere alla via pa-renterale per la vitamina D e al-l’impiego di dosi più elevate.Infatti, la vitamina D è liposo-lubile ed è soggetta, essendoescreta con la bile, ad una circo-lazione enteroepatica, la cui in-terruzione in caso di malassor-bimento ne determina significa-tiva dispersione intestinale. Inquesti casi è necessario monito-rare i livelli circolanti di 25-OH-vitamina D per adattare la dosesomministrata al reale fabbiso-gno.

Figura 6. Andamento del contenuto minerale osseo della mano in pazienti affetti da AR vs controlli sani.A) Donne; B) Uomini. Dati corretti per età, peso e altezza. (Dati da Deodhar AA46).

Sano Malato

0 12 Mesi

0 12 Mesi

7.5%10.75%

7.8% 9.26%

Con

tenuto

min

eral

e os

seo

(BM

C)

Var

iazi

one

%

Con

tenuto

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e os

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(BM

C)

Var

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one

%

Figura 7. Meccanismo d’azione dei Mediatori pro-infiammatori, ri-lasciati in corso di malattie sistemiche, nella patogenesidell’osteoporosi.

IBD produzione di

citochine IL-1 e IL-6

maturazione degliosteociti

produzione diosteoclasti

IL-6 IL-1; TNF

Ambiente midollare Osso

A B



IpogonadismoNel maschio l’ipogonadismopuò essere associato ad endocri-nopatie congenite (deficit testi-colare primitivo), come la sin-drome di Klinefelter, o a formesecondarie. Le forme di ipogo-nadismo secondario risultanoosteopenizzanti anche se con-tratte in età adulta, poichè l’ap-porto androgenico è essenzialeal mantenimento della massaossea: ipogonadismo si riscon-tra nel 15-20% dei maschi valu-tati per fratture vertebrali63. L’as-sociazione ipoandrogenismo eperdita di massa ossea è dimo-strabile misurando la densitàossea in giovani maschi sotto-posti a castrazione chirurgica oclinica: sia gli indici biochimicidi riassorbimento che quelli di

formazione ossea risultano si-gnificativamente aumentati64.Negli ultimi anni si sono inoltrediffusi numerosi protocolli con-tenenti farmaci inibitori del te-stosterone, utili per il trattamen-to di alcuni tumori maschili(prostata) e femminili (miomadell’utero). Nel 50-70% dei pa-zienti trattati con agonisti del-l’LH-RH si riscontra perditamassa ossea compresa fra il2.4% ed il 7.6% durante i primidue anni. Questa perdita si sta-bilizza negli anni successivi suvalori più modesti ma molto si-gnificativi, intorno al 2% anno,un valore analogo a quello regi-strato nella donna nei primi treanni di menopausa65. In uno stu-dio condotto dal nostro grup-po su 16 donne trattate conn

goserelin per 12 mesi per mio-ma uterino, è stata registrata unaperdita di massa ossea vertebralepari a 4.4%65a; perdita ancoramaggiore è stata osservata a ca-rico del collo del femore (7.5%).In questo gruppo di pazienti lasupplementazione calcio-vita-minica costituisce un importan-te goal terapeutico.L’analogo della sindrome di Kli-nefelter è nella donna la sindro-me di Turner, caratterizzata daincapacità dell’ovaio a risponde-re alla stimolazione degli ormo-ni ipofisari e da conseguenteamenorrea (figura 9).E’ ben noto che la carenza estro-genica costituisce nella donnauno dei maggiori fattori di ri-schio di osteoporosi e la meno-pausa rappresenta il modello fi-

Figura 8. Algoritmo per la profilassi e il trattamento dell’osteoporosi secondaria a disturbi infiammatoriintestinali. (Adattamento da American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis Guideline16).

PA

ZIE

NTI

IN T

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TTA

MEN

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CO

N C

OR

TIC

OS

TER

OID

ISupplementazione calcica(1500 mg/die)

Regolare attività fisica per ilmantenimento del peso

No fumoNo eccesso di alcool

HRT: donne in amenorrea oin post-menopausa (se noncontroindicata)

HRT: uomini con ipogonadi-smo (confermato)

MONITORAGGIO

• Assorbimetria DXA dell’anca e dellacolonna

• Monitoraggio N-telopeptide urinario ocalcio nelle urine h. 24 (in pazienti conIBD)

• Determinazione dei livelli sierici di 25-idrossi-vitamina D (in pazientiosteopenici/osteoporotici; con malattiadi Crohn e disturbi/resezioni dell’intesti-no tenue; con problemi di malnutrizio-ne; con scarso apporto di vit D daglialimenti)

• Monitoraggio di N-telopeptide urinario ocalcio nelle urine da ripetere dopo 4settimane

• Somministrazione aggiuntiva didiuretico tiazidico

• Ricorso ad un Centro Specialistico inmalattie metaboliche dell’osso

• HRT, calcitonina o alendronato (se nonancora somministrati)

• Assorbimetria DXA da eseguire nuova-mente dopo 1 anno

MONITORAGGIO

PR

OFIL

AS

SI

ULTER

IOR

EN

OR

ME G

EN

ER

ALI

Supplementazione Ca++/vit. D3, 400 UI b.i.d.all’inizio della terapiacorticosteroidea

Somministrazione dellaminima dose dicorticosteroidi per il piùbreve tempo possibile

Valori ancora elevati

Nessuna diminuzione

S. Ortolani


cano quando l’attività ovarica,per qualunque causa, viene adinterrompersi66. Per tale ragio-ne qualunque causa di amenor-rea o l’anticipazione della meno-pausa per ragioni costituziona-li, chirurgiche o farmacologichecostituisce un importante fatto-re di rischio osteoporotico.

Altre causeTra le altre cause di osteoporosidevono essere ricordate l’ano-ressia nervosa, disturbo preva-lente nelle adolescenti di sessofemminile. Questa patologia èassociata a deficit di ormone dirilascio delle gonadotropine(GnRH) ed a ridotta secrezionedi ormone luteinizzante (LH)

Figura 9. Asse ipotalamo-ipofisi-ovaio e modulazione delriassorbimeto osseo: questo asse è regolato da un meccanismo afeed-back influenzato da numerosi fattori.

siologico di tale meccanismo diriduzione della massa ossea.L’ipoestrogenismo si associa adisinibizione del riassorbimen-to osseo e accelerazione del tur-nover scheletrico. Il maggiorflusso di calcio dallo scheletroai tessuti interstiziali determinauna modesta ma significativa ri-duzione dei livelli di paratormo-ne, che a sua volta è responsa-bile di un aumento nella clearen-ce renale di calcio e di una ridu-zione dell’assorbimento intesti-nale del calcio a causa della mi-nore attivazione renale di vita-mina D. Il risultato netto finaleè la negatività del bilancio calci-co con progressiva perdita os-sea. Questi fenomeni si verifi-

Diminuitafunzione di

GnRHipotalamico Azione delle

gonadotropine

Mancataovulazione

Diminuzione diestradiolo secreto

(E2)

IPOTALAMO

• ovariectomia

• stress emotivo

• ipogonadismo

• esercizio eccessivo

• calo ponderale

IPOFISIANTERIORE

OVAIO

RIASSORBIMENTO OSSEO

con concentrazioni simili a quel-le prepuberali; a causa degli ef-fetti additivi della denutrizione,l’anoressia porta a forme diosteoporosi più severe di quelleosservate in altri casi di deficitestrogenico pre-menopausa-le67,68. Ne consegue che la stra-grande maggioranza delle ano-ressiche presenta perdita di ossoe il 50% mostra una densità os-sea almeno 2 DS al di sotto deicontrolli di pari età. Il repertomineralometrico rivela persi-stente riduzione di osso corti-cale ed assottigliamento dellacomponente trabecolare. Poichéla patologia si manifesta in ge-nere prima dei trent’anni, essa èassociata anche a mancato rag-giungimento del picco di massaossea. Un meccanismo simile siosserva nell’amenorrea dell’atle-ta in relazione allo stato nutri-zionale ed alla tipologia, inten-sità e durata dell’esercizio67.In generale, con la sola eccezio-ne dell’osteoporosi secondaria aiperparatiroidismo, la supple-mentazione calcio-vitaminica, seaccompagnata a tutte le misuredi supporto dettate dalla singo-la condizione costituisce una ef-ficace misura per ridurre l’inci-denza di fratture, migliorando laqualità di vita e riducendo i co-sti di gestione della malattia.

Secondary osteoporosis: is there a role for calcium plus vitaminD supplementation?

SummaryThe definition of “secondary osteoporosis” includes all cases of osteoporosis in whomthe identifiable causal factors are other than menopause and aging. This review picksout some of the more important causes of secondary osteoporosis, with an emphasison the corticosteroid induced disease. Hypercortisolism, exogenous or endogenus, isthe most important risk factor for secondary osteoporosis in the community. Amongiatrogenic causes are also included long-term treatment with heparin or cyclosporin.Other frequently causes of secondary osteoporosis, related to underlying conditions,are anoressia nervosa, hyperthyroidism, immobilization and alcohol abuseOrtolani S. Secondary osteoporosis: is there a role for calcium plus vitamin D supplementation?.Trends Med 2002; 2 (3):109-120.



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