osnovi farmakologije skripta

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije

1

1. PREDAVANJE 18.10.2010.

DEFINICIJE LEKA

Prirodna ili sintetiĉka supstanca ili smeša supstanci koja moţe da se upotrebi u profilaktiĉke, terapijske ili

dijagnostiĉke svrhe;

Proizvod za koji je nauĉnim putem ili postupkom utvrđeno da se u određenim koliĉinama i na određen naĉin

moţe koristiti za suzbijanje i leĉenje bolesti;

Farmaceutski uobliĉena forma lekovite supstance za primenu kod ljudi i ţivotinja

PODELE LEKOVA

Prema Zakonu o lekovima i medicinskim sredstvima, supstance koje ulaze u sastav lekova, pa time i lekovi, mogu

biti:

humanog porekla – krv, derivati i proizvodi od krvi

ţivotinjskog porekla – ţivotinje, delovi organa, ćelije, sekreti, otrovi, exkreti, krv i proizvodi od krvi

biljnog porekla – biljke, delovi biljaka, sekreti

mikrobiološkog porekla – mikroorganizmi i genetski modifikovani organizmi

hemijskog porekla – elementi, minerali, hemijski proizvodi

Prema istom zakonu, lekovi se dele u nekoliko grupa:

1) gotov lek – lek koji se stavlja u promet u određenoj jaĉini, obliku i pakovanju, pod određenim nezaštićenim

imenom (koje je odredila SZO) ili trgovaĉkim imenom koje je odredio proizvođaĉ

2) magistralni lek – izrađen je u apoteci na osnovu magistralnog recepta za određenog pacijenta

3) galenski lek – izrađen u tzv. galenskoj laboratoriji apoteke u skladu sa vaţećim farmakopejama ili vaţećim

magistralnim formulama i namenjen je za izdavanje i prodaju pacijentima

4) veterinarski lek – namenjen je za upotrebu samo kod ţivotinja

5) lek iz krvi – proizveden je iz humane ili ţivotinjske krvi

6) imunološki lek – moţe biti za humanu ili veterinarsku medicinu, vakcine, serumi, specifiĉni i nespecifiĉni

imunoglobulini, toxini, alergeni...

7) radiofarmaceutski lek – gotov lek ili lek pripremljen neposredno pre upotrebe koji sadrţi jedan ili više

radionuklida namenjenih za medicinsku primenu

8) tradicionalni lek – moţe biti zasnovan na nauĉnim principima, izraz je tradicionalnih pristupa (tradicionalni

biljni lekovi)

9) homeopatski lek – izrađen je od proizvoda, supstanci ili jedinjenja koji ĉine homeopatske sirovine u skladu sa

homeopatskim naĉinom izrade, po metodama PhEu, ili vaţećih farmakopeja u nekoj od zemalja EU

10) premix – farmaceutski oblik veterinarskog leka namenjen za mešanje sa hranom ili vodom za ţivotinje

Podela lekova prema sastavu

prosti lekovi – sadrţe jednu aktivnu lekovitu supstancu

sloţeni lekovi – sadrţe dve ili više aktivnih lekovitih supstanci

Prema jaĉini dejstva i naĉinu ĉuvanja (Ph.Jug.IV) razlikuju se:

Remedia indiferenta – lekovi relativno slabog dejstva, obiĉno se ĉuvaju na policama, bolesnik ih sam sebi

dozira, mogu biti i u slobodnoj prodaji

Remedia separanda – lekovi jakog dejstva, ĉuvaju se odvojeno od drugih lekova, ime im moţe biti ispisano

crvenim slovima na beloj podlozi, mora se znati maximalna dozvoljena doza (bilo pojedinaĉna, bilo dnevna)

Remedia claudenda (venena) – lekovi veoma jakog dejstva/otrovi, zdaju se podeljeni u doze, ĉuvaju se

odvojeno od drugih, pod kljuĉem, poznate su maximalne dozvoljene doze (pojedinaĉne/dnevne).

U ovoj grupi razlikujemo:

opojne droge (paragrafici §) se ĉuvaju odvojeno u metalnim ormarima i pod kljuĉem, izdaju se prema Zakonu o

proizvodnji i prometu opojnih droga

radioaktivni preparati se ĉuvaju prema posebnim propisima, tu spadaju radiofarmaceutici, oznaĉeni su

crvenim trouglovima na ţutoj podlozi

lekovi osetljivi na vlagu i svetlost se ĉuvaju u dobro zatvorenim tamnim posudama, na suvom i tamnom mestu

(to je obiĉno prostorija sa dobrom ventilacijom i izolacijom, a ne friţider ili neki vlaţni podrum/magacin).


2

Prema naĉinu primene i nameni razlikuju se:

1) Lekovi za spoljašnju upotrebu – mogu ispoljiti lokalno dejstvo, ali i sistemsko (kada se sa mesta primene

resorbuju i deluju na nekom drugom mestu), primenjuju se na koţu i sluznice nosa, oĉiju, usta, vagine,

bešike...

2) Lekovi za unutrašnju upotrebu – uglavnom ispoljavaju sistemsko dejstvo nakon resorpcije, ali mogu imati i

lokalno dejstvo ako se ne resorbuju

3) Zavojni materijal – sluţi za nanošenje leka, imobilizaciju, ĉišćenje rana, zašivanje rana...

4) Dijagnostiĉka sredstva – namenjena otkrivanju karakteristiĉnih promena i bolesti

Prema konzistenciji tj. agregatnom stanju postoje:

ĉvrsti oblici lekova

poluĉvrsti oblici lekova

teĉni oblici lekova

lekovi u obliku gasa/para/aerosola

Lekovi koji dobijaju dozvolu za promet mogu biti:

A. Lekovi koji se izdaju samo na recept – mogu se izadati pacijentu samo na osnovu vaţećeg recepta koji izdaje

lekar, stomatolog ili veterinar, ili na zahtev zdravstvene ustanove

B. Lekovi koji se izdaju bez recepta – imaju malu toxiĉnost, veliku terapijsku širinu, bezbednost u doziranju,

minimalne interakcije, ĉije su indikacije dobro poznate pacijentu, korisniku sluţe za samoleĉenje. Nazivaju se

OTC preparati (Over The Counter), tu spadaju antireumatici, vitamini, minerali, nenarkotiĉki analgetici,

antihistaminici, laxativi, neki kozmetiĉki proizvodi koji se prodaju samo u apotekama.

C. Lekovi sa psihotropnim i narkotiĉkim dejstvom – sadrţe opojne droge ili psihotropne supstance. Prema

međunarodnim konvencijama iz ove oblasti, izdaju se u skladu sa specifiĉnim reţimom izdavanja određenim u

dozvoli za njihovo stavljanje u promet.

Anatomsko-hemijsko-terapijska (ATC) klasifikacija lekova zasniva se na šifri od 7 slovno-brojĉanih znakova koji

oznaĉavaju svaku supstancu ili kod kombinovanih lekova, svaki kombinovani pripravak lekova u prometu. Tih

sedam znakova daju 5 nivoa klasifikacije lekova:

1. Anatomski nivo oznaĉava se jednim velikim slovom, lekovi su svrstani u 14 osnovnih grupa prema organskom

sistemu gde prvenstveno ispoljavaju svoje delovanje (A-digestivni trakt i metabolizam, B-krv, C, D...)

2. Za drugi nivo se koriste dva broja, upućuju na podruĉje primene lekova iz jedne grupe (C01-lekovi za oboljenje

srca, C02-antihipertenzivi, ...)

3. Bliţe određivanje grupe leka, dodaje se jedno veliko slovo (C01A-kardiotoniĉni glikozidi)

4. Još jedno slovo koje uţe oznaĉava terapijsku grupu kojoj lek pripada (C01AA-glikozidi digitalisa)

5. Dva broja koja oznaĉavaju hemijski nivo, tj internacionalno nezaštićeno ime leka (C01AA05-digoxin)

FARMAKOPEJA

Najviši sluţbeni akt koji predstavlja knjigu propisa o lekovima - sadrţi propise za njihovo spravljanje (izradu),

utvrđivanje (potvrdu) identiteta, ispitivanje kvaliteta, kao i propise za njihovo doziranje i ĉuvanje. Danas je u zemlji

na snazi peto izdanje (Pharmacopoea Jugoslavica – 2000, Editio quinta; Ph. Jug. V), koje predstavlja prilagođeni

prevod Evropske farmakopeje iz 1997. godine (Ph. Eur. III). Farmakopeja se sastoji iz dva dela, podeljena u 3

knjige:

Prvi deo predstavlja Knjigu 1 koja, pored predgovora i uvoda, sadrţi 5 poglavlja:

opšte napomene

metode i analize

materijali koji se koriste za izradu ambalaţe i kontejneri

reagensi

opšta poglavlja

Knjige 2 i 3 predstavljaju monografije MATERIAE MEDICAE, koje su razvrstane u pet celina:

monografije lekovitih i pomoćnih supstanci

radiofarmaceutici

droge

zavojni i hirurški materijal

vakcine, serumi i derivati krvi


3

Sadrţaj monografije o leku:

Naslovi monografija su na srpskom jeziku, dok je ime leka u podnaslovu na latinskom jeziku

Grafiĉka strukturna formula, sa molekulskom formulom i relativnom molekulskom masom

Definicija medikamenta, uputstva za izradu, ispitivanje osobina, identifikaciju, ispitivanje stepena ĉistoće,

ĉuvanje, oznaĉavanje, ...

NAZIVI LEKOVA

Hemijsko ime – ne koristi se u svakodnevnom radu lekara i farmaceuta jer je suviše sloţeno. To je opisno

ime za hemijsku strukturu leka

Međunarodno nezaštićeno ime – određuje ga odgovarajuća komisija SZO za latinsku, englesku, francusku i

rusku verziju. Ovo ime postoji za svaku terapijsku supstancu. Oznaĉava se skraćenicom rINN (recomended

International Nonproprietary Name), naziva se i generiĉko ime, što nije u potpunosti taĉno jer genus na

latinskom znaĉi rod ili porodica, tako da bi to bilo kao zbirno ime za više srodnih supstanci, a ne za jednu

pojedinaĉnu supstancu. Nezaštićeno ime odgovara latinskim imenima iz farmakopeje, pa se naziva još i

oficinalno ime, piše se malim poĉetnim slovom.

Zaštićeno ime – pod patentnom zaštitom farmaceutske inustrije za pojedine proizvode. Ista supstanca moţe

da se pojavi pod više zaštićenih imena, tzv. „paralela“. Piše se velikim poĉetnim slovom.

RECEPT (Praeceptum)

Predstavlja pismeno uputstvo za spravljanje i izdavanje leka koje lekar šalje farmaceutu. Pored lekara recept

moţe da propisuje i stomatolog ili veterinar. Za ispisani sadrţaj recepta je odgovoran lekar, a za spravljanje leka

farmaceut. Deo recepta koji sadrţi podatke o leku, obliku leka, uputstvo za spravljanje i pakovanje, koliĉini leka

piše se latinskim, a uputstvo pacijentu na narodnom jeziku. Na jednom receptu se moţe propisati samo jedan lek

za samo jednu osobu. Postoje tri osnovne forme pisanja recepta:

1) Formula Magistralis (FM) – lekar propisuje sve što je potrebno za spravljanje leka, navodi imena i koliĉine

supstance, naĉin spravljanja, oblik leka i naĉin izdavanja. Ime potiĉe od latinskog imena lekara (magiser

medicinae) jer lekar u potpunosti sastavlja recept, odn. magistralni lek.

2) Formula Officinalis (FO) – naĉin propisivanja lekova i lekovitih preparata koji se nalaze u farmakopeji. Lekar

propisuje oficinalno ime leka iz farmakopeje a farmaceut spravlja galenski lek i izdaje prema propisima iz

farmakopeje. Danas se ovom formulom propisuju lekovi prema svom generiĉkom (nezaštićenom) imenu, pa se

ona naziva i formula za generiĉko propisivanje leka.

3) Formula za gotov lek (specijalitet, FG) – za propisivanje lekova koji se izrađuju i pakuju u odgovarajuća

pakovanja u fabrikama. Oni dolaze u promet pod zaštićenim imenom proizvođaĉa i izdaju se u originalnom

fabriĉkom pakovanju. Lekar propisuje zaštićeno ime preparata, naglašava oblik leka i dozu. Ovo je danas

najĉešći naĉin propisivanja.

Nezavisno od formule koja se koristi, svaki recept se sastoji iz sledećih delova:

Inscripto (superscriptio) – zaglavlje ili naslov recepta, sadrţi osnovne podatke o pacijentu, bolesti, kao i

podatke o zdravstvenoj ustanovi gde se lek propisuje i lekaru.

Invocatio (praepositio) – deo recepta koji se piše sa leve strane skraćenicom Rp. od latincke reĉi recipe što

znaĉi uzmi.

Ordinatio (praescriptio) – glavni deo recepta u kom se propisuje lek i koliĉina doze

Subscriptio – deo recepta u kojem se nalazi uputstvo apotekaru za spravljanje i izdavanje leka, piše se na

latinskom. Ako na receptu nisu oznaĉene doze, veliĉina pakovanja i sl. apotekar će pacijentu izdati lek u

najmanjoj dozi i najmanjem pakovnju

Signatura – deo recepta koji sadrţi uputstvo za pacijenta i piše se narodnim jezikom, kratko uputstvo pacijentu

kako da upotrebljava lek

Nomen medici – ime, potpis i peĉat lekara je deo kojim se završava recept

Adscriptio – deo recepta za evidenciju apoteke koja je izdala lek, odnosi se na cenu pojedinih sastojaka

Lekovi se mogu propisivati kao:

A. Nepodeljeni – lekovi slabijeg, skoro indiferentnog dejstva

B. Podeljeni lekovi – lekovi jakog dejstva


4

Nepodeljeni lekovi se pišu u koliĉini potrebnoj za ceo postupak, a podeljeni lekovi se mogu pisati na dva naĉina:

a. dispenzionom metodom – kada se koliĉine supstanci izraţavaju u srednjim pojedinaĉnim dozama (SPD)

b. divizionom metodom – kada se koliĉine supstanci izraţavaju ukupnm koliĉinom za ĉitav terapijski postupak

(SPD*n, gde je n=broj doza za ĉitav terapijski postupak)

OSNOVNI OBLICI LEKOVA

UNUTRAŠNJA PRIMENA SPOLJAŠNJA PRIMENA

ČVRSTI OBLICI LEKOVA

PRAŠAK (PULVIS)

nepodeljeni prašak (pulvis)

podeljeni prašak (dosipulveres)

GRANULIRANI PRAŠAK (GRANULATA)

ĈAJ (SPECIES)

KAPSULE (CAPSULAE)

TABLETE (TABLLETAE)

ĈEPIĆI (SUPPOSITORIAE)

PRAŠAK ZA POSIPANJE (CONSPERGENTIA)

Tablete za pripremu rastvora za spoljašnju

primenu (solublettae)

TEČNI OBLICI LEKOVA

RASTVORI (SOLUTIONES MEDICINALES)

SMEŠE (MIXTURAE AGITANDAE)

suspenzije (suspensiones)

emulzije (emulsiones)

RASTVORI (SOLUTIONES MEDICINALES)

SMEŠE (MIXTURAE AGITANDAE)

suspenzije (suspensiones)

emulzije (emulsiones)

Tečni oblici lekova sa specifičnim načinom primene i/ili pripreme

KAPI (GUTTAE)

VODENI EXTRAKTI (EXTRACTA AQUOSA)

macerat (maceratum)

infuz (infusum)

dekokt (decoctum)

TINKTURE (TINCTURAE)

KLIZME (CLYSMATA)

INHALACIJE (INHALATIONES)

PARENTERALNI OBLICI LEKOVA (PARENTERALIA)

Injekcije (iniectiones)

Infuzije (infundibilia)

Vakcine i serumi (vaccina et sera)

KAPI (GUTTAE)

Kapi za oĉi (occuloguttae)

Kapi za nos (nasoguttae)

Kapi za uši (ottoguttae)

AEROSOLI - SPREJEVI

POLUČVRSTI OBLICI LEKOVA

MASTI (UNGUENTA)

Masti za oĉi (oculenta)

KREME (CREMOR)

GELOVI

PASTE (PASTAE)

TRANSDERMALNI SISTEMI

ZAVOJNI MATERIJAL

VATA (LANA)

GAZA (TELA)

ZAVOJI (FASCIAE)

FLASTERI (COLEMPLASTRA)


5

PRAŠKOVI (Pulveres)

Praškovi su preparati koji se satoje od ĉvstih, rastresitih i suvih ĉestica razliĉitog stepena usitnjenosti. Dobijaju se

sitnjenjem (tucanjem, mlevenjem) droga i hemikalija i sejanjem kroz određena sita. Prema sastavu mogu biti

jednostavni i sloţeni.

Pulveres simplices – jednostavni praškovi se sastoje od jedne lekovite supstance

Pulveres mixti – sloţeni praškovi sadrţe dve ili više lekovitih supstanci, droga ili pripravaka droga

Kao posebne vrste praškova postoje

Pulveres standardisati – praškovi koji se izrađuju od droga jakog dejstva i sadrţe lekovite supstance u

koliĉinama koje propisuje farmakopeja (Pulvis Opii standardisatus mora sadrţati 10% morfina)

Pulveres stabilisati – izrađuju se od sveţih biljaka, u kojima su određenim postupkom najpre inaktivisani

enzimi, a zatim su osušene i usitnjene u prašak

Prema naĉinu upotreba praškovi mogu biti:

Za spoljašnju upotrebu – uglavnom su to praškovi za posipanje (Conspergentia) ili praškovi za primenu u

dermatologiji (Pulveres ad usum dermicum). Spadaju u nepodeljene oblike lekova, namenjene za posipanje

koţe, sluznica i rana. Najĉešće sadrţe antiseptike, adsorbense, adstrigense, fungicide, antibiotike i

dezinficijense kao glavnu lekovitu supstancu, kojoj se po potrebi moţe dodati i konstituens (vehikulum). To je

biĉno neki indiferentni prašak koji upija sekrete, suši ili hladi koţu.

Za unutrašnju upotrebu – mogu biti jednodozni, ako je ukupna koliĉina propisanog praška namenjena za

jednokratnu upotrebu, i višedozni kada je prašak namenjen za višekratnu upotrebu. Izdaju se u kartonskoj ili

plastiĉnoj kutiji (scatula) ili u plastiĉnoj/staklenoj boĉici sa širokim grlom (vitrum collo amplo) ako su sterilni.

Vehikulumi koji se dodaju u praškaste lekovite materije mogu biti mineralnog i biljnog porekla. Od mineralnih se

najĉešće koriste talk (Talcum), kaolin ili bela glina (Kaolinum/Bolus alba), magnezijum-oxid (Magnesii oxydum),

cink-oxid (Zinci oxydum); a od biljnih se najĉešće koriste pirinĉani skrob (Amylum Oryzae) i pšeniĉni skrob (Amylum

Tritici).

Nepodeljeni praškovi za unutrašnju primenu

Primenjuju se peroralno (pulveres peroralia) tako što se razmute u vodi ili nekoj drugoj teĉnosti ili se progutaju

direktno sa vodom. Kao nepodeljeni praškovi za unutrašnju upotrebu mogu se propisivati lekovi slabog ili

indiferentnog dejstva, bolesnik ih sam dozira priruĉnim sredstvima (vrh noţa, kk, sk...) Koliĉina praška koja se

tako uzima treba da sadrţi pribliţno srednju pojedinaĉnu dozu leka (SPD). Zbog nejednakosti u doziranju, ovako

se mogu propisivati samo lekovi slabog dejstva, koji ne mogu znaĉajno naškoditi bolesniku ni ako ih uzme u nešto

većoj koliĉini od one koju bi trebalo. Koliĉina praška izraţena u g koju sadrţi jedna kk zavisi od specifiĉne mase

praška.

Kao nepodeljeni oblici lekova za unutrašnju upotrebu postoje i granulirani praškovi (Puveres granulati). To su

preparati koji se sastoje od ĉvrstih suvih agregata ĉestica, koje treba da imaju dovoljnu fiziĉku otpornost pri

obiĉnom rukovanju. Preparati granula se gutaju ili ţvaću, a neki se prvo rastvore ili disperguju u vodi. Granule

sadrţe jednu ili više lekovitih komponenti sa ili bez pomoćnih materija, a po potrebi se dodaju boje i korigensi

mirisa i ukusa.

Postoje sledeće vrste granula:

Šumeće (efervescentne) granule – neobloţene granule koje se pre upotrebe rastvaraju u vodi. Sadrţe kisele

supstance i karbonat ili bikarbonat koji u prisustvu vode međusobno reaguju uz izdvajanje CO2.

Obloţene granule – obiĉno su višedozni preparati, sastoje se od granula koje su prevuĉene sa jednim ili više

slojeva pomoćnih materija

Gastro-rezistentne granule – imaju modifikovano oslobađanje aktivne supstance. Izrađuju se tako da budu

otporne na delovanje ţeludaĉnog soka i da oslobode lekovitu supstancu tek u crevima. Dobijaju se

prevlaĉenjem granula acidorezistentnom prevlakom (enterosolubilnim filmom)

Granule sa modifikovanjim oslobađanjem lekovite supstance – obloţene ili neobloţene granule dobijene

korišćenjem specijalnih pomoćnih materila i/ili specijalnim tehnološkim postupkom koji su takvi da modifikuju

brzinu ili mesto oslobađanja lekovite supstance.


6

Podeljeni praškovi za unutrašnju upotrebu

Podeljeni praškovi za unutrašnju primenu (Dosipulveres) su lekovi jakog ili veoma jakog dejstva, zbog ĉega su

podeljeni u pojedinaĉne doze. Spremaju se (doziraju) iskljuĉivo u apoteci ili fabrici. Teţina je uglavnom ispod 1g,

pa se zato dopuna vrši konstituensima da bi se spreĉio gubitak rasipanjem vrlo male koliĉine leka po hartiji u kojoj

su spakovani. Kao sredstva za dopunjavanje najĉešće se koriste laktoza (Lactosum) koja nije higroskopna ili

saharoza (Saccharosum) koja je higroskopna. Obiĉno se izdaju u papirnim kesicama (sacculus), ako imaju

neprijatan ukus pakuju se u ĉaure (capsulae).

ĈAJEVI (Species)

Mešavine neusitnjenih ili usitnjenih biljnih droga koje sluţe za spravljanje vodenih extrakata (macerata, infuza i

dekokta) za spoljašnju ili unutrašnju upotrebu. Tako se propisuju samo droge slabog dejstva (velike terapijske

širine) jer ih pacijent sam odmerava i sveţe spravlja prema uputstvu.

Ĉajevi za spoljašnju upotrebu sluţe kao obloge, za ispiranje oĉiju, ţdrela, vagine, rana. Oni uglavnom deluju blago

antiseptiĉki i adstrigentno. Ĉajevi se propisuju u ukupnoj koliĉini od 20-50 g, retko 100 g, na isti naĉin kao i

nepodeljeni praškovi za unutrašnju upotrebu. Izdaju se u papirnoj kesici (sacculus) ili kutiji (scatula). Treba ih

ĉuvati na suvom i tamnom mestu. Pri spravljanju vodenog extrakta obiĉno se uzimaju 1-2 kk na ĉašu vode. Ĉajevi

se mogu kupiti i bez recepta.

KAPSULE – ĈAURICE (Capsulae Medicinales)

Ĉvrsti oblici lekova namenjeni za peroralnu primenu koje se sastoje od tvrde ili meke ĉaurice razliĉitog oblika ili

veliĉine u kojoj se nalazi jedna doza lekovite supstance (1 SPD) jer se u njih stavljaju lekovi jakog i veoma jakog

dejstva. Zid ĉaurice napravljen je od ţelatina, konzistencija mu se moţe doterivati dodatkom sorbitola ili glicerola,

a mogu biti prisutne i druge pomoćne materije (PAM, suspenzije za neprovidnost, konzervansi, zaslađivaĉi...).

Sadrţaj kapsule moţe biti ĉvrst, teĉan ili pastozan, moţe se sastojati iz jedne ili više lekovitih supstanci. Takođe,

moţe sadrţati i pomoćne materije kao što su lubrikansi, rastvaraĉi, sredstva za raspadanje... Sadrţaj kapsule ne

sme da reaguje sa zidom ĉaurice. U kontaktu sa digestivnim traktom zid ĉaurice se raspada i oslobađa se lekovita

supstanca.

Svrhe pakovanja u ĉaurice su:

spreĉavanje gubitaka rasipanjem lekova koji se primenjuju u malim dozama

obezbeđivanje transporta neizmenjenog oblika leka do ţeluca ili creva

izbagavanje štetnog dejstva leka na usnu duplju, zube i ţeludac

zaštita pacijenta od neprijatnog mirisa, ukusa ili intenzivne boje leka

Kapsule se proizvode u fabrikama i u apoteke stiţu kao gotovi proizvodi koji ne sadrţe ni korigens ni konstituens.

Masa jedne kapsule je 0,25-0,5-1 g i sadrţi 1 SPD leka, izdaju se u originalnoj kutiji ili boĉici. Kapsule nisu

pogodne za malu decu i stare osobe. Prema sastavu i nameni postoje sledeće vrste kapsula:

Tvrde ţelatinske kapsule – nazivaju se i ĉvrste kapsule sa poklopcem (Capsulae gelatinosae operculatae).

Sastoje se iz dva šuplja cilindriĉna dela koja su sa jedne strane zatvoreni i zaobljeni a sa druge su otvoreni.

Lekovita supstanca u njima je obiĉno u obliku praška ili granulata, puni se u jedan cilindriĉni deo (telo kapsule)

preko kojeg se stavlja drugi deo (poklopac). Mora se obezbediti da kapsula bude trajno zatvorena, ona poĉinje

da se razlaţe u ţalucu, a potpuno razlaganje se postiţe u tankom crevu

Meke ţelatinske kapsule (Capsulae gelatinosae) – izrađene su iz jedng dela i imaju mekši zid. Mogu biti

razliĉitog oblika, najĉešće su lopstaste ili jajaste. Meke kapsule se obiĉno istovremeno formiraju, pune

lekovitim sadrţajem i zatvaraju, tako se ponekad i u samom zidu ĉaurice moţe naći lekovita supstanca.

Sadrţaj kapsule je teĉan: lekovita teĉna suspenzija, ĉvrta rastvorena/suspendovana lekovita supstanca ili

neka relativno meka pastozna smeša. Male koliĉine teĉnih lekova izrađuju se u vidu perli koje se daju deci.

Postoje i meke kapsule za rektalnu primenu.

Acidorezistentne kapsule – nazivaju se još i ĉvste ţelatinske kapsule (Capsulae geloduratae). To su kapsule sa

modifikovanim oslobađanjem lekovite supstance. Obrađuju se 1% etanolnim rastvorom formaldehida, tako da

su otporne na delovanje ţeludaĉnog soka i poĉinju da se razlaţu tek u baznoj sredini creva. Koriste se kod


7

lekova koji oštećuju ţeludac ili se razlaţu u njemu, ili kod lekova koji bi trebali da ispolje dejstvo tek u debelom

crevu.

Retard kapsule – imaju modifikovano oslobađanje lekovite materije. U ĉaurici ili sadrţaju kapsule nalaze se

specijalne pomoćne materije koje omogućavaju modifikaciju mesta ili brzine oslobađanja supstance.

Modifikacija se moţe postići i specijalnim postupcima obrade same ĉeurice.

TABLETE – KOMPRIMATI (Tablettae, Compressi)

Ĉvrsti oblici lekova od kojih svaki sadrţi pojedinaĉnu dozu jedne ili više lekovitih supstanci. Izrađuju se mašinski,

komprimovanjem određene zapremine praška ili granulata, koji predstavljaju tabletnu smešu. Tablete moraju

imati određenu mehaniĉku otpornost, kako bi mogle da izdrţe potrese pri rukovanju bez oštećenja, dok se tablete

za ţvakanje formiraju tako da se lako mrve i lome pri ţvakanju. Tabletnu smešu ĉine lekovita meterija (jedna ili

više), i pomoćne supstance (sredstva za dopunjavanje, vezivanje, raspadanje, klizanje, korigensi...).

Tablete su ĉvrste cilindriĉne ploĉice, okruglog, ovalnog ili uglastog oblika sa ravnim ili slabo ispupĉenim

površinama, oštrih ili zaobljenih ivica. Na površini mogu da se nalaze monogrami i podeone crte. U obliku tableta

mogu se propisivati lekovi jakog i veoma jakog dejstva, ali oni sa slabim dejstvom jer je to pogodan oblik njihovog

doziranja i primene. Tablete mogu da sluţe za unutrašnju i spoljašnju primenu. Postoji nekoliko vrsta:

1) Neobloţene tablete (tablettae) – tablete u uţem smislu reĉi. Mogu biti jednoslojne ili višeslojne u zavisnosti od

toga koliko puta se vrši kompresija. Slojevi koji nastaju pri kompresiji mogu biti postavljeni koncentriĉno ili

paralelno. Kada se prelome, ove tablete imaju jednoliku (jednoslojne) ili slojevitu (višeslojne) texturu, bez

obloge. Pomoćne materije u ovim tabletama ne modifikuju oslobađanje aktivne supstance pa se one

podjednako raspadaju.

2) Obloţene tablete ili draţeje (dragées) – imaju prevlaku koju ĉini jedan ili više slojeva smeše razliĉitih supstanci.

Ove smeše za oblaganje mogu da sadrţe prirodne ili sintetiĉke smole, gume, ţelatin, šećere, voskove, boje...

Ponekad se mogu dodati i korigensi i neka lekovita supstanca. Supstance koje se koriste za oblaganje nanose

se na tabletu u vidu suspenzije ili rastvora na takav naĉin da dolazi do brzog isparavanja rastvaraĉa i sušenja

obloge na tableti. Kada se obloga sastoji od vrlo tankog sloja polimera, takva tableta se naziva film-tableta.

Obloţene tablete imaju sjajne, ispolirane i glatke površine, kada se prelome, na preseku se vidi jezgro oko

kojeg se nalazi jedan ili više kontinuiranih slojeva obloge. Cilj ovakvog spravljanja tableta je:

korekcija mirisa i ukusa leka

zaštita lekovite supstance od uticaja okoline i ţeludaĉnog soka

razlaganje i resorpcija leka u određenim delovima digestivnog trakta

3) Efervescentne tablete (effervettae) – poznate su kao šumeće tablete koje sadrţe kiselu (limunska kiselina) i

baznu supstavncu (karbonat), u prisustvu vode dolazi do njihove reakcije i stvaranja CO2 i pene. Pre upotrebe

ove tablete se rastvore u vodi.

4) Rastvorljive tablete (solublettae) – neobloţene ili film-tablete koje sluţe za spravljanje rastvora uglavnom za

spoljašnju upotrebu (obloge, dezinficijensi, za ispiranje). Obiĉno sadrţe antiseptiĉka i adstrigensna sredstva

koja su i jaki otrovi, boje rastvor izrazito plavo.

5) Disperzibilne tablete – sliĉno prethodnim predstavljaju neobloţene ili film-tablete koje se pre upotrebe

disperguju u vodi i daju homogenu suspenziju

6) Acidorezistentne tablete – imaju modifikovano oslobađanje leka, otporne su na delovanje ţeludaĉnog soka a

lekovitu supstancu oslobađaju tek u intestinalnoj teĉnosti. Izrađuju se oblaganjem tabletne smeše

acidorezistentnim (enterosolvantnim) prevlakama.

7) Tablete sa modifikovanim oslobađanjem lekovite supstance – poznate su kao tablete sa produţenim dejstvom

(durete, duplex, retard tablete...). Mogu biti obloţene ili neobloţene, izrađene su tako da ima je produţena

resorpcija i to najduţe koliko im traje prolazak kroz creva. Izrađuju se specijalnim tehnološkim postupkom ili uz

dodatak specijalnih pomoćnih materija kojima se reguliše mesto i vreme otpuštanja.


8

8) Tablete za primenu u ustima – neobloţene tablete formulisane sa ciljem da proizvedu sporo oslobađanje i

lokalni uĉinak lekovite supstance u ustima, ili da se lakovita supstanca oslobodi i resorbuje sa određenog

mesta sluznice usta i tako postigne sistemsko delovanje.

Tako postoje:

a. Komprimovane lozenge – oriblete (oriblettae) i pastile (pastilli) jesu vrsta tableta koja se drţi u usima,

namenjene su lokalnom dejstvu u ustima i farinxu. Ne grizu se i ne gutaju cele, već se polako otapaju u

pljuvaĉki. Sadrţe uglavnom lokalne antiseptike, anestetike, vitamine, šećere i vehikulum.

b. Sublingvalne tablete – lingvalete (lingualettae) su male tablete koje se stavljaju pod jezik, ne gutaju se

nego se pod jezikom u prisustvu pljuvaĉke raspadaju. Masa im je oko 0,1-0,15 g. Zahvaljujući bogatoj

mreţi krvnih sudova brza im je resorpcija, idu direktno u sistemsku cirkulaciju pri ĉemu se izbegava

razgradnja leka u ţeludaĉnom i crevnom souk, kao i biotransformacija pri prvom prolasku leka kroz jetru.

U obliku lingvaleta najĉešće se propisuju kornarni vazodilatatori (nitroglicerin) i neki hormoni.

c. Bukalne tablete – bukalete (bucalettae) su tablete namenjene za primenu i resorpciju leka iz usne duplje.

Stavljaju se između desni i obraza i drţe u ustima dok se ne raspadnu. Ovi preparati se daju ako treba da

se izbegne razgradnja leka u digestivnom traktu, a izbegava se parenteralna primena.

d. Tablete za ţvakanje – namenjene su brzom dejstvu u usnoj duplji i u ţelucu nakon gutanja, uglavnom su

neobloţene i lako se mrve prilikom ţvakanja

9) Vaginalete (vaginalettae) – neobloţene tablete za primenu u vagini koje ispoljavaju samo lokalno dejstvo.

Lekovite materije koje se ovako propisuju uglavnom pripadaju grupi kontraceptiva, hormona, antibiotika,

antimikotika, dezifekcionih sredstava itd. Vaginalete se pre primene nakvase vodom i stavljaju u vaginu, gde se

otapaju u sekretu.

10) Implantalete (implantalettae) – tablete za primenu u tkiva koje se hirurškim putem ubacuju (implatiraju) pod

koţu. To su depo preparati sa produţenim dejstvom tj. protrahovanom resorpcijom. Njihov uĉinak traje od

nekoliko nedelja do nekoliko meseci, moraju biti sterilne. Ovako se uglavnom unose hormoni za dugotrajno

leĉenje, ali danas su skoro potpuno zamenjene mikrokristalnim suspenzijama.

ĈEPIĆI (Suppositoria)

Supozitorije su ĉvrsti oblici lekova namenjeni za unošenje leka kroz telesne otvore. Na sobnoj temperaturi su

ĉvrsti a na temperaturi tela se tope. Prema mestu primene dele se na analne, vaginalne i medicinske (štapiće).

Analni ĉepići (Suppositoria analia) – lekoviti preparati za rektalnu primenu, oblika zašiljenog valjka ili konusa,

mase 2-3g za odrasle i 1 g za decu. Izrađuju se topljenjem i izlivanjem u kalupe ili se nastrugana podloga

gnjeĉenjem formira u ĉepiće. Pored lekovitih supstanci, sadrţe i specifiĉne konstituense kao što su:

kakao buter (Cacao oleum)

PEG (macrogolum)

glicerinsko-ţelatinska podloga

mešavine mono- i diglicerida

fiziološki indiferentni emulgatori i konzervansi

Analne supozitorije se daju u sledećim sluĉajevima:

kada se ţeli lokalno delovanje leka u anusu

kada lek ne moţe da se uzme oralno, lek se resorbuje i ispoljava sistemsko dejstvo

ako se ţeli izbeći biotransformacija leka pri prvom prolasku kroz jetru

ako su u pitanju lekovi koji oštećuju ili nadraţuju sluznicu ţeluca

kada je potrebno brzo nastupanje dejstva leka

Vaginalni ĉepići – lekoviti preparati kuglastog (Globuli vaginales), jajastog (Ovuli vaginales) ili koniĉnog oblika

(Vagitoria) koji su namenjeni za primenu i lokalno dejstvo u vagini. Izrađuju se u masama od 3-5 g, kao

podloga koriste se pomoćne materije kao kod analnih ĉepića. Na ovaj naĉin se uglavnom daju hormoni,

antiseptici, antibiotici ili dezinficijensi. Pre upotreba ih ne treba kvasiti jer se prirodno otapaju na temperaturi

tela.


9

Medicinski štapići (Bacilli medicati, Cereoli, Styli) – lekoviti preparati valjkastog oblika koji su zašiljeni na

jednom kraju, duţine 1-3 cm, preĉnika 3-5 mm, zavisno od mesta primene. Namenjeni su za primenu leka u

telesnim otvorima kao što su: nos (Bacilli nasales), spoljni ušni kanal (Bacilli otales), mokraćna cev (Bacilli

urethrales), u stomatologiji (Bacilli dentales), kao i za rane (Cereoli) i fistule (Styli). Konstituenti su isti kao i za

ostale vrste ĉepića, jedino se moţe dodati beli vosak ako se ţeli postići oĉvršćavanje ili maslinovo ulje ako se

ţeli povećati elastiĉnost. Styli caustici je poseban oblik štapića sa kaustiĉnim dejstvom za razaranje patoloških

promena na koţi i sluznicama.

MEDICINSKI RASTVORI (Solutiones medicinales)

Ratvori su bistri oblici lekova koji sadrţe jednu ili više lekovitih supstanci koje se prirodno nalaze u teĉnom stanju

ili su rastvorene u odgovarajućem rastvaraĉu (koji ujedno predstavlja i konstituens). Kao rastvaraĉ se najĉešće

koristi voda, ali mogu i alkohol, mineralna i biljna ulja ili glicerol. Voda koja se koristi mora biti destilovana (Aqua

purificata), redestilovana i najĉešće sterilna (Aqua ad iniectabilia, Aqua pro injectione). Za izradu uljastih rastvora

najĉešće se koristi maslinovo ulje (Olivae oleum) ili neutralizovano maslinovo ulje (Olive oleum neutralisatum).

Rastvori se izdaju uglavom u staklenoj ili plastiĉnoj boci (vitrum), a ako je neki sastojak osetljiv na svetlost onda se

izdaju u bocama sa tamnim staklom (vitrum nigrum). Rastvori mogu biti namenjeni za unutrašnju ii spoljšnju

upotrebu.

Rastvori za spoljašnju upotrebu (Solutiones medicinales ad usum externum)

Teĉni oblici lekova koji su namenjeni za primenu na spoljašnjem delu tela, tj koţi (liquida ad usum dermicum) i

sluznicama (usta, nosa, oĉiju, bešike, vagine). Koriste se za lokalno leĉenje rana ili za ĉišćenje i dezinfekciju,

imaju lokalni uĉinak. Na ovaj naĉin propisuju se uglavnom antiseptici, adstrigensi, kaustici, antibiotici,

protektivi, iritancije. Rastvori za spoljašnju primenu koji sadrţa lekove veoma jakog dejstva moraju biti obojeni

intenzivno plavom bojom.

Koliĉina lekovite supstance koja se nalazi u rastvoru izraţava se srednjom koncentracijom u procentima (SK %).

Ovakvi rastvori se ĉesto propisuju u koncentraciji većoj od one u kojoj se upotrebljavaju pa se u signaturi

naznaĉava kako da ih pacijent sam razblaţi, pri tome za doziranje moţe da koristi:

kafenu kašiku (kk) koja sadrţi 5 g vodenog rastvora, odn. 3 g uljanog rastvora

supenu kašiku (sk) – oko 15 g vodenog, odn. 10 g uljanog rastvora

ĉašu od 150-200 g vodenog rastvora

litarski sud

Ovaj naĉin doziranja nije precizan ali je dozvoljen jer se radi o lekovima za spoljašnju upotrebu. Kao rastvaraĉi u

teĉnostima koje sluţe za primenu na koţi koriste se: destilovana voda, etanol, glicerol, hloroform, ulja; a kao

rastvaraĉi za primenu na sluznicama koriste se: destilovana voda, neutralno maslinovo ulje ili glicerol.

Rastvori za unutrašnju upotrebu (Solutiones medicinales ad usum internum)

Bistre teĉnosti namenjene za peroralnu upotrebu (liquida peroralia) koje sadrţe lekovite materija rastvorene u

podesnom rastvaraĉu. Radi se o nepodeljenim lekovima slabog dejstva, koje pacijent odmerava sebi relativno

nepreciznim merama kao što su supena i kafena kašika. Ovaj oblik leka se koristi ako su lekovite supstance

pri obiĉnim uslovima u teĉnom stanju ili su jako higroskopne i potpuno rastvorljive u ţeljenom rastvaraĉu.

Propisuju se kod pacijenata koji ne mogu da uzimaju ĉvrste oblike lekova (deca, stare osobe) ili ako je

potrebna relativno brza resorpcija leka.

Kao rastvaraĉ koji je ujedno i konstituens koristi se voda (Aqua purificata) ili ulje (Olive oleum). Kako je neprijatan

miris i ukus rastvora ĉest problem, koriste se korigensi (Remedium corrigens). Za popravljanje ukusa najĉešće se

dodaju sirupi u koncentracijama 10-20 %, i to:

Sirupus simplex – obiĉan sirup koji sadrţi 45 % saharoze

Aurantii sirupus – tinktura narandţe u obiĉnom sirupu

Citrii sirupus – mešavina tinkture limuna, limunske kiseline i obiĉnog sirupa

Althaeae sirupus – sirup belog sleza koji sadrţi i sluzave materije koje daju određenu viskoznost rastvoru

Za popravljanje mirisa mogu se dodavati aromatiĉne vode u koncentracijama 10-20 % (Menthae piperittae aqua),

ili etarska ulja u kapima (Citri aetheroleum). Proizvodi se propisuju u koliĉini 100-300 g koju bi pacijent trabalo da


10

potroši u toku 3-4 dana da se ne bi pokvarili stajanjem. Izdaju se u staklenim (tamnim) boĉicama. Obiĉno jedna

merica (kašika) rastvora sadrţi srednju pojedinaĉnu dozu (SPD) leka.

Sirupi u širem smislu reĉi su gotovi, fabriĉki, teĉni preparati (rastvori i suspenzije) za peroralnu upotrebu. Ovaj

oblik leka je naroĉito pogodan za decu (prijatnog je ukusa, uglavnom lepe boje) stare osobe koje imaju smetnje pri

gutanju ili kada se ţeli brzo dejstvo leka. Pakuju se u originalne fabriĉke boce (lagenam originalem).

SMEŠE (Mixturae agitandae)

Smeše predstavljaju teĉne oblike lekova koji se dobijaju mešanjem ĉvrstih ili teĉnih lekovitih supstanci i teĉnosti,

pri ĉemu se lekovite supstance ne rastvaraju u datoj teĉnosti. Kada duţe stoje pre upotrebe dođe do odvajanja

slojeva (dve faze). Prema vrsti sastojaka koje ĉine faze, smeše se dele na suspenzije i emulzije. Da bi se usporilo

odvajanje faza, dodaju se emulgatori (stabilizatori). To s farmakološki indiferentne supstance koje se dodaju u

koliĉini do 20 % od ukupne zapremine smeše. Emulgatori mogu biti anjonski, katjonski, amfoterni i komplexni.

Smeše se pakuju i izdaju u staklenim ili plastiĉnim bocama sa širokim grlom (vitrum collo amplo). Prema mestu

dejstva mogu biti za unutrašnju ili spoljašnju primenu.

Suspenzije (Suspensiones) su teĉni preparati koji predstavljaju smešu fino usitnjene ĉvrste (praškaste) lekovite

supstance suspendovane u teĉnom vehikulumu. Kod suspenzija za unutrašnju primenu (oralnu), vehikulum je

najĉešće preĉišćena voda. Lekovita spstanca obiĉno ne spada u grupu lekova sa vrlo jakim dejstvom zato što se

nikad ne distribuira ravnomerno, pa moţe doći do velikih varijabilnosti između doza. U obliku suspenzija proizvode

se i propisuju ĉvrsti lekovi namenjeni deci i starim osobama koji ne mogu da ih uzimaju u drugom obliku. Osim

stabilizatora, suspenzije mogu da sadrţe i korigense mirisa i ukusa, kao i konzervanse. Doziraju se isto kao i

rastvori (1 sk sadrţi 1 SPD).

Suspenzije za spoljašnju upotrebu, nazivaju se i teĉni puderi ili vodene paste (pastae aquosae), namenjene su

primeni na koţi van kosmatskog dela. Osnovnu masu za njihovo spravljanje ĉini mešavina jednakih delova ĉvrste

faze (ZnO i talk) i teĉne faze (glicerol i destilovana voda); odnos je 1:1:1:1. Glicerol se dodaje da bi se lekovita

supstanca bolje fixirala za koţu, a deluje i kao stabilizator suspenzije. Ako se ovoj smeši dodaje neka lekovita

materija, onda se zavisno od njene konzistencije umanjuje teţinska koliĉina faze iste konzistencije. Teĉni puderi

se nanose pomoću štapića, vate, gazom ili lastiĉnim štapićem/špatulom.

Mikrokristalne suspenzije sadrţe ĉestice leka nevidljive golim okom, veliĉine 2-40 μm. Namenjene su za

parenteralnu (intramuskularnu ili subkutanu) primenu. To su suspenzije teško rastvornih supstanci, sporo se

resorbuju i sluţe kao depo preparati (produţena resorpcija daje protrahovano dejstvo). Trajanje dejstva zavisi od

veliĉine i oblika kristala. Ovako se najĉešće pripremaju neki hormoni i antibiotici.

Emulzije (Emulsiones) su teĉni lekovi koji se sastoje od dve teĉnosti koje se međusobno ne mešaju i homogeno su

dispergovane jedna u drugoj. Emulzije ĉine: emulgendum (lekovita teĉna supstanca), odgovarajući emulgator i

vehikulum (voda, glicerol). Postoje dva osnovna tipa emulzija:

U/V (ulje u vodi) kod kojih je lipofilna teĉnost dispergovana u hidrofilnoj, lako se meša sa hidrofilnim

teĉnostima

V/U (voda u ulju) kod kojih je hidrofilna teĉnost dispergovana u lipofilnoj, lako se mešaju sa lipofilnim

teĉnostima

Osim toga, emulzije kakrakterišu i veliĉine dispergovanih kapljica. Makroemulzije (ili samo emulzije) ĉestice su

veliĉine 1-20 μm, uglavnom su mleĉnog izgleda. Mikroemulzije imaju znaĉajno manji promer kapljica (0,1-0,5 μm)

i transparentne su.

Emulzije za unutrašnju upotrebu se spravljaju sliĉno suspenzijama i rastvorima, namenjene su za peroralni,

rektalni i u posebnim sluĉajevima parenteralni unos leka. Loša strana im je kratak rok trajanja, brzo se kvare.

Emulzije za spoljašnju primenu – mazila (linimenta) su namenjena za nanošenje na koţu utrljavanjaem, a losioni

(lotiones) se nanose samo premazivanjem. Mogu biti teĉni, a ređe poluĉvrsti. Osim lekovite materije i specifiĉnog

vehikuluma mogu sadrţati sapune i balzame, a ĉesto i neku lako isparljivu teĉnost (etanol, hloroform) kako bi se

brţe sušile na površini koţe. Dozvoljeno je primenjivati ih samo na neozleđenu koţu.


11

KAPI (Guttae)

Kapi su rastvori kojima je moguće preciznije doziranje lekova. Na taj naĉin je moguće prepisati i teĉne lekove

jakog dejstva, kao i lekove koji se upotrebljavaju u sasvim malim koliĉinama, jer je doziranje putem kapi dovoljno

taĉno. To su najĉešće rastvori lekovitih supstanci u vodi, etanolu ili ulju/glicerolu. Izdaju se u boĉici sa pipetom

(vitrum cum pipetta) ili boĉici za kapanje (vitrum guttatorium). Kapi mogu biti namenjene za unutrašnju i

spoljašnju primenu.

Kapi za spoljašnju upotrebu

Primenjuju se tamo gde lekovita supstanca treba da deluje lokalno. Koliĉina lekovite supstance izraţava se

srednjom koncentracijom u procentima (SK%). Prema nameni kapi za spoljašnju upotrebu mogu biti zapi za oĉi,

nos i uho.

1. Kapi za oĉi (Oculoguttae) – većina ovih pripravaka su rastvori ili suspenzije koje se primenjuju direktno u oko, u

obliku kapi, iz boĉice koja istovremeno sluţi i kao kapaljka. Kapi za oĉi moraju da budu sterilne, izotoniĉne sa

suznom teĉnošću, mogu da se puferizuju (pH mora da bude oko 7,5), a moţe im se dodati i neki konzervans ili

sredstvo za odrţavanje optimalne viskoznosti. Kao vehikulum se upotrebljava redestilovana voda (Aqua ad

iniectibilia) ili blago hipotoniĉni rastvori natrijum-hlorida, borne kiseline ili kalijum-nitrata, a ako se radi o

uljanim rastvorima uglavnom se koristi maslinovo ili ricinusovo ulje. Trebalo bi izbegavati dodir vrha kapaljke

sa okom jer to moţe dovesti do kontaminacije samog pripravka, a i do povrede oka. Pre upotrebe suspenzije

(uglavnom kortikosteroidi) treba promućkati kako bi se primenila taĉna doza leka.

Preporuĉljiv naĉin primene kapi za oĉi:

pre ukapavanja ruke dobro oprati

glavu zabaciti unazad s pogledom na gore

donji kapak lagano povući prema dole tako da nastane spoljni dţep između kapka i jabuĉice oka

kapaljka treba da bude ravno iznad oka, izbagavati dodir kapaljke sa okom, prstima i drugim površinama

pogledati prema gore i ukapati 1 kap u oko

pogledati ravno i lagano otpustiti donji kapak

oko drţati zatvoreno (ne stisnuto) 1 do 2 minuta

prstima lagano pritisnuti jamicu između medijalnog oĉnog ugla i nosa, time se spreĉava oticanje kapi

suznim putevima

ne trljati oko, treptati što je moguće manje

kapaljku ne treba brisati

Ako se ukapava više vrsta kapi, napraviti razmak najmanje 5 minuta između ukapavanja razliĉitih vrsta kapi. Zbog

mogućnosti gutanja leka, prolaskom kroz nazolakrimalni kanal i njegovim slivanjem u farinx, treba voditi raĉuna

da se u jednoj dozi ne nalazi toxiĉna doza leka. Zato jedna kap ne treba da ssadrţi više od 1 SPD leka. U ovom

obliku uglavnom se propisuju miotici, midrijatici, lokalni anestetici, adstrigensi, antiseptici, antibiotici, hormoni i

antiflogistici.

2. Kapi za nos (Rhinoguttae) – primenjuju se u nozdrve, gde deluju lokalno na nosnu sluznicu. U zavisnosti od

rastvorljivosti lekovite supstance, kao rastvaraĉ koristi se voda (ne mora biti sterilna), izotoniĉni rastvori

fosfatnog, boratnog ili citratnog pufera, glicerol, propilen-glikol, ulje. Preparati za primenu na nosnu sluznicu

mogu se primenjivati i pomoću nazalnog spreja sa dozatorom. Ovo su fabriĉki oblici leka.

Preporuĉljiv naĉin primene kapi za nos:

pre ukapavanja izbaciti sadrţaj iz nosa

glavu zabaciti unazad

kapaljka treba da bude ravno iznad nosnog otvora, ukapati 1-2 kapi u svaku nozdrvu

zadrţati glavu u tom poloţaju 1-2 minuta, lagano udišući vazduh koliko je moguće kroz nozdrve

kapaljku ne treba brisati

ako se primenjuje nazalni sprej, glavu nije potrebno zabaciti, već samo uskladiti momenat prskanja i udah


12

Ako se ukapava više vrsta kapi, napraviti razmak najmanje 5 minuta između ukapavanja razliĉitih vrsta kapi. U

ovom obliku se propisuju antiseptici, dekongestivi, antiflogistici, antihistaminici ili hormoni. Kapi za nos za decu su

uglavnom dvostrukog razređenja, odn. sadrţe pola SPD leka.

3. Kapi za uvo (Otoguttae) – ukapavaju se u spoljni ušni kanal. Kao rastvaraĉ koriste se voda, mešavina vode i

etanola, glicerol, proilenglikol, maslinovo ulje. Neposredno pre primene moraju se zagrejati na temperaturu

tela, jer hladne kapi ne samo da su neprijatne nego mogu da dovedu i do nistagmusa (nekontrolisano trzanje,

poigravanje, odnosno treperenje oĉiju u određenim pravcima). Preparati koji idu u ozleđeno uvo (npr kod

povrede bubne opne) moraju biti sterilni. U ovom obliku se najĉešće propisuju antiseptici, anestetici,

adstrigensi, antibiotici, antiflogistici, kortikosteroidi i sredstva za rastvaranje cerumena. Propisuju se u koliĉini

10-20 g, a izdaju se u boĉici sa ugrađenom kapaljkom.

Preporuĉljiv naĉin primene kapi za uvo:

pre ukapavanja poloţiti pacijenta u stranu, sa podlogom pod glavom

zagrejati kapi na temperaturu tela, drţanjem u boĉice u rukama par minuta

kapaljka treba da bude ravno iznad ušnog otvora, ukapati 1-2 kapi u ušni kanal

zadrţati glavu u tom poloţaju 1-2 min

ako se ukapavaju kapi u oba uha, napraviti pauzu između najmanje 5 minuta

Kapi za unutrašnju upotrebu

Predstavljaju nepodeljene teĉne oblike lekova koji se unose peroralno a doziraju se kapima. Tako je moguće

preciznije doziranje, postepeno menjanje i prilagođavanje doze, pa se u ovom obliku mogu propisivati i lekovi

jakog dejstva. Propisuju se u maloj koliĉini, (10-30 ml) i izdaju u boĉici sa kapaljkom. Pošto se radi o preciznom

doziranju, odmerena koliĉina leka zavisi od veliĉine kapi, a to se reguliše osobinama kapaljke. Standardna –

farmakopejska kapaljka ima spoljašnji promer otvora 3 mm, promer lumena cevi 0,6 mm i u 1 ml rastvora na

sobnoj temperaturi ima:

20 kapi vodenog rastvora (1 kap = 0,05 g vode)

40 kapi uljanog rastvora (1 kap = 0,025 g ulja)

40-50 kapi etanolno-vodenog rastvora

60 kapi etanolnog rastvora

Neke fabriĉke boĉice sa kapaljkama imaju druge osobine/promere i zato je u uputstvu taĉno navedeno u koliko

kapi se nalazi 1 SPD leka, zato se kapaljke ne smeju menjati/mešati. Obiĉno broj kapi u kojem se nalazi 1 SPD

leka ne treba da je manji od 3 niti veći od 20, da bi se spreĉilo predoziranje/trovanje ili subdoziranje ako se

pacijent zabroji. Kapi se obiĉno ne uzimaju direktno, nego u kašiĉici vode, na kocki šećera ili rastvaranjem u

nekom napitku koji ih neće neutralisati.

VODENI EXTRAKTI (Extracta aquosa)

To su teĉni, nepodeljeni oblici lekova koji nastaju extrakcijom iz biljnih droga. Zbog svoje nestabilne prirode,

namenjeni su za kratkotrajnu upotrebu. Danas se retko spravljaju u apoteci, neposredno pre davanja pacijentu,

najĉešće ih pacijent sam spravlja prema uputstvu. Ovi oblici lekova se, u širem smislu reĉi, nazivaju ĉajevi. Prema

vrsti extrakcije vodom dele se na macerate, infuze i dekokte.

Macerat (maceratum) se spravlja extrakcijom biljne droge u hladnoj vodi, tj. u vodi na sobnoj temperaturi.

Spravljanje macerata je karakteristiĉno za biljne droge koje sadrţe mnogo sluzi. Uz sluz, u tim drogama se

nalazi i velika koliĉina skroba koji bi pri extrakciji vrelom vodom ili kuvanjem nabubrio, pa se sluz ne bi mogla

extrahovati. Droga se ostavi da stoji u vodi na sobnoj temperaturi, uz povremeno mešanje (obiĉno duţe vreme),

a zatim se teĉni deo extrakta procedi i upotrebljava (npr. macerat od korena belog sleza kao antitusik).

Infuz (infusum) se spravlja extrakcijom biljne droge vodom temperature oko 90oC, tako što se biljna droga

prelije kljuĉalom vodom, ostavi da odstoji i ohladi par minuta u poklopljenoj posudi, a potom se procedi. Infuz

se spravlja od droga neţne strukture (cvet, list), droga koje sadrţe termodegradabilne materije (alkaloide,

antrahinonske glikozide) ili lako isparljive materije (etarska ulja).


13

Dekokt (decoctum) se spravlja extrakcijom droge vodom na temperaturi kljuĉanja, tj. kuvanjem u vodi. Obiĉno

se droga prelije hladnom vodom, stavi da prokljuĉa, kuva nekoliko minuta, a potom topla ili prohlađena

procedi. Dekokt se spravlja od droge ĉvrste strukture (rizom, koren), ili droga koje sadrţe termostabilne

supstance (saponini).

Za spravljanje vodenih extrakata, osim ako nije drugaĉije propisano, uzima se jedna velika kašika ĉaja koji sadrţi

listove ili cvetove (oko 3 g), ili jedna mala kašika ĉaja koji se sastoji od kore, korena, rizoma ili ploda (oko 3 g) na

jednu ĉašu vode (150-200 ml). Prema mestu primene mogu biti za spoljašnju i unutrašnju upotrebu. Vodeni

extrakti za spoljašnju primenu sluţe uglavnom za obloge, ispiranje koţnih promena ili sluznica (oĉiju, usta, ţdrela).

Oni poseduju blago adstrigentno i antiseptiĉko dejstvo. Ako se koriste za ispiranje usta ili ţdrela, teĉnost je

potrebno ispljunuti, a ne progutati.

Tinkture (tincturae) su obojeni etanolno-vodeni extrakti droga, ili etanolno-vodeni rastvori extrakata droga. To su

bistri, obojeni rastvori, mirisa i ukusa droge od koje su pripremljeni, mogu biti slabog ili jakog dejstva. Tinkture

jakog dejstva treba podesiti tako da sadrţe propisanu koncentraciju aktivnih sastojaka (standardizovati). Prema

naĉinu izrade, razlikuju se droge koje se izrađuju maceracijom, perkolacijom ili rastvaranjem droge u alkoholu

razliĉitih koncentracija. Mogu se dobiti extrakcijom iz jedne ili više droga. Prema naĉinu primene razlikuju se

tinkture za unutrašnju (oralnu) i spoljašnju primenu. Tinkture za unutrašnju primenu mogu se upotrebljavati u

oblku kapi (jakog dejstva) ili rastvora (slabog dejstva, doziraju se kašikom). Tinkture za spoljašnju primenu sluţe

za mazanje, utrljavanje u koţu i premazivanje sluznica (obiĉno usne duplje). Tinkture se smatraju nestabilnim

preparatima; duţim stajanjem pod uticajem svetlosti i isparavanjem rastvaraĉa, one se menjaju, tako se moţe

pojaviti talog, promena boje, mirisa i ukusa. Zato treba voditi raĉuna o roku trajanja i ĉuvati ih na propisanom

mestu.

PARENTERALNI OBLICI LEKOVA (Parenteralia)

Parenterlni preparati su sterilni preparati koji se primenjuju putem injekcije, infuzije ili implantacijom u ljudsko

telo. Na ovaj naĉin lekove primenjujemo jednostavnim ubrizgavanjem u tkiva ili krv, što omogućava brz efekat

leka, kao i mogućnost postizanja većih koncentracija lekovitih supstanci u organizmu. Pored aktivne supstance

parenteralni lekovi sadrţe i pomoćne materije npr. za izotonizaciju, podešavanje pH, poboljšanje rastvorljivosti,

povećanje stabilnosti lekovite supstance ili za konzerviranje. Ove pomoćne materije ne smeju nepovoljno da utiĉu

na terapijsko delovanje preparata, niti da u primenjenoj koncentraciji izazovu toxiĉno delovanje ili lokalnu iritaciju.

Parenteralni preparati se pakuju u staklenoj ili plastiĉnoj ambalaţi koja treba da bude izrađena od dovoljno

transparentnih materijala da bi se obezbedila vizuelna kontrola sadrţaja, osim u sluĉaju implanta, ili ako nije

drugaĉije propisano i odobreno za dati preparat. Ĉvrstina ambalaţe se određuje posebnim metodama, a zatvaraĉi

osiguravaju dobro zatvaranje i spreĉavanje prodiranja mikroorganizama i drugih kontaminanata. Zatvaraĉi za

višedozna pakovanja treba da su dovoljno elastiĉni i da obezbede povlaĉenje rupice od igle kada se ona povuĉe.

Vrste parenteralnih preparata su:

injekcije

intravenske infuzije

koncentrati za injekcije i intravenske infuzije

praškovi za injekcije i intravenske infuzije

implanti

INJEKCIJE (Injectiones)

Sterilni lekoviti preparati za parenteralnu primenu; mogu biti rastvori, suspenzije ili emulzije lekova i tada se

izrađuju rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem lekovite supstance i pomoćnih materija u vodi za

injekcije, sterilnom navedenom vehikulumu ili u smeši vehikuluma. Takođe, mogu biti i sterilni praškovi za

injekcije koji se pomešaju sa određenom zapreminom propisanog sterilnog vehikuluma ili koncentrati za injekcije

koji se razblaţuju do propisane zapremine odgovarajućim vehikulumom. Rastvori za injekcije moraju biti bistri i

bez prisustva ĉestica. Kod emulzija za injekcije ne sme da dođe do odvajanja faza. Kod suspenzija za injekcije

moţe se pojaviti talog koji se lako disperguje mućkanjem dajući suspenziju dovoljno dugo da se obezbedi pravilno

doziranje pri izvlaĉenju iglom.


14

Sterilni praškovi i koncentrati za injekcije, kada se pomešaju sa određenom zapreminom propisanog sterilnog

vehikuluma, brzo formiraju bistre rastvore praktiĉno bez ĉestica, ili homogene suspenzije. Od suspenzija za

parenteralnu primenu vaţno je izdvjiti mikrokristalne suspenzije. Najĉešće se izrađuju mikrokristalne suspenzije

hormona. Od veliĉine i oblika kristala zavisi trajanje dejstva preparata. Ne smeju se ubrizgavati i.v. već samo

duboko i.m., ili u malim koliĉinama subkutano. U ovom obliku izrađuju se npr. preparati insulina.

Injekcije mogu biti u obliku jednodoznih i višedoznih preparata. Zapremina injekcija u jednodoznom pakovanju

treba da bude dovoljna da se jednim izvlaĉenjem iglom omogući primena pojedinaĉne doze. Višedozna pakovanja

injekcija izrađenih sa vodom kao vehikulumom, sadrţe pogodan konzervans u odgovarajućoj koncentraciji, osim u

sluĉaju kada sam preparat ima antimikrobna svojstva. Kada je neophodno višedozno pakovanje preparata za

parenteralnu primenu, moraju se preduzeti izvesne mere predostroţnosti u toku davanja i naroĉito ĉuvanja

između pojedinaĉnih doza. U prometu se injekcije nalaze u ampulama, boĉicama, siretama i karpulama.

Ampule (ampullae) – hermetiĉki zatopljene boĉice od neutralnog stakla, zapremine nekoliko ml, sadrţe 1 SPD.

Zapremina ampula najĉešće iznosi 1-5 ml, mada moţe biti i veća. Pre upotrebe vrat ampule se dezinfikuje

vatom natopljenom dezinfekcionim sredstvom, preseĉe se testericom i sadrţaj se uvuĉe u špric. Prilikom

uvlaĉenja teĉnosti u špric, jedan deo ostaje na zidovima ampule, zato one po pravilu imaju 10% više teĉnosti

nego što je potrebno za taĉnu dozu. U ampule se mogu pakovati i praškaste lekovite supstance.

Boĉice za injekcije (lagenae) – sadrţe veći broj SPD, zapremine su im od 5 do 20 ml. Zatvorene su gumenom

kapicom preko koje se nalazi aluminijumski pokrov. Prilikom uzimanja teĉnosti, nakon skidanja pokrova,

kapica se ne skida već se dezinfikuje i probuši sterilnom iglom, kroz koju se zatim teĉnost uvuĉe u brizgalicu.

Neki lekovi, kao što je većina antibiotika, nepostojani su u rastvoru i zato se nalaze u boĉicama u obliku

sterilnih praškova ili koncentrata za injekcije. Ukoliko se u boĉicama nalazi praškasta supstanca, onda se prvo

u nju ubrizgava voda za injekcije, boĉica dobro promućka, dok se ne napravi rastvor ili homogena suspenzija.

Za primenu injekcije u tkivo koristi se nova igla.

Sirete (sirettae) – plastiĉne ampule za jednokratnu upotrebu. Uglavnom se nalaze u kompletima za prvu

pomoć i sadrţe antidote. Pogodne su jer osoba moţe sama sebi da ubrizga lek iz sirete. Na jednom kraju imaju

injekcionu iglu koju osoba ubode sebi u mišić ili potkoţno tkivo, a zatim pritiskom na plastiĉni rezervoar

ubrizga sadrţaj.

Karpule (carpulae) – poseban vid ampula, cilndriĉnog oblika, zapremine 2 ili 3 ml. One su napunjene

injekcionom teĉnošću i na jednom kraju su zatvorene tankom gumom, a na drugom imaju klip kojim se

potiskuje teĉnost. U karpule se ĉesto pakuju preparati insulina, jer omogućava jednostavnu primenu više doza

leka u kućnim uslovima. Za ubrizgavanje teĉnosti neophodan je poseban aplikator (brizgalica) u koji se

postavlja karpula. Pre ubacivanja u aplikator gumeni deo se dezinfikuje alkoholom. Aplikator sluţi za precizno

odmeravanje zapremine leka.

Injekcije moraju biti sterilne, ne smeju da sadrţe pirogene i hipotenzivne materije. Pirogene materije izazivaju

povišenje telesne temperature uz jaku drhtavicu, teškoće pri disanju, bolove u ĉlancima, smetnje u cirkulaciji. To

su najĉešće razgradni prodkti bakterija, belanĉevinaste prirode. Hipotenzivne materije sniţavaju krvni pritisak, što

moţe biti fatalno za pacijenta. Ĉesto su izotoniĉne i izojoniĉne, sa pH 5-8. Praškovi za injekcije i intravenske

infuzije mogu da budu i liofilizirani proizvodi za parenteralnu primenu. Da bi se rok trajanja injekcionih preparata

produţio (i do 5 godina), naroĉito ako im smeta vlaga, spravljaju se u obliku liofilizovanih preparata. Postupak

liofilizacije koristi se u proizvodnji suve krvne plazme, pojedinih frakcija krvi (albumin, gama-globulin), antibiotika,

vitamina, enzima, hormona, barbiturata i drugih lekova, ĉija se aktivnost u prisustvu vode brzo umanjuje.

Injekcije se daju u sledećim sluĉajevima:

kada se lek razgrađuje u digestivnom traktu

kada se lek slebo resorbuje kroz sluzokoţu digestivnog trakta

kada lek ima malu biološku raspoloţivost zbog intenzivne razgradnje u jetri i crevnoj sluznici

kada lek doprinosi oboljenjima ţeludaĉno-crevne sluznice

kada bolesnik ne moţe da guta

kada se traţi brţi efekat leka

kada se traţi lokalna infiltracija lekom (infiltraciona i sprovodna anestezija)...


15

Injekcije se najĉešće daju intramuskularno, subkutano ili intravenski, mada mogu i na druge naĉine:

intradermalno (alergeni), intraartikularno (kortikosteroidi), intrakardijalno (adrenalin), epiduralno ili

subarahnoidalno (lokalni anestetici, opijatni analgetici), intraarterijski (citostatici), supkonjuktivalno

(kortikosteroidi i antibiotici), intratekalno... Nedostatak parenteralne primene lekova jeste što lekove mora davati

struĉno osoblje i što pacijenti zaziru od takve vrste primene, naroĉito deca. Koliĉina lekovite supstance u jednoj

ampuli ili boĉici izraţava se u gramima, internacionalnim jedinicama (i.j.), ili u procentima.

INTRAVENSKE INFUZIJE (Infudibilia)

Sterilni vodeni rastvori ili emulzije sa vodom kao kontinualnom fazom, namenjeni za parenteralnu primenu u

koliĉinama većim od 100 ml. Takođe postoje i sterilni praškovi za infuzije i koncentrati za infuzije koji se

primenjuju na isti naĉin kao i kod injekcija. Ovi preparati moraju biti sterilni, apirogeni, bez hipotenzivnih materija i

obiĉno su izotoniĉni sa krvnom plazmom. Ne sadrţe konzervanse i boje, bez prisustva ĉestica su. Infuzijski rastvori

za posebne medicinske potrebe (rastvori za dijalizu, hemofiltraciju, hipertoniĉni rastvori lekova) ne moraju biti

izotoniĉni. Gotovo uvek se daju intravenski.

Kod emulzija za intravenske infuzije ne sme da dođe do odvajanja faza, obiĉno su mleĉnog izgleda, a veliĉina

dispergovanih ĉestica ne sme biti veća od 5 μm. Koriste se za:

regulaciju elektrolita i acidobazne ravnoteţe

regulaciju sadrţaja vode u organizmu

parenteralnu prehranu (dohranu)

osmoterapiju

parenteralnu dijalizu

nadoknadu krvi

direktnu i.v. primenu lekova u infuziji ili u druge delove tela

Kada se primenjuje lek u infuziji treba ga rastvoriti u fiziološkom rastvoru ili u 5% rastvoru glukoze, treba

izbegavati rastvaranje u drugim rastvorima jer moţe doći do fiziĉko-hemijskih interakcija koje ne moraju biti

vidljive golim okom i mogu imati neţeljena dejstva. Infuzioni rastvori se daju sporo, pa je mnogo veća mogućnost

kontrolisanja neţeljenih dejstava nego kada se lekovi daju kao i.v. injekcije. Infuzije se pune u sterilne, neobojene,

prozirne, staklene boce ili u vrećice i providne boce od polimernih materijala, koje moraju biti određene otpornosti.

Zatvaraju se gumenim ĉepovima i uĉvršćuju gumenim ili plastiĉnim poklopcima. Kroz gumeni ĉep se uvodi igla

sistema za infuzije. Sadrţaj preparata izraţava se procentom, g/l i mol/l. Pošto se koncentracija pojedinih

supstanci (npr. NaCl i glc) u plazmi ili serumu izraţava brojem mmol/l, na isti naĉin će se izraziti i koncentracija

rastvora NaCl i glc u rastvoru za i.v. primenu.

VAKCINE (Vaccinae)

Vakcine su biološki lekoviti preparati koji sluţe za aktivnu imunizaciju. Sadrţe oslabljene (atenuirane) ţive

mikroorganizme, mrtve (inaktivisane) mikroorganizme ili njihove produkte, koji u organizmu mogu da izazovu

stvaranje specifiĉnog aktivnog imuniteta, tj. stvaranje zaštitnih antitela. Mogu sadrţati cele mikroorganizme, ili

njihove delove koji i dalje imaju antigenska svojstva. Koriste se uglavnom u profilaktiĉke svrhe, u prevenciji

zaraznih bolesti. Vakcine se dobijaju od virusa, bakterija i bakterijskih toxina, sadrţe tri vrste aktivnih sastojaka:

ţive ili atenuirane mikroorganizme (npr. bakterijska vakcina protiv tuberkuloze, virusna vakcina protiv

morbila, rubeole i parotitisa)

mrtve ili inaktivirane mikroorganizme (npr. bakterijska vakcina protiv trbušnog tifusa, virusne vakcine

protiv gripa)

anatoxine bakterija ĉija je toxiĉnost uništena a saĉuvana antigenost – toxoidi (npr. vakcine protiv

difterije i tetanusa)

Vakcine su teĉni preparati, sterilni rastvori i suspenzije ili liofilizirani preparati koji se rastvraju neposredno pre

upotrebe. Mogu biti monovakcine i kombinovane. Na omotu svake vakcine moraju biti naznaĉeni osnovni podaci o

preparatu i roku trajanja. Ĉuvaju se u friţideru na temperaturi oko 4oC, u sluĉaju zamrzavanja gube aktivnost i

nisu za upotrebu. Vakcine se primenjuju parenteralno, osim ţive vakcine protiv deĉije paralize koja se primenjuje

peroralno. Imunizaciju vrši lekar ili drugi zdravstveni radnik pod nadzorom lekara.


16

Opšte kontraindikacije kod primene vakcina su: akutna bolest, febrilno stanje, preosetljivost na vakcinu ili

komponente vakcine, stanja deficitarnog imuniteta i primena imunosupresivne terapije. Nakon primene ţivih

vakcina ne preporuĉuje se trudnoća narednih 3 do 5 meseci zbog potencijalne teratogenosti. Posebne

kontraindikacije su: osobe zaraţene HIV virusom za BCG vakcinu, bolesnici sa teškom epilepsijom za vakcinu

protiv velikog kašlja, deca do 3 godine i stariji od 60 godina za vakcinu protiv trbušnog tifusa. Primena vakcina

moţe biti praćena pojavom postvakcinalnih reakcija. One se po pravilu javljaju posle primene ţivih vakcina i

obiĉno se manifestuju crvenilom, otokom, bolom na mestu primene kao i blagim povišenjem telesne temperature,

bolovima u zglobovima i mišićima. Postvakcinalne reakcije su blage i prolazne, i jedina preporuĉena terapija jeste

simptomatska. Međutim, ne treba zaboraviti da pojedine vakcine mogu izazvati i alergijske reakcije (ĉesto praćene

anafilaktiĉkom reakcijom), zatim konvulzije, vakcinalni poliomijelitis, encefalitis i dr.

SERUMI (Sera)

Imunoserumi ili imunoglobulini jesu biološki lekoviti preparati koji se izdvajaju iz krvi ljudi ili ţivotinja nakon

izlaganja određenom antigenu i koriste se za pasivnu imunizaciju. Imunoglobulini ţivotinjskog porekla oznaĉavaju

se kao antiserumi i antitoxini. Kod nas su u prometu preparati dobijeni imunizacijom konja, a zatim

preĉišćavanjem i koncentrovanjem antitela stvorenih prema specifiĉnom antigenu. To su serumi protiv difterije,

tetanusa i zmijskog otrova. Pre njihove upotrebe potreba je desenzibilizacija bolesnika, kako bi se izbegla

alergijska reakcija. Uglavnom se koriste nakon ujeda zmija, otrovnih pauka i drugih insekata.

Serumi izdvojeni iz krvi dobrovoljnih davalaca su humani imunoglobulini. Sadrţe znaĉajne koliĉine specifiĉnih ili

nespecifiĉnih antitela. Specifiĉni imunoglobulini humanog porekla sadrţe određeni titar specifiĉnih antitela

(gamaglobulina) i koriste se za spreĉavanje nastanka bolesti ili ublaţavanje njenog toka nakon expozicije

uzroĉniku oboljenja (Rh inkompatibilnost, tetanus, hepatitis B, besnilo). Nespecifiĉni imunoglobulini humanog

porekla za i.m. primenu (normalni imunoglobulini) dobijaju se izdvajanjem iz seruma najmanje 1000 davalaca krvi

i sadrţe nedefinisanu koliĉinu gmaglobulina, antitela protiv morbila, parotitisa, variĉele, hepatitisa A i drugih virusa

koji preovlađuju u opštoj populaciji. Koriste se kao pasivna nespecifiĉna zaštita kod exponiranih osoba da bi

spreĉili pojavu bolesti ili da bi obezbedili blagi kliniĉki tok ukoliko se bolest javi.

Nespecifiĉni imunoglobulini humanog porekla za i.v. primenu indukovani su u supstitucionoj terapiji kod bolesnika

sa imunodeficijencijom u terapiji idiopatske trombocitopenijske purpure kod teških bakterijskih ili virusnih

infekcija. Terapijsko dejstvo seruma izraţava se u i.j. Ukupnu dozu seruma najbolje je pripremiti odjednom da bi

se što pre postigla maximalna koncentracija antitela u krvi. Serumi se spravljaju u teĉnom i suvom stanju (teĉni i

liofilizovani), pakuju se u boĉice ili ampule. Liofilizovani serumi su bledo ţućkasti prahovi ili lištići koji se rastvaraju

u vdi neporedno pre upotrebe. Na omotu svake vakcine moraju biti naznaĉeni osnovni podaci o preparatu i roku

trajanja, ĉuvaju se u friţideru na temperaturi od 2 do 8oC. U sluĉaju zamrzavanja gube aktivnost i nisu za

upotrebu. Primenjuju se iskljuĉivo parenteralnim putem (i.m. ili i.v.).

POLUĈVRSTI OBLICI LEKOVA

Poluĉvrsti preparati za spoljašnju upotrebu namenjeni su za primenu na koţi, sluznicama, ranama u cilju

ostvarivanja lokalnog dejstva, perkutane resorpcije ili emolijentnog (zaštitnog) delovanja. U ove preparate spadaju

masti, kremovi, geli i paste. Sastoje se od jednostavne ili sloţene podloge koja utiĉe na dejstvo i oslobađanje

jedne ili više supstanci koje su u njoj rastvorene ili suspendovane. Podloge mogu biti prirodne i sintetiĉke,

jenostavne ili sloţene, a po osobinama hidrofilne i lipofilne; mogu da sadrţe i pomoćne materijale: konzervanse,

antioxidanse, emulgatore.

Kod spravljanja ovih preparata izbor podloge se prilagođava mestu primene i naĉinu delovanja pripravka,

podnošljivosti lekovitih ili pomoćnih supstanci i njihovoj rastvorljivosti. Ovi preparati traba da su homogeni. Za

velike otvore na rani i ozleđenu koţu, kao i za primenu na konjuktivu oka, poluĉvrti preparati za spoljašnju

upotrebu moraju biti sterilni. Kod ovih preparata vaţno je poznavati srednju koncentraciju (%) lekovite supstance,

a propisuju se kao nepodeljeni lekovi.


17

Masti (Unguenta)

Masti su poluĉvrsti preparati za spoljnu primenu, sastoje se od jednostavne podloge u kojoj je rastvorena ili

dispergovana ĉvrsta ili teĉna lekovita supstanca.

Razlikuju se sledeće masti:

Hidrofobne (lipofilne) masti – skoro uopšte ne resorbuju vodu. Najĉešće podloge koje se koriste za njihovu

izradu su ĉvrsti, meki i teĉni parafini, biljna ulja, ţivotinjske masti, sintetski gliceridi, vosak...

Masti koje mogu da emulguju vodu – poseduju takve osobine da mogu da resorbuju veću koliĉinu vode

(nazivaju se apsorpcione baze). Podloge mogu biti iste kao i za hidrofobne masti, ali sadrţe i emulgator tipa

V/U, kao što su bezvodni lanolin, lanolinski alkoholi, estri sorbitana, monogliceridi i masni alkoholi.

Hidrofilne masti – izrađene su od podloga koje se mešaju sa vodom. Takve su smeše teĉnih i ĉvrstih

makrogola a mogu da sadrţe i određenu koliĉinu vode.

Masti se koriste uglavnom radi lokalnog dejstva, a ako se utrljavaju u koţu moţe da nastane i resorptivno dejstvo.

Prema terapijskom dejstvu masti za koţu moţemo podeliti na:

Masti za pokrivanje i zaštitu koţe – štite koţu od spoljnih uticaja, kao što su svetlost, atmosferski i mehaniĉki

faktori, spreĉavaju isparavanje vlage sa površine koţe i sasvim površinski realizuju farmakodinamiĉko

delovanje lekovite supstance. Za ove masti najbolje podloge su parafini.

Masti za hlađenje – treba da hlade koţu kada se namaţu u tankom sloju. One sadrţe relativno veću koliĉinu

vode pa u kontaktu sa zapaljenom koţom voda isparava, što dovodi do sniţenja temperature površine koţe

(oseti se kao hlađenje).

Masti za lokalno dubinsko delovanje u koţi – primenjuju se za lokalnu terapiju bolesne koţe i rana. Ove masti

treba da deluju ili samo površinski na koţi ili rani, ili da prodirući u dublje slojeve koţe pokaţu svoje dejstvo

samo u tkivu koţe. Zdrava i normalna koţa teško i vrlo malo resorbuje supstance jer je epiderm skoro

nepropustljiv. Delovi koţe ispod pazuha, regija polnih organa i slabinskog predela znatno više omogućavaju

resorpciju nego ostali delovi. Prodiranje masti u dublje slojeve koţe nastaje kod oboljenja koţe, gde je epiderm

oštećen ili kod veštaĉke pripreme epiderma za propuštanje lekovitih materija.

Izbor podloge za medicinske masti prilagođava se mestu primene (koţa, sluznice, rane, oko) i naĉinu dejstva leka.

Idealna podloga treba da ima sledeće osobine:

konzistenciju – na sobnoj temperaturi treba da je u poluĉvrstom stanju, a na temp. tela da se topi

nema lokalno nadraţajno dejstvo na koţu sluznice i rane

postojanost – da se ne menja pri duţem stajanju pod uticajem vazduha, svetlosti, temperature i durgih

spoljnih uticaja

hemijski indiferentna prema lekovitoj supstanci

higroskopna – moţe da upije izvesnu koliĉinu vode (sekret iz rane)

Postoje jednostavne masne podloge i sloţene, nastale njihovim mešanjem. Masti se propisuju kao nepodeljeni

lekovi, ukpna koiĉina masti koja se propisuje zavisi od mesta primene, duţine terapijskog postupka, kao i osobina

podloge (stabilnosti, sterilnosti). Pakuju se i izdaju u plastiĉnim kutijicama, teglicama (olla), a fabriĉki i u

originalnim tubama.

Kremovi (Cremores)

Kreme su poluĉvrsti oblici lekova mekane konzistencije za spoljašnju primenu. To su višefazni preparati koji se

sastoje iz masne i vodene faze. Tako postoje:

hidrofobni kremovi koji poseduju lipofilnu fazu kao kontinualnu i emulgator tipa V/U kao što su bezvodni

lanolin, monogliceridi, estri sorbitana

hidrofilni kremovi koji poseduju vodenu kontinualnu fazu i emulgator tipa U/V kao što su Na- i trietanolaminski

sapuni, sulfati masnih alc., polisorbati, a ako je potrebno ĉak se kombinuju sa emulgatorima V/U.

Spravljaju se iskljuĉivo fabriĉki i propisuju kao gotovi lekovi. Zbog hidrantnih osobina podloge njihova primena je

posebno pogodna za nanošenje na lice, kao i na površine koje vlaţe (npr. opekotine). Mogu da se primenjuju i na

dlakave delove tela jer se lako odstranjuju mlakom vodom. U obliku krema najviše se proizvode kortikosteroidi

(sami ili u kombinaciji sa antibioticima), antimikotici, lekovi za terapiju psorijaze, juvenilnih akni i opekotina. U

obliku kremova proizvodi se i više preparata sa lokalnim antireumatskim dejstvom (ibuprofen) i sa lokalnim

rubefacijentnim dejstvom (metilsalicilat+mentol) koji se utrljavaju u koţu iznad lakših povreda mišića i zglobova.


18

Geli (Gelovi)

Geli se sastoje od teĉnosti geliranih pogodnim gelirajućim sredstvom. Mogu biti:

hidrofobni (oleogeli) – podlogu ĉini teĉni parafin geliran polietilenom, ili masna ulja gelirana koloidnim SiO2, Al

ili Zn sapunima

hidrofilni (hidrogeli) – podlogu ĉine voda, glicerol ili propilenglikol gelirani skrobom, celulozom, karboxivinil

polimerima ili Mg-Al-silikatima

Namenjeni su za premazivanje koţe i sluznice, a naroĉito su pogodni za primenu na kosmatim delovima tela zato

što dobro prianjaju uz koţu, ne maste dlake niti odeću i lako se odstranjuju sa koţe mlakom vodom. Na sobnoj

temperaturi gel je mekane konzistencije, a na temperaturi tela se topi, lako se maţe i utrljava na koţu, sluzokoţu i

kapilicijum. U obliku gela propisuju se lekovi koji treba da deluju lokalno: lokalni anestetici, antiinflamatorni i

antimmikrobni lekovi i dr. Propisuju se kao gotovi lekovi u ukupnoj koliĉini 5-30 g.

Paste (Pastae)

Paste su poluĉvrsti preparati koji se sastoje od sitnih, ĉvrstih supstanci (praškova) dispergovanih u prikladnoj

masnoj podlozi. Tri osnovne komponente pasta su: masna podloga, indiferentni prašak i lekovita supstanca. Kao

masna podloga dolaze u obzir sve one podloge koje su zastupljene kod lekovitih masti. U masnu podlogu se

suspenduje neki od sledećih indiferentnih praškova: talk (Talcum), cink-oxid (Zinci oxydum), bela glina (Kaolinum),

kalcijum karbonat (Calcii carbonas), pšeniĉni skrob (Amylum Tritici) i pirinĉani skrob (Amylum Oryzae). Lekovita

supstanca je najĉešće neki antiseptik, anestetik, keratolitik ili adstrigens. Praškasta komponenta je tu da upije

sekrete (adsorbens), a podloga da se pasta što bolje i lakše nanese na promene.

Koliĉinski odnos između masne podloge i praška treba da bude 1:1. Pored terapijskog dejstva lekovite supstance,

paste deluju i tako što gornji osušeni sloj paste vrši slab pritiska na sekrete koţe koji se ispod nje nagomilavaju.

Zbog toga sekreti mehaniĉki prodiru kroz pastu kao polupropustljivu membranu na njenu spoljašnju površinu gde

se suše. Paste su zato podesne za lokalno leĉenje površina koje vlaţe, naroĉito kod subakutnih zapaljennja koţe

koja pokazuju tragove exudacije. Teško se odstranjuju pa ih ne treba nanositi na kosmate delove tela. Pri sobnoj

temp. su ĉvršće konzistencije od masti.

KLIZME (Clysmata)

Kizme (klistiri) su teĉni oblici lekova koji se primenjuju rektalno pomoću irigatora ili brizgalice. Sluţe za ĉišćenje

creva, ishranu ili unos lekova. To su jednodozni preparati koji sadrţe jednu ili više rastvorenih ili dispergovanih

lekovitih supstanci u vodi, glicerolu ili makrogolu. Pre nego što se primene, klizme treba zagrejati na temperaturu

tela. Prema nameni razlikujemo:

Klizme za ĉišćenje (clysmata evacuantia) – daju se u koliĉini 500-1000 g što prouzrokuje peristaltiĉke pokrete

debelog creva i njegovo praţnjenje. Osnovna masa je uglavnom mlaka voda, ali to moţe da bude i ĉaj od

kamilice. Za pojaĉano delovanje moţe da se doda glicerol, maslinovo ulje (to su onda emulzije), blagi rastvor

sapuna, gorka ili kuhinjska so. Primenjuju se pomoću irigatora.

Hranljive lizme (clysmata nutrientia) – daju se u koliĉini 50-150 g da se ne izazove ubrzana peristaltika. Tako

se primenjuju materije koje se resorbuju iz rektuma: voda, so, etanol, glukoza, laktoza i aminokiseline. Mogu

da se daju jedno kratko vreme jer se sluznica rektuma vrlo brzo nadraţi i upali. Bolji naĉin za regulisanje

elektrolitske ravnoteţe i hranljivih materija jeste primena infuzionih rastvora. Pre primene hranljivih klizmi

crevo je potrebno pripremiti klizmama za ĉišćenje.

Lekovite klizme (clysmata medicata) – se primenjuju u ukupnoj koliĉini koja ne sme prelaziti 50-100 g.

Mikroklizme (rektiole) su lekovite klizme koje se primenjuju u zapremini manjoj od 20 g i to uglavnom kod

dece, kod kojih su najpogodnije mikroklizme 3-5 g. Mikroklizme se daju brizgalicom na koju se umesto igle

postavlja naroĉit dodatak, odn. proizvode se fabriĉki u obliku malih tuba sa aplikatorom. Rektiole se sastoje iz

3 dela: balon od plastiĉne mase sa lekovitim sadrţajem, nastavak sa zaštitnim prstenom i kapica kojom se

nastavak zatvara.


19

U vidu lekovitih klizmi primenjuju se rastvori, suspenzije ili emulzije nekih lekova, ili vodeni extrakti droga koji se

resorbuju preko rektalne sluznice. Doze aktivnih supstanci su iste ili nešto manje u odnosu na peroralne oblike

pošto lek delom zaobilazi jetru i efekat prvog prolaza. Radi ublaţavanja nadraţajnog delovanja lekova na rektalnu

sluznicu dodaju im se sluzave materije iz belog sleza, arapske gume ili skroba. U vidu lekovitih klizmi se

upotrebljavaju i lekovi namenjeni lokalnom delovanju na sluznicu rektuma (npr. sulfosalazin i kortikosteroidi kod

ulceroznog kolitisa i kronove bolesti).

INHALACIJE (Inhalatio)

Inhalacije su teĉni ii ĉvrsti lekoviti preparati koji se unose u disajne puteve u obliku pare, aerosola ili praškova.

Namenjeni su za ispoljavanje lokalnog (terapija respiratornog trakta, ukljuĉujući i donje delove) ili sistemskog

dejstva (velika i dobra resorptivna površina i prokrvljenost, brz uĉinak leka). U obliku inhalacija mogu da se

primenjuju i gasovi, npr. anestetiĉki gasovi pomoću aparature za inhalacionu anesteziju. Postoji više vrsta

preparata za inhalaciju:

Teĉni – lako isparljive supstance ili vodeni/uljani rastvori lekovitih supstanci koji se primenjuju u obliku pare

(dodaju se u vruću vodu i inhalira se nastala para). Na ovaj naĉin mogu da se primenjuju samo termostabilne

supstance, npr. razna etarska ulja.

Teĉni preparati za raspršivanje tzv. nebulizacije – su vodeni rastvori, emulzije ili suspenzije koje se primenjuju

pomoću posebnog raspršivaĉa (nebulizatora) kojim se prevode u magle (nebule). To se dobija kada se na

teĉnost u aparatu deluje gasom pod velikim pritiskom, ultrazvuĉnim vibracijama i sl. Ovim naĉinom primene

omogućava se kontinuirana inhalacija odgovarajuće doze leka pri odgovarajućoj brzini kao i određena veliĉina

ĉestica (pri ĉemu one najmanje do 5μm dospevaju i u donje delove respiratornog trakta). Kod upotrebe

nebulizatora bolesnik udiše lek preko maaske za lice ili pomoću nastavka za usta normalnim disanjem. Ovim

naĉinom primene u pluća dolazi samo 10-30% leka te se u nebulizator stavlja znatno veća doza leka od one

koja se nalazi u raspršivaĉima fixnih doza. Lekovita supstanca koja se stavlja u nebulizator pripremljena je u

obliku izotoniĉnog rastvora sa fiziološkim rastvorom. Nebulizatori su korisni za raspršivanje termolabilnih

supstanci i kod bolesnika koji ne mogu da koriste uobiĉajene raspršivaĉe.

Preparati za inahalaciju pod pritiskom i sa dozatorom – rastvori, suspenzije i emulzije koje se pakuju u

specijalne boce pod pritiskom sa odgovarajućim ventilom za doziranje (kontinuirano ili pojedinaĉno). Takvi

preparati se nazivaju i raspršivaĉi fixnih doza odn. pumpice (metered-dose inhaler). Oni sadrţe lekovitu

supstancu u ĉesticama veliĉine 2-5 μm i teĉni gas pod pritiskom (freon ili neki drugi). Aktivacijom raspršivaĉa

oslobađa se fixna koliĉina leka i kapljice veliĉine 35-45 μm. Porast veliĉine kapljica nastaje zbog isparavanja

gasa nakon izlaska iz raspršivaĉa. Prednost ovog oblika je veliki broj doza, prikladne dimenzije i mogućnost

upotrebe većine lekova u terapiji astme i drugih oboljenja respiratornog sistema, ali zato je njihova glavna

mana nemogućnost usklađivanja aktivacije raspršivaĉa i poĉetka udisaja. Postoje i raspršivaĉi sa komorom za

raspršivanje koja omogućuje potpunije isparavanje gasa pod pritiskom, smanjuje veliĉinu ĉestica aerosola i

njihovu brzinu, a istovremeno se smanjuje i zadţavanje leka u orofarinxu a povećava u plućima.

Praškovi za inhalaciju – ĉvrsti oblici lekova koji se primenjuju u obliku inhalatora. Prašak se pakuje u obliku

kapsula ili drugog pogodnog farmaceutskog oblika iz kojih se u inhalatoru oslobađa i raspršuje. Ovi inhaleri ne

sadrţe gas pod pritiskom i jednostavniji su od pumpice. Mogu biti konstruisani za udisanje samo jedne ili više

doza leka. Ĉestice praška moraju biti veoma sitne da bi dospele i do donjih disajnih puteva.

AEROSOLI

Sprejevi su preparati pakovani u specijalne ambalaţe pod pritiskom gasa koji sadrţe jednu ili više lekovitih

supstanci. Preparat se iz pakovanja oslobađa pokretanjem odgovarajućeg ventila pod dejstvom potisnog gasa i to

u obliku aerosola i pene. Namenjeni su za lokalnu primenu na koţi, sluznici telesnih otvora ili za inhalaciju. Mogu

da sadrţe pomoćne materije: rastvaraĉe, emulgatore, stabilizatore, lubrikanse koji spreĉavaju zapušenje ventila.

Potisni gasovi (propelenti) jesu gasovi prevedeni u teĉno stanje pod pritiskom (propan, butan), komprimovani

gasovi (CO2, N2) ili teĉnosti sa niskom taĉkom kljuĉanja, a ĉesto se upotrebljavaju smeše ovih gasova. Specijalne

boce za aerosole moraju biti otporne na pritisak, najĉešće izrađene od metala, kompatibilne sa sadrţajem.


20

Lekovite pene (musci medicati) – preparati koji se sastoje od velike zapremine gasa dispergovane u teĉnosti,

sadrţe jednu ili više lekovitih supstanci, PAM koja obezbeđuje stvaranje pene, i razliĉite druge pomoćne materije.

Namenjene su za primenu na koţi ili sluznici. Za primenu na ozleđenoj koţi i u velikim otvorima rana moraju biti

sterilne.

TRANSDERMALNI FLASTERI (Emplastra transcutanea)

To su savitljivi farmaceutski preparati koji sadrţe jednu ili više lekovitih supstanci. Namenjeni su za primenu na

neoštećenu koţu sa ciljem da otpuste lekovitu supstancu i da ona dospe u sistemsku cirkulaciju nakon prolaska

koţne barijere i ostvari sistemsko delovanje. Sastoji se od spoljnog i pokrovnog omotaĉa koji sadrţi lekovite

supstance. Spoljni omotaĉ je nepropustljiv za lekovitu supstancu i vodu, on nosi i štiti preparat; moţe biti veći od

dimenzija preparata te je tada njegova ivica prekrivena adhezivnim materijama koje omogućavaju da se flaster

lepi za koţu ali da je ne draţi ni posle dugog stajanja.

Pokrovni omotaĉ pokriven je zaštitnom trakom koja se skida pre primene flastera na koţu; sadrţi lekovite

supstance zajedno sa pomoćnim materijama kao što su stabilizatori, solubilizatori ili supstance koje modifikuju

brzinu oslobađanja ili poboljšavaju transdermalnu apsorpciju. Taj deo pokrovnog omotaĉa neziva se matrix.

Transdermalni preparat moţe da bude u obliku jednoslojnog ili višeslojnog ĉvrstog ili poluĉvrstog matrixa. Sastav i

struktura matrixa određuju naĉin difuzije lekovite supstance u koţu. Matrix moţe da sadrţi i adhezivne materije

koje omogućavaju lepljenje preparata za koţu. Preparat moţe da predstavlja rezervoar poluĉvrste konzistencije

koji sa jedne strane ima membranu koja kontroliše oslobađanje i difuziju lekovite supstnce iz preparata u koţu.

Kada se transdermalni flaster nanese na suvu, ĉistu i neoštećenu koţu, mora da se ĉvrsto zalepi blagim pritiskom

ruke. Trebalo bi da se lako skida, bez povrede koţe ili odvajanja preparata od spoljašnjeg omotaĉa. Flaster ne sme

da iritira ili senzibiliše koţu, ĉak ni u sluĉaju ponovljene primene. Zaštitna traka na transdermalnom flasteru je od

plastiĉnog ili metalnog materijala. Takođe, prilikom skidanja zaštitne trake sa flastera ne sme da dođe do

razdvajanja preparata (matrixa, rezervoara ili adheziva). Transdermalni flasteri se pakuju u zatvorene kesice, svki

pojedinaĉno.

ZAVOJNI MATERIJAL

Zavojni materijal je oficinalan oblik leka, napravljen prema pravilima iz farmakopeje, a u prometu se nalazi u

obliku gotovih, fabriĉki pripremljenih pakovanja. Sluţi za upijanje sekreta, mehaniĉku zaštitu rane, zatvaranje

rane, imobilizaciju ili nanošenje drugih oblika lekova na površinu koţe i sluznica. Pravi se od pamuĉnih

(Gossypium) i celuloznih odn. viskoznih cel-vlakana (Cellulosi ligni regenerata), koja mogu biti preĉišćena

(depurata) i/ili sterilna (sterilis). Pamuĉni materijal je znatno kvalitetniji jer ima veću moć upijanja i prijatniji je od

celuloznog. U zavojni materijal spadaju:

Vata (Lana) – bela meka masa, koja se dobija izbeljivanjem i preĉišćavanjem od biljnih masti, pamuka ili

celuloznih vlakana. Zbog svoje velike hidrofilnosti sluţi prvenstveno za uklanjanje suvišne teĉnosti i sekreta

upijanjem. Ne stavlja se direktno na rane jer vlakna u masi vate nisu organizovana pa mogu prodreti duboko u

ranu i ometati njeno zarastanje, već se u tom sluĉaju stavlja preko gaze. Koristi se i za nanošenje lekova na

koţu, sluznice ili zube, ili za izradu/oblaganje sredstava za imobilizaciju (sa drugim materijalima). Ukoliko je

potrebno koristi se ne samo preĉišćena već i sterilna vata.

Gaza (Tela) – retka bela tkanina satkana prema propisima iz farmakopeje – (10x10 niti/cm2). Kao i ostali

pamuĉni i celulozni materijali gaza je veoma hidrofilna pa se u prvom redu koristi za upijanje sekreta. Ukoliko

se primenjuje na rane mora biti sterilna. Fiksira se pomoću zavoja ili flastera.

Zavoj (Fascia) – trakasto satkana tkanina od pamuĉnih i celuloznih vlakana prema propisima iz farmakopeje.

Moţe biti naĉinjen od bele tkanine (mul zavoj) ili od gusto ţućkasto-bela tkanine (calicot zavoj). Sluţi za

uĉvršćivanje drugog zavojnog materijala, odn. kao ĉvrsti površinski zavoj ispod koga se redovno stavlja

hidrofilna gaza ili drugi materijal. Takođe sluţe za imobilizaciju delova tela. Prema propisu iz farmakopeje

zavoji su duţine 5 ili 10 m, a širine 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15 i 20 cm, specifiĉno utkanih ili seĉenih ivica, u promet

dolaze zapakovani u zatvorenim omotima.


21

Flaster (Collemplastrum adhesivum) – platnene trake prevuĉena lepljivim melemom sa jedne strane. Lepljivi

melemi se najĉešće sastoje od kauĉuka, smola i drugih materija, koje na sobnoj temperaturi imaju veliku

lepljivost, koju ne bi smeli da izgube ni nakon duţeg stajanja. Sluţe iskljuĉivo za fiksaciju zavojnog materijala

(vate, gaze ili zavoja). Propisuju se oficinalno, u odgovarajućim dimenzijama. Prema farmakopeji postoje

flasteri širine 1 do 8 cm, a duţine 1 do 5 m. U promet dolaze namotani oko plastiĉnog koluta (kalema),

zapakovani u odgovarajuće kutije.

2. PREDAVANJE 25.10.2010.

KRETANJE LEKA KROZ ORGANIZAM

Farmakokinetika prouĉava sledeće faze: resorpciju, distribuciju, metabolizam i eliminaciju. Resorpcija

podrazumeva prelazak leka sa mesta primene u krv, preko koje se transportuje do mesta gde treba da ispolji

svoje delovanje. Lek se u krvi moţe nalaziti u tri oblika:

slobodna frakcija – jedini oblik koji ispoljava farmakološko delovanje

vezana frakcija – lek vezan za proteine ne moţe da deluje

metaboliti leka – posledica biotransformacije leka u organizmu

Kretanje leka kroz organizam od spoljašnje sredine i ponovo natrag do spoljašnje sredine je veoma sloţen proces

u kojem najpre dolazi do resorpcije. Nakon resorpcije lek dospeva u sistemsku cirkulaciju u vidu slobodnog leka

jer samo takav moţe da se resorbuje. U sistemskoj cirkulaciji se vezuje za proteine plazme, odnos između

slobodnog i vezanog dela je stalno konstantan, tj. postoji dinamiĉka ravnoteţa koja ne zavisi od toga koliko leka je

resorbovano. Taj odnos se moţe poremetiti jedino ako je prevaziđen kapacitet proteina za koje se vezuje lek,

međutim ono što se kreće kroz organizam je iskljuĉivo slobodan lek.

Slobodan lek iz sistemske cirkulacije moţe dalje da ode na mesto dejstva (to moţe biti i sistemska cirkulacija ali

to su najĉešće neki organi, tkiva...). Na mestu dejstva se lek najpre vezuje za receptor, ali i na tom mestu postoji

proces slobodnog vezivanja leka i dinamiĉke ravnoteţe između slobodnog i vezanog dela. Lek se sa mesta

delovanja moţe vratiti i nazad u cirkulaciju, ali i na samom mestu dejstva sa njim se mogu desiti izvesne promene.

Drugo mesto gde se odnosi lek je tkivni depo (npr. liposolubilni lekovi se deponuju u masnom tkivu). Mesto

dejstva i tkivni depo, zapravo moţe biti jedno isto mesto gde se takođe vrši vezivanje leka za receptor i

uspostavljanje dinamiĉke ravnoteţe, ali samo slobodan lek se moţe vratiti nazad u cirkulaciju.

Sledeći proces je biotransformacija. To je proces promene osnovne hemijske strukture leka koji je dospeo u

organizam, a kao posledica toga nastaju metaboliti koji mogu biti aktivni ili neaktivni. Zatim, sledi poslednji

proces, a to je izluĉivanje (izluĉuje se ili metabolit ili slobodan lek).

RESORPCIJA LEKA

Ovi procesi se odvijaju na tzv. barijerama, odnosno biološkim membranama koje se nalaze u organizmu (kroz koje

prolaze lekovi). Građa biomembrane se moţe predstaviti kao dvostruki lipoproteinski sloj sa proteinskim

komponentama. Molekuli u tom dvosloju imaju lipofilne delove okrenute ka unutrašnjosti sloja. Kaţemo da su

proteini specifiĉni nosaĉi lekovitih materija, omogućavaju transport hidrofilnih lekova jer proteinska komponenta

sadrţi pore kroz koje prolaze hidrosolubilni lekovi.


22

Biomembrane mogu biti:

1. Spoljašnje –

sloţene

biomembrane,

sastoje se od više

slojeva ćelija kroz

koje lek treba da

prođe. To su

sluznica usta,

jednjaka, creva,

vagine, debelog

creva, alveolno-

kapilarna

membrana.

2. Unutrašnje –

ĉini ih jedan sloj

ćelija kroz koje lek

prolazi ili su to same

ćelijske membrane

kroz koje lek prolazi

u unutrašnjost

ćelije. Primer je

krvno-moţdana barijera (bazalna membrana + epitelne ćelije) koja je visokoselektivna, zatim placenta, membrane

jetre, srca, pankreasa...

1. Prvi i najznaĉajniji proces koji se odvija na biomembranama je difuzija (aktivna i pasivna). Najviše lekova se

prenosi procesom difuzije, prema Fick-ovom zakonu proste difuzije. Proces difuzije podrazumeva da materija

prolazi sa jedne strane membrane ka drugoj strani, toliko dugo dok se sa obe strane membrane ne izjednaĉe

koncentracije supstance koja prolazi, znaĉi da osnovni molekul mora da bude u ravnoteţi. Međutim, većina lekova

podleţe disocijaciji, tj. postaju manje ili više disocirani sa obe strane membrane. Taj disocirani deo leka se ne

raĉuna u koncentraciju sa jedne od strana membrane.

Npr. sa jedne strane membrane se nalazi kisela sredina, a ukoliko u njoj deluje bazni lek, on će u njoj biti jako

disociran. To znaĉi da će samo mali deo leka koji ostane nedisociran moći da prođe kroz membranu na drugu

stranu. Kiseli lekovi su nedisocirani u kiseloj sredini. Sredina ţeluca je jako kiselia, a pH organizma je neutralna

(pH = 7), to znaĉi da će kiseli lek (nedisocirana kiselina) moći potpuno da prođe kroz membranu ţeluca i odmah

će se disosovati u toj neutralnoj ili slabo baznoj sredini. U neutralnoj sredini sa druge strane ţeludaĉne membrane

će opadati koncentracija nedisociranog leka i proces će teći do poslednjeg momenta.

Bazni lekovi u crevima gde je bazna sredina će biti nedisocirani, pa koncentracija leka

koja prolazi kroz biomembranu u crevima će biti velika. U odnosu na sredinu u crevima,

naša unutrašnja sredina je neutralna, tj. kiselija je od sredine tankog creva, i lekovi će u

potpunosti prolaziti kroz tu membranu. Međutim, oni će se odmah disocirati sa druge

strane membrane i tako ćemo imati nulu koliĉine leka, tj. delovaće da uopšte nema

nedisociranog leka kao ni disociranog sa unutrašnje strane membrane i proces će

neprekidno teći dalje.

Pasivna difuzija ne zahteva postojanje transportera, dok olakšana (aktivna) difuzija nije moguća bez prisusva

transportera. Razlika između aktivnog transporta i olašane difuzije je u tome što se difuzija odigrava u gradijentu

koncentracije, a aktivni transport moţe i suprotno gradijentu koncentracije.


23

2. Drugi proces je filtracija koja se vrši na kapilarima bubrega i na porama u ćelijskoj membrani. Filtracija na

nivou kapilara se vrši tako što lek prolazi kroz pore, tj. otvore između ćelija, veliĉine 30Å koji dozvoljavaju prolazak

i većim molekulima lekova. Ćelijska membrana ima pore ali one su znaĉajno manje i iznose 4Å i dozvoljavaju da

ovakvom filtracijom, tj. najpasivnijim procesom, prolaze molekule ĉija je molekulska masa do 200D.

3. Poslednji proces je aktivni transport – transport lekova pomoću transportnih

proteina koji se nalaze na biomembranama. Transportni proteini su specifiĉni i reaguju

tako što prepoznaju određene hemijske strukture, odnosno postoje transportni

proteini za taĉno određene lekove. Ovim putem se najĉešće unose lekovi u obliku

anjona i katjona. Razlika između aktivnog transporta i difuzije je ta što aktivni

transport ide mimo gradijenta koncentracije sve dok postoji transportni protein, a

olakšana difuzija isto koristi transportni protein ali podleţe Fick-ovom zakonu, tj. bez

obzira da li imamo transportni protein ili ne, proces staje u momentu izjednaĉenja

koncentracije. Lekovi prolaze filtracijom kroz sitne pore (liposolubilni prolaze kroz

lipoproteinski sloj) – to je olakšana difuzija.

4. Postoji i proces endocitoze, tu se radi o velikim molekulima, ćelijska membrana stvara oko njih vakum. Kada

lek dođe u kontakt sa ćelijskom membranom ona stvara invaginaciju i unosi ga unutra, sliĉno pupljenju.

Svi procesi transporta koji ne zahtevaju prisustvo transportera ponašaju se prema kinetiici prvog reda, odn.

koliĉina transportovane materije je proporcionalna koncentraciji materije sa obe strane membrane, a oni procesi

koji zahtevaju transportere ne zavise od koncentracija leka sa jedne i druge strane membrane.

Brzina resorpcije nekog leka zavisi od:

Karakteristika lekovite supstance – da li je kisela ili bazna, jer to menja i mesto i brzinu resorpcije.

Karakteristike lekovite supstance zavise i od pKa. pKa je onaj pH pri kome postoji ravnoteţa između jonizovanog

(disociranog) i nejonizovanog (nedisociranog) leka, npr. ne znaĉi da se sve baze najbolje disociraju u kiseloj sredini

jer to, zapravo, zavisi od pKa. Tako će se aspirin kao kiselina bolje resorbovati u ţelucu, a amfetamin kao baza u

tankom crevu.

Karakteristika biomembrane – da li su sloţene ili jednostavnije građe. Biomembrane razliĉito propuštaju

lekove. Npr. koţa je jedna od najnepropustljivijih barijera (višeslojni ploĉasti epitel) i propušta relativno mali broj

supstanci da direktno ulaze u organizam. Lekovi koji se aplikuju preko koţe su tako spravljeni da u sebi imaju

jedan specifiĉni transdermalni transportni sistem koji olakšava prolazak leka. Menjanjem karakteristika leka

menjamo njegov transport kroz koţu. Npr. transdermalni paĉevi sa estrogenom za tretman menopauze,

nitroglycerin koji se maţe u predelu grudnog koša kod angine pectoris.

Na svim nivoima lek moţe ispoljiti lokalno dejstvo, ili se moţe resorbovati i putem krvi dospeti na mesto delovanja

i tako ispoljiti sistemsko dejstvo.

Za resorpciju lekova su vaţne i sluznice, u prvom redu sluznica usta i jezika. Preko sluznice jezika se neznatno vrši

resorpcija, ali bukalna sluznica je mesto preko kojeg se resorbuju brojni lekovi. Lingvalete se ipak dobro resorbuju

u tom delu, npr. nitroglycerin koji se stavlja pod jezik – dobro prokrvljen prostor. Nakon gutanja bi se dorbo

resorbovao, ali bi se i metabolisao u jetri pa bi koncentracija slobodnog leka koji dođe do miokarda bila

minimalna.

Na nivou jednjaka praktiĉno nema resorpcije, jer se lek u njemu kratko zadrţava, izuzev u sluĉaju da njegov prolaz

iz nekog razloga postane oteţan, pa kao takav moţe da ošteti sluznicu i dovede do nekih komplikacija. Drugi

sluĉaj je kod divertikuloze jednjaka (uvrtanje, stvaranje balona) gde lek moţe da dospe u taj divertikulum i da se

tu resobuje, ali ta resorpcija je jako mala, skoro zanemarljiva.

U ţelucu se resorbuju lekovi koji su kiseli, budući da oni u toj sredini ne disociraju, mogu prolaziti kroz membranu.

Resorpcija je najintenzivnija na nivou tankog i dela debelog creva. Tanko crevo ima najveću resorptivnu površinu,

pH je povišen u odnosu na pH ţeluca pa se tu resorbuju slabe baze. Debelo crevo i rektum imaju nepotpunu

resorpciju, mali broj lekova se primenjuje kao klizme i supozitorije za rektalnu primenu.


24

Zatim, sluznica nosa je takođe pogodna za aplikaciju i

resorpciju lekova koji veoma brzo dospevaju u cirkulaciju

(lokalni vazokonstriktori, kortikosteroidi) i to je posebno

vaţno kada ţelimo da lek brzo prodre u CNS. Preko

sluznice bronha, gde je i najveća površina za resorpciju,

se mogu resorbovati lekovi i u ĉvrstom i u teĉnom obliku,

ali to se ne dešava i na nivou alveola. Na nivou alveola se

resorbuju lekovi u gasovitom obliku ili u obliku para i zbog

toga su alveole najbolji primer za pasivnu difuziju, gde se

govori o parcijalnim pritiscima sa obe strane membrane.

Ova membrana je jednako propusna u oba smera što

znaĉi da protok leka (da li će ići u organizam ili iz

organizma) zavisi od parcijalnog pritiska sa unutrašnje i

spoljašnje membrane. Zbog toga se preko ove sluznice

lako primenjuju inhalacioni anestetici, tj. dok se aplikuju u

pluća oni će se resorbovati i izazvati efekte, a po

prestanku kreće obrnut proces tj. oni se izbacuju iz

organizma po principu parcijalne difuzije.

Oblika leka koji se unosi – lek unet intravenski ne

podleţe resorpciji, dok subkutani ili intramuskularni vid

aplikacije leka podleţe apsorpciji, tj. prolazi membranu

krvnog suda da bi ušao u cirkulaciju. Oblik leka je vaţan

ako se resorpcija odvija u GIT-u jer peroralno se unose i

lekovi u draţejama, tabletama, teĉni lekovi ĉija je brzina

resorpcije razliĉita. Lekovi koji se uzimaju u obliku

rastvora će se brzo resorbovati već u samom ţelucu, a posebno oblikovane tablete sa kojih se lek sporo oslobađa

će se resorbovati u debelom crevu.

Neke supstance koje se subkutano ili intravenski aplikuju zajedno sa lekovitom supstancom mogu da ubrzaju ili

uspore resorpciju. Npr. lek se veţe za enzim hijalorudinazu koja razgrađuje ćelije, olakšava prolazak leka i ubrzava

njegovu resorpciju. Vazokonstriktori usporavaju resorpciju, cirkulacija je dodatni faktor koji ubrzava i olakšava

resorpciju. Subkutano primenjen insulin je hormon kratkog dejstva, dodatkom protamina (protamin-Zn-insulin)

usporava se prelazak iz potkoţnog tkiva u krv. Odnosno, prilikom prolaska leka kroz biomembranu nije samo

disocijacija ta koja smanjuje koncentraciju leka sa unutrašnje strane membrane, nego i cirkulaicja ima istu ulogu

tako da stalno imamo negativnu koncentraciju leka sa unutrašnje strane membrane.

Karakteristika medijuma iz kojeg se resorbuje lek – zavisi od spoljašnje sredine koja se moţe menjati. Npr.

lokalno aplikovanje supstanci gde podloga moţe uticati na brzinu resorpcije - najbolje se resorbulju lipofilne

supstance koje se nalaze na hidrofilnoj podlozi zato što neće biti disocirane i veoma lako prodreti kroz epitel koţe.

Liposolubilni lekovi koji se primenjuju transdermalnim putem najbolje ispoljavaju efekat ako se nanesu na

hidrosolubilni nosaĉ jer onda dolazi do kontinualnog otpuštanja leka (produţeno delovanje). Ako se hidrofilni lek

nanese na hidrofilnu podlogu neće se ispoljiti njegovo delovanje. Brţa je resorpcija leka iz standardne tablete

nego na sunđerastom nosaĉu. Rastvori se brţe resorbuju od tableta.


25

Postoji nekoliko naĉina za prouţavanje dejstva leka:

sunđerasta struktura – ferogradumet sadrţi

sunđerastu osnovu iz koje se postepeno oslobađa lek

višestruko oblaganje aktivne materije nosaĉem

upotreba nosaĉa napravljenog od

jonoizmenjivaĉke materije koja otpušta aktivnu materiju

zavisno od pH sredine

Aplikacija leka u unutrašnjost organizma:

1. bez resorpcije:

intrakardijalno (adrenalin)

intraarterijski

intravenski (ĉesto)

u lumbalni prostor (oko kiĉmene moţdine)

u likvor (teĉnost u mozgu i kiĉmenoj moţdini)

2. sa resorpcijom:

subkutano

intradermalno

intramuskularno

u peritonealnu duplju (trbušna duplja)

DISTRIBUCIJA LEKA

Nakon resorpcije, lek dospeva u sistemsku cirkulaciju u kojoj moţe da

se nađe u dva oblika :

1. vezan za proteine plazme

2. u vidu slobodne frakcije – jedini deo leka koji je sposoban da izvrši

farmakološko delovanje

U svakom trenutku postoji dinamiĉka ravnoteţa između slobodnog i

vezanog dela leka.

Faktori koji utiĉu na raspodelu leka:

Raspodela i distribucija leka najpre zavise od prokrvljenosti tkiva i organa, tj. lekovi će

se na poĉetku svoje raspodele u najvećoj koncentraciji nalaziti u onim organima koji su

najbolje prokrvljeni, a to su prvenstveno mozak, zatim jetra, bubrezi i miokard.

Najmanji procenat leka će se nalaziti u masnom ili koštanom tkivu.

Nakon napuštanja sistemskog krvotoka, lek se moţe nagomilavati u tkivima prema

kojima ima afinitet. Kasnija faza distribucije ne zavisi više od prokrvljenosti tkiva ili

organa, nego od fiziĉko-hemijskih osobina leka. To znaĉi da će se lekovi koji su

liposolubilni, u toj naknadnoj fazi distribucije, dominantno nagomilavati u masnom

tkivu, a lekovi koji pokazuju afinitet prema koštanom sistemu će se nagomilavati u

kostima.

Npr. fluor koji se profilaktiĉki primenjuje kada je u pitanju karijes i u terapiji

osteoporoze, pokazuje afinitet prema koštanom tkivu zbog toga što se vezuje za

hidroxilnu grupu hidroxiapatita u kostima. Taj hidroxiapatit koji poseduje fluor je mnogo

otporniji na dejstvo osteoklasta (velike ćelije sa više jedara koje vrše resorpciju kosti,

uĉestvuju u njenom modelovanju, naroĉito prilikom okoštavanja), te se na taj naĉin

spreĉava razaranje kosti.


26

Elektrolit koji pokazuje afinitet prema koštanom tkivu je Ca2+. On se nagomilava u kostima i sluţi za izgradnju kosti,

međutim, postoje lekovi koji prate put kalcijuma i tako mogu ispoljiti neţeljena delovanja na nivou koštanog

sistema. Ta grupa lekova su antibiotici iz grupe tetraciklina, oni se ugrađuju se u hidroxiapatit i dovode do

poremećaja zuba i koštanog sistema, zbog ĉega su kontraindikovani sve do momenta nicanja stalnih zuba kao i u

trudnoći.

Pri istovremenoj primeni više lekova, pri ĉemu jedan ima veći afinitet od drugog za vezivanje za proteine plazme,

moţe doći do međusobnog istiskivanja, pri tome će se povećavati koncentracija slobodnog leka i povećava se rizik

od neţeljenog dejstva. Npr. aspirin ima veliku tendenciju za vezivanje za proteine, ako se koristi zajedno sa

varfarinom koji je antikoagulantni lek, dolazi do povećavanja koncentracije varfarina u krvi i moţe doći do krvarenja.

Postoje i brojni faktori koji utiĉu na odnos slobodne i vezane frakcije. Kada govorimo o distribuciji i kretanju leka

kroz organizam, tj. resorpciji, distribuciji, metabolizmu i ekskreciji, poznato je da se te ĉetiri faze nikada ne

odigravaju odvojeno, već u jednom vremenskom intervalu, tj. istovremeno. Ako bi distribuciju posmatrali bez

procesa eliminacije, tada ne bi došlo do promene koncentracije leka u krvi, međutim, kako je distribucija proces koji

je praćen paralelno sa procesom ekskrecije leka iz organizma, vremenom koncentracija leka u krvi opada, a

pojaĉava se eliminacija leka iz organizma.

Matematiĉki i farmakokinetski parametar koji najbolje opisuje pojam distribucije leka u organizmu je volumen

distribucije (VD). VD je zapremina u kojoj lek postiţe koncentracije koje su jednake koncentraciji tog leka u plazmi.

Odnos između veliĉine koncentracije leka u plazmi i volumena distribucije je obrnuto proporcionalan, tj. ako je

koncentracija leka u plazmi smanjena, VD tog leka je veliki.

D – uneta doza leka

AUC – površina ispod krive koncentracije leka u plazmi

ke – zavisi od funkcionalnog stanja organa za izluĉivanje

Lekovi koji postiţu male koncentracije u plazmi imaju

velike vrednosti volumena distribucije, a to je zbog toga

što se ti lekovi nagomilavaju u specifiĉnim depoima

organizma. To znaĉi da se lekovi velikog VD ne nalaze u

krvotoku nego su nagomilani u organu u kome

ispoljavaju svoje farmakološko delovanje ili mogu biti

nagomilani u organu u kome ispoljavaju neţeljena

delovanja.

1. VD = 0,06 l/kg – manitol, heparin, insulin

2. VD = 0,25 l/kg – penicilin, gentamcin

3. VD = 1 l/kg – etanol, fenitoin

4. VD > 1 l/kg – digoksin, morfin, tricikliĉni antidepresivi

Ako je VD=0,06 l/kg to znaĉi da je lek skoncentrisan u krvi i da ne napušta krvno-sudovni sistem. Primer takvog

leka je manitol koji se koristi za leĉenje akutnog edema mozga i u terapiji hiperhidracije organizma. Pošto lek ne

napušta krvno-sudovni prostor, on moţe da deluje osmotski. U sluĉaju manitola se radi o hipertoniĉnom rastvoru

koji će ispoljiti osmotsko delovanje, tj. povući će vodu iz vanćelijskog prostora u krvotok i tako će smanjiti edem

odnosno hiperhidraciju u vanćeliskom prostoru.

Ako je VD=0,25 l/kg, reĉ je o lekovima koji se dobro raspoređuju u organizmu, tj. pored lokalizacije u krvi, nalaze

se i u vanćelijskom prostoru, ali ne ulaze u ćeliju. Primer takvog leka je penicilin.

Ako je VD=1 l/kg, to je idealna raspodela leka, a samo mali broj lekova ima takvu raspodelu. Ovi lekovi su

raspoređeni i u krvi, i u ekstraćelijskom i u unutarćelijskom prostoru. Primer takvog ksenobiotika je etanol.


27

Ako je VD>1 l/kg, reĉ je o lekovima koji se selektivno nagomilavaju u tkivima za koja pokazuju afinitet. Primer je

lek digoksin koji se primenjuje u leĉenju srĉanih oboljenja, te se selektivno nagomilava u miokardu, zbog ĉega su

njegove koncentracije u plazmi praktiĉno nemerljive. Međutim, njegova koncentracija u miokardu je takva da VD

digoksina iznosi preko 400 l/kg, a to znaĉi da ukoliko ţelimo da postignemo jednaku koncentraciju digoksina u

nekoj zapremini teĉnosti u odnosu na koncentraciju koju on postiţe u plazmi, taj volumen more da iznosi 400 l/kg.

Ukoliko neki lek ima veliku vrednost VD, a kako je odnos između VD i koncentracije leka u krvi je obrnuto srazmeran,

u sluĉaju predoziranja, tj. trovanja tim lekom, metoda forsirane diureze ili metoda hemodijalize neće biti efikasna.

Ovo se dešava iz razloga što se većina leka ne nalazi u krvi, nego u depoima, pa zato što moţemo oĉekivati da će se

lek vremenom iz tkivnih depoa ponovo vratiti u krv i moći da dovede do neţeljenih delovanja.

Lek ĉija je distribucija u organizmu jako znaĉajna je Na-tiopentol, a to je barbiturat ultrakratkog delovanja i koristi se

za uvođenje pacijenta u opštu anesteziju. Nakon njegove intravenske primene, budući da se radi o leku koji je

izrazito liposolubilan, on će primarno odlaziti u mozak i njemu će se zadrţavati i ispoljavati svoje farmakološko

dejstvo jer on je izrazito lipofilna struktura tela, a zapravo i najbolje prokrvljen organ. Pošto distribucija leka zavisi i

od njegovih fiziĉko-hemijskih osobina, Na-tiopentol će se nakon boravka u mozgu naknadno redistribuirati u masno

tkivo. To je vaţno zbog toga što procesom intravenske anestezije ne moţemo ponoviti dozu Na-tiopentola ukoliko

nismo postigli zadovoljavajuću dubinu anestezije, upravo zbog toga što lek poseduje fenomen redistribucije. Lek

moţe biti vraćen iz masnog tkiva u krvotok, iz krvotoka u mozak gde ispoljava svoje delovanje, a neţeljeno

delovanje ispoljava tako što vrši depresiju centra za disanje (što se upravo dešava fenomenom redistribucije).

U organizmu postoje barijere koje limitiraju raspodelu pojedinih aplikovanih lekova.

Prilikom distribucije leka, razmatra se, da li lek prolazi ili ne prolazi krvno moţdanu barijeru na osnovu ĉega

ćemo znati da li će lek izazvati delovanje na nivou CNS-a. Funkcionalna zrelost krvno-moţdane barijere se stiĉe

na kraju 2. godine ţivota i ako se lekovi primenjuju pre tog perioda, mogu izazvati ozbiljna neţeljena delovanja u

CNS-u. Primer takvog leka je penicilin koji nema sposobnost znaĉajnijeg prolaska kroz krvno-moţdanu barijeru,

međutim ako se primeni pre druge godine, prodor penicilina kroz CNS je znaĉajan jer on antagonizuje efekte

GABA, a rezultat je mogućnost nastanka konvulzija od leka od kojeg to inaĉe ne oĉekujemo.

Druga barijera je placenta tokom trudnoće. Placenta je propustljiva gotovo za sve lekove, samo nekoliko lekova

velike molekulske mase ne prolazi placentu. Npr. heparin, koji moţemo bezbedno primenjivati u trudnoći jer

neće proći placentu i neće uticati na hematološke procese ploda. Svi drugi lekovi, pošto imaju manju molekulsku

masu, prolaze placentu i izazivaju neţeljena delovanja na plod. To znaĉi da u toku trudnoće, lekovi se primenjuju

što je moguće kraće i u što manjim dozama.

Sledeća barijera koja ograniĉava raspodelu nekih lekova je barijera između krvi majke i epitela mleĉnih ţlezda u

periodu laktacije. Većina lekova prodire kroz tu barijeru u majĉino mleko, a fiziĉko-hemijski procesi koji na to

utiĉu su razlika između pH krvi (7,4-7,5) i pH mleka (6,9). Mleko je kiselije u odnosu na plazmu, a to znaĉi da će

kiseli lekovi slabije prodirati u mleko (oni su disocirani u krvi), međutim, nakon prodora u mleko, kiseli lekovi će

se u njemu koncentrovati, pošto će se lek u mleku nalaziti u nedisociranom obliku. Ta koncentracija leka u

mleku dojenjem dospeva u organizam odojĉeta i moţe biti dovoljna da izazove neţeljena delovanja. Primer leka

koji je po strukturi kisela materija, je sulfonamid koji slabije prodire u majĉino mleko, ali se u njemu koncentruje

i prilikom dojenja prelazi u organizam odojĉeta i u njegovoj krvi postiţe dovoljno visoke koncentracije koje mogu

dovesti do istiskivanja bilirubina sa proteina plazme što za posledicu ima pojavu kernikterusa (obojenosti

bilirubinom bazalnih ganglija uz neuronsku degeneraciju i nekrozu, bolest moţe biti fatalna ili ostaju posledice

trajnog oštećenja u smislu cerebralne paralize, mentalne retardacije i oštećenja sluha i to naroĉito za

visokofrekventne zvukove).

Za distribuciju lekova u trudnoći vaţni su i organizam majke i organizam ploda. U toku trudnoće se u organizmu

trudnice znatno povećava koliĉina vode i koncentracija slobodnog leka će biti smanjena zbog tog narušenog odnosa

između proteina plazme i vode koja povećava onaj deo plazme koji se ne odnosi na proteinski deo.

Za krvotok fetusa je karakteristiĉno da se u njemu nalazi znatno manja koncentracija proteina plazme nego što je

sluĉaj kod odraslih osoba, pa lekove moramo primenjivati što kraće i u što manjim dozama, jer bi doza leka koja se

primeni od strane majke prolazila placentu i lek bi dospevao u krvotok ploda. Pošto je u krvotoku ploda manja

koncentracija proteina plazme za koje se lek vezuje, daleko je veća slobodna frakcija leka u krvotoku fetusa u


28

odnosu na slobodnu frakciju leka u organizmu majke. Prema tome, majka moţe da uzima uobiĉajenu dozu leka

koja moţe da ispolji teška neţeljena delovanja na plod jer je slobodna frakcija leka kod fetusa mnogo veća.

Pored lekova, tj. xenobiotika, brojne endogene materije se vezuju za proteine plazme. Jedna od karakteristiĉnih

endogenih materija je nekonjugovani bilirubin (nastaje u organizmu iz hemoglobina cirkulišućih eritrocita 80%, a

oko 20% nastaje iz drugih hem proteina i slobodnog hema u jetri i od uništenih eritrocitnih prekursora u koštanoj

srţi ili ubrzo nakon njihovog otpuštanja u cirkulaciju. Razgradnja hema do bilirubina zahteva prisutnost kiseonika i

NADPH. Katalizator te reakcije je hemoksigenaza. U organizmu nalazimo tri oblika bilirubina: nekonjugovani, mono i

dikonjugovani. Nekonjugovani (vezani ili indirektni) bilirubin se u krvi većinom prenosi vezan za albumine plazme),

što je posebno znaĉajno za uzrast novorođenĉeta kod koga je ĉesto izraţen proces hemolize, tj. proces povećane

produkcije nekonjugovanog bilirubina. On se vezuje za proteine plazme i time se onemogućava prolaţenje u CNS jer

krvno-moţdana barijera kod novorođenĉeta nije razvijena, a sam bilirubin ukoliko nije konjugovan ima sposobnost

prolaska te barijere. Zbog toga kod odojĉadi treba izbegavati primenu onih lekova koji će se u znaĉajnoj meri vezati

za proteine plazme i kompeticijom istisnuti bilirubin kao endogenu materiju koja se vezala za proteine plazme.

Rezultat toga je pojava kernikterusa – nagomilavanje bilirubina u delovima CNS-a što dovodi do encefalopatije. Do

ovih pojava moţe dovesti primena sulfonamida, tj. lekova koji se intenzivno vezuju za proteine plazme i dovode do

istiskivanja bilirubina.

Znaĉajna je interakcija između varfarina i aspirina. Varfarin je lek koji se u 98% vezuje za proteine plazme, a svega

2 % unetog varfarina je farmakološki aktivno. Deluje kao oralni antikoagulantni lek, a aspirin kao antiinflamatorni

lek. Kod osoba koje uzimaju varfarin u terapijske svrhe, ako se primeni aspirin, diklofenak ili neki sliĉan lek, doći će

do istiskivanja varfarina, tj. pošto se svi ovi lekovi, kao i varfarin, veţu za proteine plazme u velikom procentu i to za

isto mesto, dolazi do istiskivanja varfarina, uvećanja njegove slobodne frakcije u plazmi i sklonosti ka krvarenje, a to

je najteţe neţeljeno dejstvo varfarina.

BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA (metabolizam)

Lekovi se u organizam unose najĉešće peroralno nakon ĉega se resorbuju, a najĉešći vid prolaska leka kroz

biološku membranu je pasivna difuzija. Da bi lek pasivnom difuzijom bio resorbovan iz sluznice GIT-a on treba da

bude liposolubilan, tj. lipofilan, jer liposolubilni lekovi bolje prolaze kroz biološke membrane. Nakon određenog

vremena liposolubilne materije dospevaju u tubule bubrega, glavni organ za eliminaciju lekova, a drugi naĉin

eliminacije je putem ţuĉi. Ukoliko lek na nivou tubula bubrega ostane u lipofilnom obliku, on podleţe procesu

tubularne resorpcije kao i sve liposolubilne materije. Odnosno, ako ne dođe do biotransformacije leka, lek će kruţiti

u organizmu i to onemogućava njegovu eliminaciju. Glavni cilj biotransformacije lekova je povećanje

hidrosolubilnosti lekova uvođenjem funkcionalnih grupa.

Postoje dve faze biotransformacije tj. metabolizma lekova:

I faza je faza transformacije (kataboliĉke reakcije)

II faza je reakcija konjugacije (sintetiĉke reakcije)

I faza

Postoje 3 tipa reakcija I faze biotransformacije lekova:

1. reakcije oksidacije

2. reakcije redukcije

3. reakcije hidrolize

Glavna karakteristika I faze metabolizma lekova je promena hemijske strukutre u molekulu leka, a to podrazumeva

uvođenje funkcionalnih grupa u osnovnu hemijsku strukturu leka. Nakon uvođenja tih grupa (najĉešće hidroksilne ili

metil grupe), lek će biti pripremljen za odvijanje II faze metabolizma leka. Najĉešće tu I fazu biotransformacije ĉine

reakcije oksidacije, redukcije i hidrolize.

Reakcije oksidacije - karakterišu se uvođenjem atoma kiseonika u molekul leka ili oduzimanjem vodonika iz

molekula i ne zahtevaju znaĉajan utrošak energije.

Lek + O2 + NADPH + H+ → Lek-OH + H2O + NADP+

(uvođenje OH grupe, oxidacija NADP koenzima i stvaranje molekula H2O)


29

Reakcije oxidacije se odvijaju preko izoenzima, tj. enzimskog sistema citohroma P450. Izoenzimi iz grupe Cyt-P450

su monooxigenaze koje se nalaze na membranama glatkog endoplazmatskog retikuluma, a upravo glatki

endoplazmatski retikulum je mesto gde se najvećim delom odvijaju reakcije oksidacije.

Lekovi koji se oksiduju preko citohroma P450, reakcije oksidacije koje su vezane za Cyt-P450 su :

1. alifatiĉna hidroxilacija – uvođenje -OH grupe u alifatiĉni boĉni lanac leka.

2. aromatiĉna hidroxilacija – uvođenje -OH grupe u aromatiĉni benzenov prsten leka.

3. N-dealkilacija – oduzimanje alkil radikala sa atoma N.

4. O-dealkilacija – oduzimanje alkil grupe sa O2.

5. O deaminacija

6. S-oxidacija – oksidacija vršena na atomu S

7. N-oxidacija – oksidacija na atomu N, tj. uvođenje O2 na atom N.

8. formiranje epoxida – cepanje dvostruke veze između dva susedna C atoma, a prostor između njih se premošćuje

jednim kiseonikom. Epoksidi imaju snaţan afinitet prema proteinskim strukturama za koje se trajno vezuju.

Reakcije oxidacije koje ne zavise od Cyt-P450:

1. alkoholna i aldehidna dehidrogenacija

Reakcija koja ne zavisi od Cyt-P450 je metabolizam alkohola, tj. oxidacija etanola, a prvi enzim koji oxiduje

etanol je alkohol dehidrogenaza, nakon ĉega nastaje acet-aldehid. Drugi enzim koji oxiduje acet-aldehid je

aldehid dehidrogenaza, a konaĉni produkt je acetat. Aldehid dehidrogenaza je enzim koji ĉesto moţe biti

inhibisan nekim lekovima, a kao posledica toga se javlja nagomilavanje acet-aldehida u krvi.

2. oxidativna deaminacija - tipiĉna za metabolizam biogenih amina, pre svega noradrenalina i histamina

3. dekarboxilacija - je karakteristiĉna za lek levodopa


30

Citohrom P450 obuhvata veliki broj izoenzima koji mogu da vrše reakcije oxidacije, a najznaĉajniji je izoenzim

3A4 zbog toga što vrši najveći broj tih reakcija, tj. metaboliše najveći broj lekova preko reakcije oksidacije. Sok od

grejpfruta inhibiše CYT 3A4, prema tome moţe znaĉajno da utiĉe na metabolizam lekova koji se putem ovih

izoenzima metabolišu:

blokatori Ca++ kanala

većina benzodijatepika

većina inhibitora HIV proteaze

većina inhibitora HMG-CoA reduktaze (statini - hipolipemijski lekovi)

ciklosporin

većina nesedativnih H1 – antihistaminika

cisaprid

Ukoliko se istovremeno primene dva leka koja se metabolišu istom podvrstom citohroma, reakcije oksidacije će biti

usporene. Statini su inhibitori enzima koji sintetiše holesterol u krvi (hipolipemijski lekovi koji se primenjuju u

kardiologiji). Skraćenica HMG-CoA – hidroxi-metil-glutaril-CoA, a enzim je reduktaza (ukljuĉen u biosintezu

holesterola). CYT 3A4 moţe biti inhibisan ili indukovan tako da i koncentracija svih ovih lekova zavisi od

funkcionalnog stanja izoenzima koji metabolišu ove lekove, samim tim i neţeljena dejstva ovih lekova variraju od

indukcije ili inhibicije izoenzima koji ih metabolišu.

Široko primenjivani antialergijski lekovi koji se koriste u leĉenju polenske kijavice, alergijskog rinitisa (H1

antihistaminici) se metabolišu preko citohroma 3A4. Za njih je karakteristiĉno da, ukoliko im se poveća

koncentracija u krvi, ispoljavaju neţeljeno delovanje na miokard, a to znaĉi da ako dodje do slabljenja Cyt 3A4,

rezultat je povećanje koncentracije antihistaminika u krvi što se loše odraţava na funkciju miokarda. Cisaprid je lek

koji se primenjuje u terapiji gastro-intestinalnih poremećaja.

Induktori i inhibitori Cyt 3A4

Induktori:

fenitoin - antiepileptik

fenobarbiton - antiepileptik

barbiturati - antidepresivi

metronidazol - antibakterijski lekovi

karbamazepin - antiepileptik

rifampicin- antituberkulotin

hroniĉno trovanje etanolom - snaţno indukuje 3A4

grizeofulvin - antigljiviĉni lek

Inhibitori :

eritromicin - makrolidni antibiotik

valproiĉna kiselina (valproat) - antiepileptik

izonijazid - antituberkulotik

cimetidin - za leĉenje peptiĉkog ulkusa

akutno trovanje etanolom

ritonavir

ciprofloksacin

Ukoliko se zajedno sa nekim lekom (koji se metaboliše preko citohroma 3A4) istovremeno primeni i:

induktor – koncentracija tog leka će biti smanjena

inhibitor – koncentracija tog leka moţe biti drastiĉno povećana.

U oxidativne reakcije spadaju i reakcije epoxidacije. One se dešavaju kada je glavni metaboliĉki put nekog leka

zasićen u organizmu, tj. stvaranje epoxida pripada kategoriji aktiviranja alternativnog metabolizma nekog leka.

Reakcije epoxidacije karakteriše kidanje dvostruke veze između dva ugljenikova atoma, a između njih se nagrađuje


31

atom kiseonika. Nastaje jedinjenje epoksid koji ima visok afinitet prema proteinskim strukturama unutar ćelije

(mitohondrije, ćelijska membrana, ostale organele). Zbog toga dovode do 2 tipa toxiĉnih reakcija – akutnih i

hroniĉnih.

Akutne su one koje se vide trenutno nakon stvaranja epoxida, a najznaĉajnije akutne reakcije su hepatotoxiĉnost i

renotoxiĉnost, koje nastaju usled afiniteta epoxida prema proteinskim membranama unutar ćelija. Epoxidi imaju

afinitet i prema DNK i RNK, tj. dovode do njihovog oštećenja, te zbog toga dovode i do odloţenih, hroniĉnih,

neţeljenih reakcija što se manifestuje kao mutageno, kancerogeno delovanje.

Reakcije redukcije - u osnovnu strukturu leka se uvodi atom vodonika na kiseoniku ili azotu. Produkti ovih reakcija

su aktivni metaboliti. Ove reakcije su karakteristiĉne za biljni svet jer zahtevaju utrošak velike koliĉine energije. Neki

lekovi se metabolišu i ovim tipom reakcija, npr :

1. nitro-redukcijom - hloramfenikol, benzodijazepini, nitroglicerol

2. dehalogenizacijom - opšti anestetici

3. karbonilnom redukcijom - lekovi koji deluju na opijatne receptore

Reakcije hidrolize – postoje 2 tipa :

1. amidna hidroliza - reakcija koja se odvija posredstvom peptidaza, a najznaĉajnije endopeptidaze koje vrše ovu

reakciju su renin i angiotenzin konvertujući enzim (renin-angiotenzinogen-AT1; ACE-AT2)

2. estarska hidroliza – predstavja ĉešću reakciju za koji su odgovorne esteraze. Razgradnja sukcinil holina u plazmi

je pod dejstvom pseudoholin esteraze, a razgradja epoxida se odvija pod dejstvom enzima epoxid hidrolaze.

Angiotenzin 2 je peptid od 8 aminokiselina koji ima ulogu u vazokonstrikciji (suţavanju krvnih sudova), i podstiĉe

luĉenje andosterona (hormona nadbubreţne ţlezde) koji povećava koncentraciju Na+ jona u krvi. Znaĉi, funkcija

angiotenzina 2 je povećanje krvnog pritiska. Angiotenzin 1 se sastoji iz 10 aminokiselina i nema fiziološku ulogu.

Iz njega se pomoću enzima ACE (angiotenzin konvertujući enzim) dobija angiotenzin 2.

II Faza

Druga faza podrazumeva spajanje (konjugaciju) leka ili nastalog metabolita iz I faze sa endogenim supstancama

koje već postoje u hepatocitima, a to za cilj ima povećanje hidrosolubilnosti nastalog spoja, tj. konjugata.

Reakcijama konjugacije uvek nastaju inaktivni hidrosolubilni konjugati. U II fazi, za razliku od I faze, ne dolazi do

promena na nivou osnovne strukture leka. Najĉešće reakcije II faze biotransformacije su vezivanje leka ili produkta I

faze sa :

glukuronskom kiselinom (glukuronidacija) - enzim koji vrši ovu reakciju je glukuronil transferaza. Donor kiseline

je uridin-difosfat-glukuronska kiselina iz jetre, a moţe se obavljati i sa kortikosteroidima ili bilirubinom.

Hloramfenikol, bilirubin, morfin, dijazepam, digoksin. Enzim glukuronil-transferaza je nerazvijen kod fetusa,

novorođenĉadi i odojĉadi pa se tokom ovog perioda ne daju lekovi koji se inaktivišu pomoću ovog enzima.

sulfatnom grupom (sulfatacija) - reakcije sulfatacije su neophodne za procese inaktivacije steroidnih hormona ali

i za aktivaciju heparina, a odigravaju se pod dejstvom enzima sulfotransferaze. Metildopa

acetil grupom (acetilacija) - uz pomoć N-acetil transferaze, donor sirćetne kiseline je acetil-CoA. Sulfonamidi

(antibakterijski lekovi), izonijazid (antituberkulotik), prokain-amid (antiaritmik)

aminokiselinama - karakteristiĉno za aromatiĉna jedinjenja (glicin + benzoeva kis. = hipurna kiselina)

glutationom - vezivanje epoxida, merkatopurna kis. Glutation je glavna endogena detoxikaciona supstanca koja

postoji u hepatocitima.

metilacija - na atom kiseonika (O-metilacija) i metinacija na atom azota (N-metilacija).

Svaki lek unet u organizam podleţe procesu biotransformacije, tj. metabolizmu koji se odvija u jetri. Međutim,

postoje i neki lekovi koji se iz organizma izbacuju nepromenjeni, npr. penicilin, koji ne podleţe ni I ni II reakciji

biotransformacije već se putem bubrega izluĉuje potpuno nepromenjen. Drugu grupu lekova ĉine lorazepam i

oxazepam koji preskaĉu prvu fazu metabolizma i metabolizuju se samo konjugacijom, spajanjem sa glukuronskom

kiselinom i u obliku glukuronida se eliminišu putem bubrega.

Rezultati metabolizma lekova:

Lek se moţe metabolisati u neaktivni metabolit koji se moţe i ne mora konjugovati pre eliminacije. Ili se moţe

metabolisati u aktivni metabolit koji obiĉno ima slabije dejstvo u odnosu na lek iz koga je nastao. Medjutim, nekada

je posledica metabolizma leka nastajanje metabolita koji ima jaĉe dejstvo od leka od koga je nastao. Npr. fenacetin


32

se metaboliše u paracetamol koji ima jaĉe analgetiĉko delovanje od samog fenacetina. Metabolit morfina, morfin-6-

glukuronid ima jaĉe analgetiĉko delovanje od samog morfina, a kodein se u organizmu metaboliše u sam morfin.

Rezultat biotransformacije moţe biti pretvaranje proleka (neaktivne supstance) u aktivni lek, npr. enalapril je prolek

koji se u jetri deesterifikacijom pretvara u aktivni enalaprilat.

Kao posledica metabolizma leka, moţe nastati i toxiĉni metabolit, najĉešće kada je zbog unosa veće koliĉine leka

glavni metaboliĉki lek prezasićen. Npr. paracetamol je lek sa širokom primenom i deluje kao analgetik i antipiretik,

ali ukoliko se iz nekog razloga uzme veća koliĉina ovog leka, on moţe da ispolji toxiĉna delovanja jer se 95% ovog

leka metaboliše reakcijama II faze metabolizma, tj. glukuronidacijom i sulfatacijom, a svega 5% paracetamola

podleţe oksidaciji preko Cyt-P450 pri ĉemu nastaje reaktivni metabolit, N-acetil-benzokinin-imin koji moţe oštetiti

hepatocite. Odnosno, u uslovima niske koncentracije glutationa u jetri, nastaju veće koliĉine ovog štetnog

metabolita koji moţe izazvati nekrozu hepatocita. U uslovima trovanja paracetamolom, pojaĉano se stvara reaktivni

metabolit, a koliĉina glutationa u jetri je nedovoljna da izvrši detoxikaciju i dolazi do ispoljavanja hepatotxiĉnosti.

Terapija takvog trovanja paracetamolom se sastoji u davanju supstanci koje imaju sposobnost regeneracije, tj.

povećanja koncentracije glutationa, a to su acetil ili karbocistein, tj. donori sulfhidrilnih grupa (-SH grupa).

Metabolizam najvećeg broja lekova se odvija u jetri, tj. hepatocitima, međutim, postoje i lekovi koji deluju van jetre.

Npr. acetilholin esteraza deluje na sinaptiĉkoj pukotini, a izoenzim acetil-holin esteraze je pseudoholin esteraza koja

se nalazi u cirkulaciji i koja razgrađuje estre u plazmi.

Metabolizam vitamina D je primer metabolizma koji se odvija u većem broju organa. Stvaranje aktivnog oblika

vitamina D se vrši u koţi, zatim se hidroxilacija odigrava u jetri, a najaktivniji oblik ovog vitamina nastaje u bubregu.

Alfa-metildopa i levodopa su lekovi ĉiji se metabolizam odigrava pod dejstvom enzima dopadekarboxilaze. Ovaj

enzim α-metildopu metaboliše u CNS-u a levodopu u CNS-u i na periferiji.

Veliki broj lekova se metaboliše i u intestinalnom traktu, npr. primena antibiotika širokog spektra koji dovode do

uništavanja bakterijske flore moţe znaĉajno uticati na metabolizam lekova koji se preko bakterija u intestinalnom

traktu metabolišu.

FAKTORI KOJI UTIĈU NA METABOLIZAM LEKOVA

1. Genetski faktori

Postoje osobe koje imaju urođeni nedostatak enzima N-acetil transferaze koji uĉestvuje u reakcijama konjugacije

(spajanja sa acetil grupom) i znaĉajan je za metabolisanje antituberkulotika izonijazida. Kod osoba kod kojih postoji

deficit aktivnosti N-acetil transferaze, metabolisanje izonijazida će biti usporeno i koncentracija ovog leka u krvi će

biti veća u odnosu na osobe kod kojih je aktivnost N-acetil transferaze povećana, a koncentracija izonijazida

smanjena. Osobina izonijazida je da ima sposobnost da vezuje vitamin B6 (ili piridoxin), te ako se izonijazid ne pojavi

u krvi u većoj koncentraciji (zbog smanjene aktivnosti N-acetil transferaze), moţe dovesti do neuroloških

poremećaja.

Kod ljudi koji imaju urođeni nedostatak N-acetil transferaze doći će do pojave neuropatija zbog toga što je koliĉina

nemetabolisanog leka u krvi povećana i on se kao takav povećano vezuje vitamin B6. Kod ljudi koji imaju povećanu

aktivnost ovog enzima, u jetri se povećano stvara hepatotoksiĉni metabolit izonijazid acetat koji ima toksiĉno

dejstvo na ćelije jetre, tj. izaziva hepatitis. Ukoliko se javi hepatotoksiĉnost prilikom primene ovog leka, terapiju

treba prekinuti. Kod pacijenata kod kojih je aktivnost N-acetil transferaze smanjena, ne treba povećavati dozu leka

izonijazida, zato što izonijazid u krvi uvek postiţe koncentracije koje su iznad zadovoljavajućeg terpijskog efekta.

Drugi enzim ĉija aktivnost moţe biti genetski promenjena je pseudoholin esteraza, cirkulišući enzim koji vrši reakcije

estarske hidrolize, tj. razgrađuje estre u krvi. Ukoliko se kod pacijenata kod kojih je aktivnost ovog enzima genetski

smanjena, primeni sukcinil holin (miorelaxans), mišićna relaxacija će biti produţena i ovo je opasno kod pacijenata

koji su podvrgnuti hiruškoj operaciji te se stavljaju na veštaĉki respirator jer su disajni putevi onemogućeni.

2. Dob

Na aktivnost enzima kao što je glukuronil transferaza pored genetskih faktora, utiĉe i dob, tj. uzrast (posmatrano od

fetusa pa do odraslih osoba). Kod fetusa, novorođenĉadi i odojĉadi reakcije konjugacije, tj. II faze metabolisanja

lekova su nedovoljne, odnosno, u njihovom organizmu su daleko razvijenije I faze metabolisanja lekova, dok su kod

odraslih osoba intenzivnije reakcije II faze biotransformacije.


33

Enzim glukuronil transferaza metaboliše bilirubin, a pošto je kod novorođenĉadi aktivnost ovog enzima smanjena,

moţe doći do razvoja neonatalne ţutice, pojave kernikterusa i razvoja encefalomalacije. Kod novorođenĉadi sa

hiperbilirubinemijom, primenjuje se fenobarbiton, jer je on jedan od univerzalnih induktora enzima jetre kao i

fototerapija kojom nastaju izomeri bilirubina koji se lako i brzo izluĉuju putem bubrega. Ukoliko kod novorođenĉadi

i odojĉadi dođe do pojave meningoencefalitisa, primenjuje se antibiotik hloramfenikol. Međutim, to je lek koji se

metaboliše glukuronidacijom, a pošto je aktivnost glukuronil transferaze fiziološki nedovoljna kod odojĉadi i

novorođenĉadi moţe doći do pojave „sindroma sive bebe“ koji se odlikuje cirkulatornim kolapsom i cijanozom. Zbog

toga hloramfenikol primenjujemo tako što ograniĉavamo interval doziranja i lek doziramo na kilogram telesne mase

deteta.

Pošto su kod odraslih osoba aktivnosti enzima I faze biotransformacije smanjene, a reakcije II faze u manjoj meri

usporene, ne treba prepisivati lekove koji se oxiduju, nego lekove koji se iz organizma eliminišu nepromenjeni ili se

metabolišu reakcijama konjugacije (npr. lorazepam i oxazepam). Takođe, kod odraslih osoba moţemo redukovati

dozu lekova koji se metabolišu reakcijama I faze.

3. Uticaj bolesti na metabolizam lekova

U sluĉaju patoloških stanja u organizmu, metabolizam lekova je izmenjen. Npr. u oboljenjima jetre kod kojih je

smanjen protok krvi kroz jetru smanjena je i aktivnost enzima ovog organa. Ukoliko je produkt metabolisanja nekog

leka neaktivni metabolit, aktivnost tog leka u uslovima insuficijencije jetre će biti pojaĉana, a ukoliko se u sluĉaju

insuficijencije jetre primenjuje prolek, lek će imati smanjeno delovanje.

Poremećaj funkcije štitaste ţlezde (hipo i hipertireoidizam) ima uticaj na metabolizam lekova. U sluĉaju hipotireoze,

metabolizam je generalno smanjen, te je i samo metabolisanje lekova usporeno, a njihove koncentracije u krvi su

povećane. U sluĉajima hipertireoze, metaboliĉki procesi su ubrzani, a koncentracije lekova u krvi su sniţene zbog

njihovog intenzivnog metabolisanja u jetri. U sluĉaju renalne insuficijencije, ukoliko se putem bubrega eliminiše lek

koji je nepromenjen, potrebno je smanjiti tu dozu leka zato što će takav lek ispoljiti pojaĉana delovanja, a ako se

bubrezima eliminiše lek u obliku neaktivnog metabolita, faza renalne insuficijencije neće imati efekta na

farmakološke osobine leka. U sluĉaju insuficijencije bubrega neće doći do sinteze najaktivnijeg oblika vitamina D, a

to je oblik sa dve -OH grupe. Kod ovih pacijenata moramo supstituisati vitamin D. Druga materija koju moramo

supstituisati kod hroniĉne bubreţne insuficijencije je eritropoetin.

Kod srĉane insuficijencije krvotok u organizmu je usporen te je i sam metabolizm leka usporen, a njegovo delovanje

produţeno. Zbog toga lekove kod pacijenata koji pate od srĉane insuficijencije moramo primenjivati u korigovanim,

tj. smanjenim dozama.

4. Spoljašnja sredina

Hrana, voda, radna sredina utiĉu na metabolizam lekova. Pojedini sastojci hrane mogu znaĉajno uticati na aktivnost

nekih enzima. Npr. sok od grejpfruta inhibiše Cyt 3A4 što znatno moţe povećati koncentraciju lekova koji se putem

ovog izoenzima metabolišu. Aromatiĉni ugljovodonici deluju obrnuto, tj. indukuju aktivnost enzima jetre i

koncentracija lekova u krvi će biti smanjena. Radnici koji rade u fabrikama boja i lakova su exponirani aromatiĉnim

ugljovodonicima što indukuje aktivnost mikrozomalnih enzima jetre, te je koncentracija lekova u krvi kod ovih ljudi

smanjena.

Radioaktivno zraĉenje deluje inhibitorno na enzime jetre. Upotreba više lekova zajedno utiĉe na proces

biotransformacije lekova jer lekovi indukuju ili inhibišu aktivnost enzima. Npr. upotreba barbiturata zajedno sa

nekim drugim lekovima smanjuje njihovu koncentraciju zato što su barbiturati opšti induktori mikrozomalnih

enzima. Obrnuto, upotreba eritromicina (makrolidni antibiotik) ili nekih antigljiviĉnih lekova znaĉajno povećava

koncentraciju nekih lekova koji se sa njima istovremeno primenjuju jer se radi o lekovima koji inhibišu citohrome.

Indukcija enzima

Primena lekova indukuje sintezu proteina (enzima), ĉime se organizam brani od xenobiotika. Mikrozomalni enzimi

su lokalizovani na nivou glatkog endoplazmatskog retikuluma (ER), a sama indukcija ovih enzima dovodi do

njegovog uvećanja. Indukcija mikrozomalnih enzima je reverzibilan proces. Postoji više tipova indukcije i u

zavisnosti od toga potreban je razliĉit vremenski period da do indukcije enzima dođe. Tipovi indukcije:

fenobarbitonski tip – univerzalni tip indukcije enzima, odvija se preko tzv. androstanskog receptora. Neophodno

je da prođe nekoliko dana da bi došlo do indukcije enzima fenobarbitona (indukuje se aktivnost Cyt 2A,B,C,D)


34

metilholantrenski tip – induktori su aromatiĉni ugljovodonici, a pojaĉava se aktivnost Cyt 1A, a da bi došlo do

indukcije potrebno je samo nekoliko sati.

rifampicinski tip - indukcije enzima ostvaruje se preko pregnan X-receptora i dovodi do pojaĉane sinteze

transportnih glikoproteina u hepatocitima.

Biološka raspoloţivost leka

Biološka raspoloţivost leka je odnos između koliĉine leka koji nepromenjen dospeva u sistemsku cirkulaciju i

ukupne koliĉine leka prisutne u farmaku. Kreće se od 1-100%.

Per os primena leka: GIT - sistem vene porte – jetra (metabolizam) – sistemska cirkulacija - organi ili tkiva u kojima

lek ispoljava svoje dejstvo. Ukoliko se lek intenzivno metaboliše u jetri prilikom prvog prolaska nakon per os

primene, mala koliĉina nepromenjenog leka dospeva u sistemsku cirkulaciju, tj. lek ima izraţen „efekat prvog

prolaska“ koji je obrnuto proporcionalan biološkoj raspoloţivosti leka. Lekovi koji imaju izraţen „efekat prvog

prolaska“ su lekovi male biološke raspoloţivosti i oni se primenjuju na naĉin kojim bi se zaobišla jetra i izbegao

metabolizam pri prvom prolasku kroz jetru. Npr. nitroglicerin, morfin, verapamil, lidokain. Nitroglicerin se zbog toga

primenjuje sublingvalno ili ako se primenjuje per os, njegova doza mora biti znatno veća od doze koja je u lingvaleti,

tj. veća za vrednost efekta prvog prolaska kroz jetru.

IZLUĈIVANJE (ELIMINACIJA) LEKOVA

U eliminaciji lekova uĉestvuju: bubrezi, jetra (ţuĉ), pluća, pljuvaĉka, koţa i mleko. Bubrezi su organi preko kojih se

eliminiše najveći broj lekova. Procesi koji utiĉu na kretanje leka i njegovu eliminaciju preko bubrega su:

glomerularna filtracija, tubularna reapsorpcija i sekrecija.

Glomerularna filtracija se odvija na kapilarima glomerula (loptice

u kojima se nalazi mreţa kapilara u kojima se vrši filtracija kroz

pore u primarnu mokraću), a njena vaţna odlika je da kroz

bubreţni filtar ne mogu proći lekovi ĉija je molekularna masa

veća od 50,000 D. Samo u sluĉaju upale bubrega, kada su pore

proširene, mogu se eliminisati i veći molekuli iz organizma.

Takođe, glomerularnom filtracijom se ne mogu izbaciti lekovi

vezani za proteine plazme, a to znaĉi da glomerularnoj filtraciji

podleţe jedino slobodna frakcija leka.

Klirens nekog leka je volumen plazme koji se od leka oĉisti u jedinici vremena nekim od navedenih mehanizama.

Glomerularnu filtraciju poredimo sa klirensom kreatinina. Kreatinin je endogena materija azotnog porekla koja u

organizmu podleţe iskljuĉivo procesu glomerularne filtracije. Klirens kreatinina je referentni klirens pomoću koga

pratimo i izraĉunavamo klirens lekova koji su trenutno u organizmu.

Sledeći proces je tubularna reapsorpcija koja

umanjuje eliminaciju nekog leka putem bubrega.

Ukoliko lek u bubreţne tubule dospe u

nepromenjenom stanju, on se neće disocirati

(nejonizovani liposolubilni oblici) i neće biti

eliminisan, već će podleći procesu tubularne

reapsorpcije. Materija pomoću koje se opisuje

proces tubularne reapsorpcije je PAH (klirens za

PAH je 600 ml/min), a to znaĉi da se lek u velikom

procentu resorbuje na nivou bubreţnih tubula.


35

Treći proces koji se vrši na nivou tubula je tubularna

sekrecija i ona je najĉešće aktivni transport (nikada nije

pasivna difuzija). Razlikujemo aktivni transport kiselih i

aktivni transport baznih lekova (diuretici koji štede kalijum),

odnosno, kiseline i baze mogu da budu aktivno sekretovane

u lumen bubreţnih tubula. Lek koji pripada slabim

kiselinama koje se eliminišu tubularnom sekrecijom je

penicilin (u nepromenjenom obliku). Na nivou tubularne

sekrecije su moguće brojne interakcije lekova. Npr. ako se

istovremeno u organizam unesu dve materije koje se

eliminišu istim eliminacionim sistemom (tubularnom

sekrecijom), kao što su penicilin i probenecid, doći će do

povećanja koncentracije tih materija. Probenecid je kiselina

koja se eliminiše aktivnim transportom u tubulima bubrega, tj. tubularnom sekrecijom tako da ovaj lek dajemo

pacijentima kod kojih je potrebno da koncentracija penicilina u krvi duţe zadrţi na višem nivou.

Proximalni i distalni tubuli bubrega povezani su procesom tubularne sekrecije, jer se ona odvija prvo na nivou

proksimalnih, a zatim distalnih tubula. Proces tubularne reapsorpcije se odvija na nivou Henleove petlje, tj. na nivou

medule bubrega.

Ova reakcija se odnosi jedino na lekove koji se nalaze kao slobodna frakcija u plazmi. Pomoću klirensa kreatinina

moţe se izraĉunati i koliĉina glomerularne filtracije leka koji je vezan za proteine plazme. Dakle, mali molekuli se

izluĉuju preko glomerularne filtracije, i to ako su jonizovani (kiseline u alkalnoj mokraći, baze u kiseloj). U sluĉaju

nejonizovanih malih molekula (kiseline u kiseloj mokraći, baze u baznoj), iz glomerularne filtracije oni se vraćaju u

krvotok procesom reasorpcije. Tako ćemo u sluĉaju predoziranja nekim baznim xenobioticima (amfetamin) morati

da zakiselimo mokraću (vitamin C)da bi se povećala exkrecija. Veliki molekuli se izluĉuju iz organizma putem

tubularne sekrecije.

U uslovima bubreţne insuficijencije eliminacija putem bubrega je smanjena, tj. oteţana. U tom sluĉaju, ako se

bubrezima izluĉuju lekovi koji su nepromenjeni, njihovu dozu treba smanjiti, odnosno, produţiti interval doziranja

(npr. penicilin). Uzrast (starost) mnogo utiĉe na glomerularnu filtraciju, tubulsku sekreciju i reapsorpciju.

Kod trudnica, protok krvi kroz bubrege je smanjen, tako da zbog toga primena lekova za sniţavanje krvnog pritiska

moţe biti kontraindikovana, tj. ne treba primenjivati lekove koji će taj smanjen protok krvi dodatno smanjiti, jer to

moţe dovesti do neonatalne i fetalne anurije (dnevno izluĉivanje urina, diureza je manja od 50 - 100 ml/dan).

Tokom trudnoće se koliĉina vode povećava u organizmu, a samim tim i koncentracija leka u plazmi se smanjuje i

potrebno je više vremena da bi došlo do eliminacije leka iz organizma jer je potreban veći protok krvi kroz bubreg.

Na nivou eliminacije lekova putem bubrega moguće su brojne interakcije, npr. penicilin i probenecid.

Jetra, takođe, zauzima znaĉajno mesto u eliminaciji lekova. Liposolubilne materije se ne mogu izluĉiti putem

bubrega (reasorbuju se), neophodna je njihova transformacija (metabolizam) u jetri. Nakon toga, metabolit moţe ili

da se vrati u krv, pa da se izluĉi preko bubrega, ili da se izluĉi direktno putem ţuĉi, a to zavisi od pH. Lekovi koji se

preko jetre eliminišu putem ţuĉi, karakterišu se hepatiĉnim klirensom – volumen plazme koji se u jedinici vremena

oĉisti od leka putem ţuĉi. Ukupni klirens je ona zapremina plazme koja se proĉisti od lekova svim putevima

izluĉivanja (ml/min).

Lekovi koji se eliminišu putem ţuĉi i fecesa su: eritromicin i makrolidni antibiotici. Putem ţuĉi i bubrega mogu se

izluĉivati doxiciklin i klaritomicin, to je znaĉajno jer ove lekove moţemo davati i pacijentima sa oštećenjem jetre ili

bubrega. Izbegava se nagomilavanje leka u organizmu pa će se on izluĉivati alternativnim putem.

U sluĉaju lekova koji se eliminišu na ovaj naĉin, vaţan proces predstavlja i enterohepatiĉka recirkulacija – kruţenje

leka između jetre i intestinalnog trakta. Naime, nakon II faze metabolisanja lekova dolazi do stvaranja

hidrosolubilnih konjugata, a pored osobine da se eliminišu putem bubrega je i njihova enterohepatiĉka recirkulacija.


36

Oni imaju sposobnost odlaska i nagomilavanja

u ţuĉnoj kesi, nakon ĉega se ţuĉnim putevima

ponovo vraćaju na nivo intestinalnog trakta.

Bakterije intestinalnog trakta produkuju enzim

β-glukuronidazu koji razlaţe konjugate na

metabalit i materiju sa kojom je došlo do

konjugacije. Primer leka koji podleţe

enterohepatiĉkoj recirkulaciji je digitoxin koji

se primenjuje u kardiologiji i njegova

eliminacija iz organizma je produţena.

Posledice enterohepatiĉke recirkulacije su:

produţeno dejstvo lekova (morfin i

etinilestradiol se koncentruju u ţuĉi u

obliku glukuronida)

interakcije lekova na nivou

enterohepatiĉke recirkulacije (tetraciklini

umanjuju dejstvo oralnih kontraceptiva)

Znaĉaj enterohepatiĉke recirkulacije:

razgrađnja i sinteza endogenih supstanci

razgradnja holesterola u jetri

sinteza žučnih kiselina u jetri konjugacija sa glicinom i taurinom

fiziološka uloga konjugata ţuĉnih kiselina u intestinalnom traktu

mehanizam delovanja lekova

jonoizmenjivaĉke smole – holestipol i holestiramin prekidaju enterohepatiĉku recirkulaciju ţuĉnih kiselina

koje su znaĉajne u varenju i dovode do hipovitaminoze ako ne funkcionišu kako treba

leĉenje oboljenja ţuĉnih puteva

amoxicilin i ampicilin (Pentrexyl®) se visoko koncentruju u ţuĉnoj kesi

nafcilin

Lekovi se mogu eliminisati i preko pluća, a uslov za ovakav tip eliminacije je da se lek nalazi u obliku gasa,

(isparljive liposolubilne supstance, neki rastvaraĉi) Npr. opšti anestetici koji se primenjuju kao gasovi eliminišu se

preko pluća, takođe i alkoholi. U manjoj meri lekovi se izluĉuju i putem znoja. Lekovi mogu biti eliminisani i putem

pljuvaĉke (aktivni transport ili prosta difuzija), a odlika ovih lekova je da oni podleţu tzv. enterosalivarnoj

recirkulaciji.

Enterosalivarna recirkulacija je karakteristiĉna za neke lekove iz grupe antibakterijskih lekova, kao što je

metronidazol, antipileptici, antidepresivi, zatim fluor koji svoje dejstvo u organizmu ostvaruje upravo putem

enterosalivarne recirkulacije, jer tek nakon njegovog dospevanja iz krvi u pljuvaĉku dolazi do ugradnje fluora u

hidroxiapatit i stvaranja fluor-hidroxiapatita. Preko sluzokoţe creva izluĉuju se teški metali.

Koţa i mleko su, takođe, putevi eliminacije lekova. Izluĉivanje lekova putem mleka je uslovljeno fiziĉko-hemijskim

karakteristikama mleka i krvi i fiziĉko-hemijskim karakteristikama leka. pH mleka u odnosu na pH krvi je niţi

(pH=6,6) tako da će u mleko teţe prodirati slabo kiseli lekovi koji će se koncentrovati, tako da, bez obzira na to da li

se radi o leku koji je slaba kiselina ili slaba baza, pravilo je da lekove u periodu laktacije treba uzimati u što manjoj

dozi.


37

FARMAKOKINETIKA

Poluvreme eliminacije je vreme potrebno da se poĉetna (uneta) koncentracija leka smanji za 50%. Raĉuna se

prema sledećoj jednaĉini: t ½ = ln2/ke

Na prikazanom grafiku kriva B predstavlja

linearnu kinetiku eliminacije koja je

karakteristiĉna za većinu lekova. U ovom

sluĉaju brzina eliminacije leka iz organizma

je direktno proporcionalna njegovoj

koncentraciji u organizmu, što je veća

koncentracija leka u krvi, on će se brţe

izluĉivati. Znaĉi kinetika je I reda, odn.

dC/dt = -kC

S druge strane, kriva A oznaĉava proces

eliminacije koji se odigrava konstantnom

brzinom, nezavisno od koncentracije leka u

krvi. Prema ovoj kinetici se izluĉuju

salicilati, alkohol i fenition. Za kinetiku u

kojoj se u svakoj jedinici vremena eliminiše

ista koliĉina leka iz krvi kaţemo da je

saturaciona, odn. kinetika nultog reda: dC/dt = -k

3. REDAVANJE 1.11.2010.

FARMAKOGENETIKA (FARMAKOGENOMIKA) I FARMAKODINAMIKA

Farmakogenetika je nauka koja prouĉava uticaj genetskih faktora na osobine primenjenog leka. Iz nje proizilazi

farmakogenomika koja koristi podatke iz farmakogenetskih istraţivanja u cilju dobijanja optimalne farmakoterapije.

Postoje brojne genetske varijacije enzima ĉija aktivnost utiĉe na aktivnost pojedinih lekova odn. na

farmakokinetske odlike:

1. pseudoholinesteraza – enzim koji vrši hidrolizu estara u plazmi, a glavni supstrat mu je sukcinil-holin

2. alkoholdehodrogenaza i aldehiddehidrogenaza – metabolizam alkohola

3. dopamin β-hidroksilaza – jedan od enzima koji uĉestvuje u sintezi kateholamina (dopamina, noradrenalina i

adrenalina). Genetske varijacije na nivou ovog enzima mogu da utiĉu na aktivnost simpatikusa, tj. aktivnost

kateholamina.

4. glukouronil-transferaza – usled promene aktivnosti ovog enzima dolazi do promene farmakogenetike endogenih

materija koje se metabolišu ovim enzimom, ali i do promene farmakogenetike lekova koji se ovim putem

metabolišu. Bilirubin je supstrat glukouronil-transferaze, a lek koji je vaţan supstrat ovog enzima je antibiotik

hloramfenikol.

5. sulfo-transferaza – uĉestvuje u metabolizmu lekova koji imaju steroidnu strukturu (kortikosteroidi).

6. tiofluvin-S-metil-transferaza – enzim koji je znaĉajan za metabolisanje materija koje primenjujemo u terapiji

maligniteta i imunosurpresiji.

7. katehol-O-metil-transferaza – uĉestvuje u metabolisanju endogenih materija adrenalina i noradrenalina, tako da

promene simpatikusa mogu biti indikovane promenama aktivnosti ovog enzima.

8. glukoza-6-fosfat-dehidrogenaza – antioksidativni eritrocitni enzim

9. Postoje i genetske varijacije citohroma, a najznaĉajnije su varijacije na nivou Cyt3A4 jer on oxidiše najveći broj

lekova, a zatim postoje i varijacije Cyt 2D6 i Cyt 2C19.

B-glikoprotein je endogena materija, membranski transporter, zaduţena za unošenje endogenih, ali i pojedinih

lekova unutar ćelija. Lek ĉiji transport zavisi od B-glikoproteina je digoxin.

Pored toga što genetske promene mogu da utiĉu na farmakokinetiku leka (na metabolizam i eliminaciju), takođe

mogu uticati i na farmakodinamske osobine leka.


38

Farmakodinamika prouĉava uticaj leka na organizam, a to se ostvaruje preko receptora. U najvećoj meri genetski

faktori utiĉu na polimorfizam angitenzinogen-konvertujućeg enzima koji konvertuje angiotenzin I u angitenzin II, a

koji ima ulogu u funkcionisanju kardiovaskularnog sistema. Genetske varijacije koje su povezane sa uticajem na

receptore se odnose na funkciju receptora za angiotenzin II jer on ostvaruje svoje efekte periferne vazokonstrikcije

ostvaruje upravo preko receptora. Dalje komplikacije koje mogu biti genetski uslovljene se odnose na receptore za

bradikinin koji je odgovoran za pad krvnog pritiska (endogena hipotenzivna materija).

Promene na nivou receptora za hormon rasta dovode do promene tipa patuljastog rasta ili gigantizma.

Farmakodinamske posledice mogu da se odraze i na aktivnost K+ kanala koji se nalaze na glatkoj muskulaturi

krvnih sudova. Ako se stimulišu K+ kanali dolazi do vazodilatacije, i obrnuto, blokada ovih kanala dovodi do

vazokonstrikcije. Dopaminski D2 receptori su odgovorni za etipoatogenezu kortikalnih poremećaja kao što su

šizofrenija, manijaĉno-depresivne psihoze...

Genetski faktori koji utiĉi na farmakodinamske odlike lekova:

Pseudoholinesteraza je enzim koji metaboliše sukcinil-holin koji se primenjuje kao miorelaxans tokom hirurških

intervencija. Njegovo miorelaxansno delovanje je ograniĉeno i traje nekoliko minuta kod osoba sa normalnim

nivoom pseudoholinesteraze. Ukoliko postoji deficit ovog enzima, tada je mišićna relaksacija nakon primena

sukcinil-holina produţena i takve pacijente je neophodno prikljuĉiti na veštaĉki respirator. Ukoliko je u pitanju

pojaĉana aktivnost pseudoholinesteraze, primena uobiĉajenih doza sukcinil-holina neće ispoljiti terapijski

efekat.

N-acetil-transferaza je enzim koji pokazuje brojne fenotipske razlike: od Evropljana 50% populacije ima deficit N-

acetil-transferaze. U Aziji 90% stanovništva spada u brze acetilatore, tj. aktivnost ovog enzima je pojaĉana.

Vaţan izoenzim je N-acetil-transferaza 2 koja metaboliše sledeće lekove:

izonijazid (antituberkulotik) – u sluĉaju nedostatka N-acetil-transferaze 2 biće smanjeno metabolisanje

izonijazida, tj. njegova koncentracija u krvi će biti povećana. Izonijazid u krvi ima sposobnost da vezuje

vitamin B6 i time smanji njegovo iskorišćavanje u organizmu, pa će kod ovih pacijenata doći do nastanka

periferne neuropatije i poremećaja senzibiliteta.

sulfametoksazol (antimikrobni lek) – u sluĉaju deficita enzima ovaj lek će se nagomilavati u krvi i izazvati

hepatotoxiĉnost

prokainamid (antiaritmik) – ako se javi deficit enzima, dolazi do pojave sindroma sliĉnom lupusu (oštećenja

zglobova, bubrega)

hidralazin (vazodilatator)

benzidin – povećane koncentracije ovog leka usled deficita enzima izazivaju karcinom mokraćne bešike.

N-acetil-transferaza 1 je izoenzim odgovoran za metabolisanje paraaminobuterne (PABA) i paraaminosalicilne

kiseline (PASA) i heterocikliĉnih amina.

heterocikliĉni amini – u sluĉaju deficita enzima ovi lekovi se metabolišu alternativnim putevima, a posledica

toga je mogućnost nastanka adenokarcinoma rektuma ili kolona.

izonijazid – deficit enzima stvara hepatotoxiĉni metbaolit izonijazid-acetat.

Kod poremećene aktivnosti citohroma dolazi do poremećaja na nivou rekacija oxidacije:

Cyt2D6 utiĉe na sledeće lekove:

adrenergiĉke beta blokatore – u sliĉaju promene aktivnosti ovog citohroma, metabolizam ovih lekova neće

biti znaĉajnije promenjen iz razloga što je osnovna odlika adrenergiĉkog beta-bloktora da, pored toga što se

metabolišu preko Cyt2D6, imaju i alternativne metaboliĉke puteve. Izuzetak je bufuralol, beta blokator koji se

metaboliše iskljuĉivo preko Cyt2D6, te se stoga ovaj lek treba primenjivati što ređe jer ima jedan jedini put

metabolizma.

tricikliĉni antidepresivi – njihov metabolizam je takođe preko Cyt2D6, ali i ostalih alternativnih puteva, stoga

poremećaj metbolizma preko Cyt2D6 enzima nema veći kliniĉki znaĉaj.

kodein – metabolizmom preko Cyt2D6 daje morfin. U sluĉaju deficita enzima i primene kodeina, izostaće

analgetiĉko dejstvo ovog leka jer neće doći do stvaranja morfina koji ima jako analgetiĉko delovanje.


39

Cyt2C19 – utiĉe na metabolzam lekova koji se primenjuju u terapiji peptiĉkog ulkusa.

omperazol – u sluĉaju poremećenog metabolizma ovog citohroma koncentracija leka moţe povećana ili

smanjena, stoga se doza leka mora korigovati.

Cyt2C9

varfarin – je oralni antikoagulantni lek male terapijske širine koji se vezuje za proteine plazme. Male

varijacije u metabolisanju ovog leka dovešće do promena u njegovom antikoagulantnom delovanju.

fenitoin – je antiepiletpitk male terapijske širine i male promene na nicou Cyt2D9 mogu dovesti do toga da

feitoin ispolji štetno dejstvo na CNS.

tolbutamid – je oralni antidijabetik koji se koristi u leĉenju dijabetesa tipa II. Smanjena aktivnost ovog

citohroma moţe dovesti do povećanja koncentracije ovog leka usled ĉega se ispoljava štetno dejstvo –

hipogikemija.

Cyt2A6

nikotin – deficit enzima dovodi do porasta koncentracije

Tiupurins-metil-transferaza uĉestvuje u metabolizmu sledećih lekova:

6-merkaptopurin – u terapiji akutne limfoblastiĉne leukemije

azatioprin – imunospuresivni lek

U sluĉaju deficita ovog enzima oba leka će se metabolisati alternativnim metaboliĉkim putevima pri ĉemu će se

stvarati citotoxiĉni metaboliti što povećava rizik od nastanka sekundarnog maligniteta i zbog tih prekanceroznih

metabolita nephodno je testiranje u pedijatriji pre primene ovih lekova.

B-glikoprotein ukoliko je deficijentan remeti se transport endogenih materija, ali i unošenje i resorpcija pojedinih

lekova pa im je terapijski efekat znatno sniţen:

digoxin – leĉenje srĉanih oboljenja

nelfinavir – antivirusni lek u leĉenju HIV infekcije

Deficit glukoza-6-fosfat dehidrogenaze se manifestuje smanjenjem koncentracije redukovanog glutationa u

eritrocitima, usled ĉega raste koliĉina vodonik-peroxida i dolazi do denaturacije hemoglobina i stvaranja Heinz-ovih

telašaca, a kao posledica se javlja hemolitiĉa anemija. Lekovi koji povećavaju koncentraciju vodonik-peroxida i

uzrokuju hemolitiĉku anemiju su: hlorohin, sulfoamidi, hloramfenikol i vitamin K.

Methemoglobin reduktaza je enzim ĉiji deficit dovodi do nagomilavanja methemoglobina i pojave cijanoze i

glavobolje. Lekovi koji stimulišu stvaranje methemoglobina su: hlorohin, sulfonamidi i hloramfenikol. Ukoliko u krvi

postoji 40% MHb primenjuje se metilensko plavo.

Glukouronil-transferaza je enzim ĉiji deficit prouzrokuje nekonjugovanu hiperbilirubinemiju kod 5-7% populacije.

Dijagnostikuje se primenom fenobarbitonskog testa usled ĉega će hiperbilirubinemija opasti za 60%. Drugi vid

dijagnostikovanja je primena testa gladovanja nakon ĉega hiperbilirubinemija raste za 60%. Ovaj deficit dovodi do

blage intermitentne ţutice ali opasnost od nastanka ţutice se povećava pri primeni lekova koji se metabolišu istim

metaboliĉkim putevima, uz pomoć glukouronil-transferaze. To su: hloramfenikol, lorazepam, oxazepam. To je

opasno ukoliko se lekovi primenjuju u uzrastu novorođenĉeta kad dovode do pojave kernikterusa.

Katalaza je enzim koji metaboliše vodonik peroxid pri ĉemu nastaju kiseonik i voda. U sluĉaju deficita dolazi do

stvaranja methemoglobina što se manifestuje promenom boje rane jer se H2O2 upotrebljava kao antiseptik. Ukoliko

se H2O2 primeni u terapijske svrhe izostaće njegovo th delovanje.

RyR1 (rijandin) receptor je odgovoran za oslobađanje Ca iz sarkoplazmatskog retikuluma. Kod deficita ovog

receptora pojaĉano se oslobađa Ca i to je u vezi sa nastankom hipertermije, mioglobinemije, akutne renalne

insuficijencije i rigiditeta skeletne muskulature nakon primene halotana i ostalih inhalacionih anestetika. Terapija je

dantrolen (miorelaxans).

Za aktivnost beta adrenergiĉkih receptora su vaţne aminokiseline na poloţaju 27 i 16. Ukoliko je na poloţaju 27

glutaminska kiselina, efekat leka koji deluje na ovaj recptor će izazvati jaku dilataciju vena. Ukoliko se na poloţaju

27 nalazi glutamin, tada će izostati dilatacija vena nakon primene leka izoprenalina. Sledeći vaţan poloţaj za beta

adrenergiĉki receptor je poloţaj 16 na kome moţe da se nalazi arginin ili glicin. Ako je u pitanju arginin, tada će


40

izostati venodilatacija nakon primene izoprenalina, a ako je u pitanju glicin dolazi do dilatacije vena nakon ovog leka

i pada krvni pritisak.

NAĉINI I MESTA DEJSTVA LEKOVA

Lekovi u organizmu deluju na razliĉite naĉine. Prema organizmu u celini mogu delovati lokalno ili sistemski. Lokalno

i sistemsko delovanje se ne odnosi istovremno i na naĉin njihove aplikacije. Ovo znaĉi da lek aplikovan lokalno

moţe ispoljiti i sistemski efekat. Npr. nitroglicerin koji vrši vazodilataciju koronarnih krvnih sudova i na taj naĉin

omogućava dopremanje veće koliĉine kiseonika srĉanom mišiću. On moţe da se aplikuje u vidu flastera na koţi, tj.

lokalno, a da ispolji sistemski efekat. U obrnutom sliĉaju, ako je u pitanju primena lokalnih anestetika, njihova

aplikacija je sistemska ali imaju iskljuĉivo lokalno dejstvo.

U odnosu na tkivna mesta mogu delovati direktno i indirektno. Direktno znaĉi da lekovi deluju taĉno na ciljni organ,

a primer za indirektno delovanje je ganglijski stimulator pri ĉemu se delujuću na ganglionarni sistem oĉekuje efekat

krajnjeg efektornog organa. Prema mestu dejstva mogu delovati sa spoljašnje i sa unutrašnje strane ćelije. Delujući

sa spoljašnje strane ćelijske membrane lek moţe izazvati reakciju same ćelije ili moţe da uđe u ćeliju i tako ispolji

efekat.

Prema delovima organizma lekovi mogu delovati na mikroorganizme i na telesne teĉnosti. Postoje lekovi koji uopšte

ne deluju na makroorganizam ĉoveka već na mikroorganizme u unutrašnjosti ĉoveka. Tako deluje većina

antimikrobnih lekova. Međutim, postoje antibiotici koji deluju na nivou ćelije dovodeći do reakcija ćelija

mikroorganizama i tada govorimo o neţeljanim efektima tih lekova. Lek koji uopšte ne deluje na makroorganizam je

penicilin. On deluje na sintezu ćelijskog zida, a kako ćelije makroorganizma imaju samo ćelijsku membranu, stoga

nema strukture na koju bi taj lek mogao delovati.

Na telesne teĉnosti deluju lekovi koji utiĉu na homeostazu, a to su lekovi koji menjau koncentraciju jona, elektrolita,

glukoze, osmotski pritisak... a samim tim utiĉu i na promene krvnog pritiska, diurezu...

Prema specifiĉnosti, lekovi mogu delovati opšte (više tipova reakcija) ili nespecifiĉno (jedan tip reakcija). Prema

selektivnosti mogu delovati neselektivno, delimiĉno selektivno ili selektivno. Selektivno delovanje znaĉi da oni biraju

ćelije na koje će delovati i da deluju iskljuĉivo preko jednog tipa receptora. Delimiĉno selektivno dejstvo ima lek

hlorpromazin koji se primarno vezuje za dopaminske receptore i blokira ih, a pored ovih receptora se vezuje i za niz

drugih receptora izazivajući neţeljena dejstva. Sliĉno deluje i atropin koji blokira muskarinske receptore. Unutar ovih

receptora se nalazi nekoliko podgrupa receptora tako da atropin bira, tj. deluje delimiĉno selektivno na praveći

razliku mađu njima, odnosno, deluje na sve muskarinske recptore u organizmu. U sluĉaju neselektivnog delovanja

kao primer se izdvajaju deterţenti koji smanjuju površinski napon ćelije povećavajuću njenu propustljivost. Zbog

povećane propustljivosti, osmotski pritisak unutar ćelije je veći nego što je međućelijskom prostoru i dolazi do

povlaĉenja teĉnosti unutar ćelije pri ĉemu ona bubri i puca. Ove supstance potpuno jednako deluju na sve ćelije.

Prema znaĉenju dejstva delovanje leka moţe biti glavno dejstvo i sporedno dejstvo. Glavno dejstvo je ono dejsto

zbog koga smo dali lek. Sporedna dejstva su kod delimiĉno selektivnih lekova, ona se uvek javljaju istovremeno sa

glavnim dejstvom što dovodi do pojave predvidivih neţeljenih dejstava. Npr. ako dajemo atropin za širenje zenica

kao glavno dejstvo, on istovremeno moţe da dospe u nosne i usne šupljine i da se veţe za receptore u sluznicama

dovodeći do suvoće usta jer atropin inhibiše sve egzokrine ţlezde, i to su sporedna dejstva.

Prema ispoljavanju efekta delovanje leka moţe biti primarno i sekundarno. Primarno dejstvo leka se dešava kod

npr. dehidratacije kada se daje infuzija kako bi se povećao krvni pritisak, a sekundarno dejstvo je povećana diureza.

Prema terapijskoj delotvornosti lek moţe delovati kauzalno (delovanje na samog uzroĉnika) i simptomatski (prema

simptomima). Prema naĉinu dejstva ono moţe biti stimulativno i inhibitorno. Lekovi mogu delovati kvantitativno ne

menjajući kvalitet ćelije, npr. mišićna ćelija se moţe relaksirati ili kontrahovati.

Prema mehanizmu dejstva lekovi mogu delovati prema svojim:

a) fiziĉkim svojstvima – osmotskim pritiskom, menjajući acido-baznu ravnoteţu, zaštitno, adsorbentno,

smanjenjem površinskog napona, radioaktivnim zraĉenjem...

b) hemijskim svojstvima – razliĉiti tipovi hemijskog vezivanja: kovalentno, jonsko, helatno, Van der Waals-ove

sile


41

Prema nivou dejstva leka:

a) molekularni nivo – receptor, enzimi, transportni sistem, genetski aparat

b) subcelularni nivo – na mitohondrije, mikrotubule, lizozome, citoplazmatske granule i membranu

c) celularni nivo

d) na tkiva i organe

e) na organizam u celini

Npr. propranolol je beta-blokator, supstanca koja deluje preko receptora na membrani ćelije, a efekat ispoljava

subcelularno. Kada se veţe za subcelularni nivo, on blokira cAMP i spreĉava aktivaciju cele ćelije jer deluje

blokatorno što se prenosi na celu ćeliju. Skup ćelija miokarda deluje negativno inotropno (na snagu, kontrakciju),

pošto se receptor nalazi na ćeliji miokarda i kada sve ćelije odreaguju smanjuje se kontraktilna sposobnost srĉanog

mišića. To dejstvo se preusmeri i na sprovodni sistem srca te se usporava srĉani rad, a odgovor celog organizma je

smanjenje minutnog volumena srca.

Na molekularnom nivou deluje antimikotiĉni lek koji se vezuje za RNK u Mycobacterium tuberculosis i na taj naĉin

dolazi do inhibicije sinteze RNK, a to izaziva smrt mikobakterije. To se sa molekularnog nivoa prenosi na

subcelularni, a na tkivnom nivou ĉitav sistem spreĉava oštećenje pluća od strane bakterije. Odnosno, spreĉava

oštećenje respiratorne funkcije koje je odgovorna za oxigenaciju celog organizma. Dakle, antimikrobni lekovi mogu

delovati od subcelularnog nivoa do celog organizma.

VEZIVANJE LEKA ZA PROTEINE

1.RECEPTORI

Receptori su specifiĉna mesta koja prihvataju lek, tj. strukture za koje se lek vezuje. Najbrojniji su unutar

vegetativnog i centralnog nervnog sistema. U organizmu postoje receptori za one supstance koje su sliĉne nekim

supstancama koje se primarno već nalaze u organizmu. Npr. u organizmu se proizvode supstance sliĉne opijatima i

upravo zbog toga postoje receptori za koje se opijati vezuju. Reakcija između leka i receptora je reverzibilna. Samo

se pojedini lekovi, naroĉito toxiĉne supstance, za receptor veţu ĉvrstim kovalentnim vezama, pa je njihovo dejstvo

ireverzibilno. Npr. ciklofosfamid (terapija maligniteta).

Sposobnost leka da se veţe za receptor je afinitet, a samim

vezivanjem lek dovodi do promena u makromolekulu, ĉime

pokreće niz procesa u ćeliji koji na kraju dovode do

farmakološkog efekta. Interakcija se vrši tako što se lek veţe za

receptor pri ĉemu se stvara komplex lek-receptor. U zavisnosti

od tipa receptora, vremenski period komplexa moţe biti razliĉit,

nekada traje i par ĉasova. Kada se otkloni taj komplex,

odnosno, veza između leka i receptora, javlja se stimulus, a

potom efekat leka. Veza između receptora i efektorskog organa

se ĉesto ostvaruje preko hemijskih medijatora (hormoni,

cAMP...). Vezivanje leka za receptore u jonskom kanalu dovode

do depolarizacije ćelijske membrane, prolaska jona, tj. ulaska

Ca2+ u ćeliju i ispoljavanja efekta. Nakon oslobađanja leka iz receptorskog mesta poĉinje proces repolarizacije i

vraćanja ćelije u prvobitno reaktivno stanje. Komplex receptor-lek prozvešće efekat koji se meri u ms.

Postoji 5 mehanizama za transmembransko prenošenje signala:

1) intracelularni receptori za lipofilne lekove – glikokortikoidi, mineralkortikoidi, vitamin D, hormoni štitaste ţlezde...

Posledice aktiviranja ovih receptora su da svi lekovi deluju nakon latentnog perioda i da se to dejstvo moţe

odrţavati satima i danima, pa ĉak i nakon potpune eliminacije iz organizma.

2) transmembranski receptorni protein

3) transmembranski receptor koji stimuliše tirozin-kinazu – tako deluje insulin, atrijalni natriuretiĉki faktor, faktor

rasta...

4) jonski kanali – tako deluju acetilholin, GABA, glicin, aspartat, glutamat

5) protein – mehanizam transmembranskog prenošenja signala gde je lek „prvi glasnik“ koji samo ostavlja poruku

na membrani, a efekat se ispoljava preko drugog glasnika (cAMP, joni Ca2+ i fosfoinozitidi). To je sloţeni vid

receptora gde se uoĉava jedan niz aminokiselina, tj. proteinska struktura na membrani ćelije, a za nju je


42

karakteristiĉno da ima 7 helixa koji prolaze kroz membranu kao stubići.

Spoljašnji delovi koji spajaju helixe međusobno nisu mesta vezivanja leka.

Mesto vezivanja leka je poslednji ostatk koji se nalazi na smom poĉetku

ove strukture. Vezivanjem leka za spoljašnji deo informacija putuje duţ

cele proteinske strukture dolazeći do tog poslednjeg dela, a to je G-protein.

Razlikuju se 3 jedinice te proteinske strukture: α, β i , a najznaĉajnija je α

jedinica jer se u njoj nalazi GDP (gvanozindifofat). Nakon što je stimulisan

G-protein, GDP prihvata jedan fosfat iz GDP-a i tako pojaĉava svoju aktivnost, pa se α jedinica odvaja i reaguje

sa efektornim mestom prilikom ĉega gubi deo energije. Odnosno, oslobađa jedan fosfat i vraća se u prvobitno

stanje stvarajući GDP. To je drugi glasnik.

Postoje 4 tipa podreceptora:

a) inhibitorni jonotropni

b) excitatorni jonotropni

c) inhibitorni metabotropni

d) excitatorno metabotropni

2. JONSKI KANALI

Na-kanali – omogućavaju prolazak Na+ jona. Postoji spoljašnji i unutrašnji deo ovih kanala. Blokadu spoljašnjeg

dela kanala vrše lekovi, kao što su: tetrodiotoxin i saxitoxin (u ribama i školjkama). Oni blokirajući ove kanale

onemogućavaju funkcionisanje velikog broja ćelija u organizmu. Blokadu unutrašnjeg dela kanala ostvaruju

lokalni anestetici i antiaritmici. Aktivatori ovih kanala su supstance koje produţuju vreme za koje je kanal

otvoren, omogućavajući nekontrolisan ulazak velike koliĉine Na u ćeliju. Ovaj efekat imaju otrovi iz škorpiona,

korala itd.

K-kanali – su sliĉni Na-kanalima, obrnutog dejstva i stimulišu izlazak iz ćelija. Blokadu spoljašnjeg dela ovog

kanala vrše cezijum i barijum, a blokadu unutrašnjeg dela vrše tetraetilamonijum i 4-aminopiridin. Aktivatori su

vazodilatatori koji ne deluju preko receptora već direktno preko kalijumovih kanala. To su nikorandil, pinacidil i

kromakalin. Oni prouzrokuju hiperpolarizaciju membrane i relaksaciju glatkih mišića. Otvaraĉi K kanala su lekovi

koji se koriste u terapiji hipertenzije, srĉane insuficijencije, angine pektoris i poremećaja koji su u vezi sa

ishemijom.

Ca-kanali – postoje 3 vrste: L, T i N. Senzorni neuroni dorzalnih korenova (zadnji korenovi kiĉmene moţdine)

sadrţe sva tri tipa kanala. Kardiomiociti sadrţe L i T tipove kanala, a N kanali su lokalizovani u nervnim

završecima. Za razliku od Ca i Na kanala koji sluţe za depolarizaciju i repolarizaciju, K-kanali sluţe za prolazak

Ca koji ima ulogu hemijskog glasnika (?). Blokada L-kanala se moţe

ostvariti dejstvom Cd, kao neorganske materije i organskim Ca

antagonistima kao što su verapamil i nifedipin (koriste se za leĉenje

hipertenzije). Blokada L-kanala u miocitima dovodi do inhibicije

ulaska Ca ĉime se spreĉava kontrakcija miocita. T-kanali su relativno

neosetljivi prema Ca antagonistima (blokatorima). Mogu se blokirati

niklom i tetrametinom. N-kanali su neostljivi prema organskim

antagonistima Ca, ali se mogu blokirati kadmijumom.

Cl-kanali – omogućavaju ulazak Cl iz extracelularnog prostora u

intraneuralni prostor i tako zapoĉinju inhibitorni postsinaptiĉki

potencijal. Ovaj kanal je zajedniĉki supstrat za GABA receptore i

benzodijazepinske receptore. Barbiturati povećavaju afinitet GABA za

njen specifiĉni receptor, ali mogu i indirektno aktivirati hloridni kanal.

Lekovi koji aktiviraju ove kanale ispoljavaju u CNS-u anxiolitiĉko,

sedativno i antikonvulzivno dejstvo.

3. ENZIMI

Proteini koji su po funkciji enzimi ĉine ciljna mesta za vezivanje lekova. Lek se moţe vezati kada postoji supstrat na

kome enzim vrši određenu funkciju. Dodatkom inhibitorne supstance blokira se vezivanje supstrata za enzim kao i

sama funkcija enzima. Ako enzimu ponudimo laţni supstrat, enzim će delovati na jedan takav molekul, a posledica


43

će biti laţni produkt. To znaĉi da supstanca koja nema lekovito dejstvo moţe pod uticajem enzima da pređe u

aktivnu supstancu koja će u organizmu ispoljiti svoj efekat.

Inhibitori enzima su lekovi (otrovi) koji blokiraju enzim. Npr. inhibitori enzima acetilholin-esteraze spreĉavaju da ovaj

enzim razgrađuje acetilholin i na taj naĉin raste njegov nivo u organizmu (nastaje efekat kao je stimulisan

parasimpatikus). Dopa je supstrat u sintezi adrenalina i noradrenalina. Metilacijom dope nastaje α-metil-dopa koji je

zapravo laţni supstrat u sintezi ovih jedinjenja. α-metil-dopa se pretvara u α-metil-dopamin, on u α-metil-

noradrenalin, a on konaĉno u α-metil-adrenalin. Metil grupa spreĉava ove nastale transmitere da se veţu za

receptore jer su to laţni produkti koji su nedelotvorni.

Uvođenje laţnih supstrata dovodi do parasimpatiĉkog dejstva jer će aktivnost simpatikusa biti smanjena pošto se

pored pravih neurotransmitera stvara i jedan deo laţnih. Protein enalapril se koristi u leĉenju hipertenzije i on

inhibira angiotenzin konvertazu. Njegov metaboliĉki produkt je enalaprilat koji je delotvoran i ne resorbuje se u GIT-

u za razliku od enalaprila. Zbog toga se enalapril unosi peroralnim putem, a enalprilat parenteralnim, dok im je

efekat isti.

4. TRANSPORTNI SISTEM

Sledeći protein za koji se lekovi vezuju su transportni proteini. Transport leka se dešava tako što se lek vezuje za

proteine i transportuje do mesta dejstva. To mogu biti i cirkulišući proteini koji će sa jednog mesta da transportuju

lek na drugo mesto (npr. transferin). Transferin sa mesta resorpcije prenosi gvoţđe do kosne srţi gde se odvija

proces ugradnje gvoţđa u hemoglobin. Transportni proteini se u najvećem broju sluĉajeva nalaze na membrani

ćelija. Oni omogućavaju aktivni transport ili olakšanu difuziju prilikom ĉega se lek unosi u unutrašnjost ćelije.

Sledeći proteini su oni koji su smešteni u jonskom kanalu, a uloga im je da propuštaju jone unutar ili van ćelije.

Lekovi mogu delovati blokatorno na jonske kanale i tako spreĉiti protok jona kroz kanal. Na ovaj naĉin deluju lokalni

anestetici. Oni pored hidofilnog dela, sadrţe i lipofilni deo koji se ugrađuje u jonski kanal i tako spreĉava prelazak

jona. Postoji i grupa lekova oznaĉena kao modulatori jonskog kanala, a to su supstance koje se ne ugrađuju u sam

kanal, nego se vezuju za proteine koji su sastavni deo jonskog kanala. Takvi modulatori mogu da deluju na dva

naĉina: da otvaraju ili zatvaraju jonski kanal. Npr. GABA koja vezujući se za receptor otvara jonski kanal i dozvoljava

jonima Cl da prolaze.

Agonisti su lekovi koji, ugrađujući se u receptor, stimulišu dejstvo.

puni agonista – vrše stimulaciju do maximuma

parcijalni agonista – ima manji odgovor, razliĉitog je afiniteta u odnosu na pune agoniste

inverzni agonista – nije isto što i inhibitor, on izaziva reakciju u suprotnom smeru, odn. spreĉava se bazalni

tonus receptora

Antagonisti su lekovi koji ugrađujući se u receptor inhibišu dejstvo recptora.

Kompetitivni antagonista (konkurentni) – naĉin vezivanja je praktiĉno isti kao i u sluĉaju agonista. Ta veza je

lako raskidiva jer, ako se u blizini receptora nalazi određena koliĉina agonista i određena koliĉina

antagonista, dominiraće onaj kojeg ima više u blizi receptora. To znaĉi da davanjem antagonista moţemo

spreĉiti dejstvo agonista i obrnuto.

Nekompetitvni antagonista – supstanca koja inhibiše receptor se u njega ugrađuje tako da agonista nije u

stanju da raskine vezu antagonista i zbog toga povećavanjem agonista nije moguće nadvladati dejstvo

antagonista.


44

Agonisti i antagonisti mogu izazvati toleranciju na dejstvo lekova, i to:

ushodna regulacija – povećanje broja receptora kada se duţe vreme daju lekovi tipa blokatora

nishodna regulacija – smanjenje broja receptora na ćelijama kada je prisutan veliki broj agonista duţe vreme

NEŢELJENA DEJSTVA LEKOVA

Neţeljena dejstva lekova su svi oni efekti koji se javljaju u toku terapijske primene, ali nemaju terapijsku svrhu. Svi

ovi efekti se javljaju u toku terapijskih doza, bilo u cilju terapije, bilo za profilaxu, ili u cilju nekog ispitivanja.

Terapijska primena je samo u sluĉaju kada je terapijska korist veća od štete. Zbog toga, pored terapijske efikasnosti

neophodno je poznavati i neţeljena dejstva leka, da bi pravilno odmerili taj odnos između koristi i rizika kojeg

primena tog leka nosi. Lekovitost (otrovnost) neke supstance nekada nije prepoznatljiva osobina (izgled, boja),

razlika je samo u veliĉini doze i doza je ta koja ĉesto određuje da li će neki lek biti koristan ili štetan.

Razlozi pojave neţeljenih dejtava:

neselektivnost – jer ne postoji apsolutna selektivnost u primeni nekog leka, tj. selektivnost je uvek relativna,

dozno zavisna jer se sa povećanjem doze selektivnost leka gubi. To je zbog toga što u većim dozama dolazi do

delovanja i na druge receptore, tj. receptore u drugim organima koji nisu primarni cilj terapijskog delovanja. Npr.

beta receptori su pored srca raspoređeni i u masnom tkivu, plućima, jetri, krvnim sudovima... Zbog te

neselektivnosti moţe doći do pojave brojnih neţeljenih delovanja.

dozna zavisnost – javlja se kod većih doza, ali se moţe javiti i kod terapijskih doza ukoliko one nisu optimalne za

pacijenta. Ako pacijentu sa insuficijencijom bubrega (smanjen klirens) damo srednju pojedinaĉnu terapijsku

dozu, tada će doći do akumulacije lekova koji se eliminišu putem bubrega. Zbog toga je neophodno poznavati i

mehanizam njihove eliminacije, modifikovati dozni reţim u skladu sa promenama exkretornih organa, tj.

povećavati ili smanjivati dozu leka, ili izabrati alternativnu terapiju.

Npr. u sluĉaju primene beta blokatora (metoprolol i atenolol) koji se metabolišu u jetri, kod pacijenata sa

insuficijencijom bubrega ne moramo korigovati dozu. Dakle, neophodno je poznavati farmakokinetiku leka, tj.

farmakokinetski profil pacijenta što zapravo onogućava normalno doziranje. Predoziranje moţe biti apsolutno i

relativno. Apsolutno predoziranje znaĉi da je data doza veća od maximalne terapijske doze. Relativna predoziranost

znaĉi da je data srednja preporuĉena terapijska doza, ali da je ona kao takva prevelika za pacijenta.

interakcija lekova – polifarmacija ili primena više lekova istovremeno, i polipragmacija (neracionalnost kod

uzimanja više lekova istovremeno) mogu uticati na nastanak neţeljenih dejstava.

posebna stanja organizma – mogu biti uzrok neţeljenih dejstava. Npr. sindrom sive bebe kod dece nakon

rođenja je posledica nepravilnog metabolisanja hloramfenikola gde zbog smanjene aktivnosti glutamat-

dehidrogenaze organizam novođenĉeta nije u stanju da izmetaboliše lek koji se zbog toga nagomilava i dovodi

do toxiĉnosti.

greške lekara

Praktiĉno, ne postoji lek koji nema neţeljena dejstva, tj. jedini bezbedan lek je onaj koji se ne primeni. Za lekove koji

su u prometu ne znaĉi da su potpuno bezbedni, te se stoga pojedini lekovi ĉesto povlaĉe iz prometa. U momentu

kada su pušteni u promet za te lekove još uvek nije pronađen neprihvatljiv rizik, tj. odnos koristi i štete je bio na

strani koristi. Ozbiljno neţeljeno dejstvo je ono koje dovede do smrti, ugroţavanja ţivota, hospitalizacije ili

produţetka hospitalizacije, odnosno oštećenja fetusa.

Neţeljeni događaj je onaj koj se vremenski povezuje sa primenom leka, ali ne mora biti u direktnoj uzroĉno-

poslediĉnoj vezi sa primenom tog leka jer se to utvrđuje naknadnim analizama. Neţeljeno dejstvo lekova je i

izostanak terapijske efikasnosti, jer to moţe biti posledica nepostojanja farmakološki aktivne supstance, izmenjene

farmakokinetike oblika leka, tj. promene u farmaceutskom sastavu lekova koji utiĉu na terapijsku efikasnost.

Neţeljena dejstva se dele i na poznata – ona koja su naznaĉena i opisana u uputstvu, i nepoznata – ona o kojima

se malo zna

Tipovi neţeljenih dejstava:

tip A – dozno zavisna neţeljena dejstva, pojaĉana neţeljena dejstva koja su posledica apsolutnog ili relativnog

predoziranja i obiĉno se o njima već dovoljna zna. Npr. hipoglikemija je dozno zavisno neţeljeno dejstvo nastalo


45

predoziranjem insulinom ili npr. krvarenje zbog prevelike doze antikoagulanasa. Leĉenje se moţe sprovesti

korekcijom doze.

tip B – bizarna neţeljena dejstva koja su posledica urođenih farmakokinetskih poremećaja ili su imunološki

posredovana. Npr. enzimopatije se mogu prepoznati tek nakon primene nekih lekova i neţeljenih dejstava tog

leka. To su nepredvidive reakcije. Kod nedostatka glukoza-6-fosfodehidrogenaze primenom aspirina,

sulfonamida i antimalarika dolazi do hemolize eritrocita, hemoglobinurije i oštećenja bubrega. Primer je i

antifilaktiĉki šok kod primene penicilina. Nedostatak pseudoholin esteraze kod pojedinih pacijenata kod kojih

dodatkom sukcinil-holina je neophodno ukljuĉiti veštaĉki respirator. U tip B spadaju alergijske reakcije.

U pojedinim sluĉajevima postoji imunološka preosteljivost na lekove. U tim situacijama bolesnik reaguje

simptomima preosetljivosti, ĉak i na izuzetno male doze. Većina lekova nisu kompletni antigeni sem nekih lekova

proteinske strukture kao što su imunoglobulini. Obiĉno se lekovi nalaze u vidu haptena koji se veţu za veliki

molekul u organizmu i u takvom spoju deluje kao antigen. Potrebna je dakle prethodna senzibilizacija na određeni

antigen, tj. lek da bi došlo do ove burne reakcije. Ovaj proces se odigrava ili direktnom senzibilizacijom ili pacijent

moţe doći u kontakt sa tim lekom još intrauterino (preko majke), zatim preko hrane, preko ukrštene senzibilizacije

sa drugim lekovima itd.

Reakcije imunološke preosetljivosti prema lekovima delimo na rane i kasne:

Reakcije rane preosetljivosti nastaju tokom nekoliko minuta od izlaganja antigenu (leku). Postoji 3 tipa:

1) tip I – nastaju vezivanjem Ag sa IgE na bazofilima (leukocit) i mastocitima (u vezivnom tkivu) . Tako se

oslobađaju histamin i leukotrijeni koji zatim prouzrokuju anafilaktiĉki šok, astmu, urtikariju, rinitis i

konjuktivitis. Ovaj tip prouzrokuju penicilin, lokalni anestetici i salicilati. Lek u anafilaktiĉkoj reakciji je

adrenalin koji se daje u dozi od 0,3-0,5 ml intramuskularno ili intravenski u manjim dozama ako je došlo do

zastoja srca. Na prvom mestu su parenteralni antihistminici (Ca, aminofilin kod bronhokonstrikcije,

kortikosteroidi koji imaju i produţeno dejstvo).

2) tip II – nastaje vezivanjem Ag sa IgM i IgG. Glavna kliniĉka manifestacija je hemoliza. Lekovi koji prouzrokuju

ovaj tip su aminofenazon, barbiturati i penicilin.

3) tip III – nastaje zbog povišenog prisustva komplexa Ag-At koji aktivira komplement nakon ĉega se povećava

propustljivost krvnih sudova i aktiviraju se neutrofili. Kliniĉke manifestacije su ospe po koţi, glomerulonefritis

i artritis. Lekovi koji ga prouzrokuju su peptidni hormoni i penicilin.

Reakcije kasne preosetljivosti se manifestuju nakon 2-3 dana od izlaganja leku. Manifestuju se kao lokalno

zapaljenje i obilno oštećenje tkiva. Ove promene se dešavaju pod dejstvom citokina. Lekovi koji prouzrokuju ovaj tip

su antibiotici i lokalni anestetici.

tip C – statistiĉka dejstva koja su u porastu uĉestalosti kod nekih bolesti usled primene određenih lekova. Npr.

kod pacijenata koji imaju povećan kardiovaskularni rizik, naroĉito kod starijih osoba, kod primene antireumatika

kao što je diklofenak moţe dovesti do pojave šloga ili infarkta miokarda.

Najteţi neţeljeni efekti leka su:

Hemijska mutagenost – kada supstanca moţe da prouzrokuje promenu osnovne razvojne ćelije i tako promeni

genotip naslednika

Karcinogenost – sposobnost supstance da izazove razvoj tumora

Teratogenost – sposobnost nekih supstanci da prouzrokuju poremećaj razvoja fetusa. Teratogeneza ne zahteva

interakciju lekova sa genetskim amterijalom. Primer za teratogeno dejstvo je lek talidomid. Ovaj lek ima blago

sedativno dejstvo i propisivao se ĉak i na poĉetku trudnoće. Bebe su se rađale sa malforamcijama (nasleđeno ili

steĉeno odstupanje od normalnog oblika u građi celog tela, njegovih pojedinaĉnih delova, organa ili psihološke

funkcije), a najĉešća je bila fokomelija (nedostatak delova extremiteta).

UTICAJ STAROSTI, POLA I BOLESTI NA APSORPCIJU, METABOLIZAM I ELIMINACIJU LEKOVA

Apsorpcija

Između dece i odraslih postoje brojne razlike u odnosu na farmakodinamiku, tj. osetljivost prema lekovima.

Preraĉunavanje doze za odrasle na decu po kg telesne teţine kod većine sluĉajeva nije adekvatan naĉin da se

pristupi terapiji u pedijatriji, a to je zbog toga što postoje bitne razvojne razlike, odnosno, deca na rođenju nemaju

sve organske sisteme funkcijski razvijene. Najpre funkcija jetre i funkcija bubrega nije u potpunosti razvijena, a to je

http://sr.wikipedia.org/sr-el/%D0%A2%D0%B5%D0%BB%D0%BE

http://sr.wikipedia.org/sr-el/%D0%9E%D1%80%D0%B3%D0%B0%D0%BD

http://sr.wikipedia.org/sr-el/%D0%9F%D1%81%D0%B8%D1%85%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%98%D0%B0


46

najjaĉe izraţeno u prvim nedeljama ţivota. Rastom organizma funkcije postaju intenzivnije, tj. sa rastom se menja i

funkcija jetre, glomerularna filtracija... Postoje i razlike osetljivosti pojedinih organa koje dajemo jer ni receptori

nakon rođenja nisu potpuno razvijeni (kao npr. u CNS-a).

Kod dece postoji smanjen aciditet ţeluca, pa će se alkalni lekovi (amoxiciklin) mnogo bolje resorbovati nego kod

odraslih, odnosno, apsorptivna raspoloţivost kod dece je 90%, a kod odraslih 60-70%. Neki farmaceutski preparati

se kod dece primenjuju u posebnim oblicima. Npr. kod dece se ĉešće primenjuju sirupi i ponekad je to jedini naĉin

da se lek peroralno primeni. Primena tih oblika kod dece predstavlja znatno precizniji naĉin davanja leka, te zbog

toga postoji velika varijabilnost u kinetici, metabolizmu, distribuciji i eliminaciji. Zbog toga kod dece, primenom ovih

rastvora moţemo oĉekivati i brţu resorpciju nekih lekova.

Kod odraslih primena na koţu deluje npr. lokalno, ne resorbuje se. Međutim to nije sluĉaj kod dece. To se dešava iz

razloga što koţna barijera kod dece nije potpuno razvijena, pa tako npr. ako se kod odrasle osobe primeni neki

kortikosteroid na koţu on će ugavnom zbog formulacije ostati na površini koţe, dok kod dece postiţe sistemske

koncentracije. Apsorpcija kod starijih je nešto izmenjena jer se intestinalni motilitet menja, tj. povećava se, a

sekrecija ţeluaĉne kiseline se smanjuje. Pored toga, bolest takođe menja sudbinu leka i utiĉe na farmakokinetiku, a

najĉešće su to bolesti jetre i bubrega.

Distribucija

Postoji i niz faktora koji utiĉu na distribuciju lekova:

fiziĉko-hemijske karakteristike leka – da li je hidro- ili liposolubilan

regionalni krvotok – prokrvljenost organa na koji se deluje

minutni volumen srca – kojom snagom se distribuira lek

stepen vezivanja za proteine – zavisi da li će lek prodreti u tkivo brţe ili sporije. Deluje smo onaj lek koji nije

vezan za proteine, zatim ako nije vezan moţe da se distribuira i u druga tkiva i da se eliminiše. Vezivanje

lekova za plazmatske proteine je smanjeno kod dece, a to znaĉi da davanjem deci doze za odrasle nastaje

veća koliĉina slobodnog leka. Ovo se dešava zbog toga što dolazi do promene kompozicije proteina usled

aktiviranja jetre, fetalni proteini nestaju, a adultni još nisu formirani.

sastav organa – koliĉina ekstracelularne vode (za hidrosolubilne lekove) i koliĉina masnog tkiva (za

liposolubilne lekove). Kod dece je relativo mala zastupljenost masti i volumen distribucije liposolubilnih

lekova je daleko niţi. Npr. dijazepam ima mali volumen distribucije, moţe da postigne visoke koncentracije

u CNS-u i deluje snaţnije kod dece nego kod odraslih.

kod dece je jako znaĉajna uloga krvno-moţdane barijere koja zapravo nije u potpunosti razvijena. Kod

novorođenĉadi to predstavlja ogroman rizik za sve vrste lekova koji deluju na CNS. Primer za to je morfin

koji kod male dece moţe vrlo brzo da dovede do smrtnog ishoda ako se preraĉunava doza po kg telesne

teţine u odnosu na odrasle. Ovo je opasno jer je kod dece krvno-moţdana barijera 10-15x propustljivija

tako da ista doza moţe dostići daleko veću koncentraciju u CNS-u dece, a morfin je lek male terapijske

širine.

Postoje i razlike između prematurusa i novorođenĉeta jer kod prematurusa postoji 20% više extracelularne vode i

proteini su većih koncentracija. Dok su kod novorođenĉeta ukupni proteini sniţeni. α-glikoprotein se vezuje za

lekove i kod dece je niţi nego kod odraslih, zbog ĉega postoji slabije vezivanje za proteine nego kod odraslih

(hloramfenikol, paracetamol, morfin, fenobarbiton, fenitoin). Kod dece se morfin 20% slabije vezuje nego kod

odraslih. Distribucija kod starih ljudi je izmenjena jer se sa starošću smanjuje koliĉina vode, mišića, vaskularizacija

pojedinih organa i minutni volumen srca, naroĉito u toku nekih hroniĉnih bolesti. Smanjuje se koncentracija

proteina, a samim tim raste i slobodna frakcija leka. Metabolizam je generalno smanjen što prouzrokuje smanjenje

klirensa i eliminacije lekova pa se doze lekova moraju kontrolisati, odnosno smanjivati.

Metabolizam

Metabolizam lekova je takođe razliĉit. Kod dece nije u potpunosti razvijena glomerularna filtracija, pa se

hloramfenikol akumulira, a glukouronidacija je glavni metaboliĉki put eliminacije ovog leka. Kod dece ni crevna flora

nije sposobna da razgradi i detoksikuje ovaj lek i izbaci ga iz organizma. Razmatranje metaboliĉke funkcije kod

novorođenĉeta i deteta ne poĉinje njegovim rođenjem nego i pre rođenja, jer mnogi lekovi i nedozvoljene supstance

mogu da menjaju metabolizam kod deteta. Npr. u sluĉaju da je majka deteta narkoman, dete se rađa sa izuzetno

razvijenom funkcijom citohroma P450 i 5x brţe metaboliše fenobarbiton. Tako u sluĉaju da se radi o nedonošĉetu

treba dati pet puta veću dozu kako bi se spreĉila mogućnost nastanka kernikterusa.


47

U toku razvoja razliĉito se razvijaju pojedini enzimi. Oxidacioni enzimi su niski po rođenju i razliĉitom brzinom

sazrevaju. Npr. Cyt P450 ima preko 170 varijanti koje sazrevaju razliĉitom brzinom i to u prvim nedeljama ţivota.

Deca ne mogu da metabolišu alkohol jer je alkoholna dehidrogenaza u prvim godinama ţivota nerazvijena tako da

svi lekovi koji se metabolišu dehidrogenacijom neće biti metabolisani. Glukurokonjugacija je izuzetno niska na

rođenju, a sulfatacija visoka (obrnuto nego kod odraslih). Acetilacija je takođe niska. Pacijenti se dele na spore i

brze acetilatore što je genetski zasnovano. Deca su spori acetilatori, tek posle 2. godine ţivota to se moţe i

detektovati.

Cyt 3A4 je odgovoran za metabolisanje najvećeg broja lekova. U fetusu se nalazi 3A7, a 3A4 se detektuje tek na

rođenju, zbog toga fetus ne moţe da metaboliše većinu lekova jer 3A7 ne vrši metabolisanje. Tek u 1. godini ţivota

se većina lekova metaboliše kao kod odrslih. Ne samo da je kod dece razliĉita proporcija metabolita, već se kod

dece stvaraju i neki metaboliti, a to nije sluĉaj kod odraslih. Teofilin ima ĉitav niz metabolita i u prvim nedeljama

ţivota od teofilina se sintetizuje kofein koji kod dece moţe da izazove opstipaciju. Dakle, postoje i kvantitativne i

kvalitativne razlike.

Eliminacija

Exkrecija kod dece je slabija jer bubreţna funkcija nije dovoljno razvijena, tako da svi lekovi koji se eliminišu putem

bubrega imaju mogućnost da budu akumulirani ako ih ne raĉunamo na kg telesne teţine. U toku razvoja

glomerularna filtracija je proces koji se najbrţe razvija i iznosi 30 ml/min, a punu vrednost dostiţe u 1. godini ţivota.

Tubularne sekrecije praktiĉno i nema na rođenju, tako da se svi lekovi koji inaĉe podleţu tubularnoj sekreciji

akumuliraju. Takođe tubularna sekrecija i glomerularna filtracija nisu u ravnoteţi kao kod odraslih osoba. Potpuna

tubularna sekrecija se postiţe u 1. godini ţivota. Zbog toga doze lekova kod novorođenĉadi se moraju kontrolisati.

Npr. gentamicin se eliminiše putem bubrega glomerularnom filtracijom. To je lek male terapijske širine, te kod

novorođenĉeta iz dana u dan treba prilagođavati doze da ne bi došlo do toxiĉnosti. Poluţivot (vreme eliminacije)

gentamicina kod odraslih je 24h, kod novorođenĉeta je 6h, a kod prematurusa 18h. Postoje i paradoxalni efekti

nekih lekova u organizmu. Npr. fenobarbiton je sedativ ali kod dece izaziva hipertenziju, jer osetljivost receptora kod

dece je nije ista kao kod starijih osoba.

Brojni lekovi kao što su benzodijazepini, hloramfenikol, vitamin A, ciklosporin se ne smeju koristiti u trudnoći i

tokom dojenja, jer putem mleka mogu dospeti u organizam deteta i izazvati štetna dejtva, tj. postići toxiĉne

koncentracije. Kod starijih odraslih osoba eliminacija lekova se smanjuje samo u extremnoj starosti (95 godina) jer

popuštaju funkcije bubrega i to se prvo smanjuje tubularna sekrecija. Pošto starije osobe najĉešće koriste više

lekova, kod njih moţe doći do konstantnog porasta koncentracije i povećane interakcije između razliĉitih lekova. To

su najĉešće diuretici, analgetici, hipnotici, itd.

INTERAKCIJA LEKOVA

Interakcije lekova su kvalitativna ili kvantitativna menjanja delovanja jednog leka drugim lekom pri njihovoj

istovremenoj primeni. Kako raste broj istovremeno primenjenih lekova (naroĉito ako je taj broj veći od 5), znaĉajno

raste i mogućnost njihove interakcije. Međutim, nisu sve interakcije štetne, jer većina njih nisu kliniĉki znaĉajne.

Kliniĉki znaĉaj postoji u interakcijama koje se mogu završiti fatalno i njihove mehanizme je neophodno poznavati,

jer se na taj niaĉin moţe smanjiti mogućnost njihovog nastanka (davati samo lekove koji su preko potrebni). Kliniĉki

znĉajne interakcije su one koje dovode do neoĉekivane promene i komplikacije stanja pacijenta. Uĉestalost raste

ako reste broj primenjenih lekova.

Podela interakcija:

1. interakcije koje nastaju van tela bolesnika kod kojih još nije primenjen lek. Npr. špric, infuz. boca...

2. interakcije koje nastaju u telu samog bolesnika kada se lek primeni. One se dele na:

farmakokinetske interakcije, gde jedan lek menja kinetiku drugog. One se prema mestu nastanka dele na:

a) interakcije na nivou resorpcije

menjaju pH u GIT-u

promena motiliteta GIT-a

davanje vazodilatatora ili vazokonstriktora

davanje hijaluronidaze


48

b) interakcije na nivou distribucije

vezivanje za proteine plazme

istiskivanje iz depoa

c) interakcije na nivou metabolisanja

indukcija enzima

inhibicija biotransformacije – konkurencija na nivou citohroma P450

stvaranje netoxiĉnih metabolita

stvaranje blago toxiĉnih metabolita

d) interakcije na nivou izluĉivanja

menjanje pH urina

inhibicija aktivnog transporta u tubulima bubrega

farmakodinamske interakcije, kada se efekat dva istovremeno aplikovana leka razlikuje od efekta svakog

pojedinaĉno datog leka.

a) antagonizam – hemijski, fiziološki i farmakološki

b) sinergizam – aditivni, potencirajući

c) idiosinkrazija

farmaceutske interakcije, hemijska ili fiziĉka interakcija između lekova pre nego što se resorbuju u

organizam.

a) u samom leku – precipitacija CaOH ako se Ca-glukonat daje u infuziju koja sadrţi Na-bikarbonat

b) na mestu aplikacije – heliranje Fe2+ sa tetraciklinima ukoliko se tetraciklini daju istovremeno sa

fero sulfatom

c) u organizmu – veza protamin sulfata sa heparinom

Farmakokinetske interakcije

U telu bolesnika interakcije najpre mogu nastati na nivou resorpcije. Npr. kod peroralne upotrebe antibiotika ako se

2 leka nađu istovremeno u digestivnom traktu zajedno sa preparatima koji sadrţe katjone Al, Ca ili Mg (koji se

nalaze u preparatima antacida, siru, mleku), dolazi do stvaranja komplexa antibiotika i katjona što znatno smanjuje

procenat resorpcije antibiotika i njihove terapijske neefikasnosti. Taj procenat smanjenja resorpcije moţe biti i veći

od 70%, tako da se postiţe terapijska koncentracija antibiotika.

Drugi sluĉaj je primena nekih lekova ĉija resorpcija zavisi od viskoznosti leka. Npr. primena ketokonazola kao

oralnog antimikotika. Davanje lekova koji povećavaju pH, a smanjuju kiselost znaĉajno smanjuje resorpciju

ketokonazola jer se on bolje resorbuje u kiseloj sredini. Procenat resorpcije ketokonazola smanjuje primena lekova

koji se koriste u terapiji Mumpsa (blokatori protonske pumpe). Lekovi kao što je holestiramin dejstvom ţuĉne

kiseline mogu da veţu i ostale lekove i na taj naĉin onemoguće resorpciju nekih lekova koji se primenjuju sa njim.

Dakle, ako se lekovi vremenski nađu zajedno u istoj terapiji, mogu ometati resorpciju jedan drugog i tako uticati na

efikasnost terapije.

Naredni nivo interakcije je na nivou distribucije leka. Kada se lek resorbuje delom se vezuje za proteine plazme, a

delom odlazi u sistemsku cirkulaciju kao slobodna frakcija koja stiţe do mesta dejstva. Postoje lekovi koji se velikim

delom vezuju za proteine plazme. Npr. oralni antikoagulans varfarin. On se 98% nalazi vezan za albumine, a ostalo

je slobodna frakcija. Ako se sa njim istovremeno primeni drugi lek koji ima veći afinitet za proteine na istom mestu

(fenobutazon), dovoljno je da on istisne samo 4% varfarina iz te veze i da na taj naĉin udvostruĉi koncentraciju.

Ako se radi o lekovima male terapijske širine (oralni antikoagulansi, antiepileptici, teofilin...), to moţe imati fatalne

posledice te su takve interakcije jako kliniĉki znaĉajne. Lekovi male terapijske širine se doziraju prema parametrima

pacijenta. Ove interakcije se mogu ublaţavati na taj naĉin što se povećavani slobodni deo frakcije eliminiše. Kad

postoji sluĉaj povećane slobodne frakcije i njene sporije eliminacije to moţe biti jako kliniĉki znaĉajno i fatalno, a u

sluĉaju primene oralnih antikoagulanasa, posledica moţe biti pojava krvarenja.

Jedna od najznaĉajnijih interakcija su reakcije na nivou metabolisanja. Lekovi kao i strane bakterije metabolišu se

preko citohroma P450 koji ima niz izoenzima. To je enzimski sistem kojim se metabolišu strane materije,


49

xenobiotici, sastojci hrane, lekovi... Jedan od najznaĉajnijih je izoenzim 3A4. Mnogi lekovi mogu da inhibišu ili

aktiviraju citohrome, pa se dele na induktore i inhibitore.

Inhibitori su oni koji koĉe aktivnost citohroma i usporavaju metabolisanje lekova. Induktori su oni koji povećavaju

koliĉinu izoenzima i tako ubrzavaju metabolisanje lekova. I jedni i drugi mogu imati kliniĉki znaĉaj za interakcije

lekova, tako što menjanjem metabolisanja jednog leka leka, mogu dovesti do promene terapijske efikasnosti tog

leka. Problem nastaje kod lekova male terapijske širine, kao što su antiaritmici, epileptici, antikoagulasi... Ako se

uvede neki inhibitor pri istom reţimu doziranja kao i bez njega, javljaju se toxiĉni efekti. Isto tako, ako se uvede

induktor mikrozomalnih enzima, lek će se brţe metabolisati i neće se postići terapijska koncentracija.

C u plazmi C u plazmi

toxiĉan

toxiĉan +inhibitor

+inhibitor

terapijska terapijska

+induktor

neefikasan +induktor

neefikasan

t t

Mikrozomalni enzimi predstavljaju sistem enzima namenjenih metabolisanju xenobiotika (svega stranog što se

unese organizam). Tako citohrom P450 (CYP450) sadrţi izoenzime CYP3A, CYP4C... Citohrom P450 3A metaboliše

veliki broj lekova (ĉak 60% svih lekova) kao što su lekovi u terapiji hipertenzije, lekovi za sniţavanje masnoće u krvi,

benzodiazepini, lekovi u terapiji side i neki imunosupresivi. Tu spadaju i nesedativni antihistaminici koji se koriste u

razliĉitim alergijskim reakcijama. Inhibitori ovog izoenzima su: oralni antimikotici (flukonazol), makrolidi

(eritromicin), a induktori rifampicin. Ketokonazol je oralni antimikotik i snaţni inhibitor ovog izoenzima. Istovremena

primena nesedativnih antihistaminika i inhibitora izoenzima citokina P450 3A nije dovoljno. Jedan od inhibitora

ovog citokina je sok od grejpfruta. Istovremena primena soka od grejpfruta i terfenadina (oralnog antihistaminika)

dovodi do ventrikularne aritmije zato što je enzim inhibiran, a terfenadin nagomilan.

Reakcije na nivou eliminacije su interakcije koje se dešavaju na mestu izluĉivanja leka. Npr. penicilin i probenecid

koji se eliminišu aktivnim tubularnim transportom. Probenecid se vezuje za transporter i usporava eliminaciju

penicilina, produţavajući tako njegovo terapijsko delovanje, tj. boravak u organizmu. Promenom aciditeta se moţe

ubrzati ili usporiti eliminacija nekog leka tako da se bazni lekovi, koji se eliminišu putem mokraće, lakše eliminišu

ako se zakiseli mokraća, a suprotno je sa kiselim lekovima.

Mnoge interakcije se mogu koristiti u terapijske svrhe. Primer je sinergistiĉko dejstvo antibiotika gde i jedan i drugi

deluju bakteriostatski, a udruţenim delovanjem se dobija baktericidni efekat.

Farmakodinamske interakcije

To su one interakcije koje nastaju na mestu dejstva leka.

Sinergizam i antagonizam – mogu se desiti npr. na nivou receptora

salbutamol – propranolol

sildenafil – nitrati

diuretici Henleove petlje – kardiotonici

varfarin – antibiotici (aspirin)

NSAIL – antihipertenzivi

H1 antagonisti, benzodiazepini – alkohol

kontraceptivne pilule – antibiotici

sulfometaksazol – trimetoprim


50

Farmaceutske interakcije

Primer interakcije van tela bolesnika je primena fenitoina u rastvoru dextroze. Takve interakcije su prepoznatljive.

Ako dođe do precipitacije, promene boje, stvaranja gasova to ukazuje da je nastupila hemijska reakcija između

supstanci koje se nalaze u špricu, boci... te se takav rastvor ne treba primenjivati. Neke interakcije i nisu

prepoznatljive, ali ĉim dođe do promene boje tablete, kreme i sl. znaĉi da je došlo do neke interakcije te se stoga

takvi preparati ne smeju primenjivati. To moţe nastati usled neadekvatnog ĉuvanja preparata ili isteka roka

trajanja. Drugi primer interakcije van tela bolesnika je sluĉaj kada se u jednom špricu zajedno daju amfoteracin i

gentamicin kao antibiotska terapija. Kod takvog davanja dolazilo je do interakcije između supstanci, što je dovelo

do zakljuĉka da se aminoglikozidi sa beta laktamima moraju davati u odvojenim špricevima.

ZAVISNOST OD LEKOVA

Lekovi mogu prouzrokovati zavisnost ukoliko se uzimaju duţe vreme. Zavisnost moţe biti:

Psihiĉka – potreba uzimanja lekova u cilju izazivanja prijatnog ili izbegavanja neprijatnog raspoloţenja. Npr.

konzumiranje duvana (nikotinska zavisnost). Znaci apstinencije su psihiĉkog ili neodređenog karaktera.

Fiziĉka – karakteriše je promenjeno stanje organizma koje se posle prestanka unošenja leka manifestuje

fiziĉkim poremećajima. Ti fiziĉki poremećaji se nazivaju apstinencijalni sindrom. Ozbiljnija zavisnost se moţe

javiti u sluĉaju opijatnih antagonista, koji ukoliko se ne uzmu mogu dovesti do razvoja teškog apstinencijalnog

sindroma koje se karakteriše psihomotornim tegobama koje se mogu završiti jakim konvulzijama i teškim

stanjem.

Tolerancija – zavisna osoba mora da uzima sve veće doze jer prethodne doze više nisu efektivne. Postoji i

unakrsna tolerancija na druge predstavnike iz grupe lekova.

TIP ZAVISNOSTI PSIHIĈKA ZAVISNOST FIZIĈKA ZAVISNOST TOLERANCIJA

opijatni +++ +++ +++

alkoholno-barbituratni +, ++ ili +++ +, ++ ili +++ +

kokainski +++ - -

amfetaminski +, ++ ili +++ - +++

Cannabis + - ili + - ili +

halucinogeni* + - +

Khat + - -

isparljivi rastvaraĉi* + - -

duvanski ++ ili +++ - +

+++ = jako izraţena

++ = umerena

+ = slabo izraţena

- = ne postoji

* = tolerancija je razliĉito izraţena

Documents

osnovi farmakologije skripta