opn nr 1 2004 am - Orionpharma Neurologi - 2004.pdf · honom som upphovsmannen till Bell’s palsy (förlamning efter skada på den 7:e ansiktsnerven) var han i sin tid en ... (referat

PARKINSON • Dystoni vid MSA

• Översiktsartiklar: Parkinsons sjukdom

• Prediktorer vid Parkinson

• Svårdiagnostiserad parkinsonism

EPILEPSI• Mykoplasmaencefalit

• Absens och feberkramp

• Olyckor och epilepsi

• Mekanismer i hjärnan

• Nytt och gammalt i Lissabon

• Depression och ångest

• Nytt mot suget

• Abstinensförändringar i CNS

NEUROLOGI• Prematuriet och

synsystemet

Charles Bell (1774-1842) inledde sina medicinstudier vid Edinburghs universitet, fortsatte karriären i London och återvände vid 62 års ålder till en kirurgiprofessur i Edinburgh. Även om vi idag huvudsakligen kommer ihåg honom som upphovsmannen till Bell’s palsy (förlamning efter skada på den 7:e ansiktsnerven) var han i sin tid en framstående läkare och forskare, välkänd såväl inom som utom landet. Utöver sina viktiga forskningsinsatser inom neurologin, var han berömd för sin heroiska kirurginsats under slaget vid Waterloo (1815) och inte minst för sina medicinska illustrationer. Bland publikationerna framstår speciellt An Idea of a New Anatomy of the Brain (kallad neurologins Magna Carta) och Essays on the anatomy of expression i painting – den första egna bokutgåvan som snabbt blev en klassiker inom konsten.

ALKOHOL

Nummer 1 – 2004 | Årgång 17

Omslagsbild: Sir Charles Bell

INNEHÅLL 1 – 2004

Dystoni vid multipel systematrofi ............................... 3

Översiktsartikel 1: Behandling vid Parkinsons sjukdom ............. 4

Översiktsartikel 2: Basala frågor om Parkinsons sjukdom ............ 6

Svårdiagnostiserad parkinsonism ............................. 7

Prediktorer för prognos vid Parkinsons sjukdom ................... 8

All synnedsättning syns ej i ögat .......................................... 9

Mykoplasmaencefalit ger svåra resttillstånd ................................ 9

Absensepilepsi och feberkramp .............................. 10

Epilepsikirurgiskt övervägande: Epilepsi vid tuberös skleros ..... 10

Olyckor och sjukdomar hos personer med epilepsi ............. 14

Vilka mekanismer i hjärnan ger upphov till epilepsi? ......... 15

Nytt och gammalt i Lissabon .. 16

Depression och ångest som akutfenomen ........................... 18

Baklofen mot alkoholsuget? .. 18

Under abstinensfasen sker förändringar i noradrenalin- och serotoninnivåerna ........... 19

Prematuriets inverkan på synsystemet .............................. 11

Konferenser ............................. 20

Bäste läsare

ORION PHARMA NEUROLOGI önskar inte enbart ligga i tiden då det gäller information kring forskning, diagnostik och behandling av våra sjukdomsgrupper utan även tekniskt. Det vill säga nätet. Från och med i år kommer vi att alltmer bli en nättidning.

Du som nu får tidningen i pappersform kommer under vintern-våren att höra från oss om hur tidningen i fortsättningen kommer att distribueras.

Du kommer dock att känna igen dig! Sidbrytningen och upplägget kommer att bli detsamma som i pappersupplagan!

Om du så önskar, kommer vi att via e-post ge dig en vink om när nya numret av ORION PHARMA NEUROLOGI har kommit ut på nätet!

Förutom en kort resumé av valda delar av godbitarna på den 25:e internationella epilepsikongressen i Lissabon (referat av professor Lars Forsgren) presenterar vi en sammanfattning av Anna-Lena Hårds avhandling On the identification of visual defects in children in general and prematurely born children in particular.

Som alltid är vi måna om att vara uppdaterade beträffande vår konferenssida. Har vi missat något viktigt vetenskapligt möte att rekommendera? Hör av Dig till redaktionen – tack på förhand.

Oavvisligt närmar vi oss våren, tro’t eller ej, men så är det och mitt i våryran utkommer nästa nummer av ORION PHARMA NEUROLOGI. Något att se fram emot när väl detta nummer är genomläst.

Redaktionen

Tidningen finns även på Internet:www.orionpharma.se

PARKINSON

EPILEPSI

ALKOHOL

NEUROLOGI

Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av:Orion Pharma ABBox 334, 192 30 SollentunaTelefon 020-49 83 60Telefax 08-623 64 80E-post [email protected] elektroniska versionen av tidningen finner du på www.orionpharma.seRedaktör Bengt Sternebring, Beroende- centrum, Universitetssjukhuset MAS, MalmöAnsvarig utgivare Kristoffer Meyner, Orion Pharma ABRedaktion Lars Forsgen, Neurologklini-ken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå | Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg | Jan-Eric Wedlund, Neurologkliniken, Huddinge sjukhus, St Sköndals sjukhus, Stockholm

Tryck AM-Tryck, Hässleholm, 2004ISSN 1401-940X

Artiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utan tillstånd (© Orion Pharma), medan artiklar med signatur får kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften ges ut i Sverige, Norge och Danmark

Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår från redaktionens egna intressen och inriktningar. En gemensam målsättning är dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kan beställas från närmaste universitetsbib-liotek.

2 Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2004

DYSTONI ÄR ET T besvärl ig t symtom att förstå och beskriva. Många olika orsaker har beskri-vits från genetiska avvikelser till biverkningar av mediciner. Gemensamt är en störning av reg-leringen av den motoriska funk-tionen och där basala ganglierna är av betydelse. Inom parkinson-behandlingen har levodopautlösta

dyskinesier diskuterats mycket. Gränsdragningen mellan MSA och idiopatisk parkinson kan vara svår i tidiga skeden av sjukdomen. Torti-kollis och andra typer av dystoni har beskrivits vid MSA, men mer i senare skeden. Dyskinesi uppträder som en biverkan till levodopabehandling vid Parkinsons sjukdom.

I den grupp av MSA-patienter som beskrivs i denna undersökning finner man en hög andel patienter med dystoni tidigt i förloppet och innan levodopa givits. I själva verket förbättrades en del av dystonisymto-men när patienterna fick L-dopa.

Artikeln påstår att dystoni vid MSA tidigt är betydligt vanligare än man tidigare har ansett, speciellt cervikal dystoni. Dyskinesierna upp-trädde oftast vid förväntad toppkon-centration (peak-dose) av levodopa, och var av dyston karaktär och inte chorea. Blandningen av chorea och dystoni vid idiopatisk men avancerad Parkinsons sjukdom kan också vara svår att förstå, och kan återspegla det ojämna bortfallet av dopamin-producerande neuron.

JEW

Dystoni vid multipel systematrofi

Boesch SM, Ransmayr GK, Poewe W. Dystonia in multiple system atrophy. J Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2002:72(3);300–3

För att klarlägga frekvens och typ av dystoni vid MSA (multipel systematrofi) följdes en grupp patienter som de senaste 10 åren haft ”probable MSA” (enligt Quinn and Gilman) upp prospektivt. Motoriska symtom dominerades av antingen parkinsonsymtom (MSA-P, n=8) eller cerebellär ataxi (MSA-C, n=6). Klassifikation av dystonin och dess förändring över tid baserades på klinisk observation under 6-12 månader. Parkinsonsymtom och komplikationer till den medikamentella behandlingen bedömdes. De flesta patienter (22/24) avled under observationstiden. Neuropatologisk bekräftelse av diagnosen erhölls hos de fem patienter som obducerades.

Vid det första mottagningsbesöket noterades dystoni hos 11 (46 %), och ingen hade vid den tidpunkten fått levodopa. Sex patienter (25 %) hade cervikal dystoni (MSA-P n=4, MSA-C=2),) fem patienter (21 %) hade unilateral extremitetsdystoni (MSA-P, n=4, MSA-C, n=1). Ett definitivt gott svar på levodopa såg man hos 15/18 patienter med MSA-P, men inte hos någon med MSA-C. En subgrupp av 12 patienter med MSA-P utvecklade levodoparelaterade dyskinesier i genomsnitt 2,3 år (0,5-4 år), efter påbörjad levodopabehandling. De flesta hade cervikokranial dystoni vid peak dose. Några patienter utvecklade extremitetsdystoni eller generell dystoni. Isolerad peak dose chorea förekom hos endast en patient.

Denna prospektiva studie finner att dystoni är vanligt vid obehandlad MSA-P. Dessa fynd kan antyda yngre insjuknandeålder och patologi inom putamen vid MSA-P. Levodopainducerade dyskinesier var nästan alla dystona till sin karaktär, och lokaliserades huvudsakligen kraniocervikal muskulatur. Ytterligare studier behövs för att analysera den underliggande patofysiologin för dystonin vid MSA.

ORION PHARMA NEUROLOGI hittar Du på nätet

WWW.ORIONPHARMA.SEOrion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2004 3

P A R K I N S O N


P A R K I N S O N

EN ÖVERSIK TSARTIKEL f rån november 2003 som går igenom problemen med nuvarande be-handling av Parkinsons sjukdom. Den tar upp de flesta problem som diskuterats under den senaste 10-årsperioden, från etiologi, riskfak-torer, neuroprotektion, levodopas och agonisternas roll, kirurgiska ingrepp, transplantation, och

brister i nuvarande behandlingsar-senal. Även här framkommer det ökande intresse som icke-motoriska symtom rönt under senare tid. Huvudintresset ägnas naturligtvis åt frågor som ligger inom det medi-cinsk-biologiska fältet, även när det gäller kognitiva och emotionella pro-blem, men man nämner även behov av psykologiska och sociala insatser. Inte minst diskuteras tillgängligheten av speciella och dyra behandlingar som DBS men också kostnaden för mediciner för den stora gruppen patienter i världen.

Tre huvudområden diskuteras. För det första effektiviteten av nuva-

Parkinsons sjukdom: översiktsartikel 1

Problem med nuvarande behandling Rascol O, Payoux P, Ory F, Ferreira JJ, Brefel-Courbon C, Montastruc JL. Limitations of Current Parkinson´s Therapy. Ann Neurol 2003;53(suppl 3):S3-S15

Levodopa och andra dopaminerga mediciner förbättrar radikalt motoriska symtom och livskvalitet hos patienter med Parkinsons sjukdom i tidiga stadier av sjukdomen. Men när ”smekmånadsperioden” är över, vanligen efter några års dopaminbehandling, blir patienterna mer handikappade trots en allt mer komplicerad kombination av tillgängliga antiparkinsonmedel. Förr eller senare drabbas de av ”dopa-resistenta” motoriska symtom som talproblem (dysartri, dysfoni), onormal kroppshållning, problem med gång och balans. Dessutom tillkommer ”dopa-resistenta” icke-motoriska symtom som autonom dysfunktion, humörförändringar och kognitiva svårigheter, sömnproblem och smärta. Symtom som kan vara kopplade till sjukdomsutveckling eller bieffekter av medicin uppträder, som psykos, motoriska fluktuationer och dyskinesier. Därför kan nuvarande antiparkinsonterapi inte anses vara ideal eller tillfredsställande med hänsyn tagen till effektivitet och säkerhet.

rande behandling (efficacy), för det andra möjligheten till att fördröja sjukdomsprocessen (neuroprotec-tion) och för det tredje behandlingens säkerhet (safety). Man går igenom dessa tre områden översiktligt och balanserat.

När det gäller effekt fastslår man att Parkinsons sjukdom inte bara är en motorisk sjukdom utan att det är vanligt med autonoma symtom, kognitiva och psykiatriska problem vid klassisk Parkinson, även om Parkinson plus-syndromen kan ha mer av detta. Mot dessa symtom har levodopa bristfällig effekt och kan till och med förvärra symto-men.

Typiska problem kan vara ortostatiska blodtrycksfall, onor-mal svettning, blåsrubbning, för-stoppning, sexuell dysfunktion, sömnproblem, störningar av känsel och smärta, men också depression och demensutveckling. Depression drabbar så många som minst 40% av patienterna, och utgör en av de

viktigaste orsakerna till nedsatt livs-kvalitet hos patienter och anhöriga. Nedsatt sömnkvalitet är vanligt och kan leda till dagtrötthet. Orsaken är sammansatt, men levodopa kan försämra sömnen. Plötslig sömnighet på dagen har uppmärksammats och finns hos såväl levo-dopabehand-lade som hos dem som behandlas med agonister. Demens drabbar en stor del av patienterna (kanske 30%; siffror osäkra).

Motoriska symtom som dysar-tri, postural instabilitet, fall och free-zing svarar dåligt på levodopa, och i avancerade stadier drabbar detta en majoritet av patienterna. Tillkom-sten av fall utgör ofta markering om sämre prognos.

RiskfaktorerNär det gäller riskfaktorer nämner man pesticider, herbicider, vatten från egen brunn och liv på landet, medan negativa samband gäller rökning och kaffe. Sambanden är dock för osäkra för att tillåta några rekommendationer. Bland faktorer som sammanhänger med celldöd i substantia nigra nämns oxidativ stress, glutamat-toxicitet, brist på mitokondriell komplex 1, inflam-mation, apoptos och brist på till-växtfaktor. Hittills har det inte gått att kliniskt visa att någon medicin kunnat ändra på detta, det vill säga idag finns ingen medicin som har en säkert visad neuroprotektiv effekt.

Överlevnad i förhållande till normalpopulationen bedöms vara minskad, även om livslängden ökat efter införande av levodopa. Många faktorer kan ha bidragit till detta förutom levodopa, till exempel effek-tivare behandling av komplikationer och bättre rehabilitering.

Det tredje området gäller säker-het vid parkinsonbehandling. Man delar in biverkningar i två delar,

Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2004 5

P A R K I N S O N

dels de som har att göra med med-lens avsedda effekt, typ A-biverkan. Med typ B-biverkan avser man andra biverkningar som inte kan hänföras till medlens avsedda verkan, till exempel levertoxicitet. Till typ A räknas effekter som förstärks av dopaminerg påverkan perifert och centralt. Typ A är förutsägbara och sällan livshotande, men besvärliga. Dit räknas effekter på mag-tarm-systemet med illamående, kräk-ningar och hypotension. Centrala biverkningar kan vara motoriska komplikationer eller hallucinatio-ner. Två påtagliga biverkningar av dopaminerga läkemedel har tilldragit sig särskilt stor uppmärksamhet och det är psykos och dyskinesier. De är vanliga och bidrar till stora behand-lingsproblem. Sannolikt drabbas cirka 20% av patienterna av psykos relaterat till dopaminerg behandling och säkerligen mer än 50% av dyski-nesier efter 5 års behandling. Meka-nismerna bakom dessa biverkningar är inte till fullo kända och försök att mer precisionsstyra läkemedel för att undvika dem har inte varit särskilt framgångsrika. Man hoppas kunna minska dyskinesier genom mindre pulsatil stimulering och i stäl-let åstadkomma mer kontinuerlig dopaminerg stimulering. Sannolikt bidrar både presynaptiska och post-synaptiska mekanismer.

Sammanfattningsvis är listan på svårigheter med långtidsbehandling lång och kontinuerliga försök att komma tillrätta med dem pågår. Typ B är mindre förutsägbara och kan vara allvarliga.

BehandlingHär kan man se att floran på läkeme-del är vildvuxen, och ingen självklar behandling finns, vilket betyder att ingen av behandlingarna är särskilt framgångsrik, utom möjligen i det enskilda fallet. Behandlingen i det avancerade fallet är ofta mycket komplicerad både vad gäller medi-kamenter och omvårdnad och med detta sammanhängande organisation av vården.

Artikeln går så igenom de olika grupperna av läkemedel.

Man konstaterar slutligen att det inte föreligger några randomi-serade kontrollerade studier som bedömer effekten av behandling av sömnproblem eller smärta vid Parkinsons sjukdom.

Artikeln innehåller 100 refe-renser. Enligt uppgift i artikeln finns den publicerad på nätet: www.interscience.wiley.com.

JEW

LEVODOPA-BEHANDLINGLevodopa är alltjämt den mest effektiva medicinen, men många symtom kan inte behandlas med medicinen. För att komma åt brister i levodopabehandlingen eller dess biverkningar sammanfattas följande strategier:

Mental dysfunktion: Demens: Rivastigmin (Exelon), donepezil (Aricept), takrin (Cognex), galantamin (Remi-nyl), Medicinutlöst psykos: Kloza-pine (Leponex), quetiapin (Seroquel), olanzapin (Zyprexa), rivastigmin, donepe-zil, takrin, galantamin.Depression: dopaminagonist, tricykliska antidepressiva, MAO-hämmare, SSRI-preparat, ECT.

Autonom dysfunktion:Ortostatism: fludrokortison (Florinef), dihydroergotamin (Orstanorm), etilefrin (Effor-til), indometacin (Indomee), erytropoetin.Blåsbesvär: Oxybutinin (Ditro-pan), tolterodin (Detrusitol), prazosin (Minipress), alfa-2-antagonister.Illamående: domperidone (Motilium), metoklopramid (Primperan).

BEHANDLING AV PARKINSONS SJUKDOM SAMMANFATTAS PÅ FÖLJANDE SÄTT:

Läkemedel: levodopa, dopaminagonister (apomorfin, bromokriptin, kabergolin, dihydroergokryp-tin, lisuride, pergolid, piribedil, pramipexol, ropinirol). Av agonister används i Sverige huvudsakligen pramipexol (Sifrol), ropinirol(Requip), kabergolin(Cabaser) och bromkriptin (Pravidel). Apomorfin används som injektion eller med pump. Mao-B-hämmare (Selegilin), har fått minskad användning, COMT-hämmare (entakapon-Comtess), har fått ökad användning i Sverige. (tolkapon-Tasmar minskad använd-ning på grund av biverkningar, kan fås på licens). Non-dopaminerga mediciner: amantadin; antikolinerga medel (kraftigt minskad användning).

Kirurgi: lesioner (talamus, pallidotomi, subtalamotomi) förekommer i minskad omfattning. DBS (deep brain stimulation; tala-mus, pallidum, subtalamisk kärna); har ökat men är inte tillgängligt för flertalet patien-ter.

Restorativ: transplantation, GDNF, stam-celler,

Genterapi: för närvarande forskning.

Rehabilitering: (sjukgymnastik, arbetsterapi, logopedi). Man utvecklar inte denna del, och konventionella rehabiliteringsområden nämns. Däremot inget om holistisk syn, familjens roll, kunskapens betydelse och patientens egen medverkan. Här finns stora fält att erövra för en bättre parkinsonvård.

YTTERLIGARE EN översiktsartikel som ställer och försöker besvara några basala frågor.

Första frågan: finns någon behandling som bromsar progres-sen? Svaret är att ingen medicin hittills har kunnat visa detta. Man för här in ett försök med koenzym Q10 i olika doser men har inte tillräckliga data för att

hävda att Q10 bromsar utvecklingen. Man kommenterar också kort ett par studier med agonister där man använt fluoro-dopa-PET eller Beta-CIT-spect för att följa utvecklingen och konstatera en skillnad mellan patienter (tidiga) behandlade med levodopa respektive agonist till agonisternas fördel, kunskapen (tekniska detaljer i vad metoderna egentligen mäter) om vad som ligger bakom skillnaderna är för bristfäl-lig för att man ska kunna dra säkra slutsatser.

Andra frågan gäller vilken medicin ska man starta med. Vid jämförelse mellan agonister och levodopa konstaterar man följande: i tidigt skede kan både agonister och levodopa ge tillräcklig symtomlind-ring. Medicinerna tolererades väl, men biverkningar av typ illamående och hallucinationer var vanligare med agonister. Symtomlindringen

Parkinsons sjukdom: översiktsartikel 2

Basala frågor om Parkinsons sjukdomSchults CW. Treatment of Parkinson’s Disease. Arch Neurol.2003;60:1680–4

Parkinsons sjukdom är en progressiv neurologisk störning som karaktäriseras av vilotremor, bradykinesi, kugghjulsrigiditet och postural instabilitet. I senare stadier utvecklar ca 25 % kognitiva problem. Den huvudsakliga patologiska processen är degeneration av dopaminerga neuron inom substantia nigra pars kompakta och deras axon, som projicerar till kaudatus och putamen, och förekomsten av eosinofila intracytoplasmatiska inklusionskroppar, Lewy bodies. Trots att neuronförlusten är mest uppenbar i pars kompakta, finns neuronförlust och Lewy bodies även i andra hjärnområden (locus coeruleus, entorinalt och amygdala), vilket antyder att behandlingsstrategier som riktar sig enbart mot det nigro-striatala systemet kommer att vara ofullständiga, även om de hjälper patienterna till en betydande del.

var större med levodopa. Dyskinesi-utvecklingen var mindre med agonis-ter, men å andra sidan var det svårt att jämföra doser mellan levodopa och agonister. Eftersom ingen medi-

cin har visats bromsa utvecklingen är svaret på frågan vilken medicin man ska börja med beroende på vilket behov den aktuelle patienten har på snabb symtomlindring och risk för komplikationer. Det finns alltså ingen självklar debutmedicin, och så har det varit en tid nu, även om agonisterna har tagit större plats, framför allt för yngre patienter.

Den tredje frågan handlar om vad göra när fluktuationer börjar uppträda. Svaret är inte radikalt nytt: vid wearing off kan det löna sig att lägga till en agonist (om den inte redan finns), eller COMT-hämmare. Slow release-beredningar har i regel varit till besvikelse. Vid dyskinesier kan amantadin prövas.

Metoder som duodenal infu-sion, el ler intensiv intravenös infusion nämns inte. Den tidigare rekommendationen om hyperfrag-mentering (många doser per dag) av doser har på annat håll börjat ifrågasättas.

Den fjärde frågan handlar om kirurgi. Vid problem som inte kan behärskas med medikamentella tek-niker föreslås DBS i utvalda fall, till exempel vid svåra dyskinesier.

Den femte frågan gäller framti-den. Finns nya mediciner på gång? Försök med GDNF har inte varit lovande hittills. Man försöker dock hitta medel som kan underlätta rege-neration av neuron. Många ämnen prövas.

Denna genomgång visar att aktiviteten för att hitta nya lösningar är hög, men att inga radikala kliniska framsteg för den stora gruppen patienter har gjorts den senaste tiden. I Sverige prövas duodenal infusion av levodopa med pump, apomorfin-injektioner och apomorfinpumpar, DBS, intravenös infusion av levo-dopa och tabletter som innehåller levodopa, dopadekarboxylashäm-mare och COMT-hämmare i samma tablett (Stalevo).

JEW

Många försök men inga radikala kliniska framsteg


P A R K I N S O N

FÖRHOPPNINGEN OM farmako-logisk behandling som påverkar sjukdomsförloppet vid Parkinsons sjukdom håller på att infrias. Pro-blemet med den experimentella neuroprotektiva terapi som finns idag är att den är krånglig och kräver stora sjukvårdsresurser.

Korrekt diagnos av PS är svår att ställa. Flera studier där

den kliniska diagnosen jämförts med obduktionsfynd visar att även i duk-tiga parkinsonspecialisters händer

Svårdiagnostiserad parkinsonismBecker G, Müller A, Braune S, Büttner T, Benecke R, Greulich W, Klein W, Mark G, Rieke J, Thümler R. Early diagno-sis of Parkinson’s disease. J Neurol 2002;249:suppl 3:40-48

Med förhoppningen att det snart ska finnas behandling som påverkar sjukdomsförloppet vid Parkinsons sjukdom (PS) följer behovet att kunna diagnostisera sjukdomen i ett så tidigt skede som möjligt. I en artikel av tyska neurologer som deltog i ett workshop om tidig diagnostik vid PS redovisas en sammanfattning av användandet av möjliga diagnostiska markörer.

Författarna påpekar att de flesta patienter med PS under året/åren innan de diagnostiseras för sin sjukdom ofta har olika icke-motoriska sjukdomssymtom. I denna prekliniska fas, som författarna vill kalla den prediagnostiska fasen, ses ibland autonoma, affektiva och olfaktoriska symtom. Metoder att undersöka dessa och andra funktioner tas upp i artikeln.

Lukt kan undersökas med kommersiella standardiserade metoder som går snabbt att genomföra på mottagningen. Hos friska förstagradssläktingar till PS-patienter med nedsatt luktfunktion har man på en del av dessa noterat ett minskat upptag vid SPECT-undersökning med DatScan (dopamin-transportörmarkör). I en studie som refereras till hade 86% av patienter med PS uttalad hyposmi, och resterande 16% måttlig hyposmi. Hos patienter med ”parkinson plus syndrom” (MSA, PSP, CBD) hade 70% en lätt hyposmi och 30% normal lukt. Således kan lukttest vara ett sätt att finna tidiga fall med PS och differentiera mellan olika parkinsonistiska tillstånd.

Hjärtats sympatiska innervation kan undersökas nuklearmedicinskt med radioaktivt märkt metajodbenzylguanidin (MIBG). Hjärtats upptag av MIBG vid PS är reducerat till följd av en dysfunktion av postganglionära sympatiska neuron i hjärtat. När i sjukdomsförloppet detta reducerade upptag uppträder är oklart men det kan vara ett tidigt fynd. Metoden förefaller också vara av värde för att differentiera idiopatisk PS från andra former av parkinsonism.

Vissa visuella funktioner påverkas vid PS, bl.a. färgdiskriminering. Detta tros bero på en brist av dopamin i retinala neuron. Författarna uppvisar ett kommersiellt tillgängligt test av färgdiskrimination (Farnsworth-Munsell 100 Hue test), hög sensitivitet och specificitet för tidig diagnostik av PS.

Bland andra diagnostiska metoder kan nämnas transkraniellt ultraljud (transcranial sonography; TCS) där författarna publicerat flera studier som visat en ökad signalintensitet (ekogenicitet) av substantia nigra hos patienter med PS. Den ökade signalintensiteten kan eventuellt bero på förändrat innehåll av järn och ferritin i substantia nigra hos patienter med PS. Äldre friska med samma TCS-fynd som patienter med PS uppvisar motoriska symtom tydande på en utveckling mot PS. Psykiatriska patienter med samma TCS-fynd visar oftare parkinsonistiska biverkningar vid neuroleptikabehandling än patienter utan sådana biverkningar.

är felaktig diagnos ingen raritet. Än svårare är det att ställa korrekt diag-nos tidigt i sjukdomsförloppet. Som författarna riktigt påpekar finns det inte ett enstaka test som talar om för oss vilken specifik sjukdom en person med parkinsonism har. Ett batteri av tester behövs och dessa bör helst vara billiga och lätta att administrera.

Preklinisk diagnostik av PS kommer knappast att bli en realitet under det kommande årtiondet utom möjligen för särskilda riskgrupper

– t.ex. till personer med flera för-stagradssläktingar med PS. Även i en sådan situation är preklinisk diagnostik tveksam om det vi inte har neuroprotektiv behandling att erbjuda.

LF


P A R K I N S O N

ATT FÅ EN RIMLIGT sannolik prog-nos av sjukdomsutvecklingen är något de flesta patienter och anhö-riga önskar. Man skulle kunna tro att detta är tämligen enkelt att ge för neurologiska sjukdomar som är beskrivna sedan lång tid till-baka och som är ganska vanliga. Så är det ofta inte och Parkinsons sjukdom är ett exempel. En del

patienter är gravt sjuka inom 10 år från sjukdomsdebuten medan andra kan ha tämligen beskedliga symtom efter mer än 20 år med sjukdomen. Detta har bland annat gjort att många frågat sig om det vi idag kallar Parkinsons sjukdom i själva verket är flera sjukdomar.

Den presenterade litteraturge-nomgången visar att det finns ett stort behov av välgjorda prospek-tiva studier som försöker belysa det prognostiska panoramat vid Parkinsons sjukdom och som också försöker finna tidiga prognostiska markörer som gör att informatio-nen till patienter och anhöriga kan förbättras och att behandlingar som tros påverka sjukdomsprocessen kan värderas bättre.

LF

Prediktorer för prognos vid Parkinsons sjukdomMarras C, Rochon P, Lang AE. Predicting motor decline and disability in Parkinson disease. A systematic review. Arch Neurol 2002;59:1724–8

Den kliniska utvecklingen av Parkinsons sjukdom kan vara högst varierande från individ till individ. En grupp i Toronto har därför gjort en litteraturgenomgång för att se om prediktorer, och i så fall vilka, finns för motorisk försämring och aktivitetsproblem (disability) vid sjukdomen.

Via Medline genomsöktes litteraturen för åren 1966 fram till januari 2002. Man fann 457 artiklar och abstracts som handlade om området. Rapporter som endast var publicerade som abstracts och artiklar om prediktiva faktorer för utveckling av dyskinesi och motoriska fluktuationer exkluderades. Vidare inkluderades endast studier som prospektivt dokumenterade sjukdomsutvecklingen, antingen som prospektiva kohortstudier eller genom insamlande av information från journalhandlingar i form retrospektiva kohortstudier eller case-control studier. Endast 13 artiklar uppfyllde inklusionskriterierna, 11 retrospektiva kohortstudier, en prospektiv kohortstudie, och en case-control-studie.

Följande studievariabler värderades: sjukdomsduration vid första observation, uppföljningstid, andel patienter uppföljda, definierade end-points, hänsyn taget till confounders i studiedesignen. Många av de 13 studierna bedömdes som bristfälliga då endast en del av ovanstående studievariabler redovisats.

Några entydiga fynd av prediktorer av betydelse för prognosen av motorik och aktivitetsförmåga gjordes inte. Fynd av specifika prediktorer i enskilda studier var inte prediktiva i andra studier. Mönstret från de redovisade studierna tyder dock på att både motorisk och kognitiv funktionsnivå vid baseline är sannolika prediktorer för såväl motorisk prognos som för aktivitetsförmåga (ju mer uttalade fynd vid baseline desto sämre prognos).

Frånvaro av tremor vid debuten och hög ålder är möjliga prediktorer för påtagligt störd aktivitetsförmåga medan deras roll som prediktorer för den motoriska prognosen är oklar. Flera studier visar att förekomsten av Parkinsons sjukdom i släkten inte har någon prognostisk betydelse för motorik och aktivitetsförmåga. Undantaget kan vara en del av de sällsynta parkinsonsjukdomarna med identifierade mutationer/kromosomassociationer där sjukdomsutvecklingen kan skilja sig från övriga familjära fall. Könstillhörighet påverkade inte heller den motoriska och aktivitetsrelaterade prognosen

Du hittar oss på www.orionpharma.se


P A R K I N S O N

E P I L E P S I


DETTA ÄR EN populationsbase-rad undersökning av ett svenskt patientmaterial genomförd av samma ögonläkare. Den visar att periventrikulär malaci hos underburna barn kan orsaka en grav synnedsättning genom att synbanornas projektion till syn-kortex är skadad och att orsaken inte primärt är att söka i ögat

självt. En optikusatrofi kan uppstå

sekundärt, sannolikt genom en retrograd denervation av syn-nerven. Bland gruppen fullgångna barn finns flera olika orsaker, bland annat grav utvecklingsstörning vid kromosomala syndrom. Det här är ett viktigt memento för både ögon-läkare och barnläkare.

All synnedsättning syns inte i ögat – det kan ligga en viktig för-klaring bakom ögat.

MK

All synnedsättning syns ej i ögatJacobson L, Lundin S, Flodmark O, Ellström K-G . Periventricular leukoma-lacia causes visual impairment in preterm children. Acta Ophthalmologica Scandinavica 1998;76:593–8

Grönqvist S, Flodmark O, Tornqvist K, Edlund G, Hellström A. Association between visual impairment and functional and morphological cerebral abnormalities in full-term children. Acta Ophthalmologica Scandinavica 2001;79:140–6

Alla barn födda före 37:e veckan 1989-95 i Värmlands län med synskärpa < 0.3 undersöktes av samma ögonläkare. 10 av samtliga 18 prematurt födda barn hade periventrikulär malaci som omfattade de bakre synbanorna, sex hade andra lesioner i samma område men ingen hade någon betydelsefull prematuritetsretinopati (ROP). Man drar slutsatsen att man i första hand skall misstänka bakomliggande hjärnskada hos prematurt födda barn med svårigheter att fixera, med strabism eller nystagmus. Under samma period föddes 45 fullgångna barn med samma grad av synnedsättning. 35 undersöktes med CT eller MR. Av alla hade 42% morfologiska förändringar av nervsystemet och 66% var utvecklingsstörda och/eller hade någon annan neurologisk avvikelse. 15 (33%) hade en avvikande morfologi bakom knäkroppen och 12 (26%) hade förändringar i ögat som kunde förklara synnedsättningen. Eftersom 60% av fullgångna barn med synnedsättning antingen hade morfologiska eller funktionella störningar i centrala nervsystemet, drar man slutsatsen att alla barn med denna grad av synnedsättning bör genomgå barnneurologisk och morfologisk undersökning.

ENCEFALIT ORSAKAD av mykoplasma har ett ominöst rykte om att kunna ge svåra resttillstånd. Den här studien bekräftar att så kan vara fallet. Både hjärnstamsencefalit och Guillain-Barrés syndrom finns iakttagna också av andra författare. Man har spekule-rat över gemensamma kapselepitoper mellan neuron och mykoplasma som en förklaring. Behandling har prövats

med kortison, immunglobulin och klor-amfenikol.

Det är viktigt att försöka spåra detta potentiellt antibiotikakänsliga agens tidigt i sjukdomsförloppet. Det är likaledes viktigt att inse att en ence-falit inte behöver åtföljas av någon cellstegring i likvor.

MK

Mykoplasmaencefalit ger svåra resttillståndLin WC, Lee PI, Lu CY, Hsieh YC, Lai HP, Lee CY, Huang LM. Mycoplasma pneumoniae encephalitis in childhood. J Microbiol Immunol Infect 2002; 35:173–8

Vid en genomgång av 17 barn i åldern 1,5 till 10,9 år med encefalit och mykoplasmainfektion visade 94% positiva specifika IgM antikroppar, 47% minst fyrfaldig ökning av titern komplementfixerande antikroppar eller positivt PCR. Barnen visade en blandning av symtom som feber, medvetanderubbning, kramper, ändrat beteende, meningism, visuella hallucinationer, ataxi, Guillain-Barré syndrom, synrubbning eller afasi. 76% hade symtom från andningsvägarna. Alla hade patologiskt EEG- neuroradiologi, men bara en tredjedel patologiska fynd i likvor. Fem behövde intensivvård. Tre av barnen (18%) fick sviter som epilepsi, hydrocephalus eller global neurologisk skada med hjärnstamssymtom. Specifik behandling saknas.

E P I L E P S I


I OLIKA MATERIAL (bl.a. i Ingrid Olssons svenska studie från 1988) utgör absensepilepsierna 2–8% av all epilepsi hos barn. I omkring 15% kompliceras den av tidiga feberkramper och i 40% med senare toniska-kloniska anfall. Pionjärerna Metrakos och Metra-kos antog för mer än 40 år sedan att absensepilepsi hos barn och

idiopatisk generaliserad epilepsi ned-ärvs dominant. Påståendet har dock inte visat sig så lätt att bevisa och mycket talar i stället för en komplex nedärvning i vilken två eller flera mutationer är betydelsefulla. Just nu finns mer eller mindre styrkta studier talande för loci på kromosom 1, 2q36, 3q36, 5, 6, 8q24, 14q23 och 18. Epilepsi med episodisk ataxia typ II har visat en mutation i genen för calciumkanalen, CACNA1A.

Det finns flera intressanta fynd och funderingar med anledning av denna studie. Den epileptiska fenoty-pen kan vara mycket variabel - klas-sifikationen av epilepsier kan se fram emot vissa överraskningar. Man får antagligen räkna med en variabel

Absensepilepsi och feberkrampMarini C, Harkin LA, Wallace RH, Mulley JC, Scheffer IE, Berkovic SF. Child-hood absence epilepsy and febrile seizures: a family with a GABA(A) recep-tor mutation. Brain 2002; 126(Pt 1): 230–40

En mycket stor familj i fyra generationer hade två epileptiska fenotyper, feberkramper och absenser. 8 hade enbart CAE (Childhood absence epilepsy, typisk absensepilepsi hos barn), 15 hade enbart feberkramper, 3 hade feberkramper och andra anfallstyper och 2 hade myoklon astatisk epilepsi. Genealogisk analys visade att feberkramper nedärvdes autosomalt dominant med 75% penetrans. Absensepilepsin följde ett mera komplext arvsmönster och berodde sannolikt på interaktion mellan två olika gener. En mutation i en GABA(A)-receptor �2 subenhet segregerade för feberkramper utan eller med andra anfallstyper och absensepilepsi. Mutationen kunde ensamt förklara fenotypen med feberkramper. En interaktion mellan denna mutation och en eller flera andra gener fordrades för att få absensepilepsi. Man fortsätter att leta efter dessa mutationer.

penetrans av dominanta gener vid feberkramper och absensepilepsi. Vid idiopatiska generaliserade epilepsier förekommer troligen en interaktion mellan flera mutationer hos samma individ eller familj.

MK

DENNNA VIKTIGA GRUPP av barn och unga människor som kan ha en mycket svårbehandlad epilepsi till följd av sitt tillstånd skall ha tillgång till ett sakkunnigt epilep-sikirurgiskt övervägande. I några fall kan, som denna redovisning stöder, operation av ett ledande fokus medföra total eller mycket god anfallskontroll och en starkt

förbättrad livskvalitet. MK

Epilepsikirurgiskt övervägande:Epilepsi vid tuberös sklerosKarenfort M, Kruse B, Freitag, Pannek H, Tuxhorn I. Epilepsy sur-gery outcome in children with focal epilepsy due to tuberous sclerosis complex. Neuropediatrics 2002; 33:255–61

Kramper är ofta första symtomet vid tuberös skleros. I många fall är epilepsin svårbehandlad och multifokal. Om man kan identifiera ett dominerande fokus kan den vara tillgänglig för epilepsikirurgi. Nio sådana patienter gick igenom sedvanlig utredning för kirurgi och 8 opererades med gott resultat. Uppföljningstiden var 2 år. Två blev anfallsfria, en hade en enda anfallsperiod 5 dagar postoperativt, fyra hade en minskning av anfallsmängden med mer än 75% och en med mer är 50%. Ingen fick några sviter av operationen. Positiva bonuseffekter uppstod på beteende och mental funktion.

Occipitallobsanfall klassificeras på grundval av den kliniska utformningen och EEG-mönst-ret. Visuella hallucinationer och synbortfall är de vanligaste symtomen. Ofta är vi inte särskilt bra på att i anamnesen få fram bra anfallsbeskrivningar. Det kan ofta löna sig att traggla med det eftersom dessa kan ge viktiga

lokaliserande och förklarande led-trådar. Occipitallobsepilepsi med synbortfall och huvudvärk kan lätt förväxlas med migrän, men skall ut-redas och behandlas på andra sätt.

MK

Bra anamnes för differentialdiagnosGokca A, Gokcay F, Ekmekci O, Olku A. Occipital epilepsies in children. Eur J Paediatr Neurol 2002; 6:261–8

N E U R O L O G I


PREMATURITETSRETINOPATI (reti-nopathy of prematurity-ROP) är en näthinnesjukdom som ses hos prematurfödda barn och som kan leda till blindhet. Laser- och/eller kryobehandling har minskat risken för blindhet, och i Sverige har endast enstaka barn blivit blinda på grund av ROP de senaste åren. Den vanligaste orsa-

ken till synskada hos prematurfödda barn är nu istället periventrikulär leukomalaci (PVL), som är en skada som drabbar de bakre synbanorna som löper i den periventrikulära vita substansen. Skador på de bakre synbanorna skiljer sig från ögonsjuk-domar genom att inte bara primära synfunktioner som synskärpa och synfält påverkas utan även den visuella perceptionsförmågan d.v.s förmågan att tolka synintrycken, att utvinna information ur det sedda.

Ögat och synnerven vid prematuritetÖgats brytkraft beror framför allt på hornhinnans krökning, linsens krökning och ögats längd. Under fostertiden och barndomen växer dessa strukturer till på ett sätt som gör att brytningsfel tenderar

Prematuriets inverkan på synsystemetAv Anna-Lena Hård

I Sverige föds ungefär 100.000 barn per år och 5% av dem är födda för tidigt, d.v.s före den 37:e gestationsveckan. Modern neonatal-vård räddar allt mer omogna barn till livet, ett liv som i många fall innebär funktionshinder av olika slag. Det är nu möjligt att få barn som föds efter 22-23 veckor att överleva trots att de flesta organsys-tem är mycket omogna vid denna gestationsålder. Synsystemet genomgår omfattande utveckling under den tredje trimestern och prematurfödda barn har kraftigt förhöjd risk för synproblem på grund av skador både på ögon och hjärna.

Anna-Lena Hård arbetar sedan 1988 som barnögonläkare på Ögonmottagningen Drottning Silvias Barn- och Ungdomssjukhus. Hon disputerade i september 2003 med avhandlingen “On the identification of visual defects in children in general and prematurely born children in particular”.

att växa bort med tiden i en pro-cess som kallas emmetropisering (emmetropi=avsaknad av brytnings-fel). Prematurfödda barn har ofta en hämmad tillväxt av ögat vilket resulterar i närsynthet vid födelsen och en ökad risk för brytningsfel senare i livet.

Näthinnans vaskularisering börjar vid synnervspapillen i vecka 14-15. Den extrauterina miljön med bland annat ändrade syrgasförhål-

landen och brist på nutrition och tillväxtfaktorer leder till hämmad tillväxt av näthinnans blodkärl med åtföljande hypoxi hos barn som fötts mycket för tidigt. Vid denna hypoxi ansamlas vasoproliferativa sub-stanser som i ett senare skede kan orsaka en okontrollerad kärltillväxt, som kan leda till den näthinneavloss-ning som är orsaken till blindhet vid ROP. Barn som fötts före vecka 32 är

AV

HA

ND

LIN

G

Barn som fötts före vecka 32 är i riskzonen för att utveckla ROP

N E U R O L O G I


Studie Barn Antal barn

% med TVPS-R <3:e percentilen

% med syn-skärpa <0.3

% med skelning

1 GÅ <29 veckor n=51 40 6 18

kontroller n=50 10 ej undersökt ej undersökt

2 GÅ <37 veckor n=91 67 3 79

CP/PVL n=31 87 7 84

skelning* n=46 48 2 100

synnedsättning** n=14 86 0 0

TABELL 1

Sammanfattning av resultat av två studier om prematuritet och syn. Studie 1 är en populationsbaserad studie och studie 2 är patientbaserad. GÅ = gestationsålder vid födelsen. Enligt WHO är en person med synskärpa <0,3 synskadad. *utan CP/PVL; **utan CP/PVL eller skelning

i riskzonen för att utveckla ROP, och i Sverige ögonundersöks alla dessa barn rutinmässigt. Sjukdomens olika stadier är illustrerade i figur 1. Stadium 1 och 2 går oftast tillbaka spontant. Vid stadium 3 har man en onormal kärltillväxt ovanför retinas plan och då kan behandling med laser eller kryo vara indicerad. Par-tiell närhinneavlossning kan ibland opereras med gott resultat, men vid total näthinneavlossning blir ögat blint oavsett behandling.

De bakre synbanorna vid prematuritetDe hjärnskador som ses vid pre-maturitet, och som ofta påverkar synförmågan, är PVL och hydroce-falus sekundärt till intraventrikulär blödning. Periventrikulär leukoma-laci kan drabba de kortikospinala banorna och ge upphov till cerebral pares (CP) och/eller synbanorna och medföra cerebral synnedsättning.

Blodförsörjningen till synstrål-ningen i den periventrikulära sub-stansen är särkilt känslig för redu-cerat blodflöde mellan vecka 24 och 32. Vid de ultraljudsundersökningar

av hjärnan som rutinmässigt görs på prematurfödda barn för att upptäcka hjärnblödningar och ischemiska förändringar, upptäcks bara de all-varligaste fallen av PVL. Det finns därför anledning att tro, att många prematurfödda barn har hjärnskador som förblir odiagnostiserade om de inte leder till CP.

Visuell perception är en syn-funktion som påverkas vid cere-brala skador och som normalt inte undersöks inom ögonsjukvården utan av neuropsykologer som led i en utvecklingsbedömning.

Våra studierVi har i två studier kartlagt ögon-morfologi och synfunktioner inklu-sive visuell perception i två olika grupper av prematurfödda barn. Perceptionen har undersökts med hjälp av ett test, TVPS-R (Test of Visual Perceptual Skills-Revised), och i den ena studien även med hjälp av en strukturerad intervju avseende sådana visuella perceptionsproblem som beskrivits hos barn med cerebral synnedsättning; svårigheter med att känna igen ansikten och former, att

orientera sig, att bedöma avstånd och nivåskillnader, att se föremål i rörelse och/eller problem med att finna en sak bland många.

Vi har undersökt dels en popu-lationsbaserad grupp av barn födda före vecka 29 och dels en grupp

prematurfödda ögonpatienter med känd hjärnskada (CP och/eller PVL) och/eller ögonfynd som skulle kunna tyda på att barnet har en hjärnskada (skelning och/eller nedsatt syn-skärpa). Resultaten av studierna är sammanfattade i tabell 1.

Sannolikt har många prematurfödda barn hjärnskador som förblir odiagnostiserade om de inte leder till CP

N E U R O L O G I


FIGUR 1

De olika stadierna av ROP; stadium 1- demarkationslinje, stadium 2 – vall, stadium 3 – vall med extraretinala kärlnybildningar, stadium 4 – partiell näthinneavlossning, stadium 5 – total näthinneav–lossning.

Sammanfattningsvis visar våra studier, liksom många andra, att synproblem är vanliga hos för tidigt födda barn. Inte oväntat har vi sett att barn med CP/PVL ofta har ned-satt visuell perceptionsförmåga. Vi har dessutom funnit nedsatt visuell perception hos en stor andel av pre-maturfödda patienter med skelning och/eller synnedsättning och även hos mycket för tidigt födda barn med normalt ögonstatus för övrigt. Hos barn födda före vecka 29 fann vi en mindre synnervsarea och ökad slingrighet av blodkärlen jämfört med hos fullgångna barn, tydande på en påverkan på utvecklingen av nerv- och kärlvävnad.

DiskussionVid bedömning av resultatet av vården av prematurfödda barn brukar förekomsten av rörelsehin-der vara den faktor som tillmäts störst betydelse. I många fall kan synstörningar inklusive visuella perceptionsproblem vara ett större hinder för barnen i det dagliga livet än en lindrig motorisk skada. Det finns anledning att inkludera en bedömning av ögon och synfunk-tioner i en bedömning av utfallet vid prematuritet. Dels är ögat ett organ där morfologin av nerv- och kärlvävnad är tillgänglig för direkt inspektion och fotografering, dels finns väl beprövade metoder att mäta olika typer av synfunktioner.

Som ögonläkare bör man ha möjligheten att ett prematurfött barn kan ha perceptionsproblem i åtanke. Om misstanken kvarstår efter en intervju avseende sådana problem och eventuellt ett percep-tionstest, bör barnet remitteras till neuropsykolog. En bedömning av barnets synfunktion bör sedan göras av ögonläkare och psykolog tillsammans.

E P I L E P S I


HOS MÅNGA FINNS EN BILD av personer med epilepsi som olycksdrabbade. Detta kan leda till rekommendationer om lev-nadsmönster där diverse saker ska undvikas för att skador ej ska uppstå. Den faktiska skade-frekvensen finns det få studier av. Den aktuella studien är välkom-men eftersom tidigare studier

oftast varit baserad på grupper med svår epilepsi där resultaten är svåra att generalisera till en större epilep-sipopulation.

En ökad förekomst av sjuk-domar i nervsystemet (annat än

Olyckor och sjukdomar hos personer med epilepsiBeghi E, Cornaggia C, and the RESt-1 Group. Morbidity and accidents in patients with epilepsy: results of an European cohort study. Epilepsia 2002; 43:1076–83

Syftet med studien var att undersöka om det var någon skillnad i förekomst av olyckor och sjukdomar (annat än epilepsi) mellan en epilepsipopulation och en kontrollgrupp. Sammanlagt 951 patienter rekryterades från åtta europeiska länder, med huvuddelen från sjukhus i Italien, Nederländerna och Ryssland. Patienterna skulle förutom att uppfylla kriterierna för diagnosen epilepsi, vara äldre än fem år och helst inte haft en epilepsidiagnos i mer än fem år (även om patienter som haft epilepsi i upp till tio år tilläts ingå). Könsfördelningen var jämn och de flesta patienter var i åldern 15-24 år.

Till varje patient valdes en ålders- och könsmatchad kontroll från samma sociala miljö som patienten – i praktiken främst släktingar och vänner. Totalt lyckades man rekrytera 909 kontroller. Patienter och kontroller förde dagbok över sjukdomar och olyckor under studietiden. Sjukdom definierades som försämrat hälsotillstånd som föranledde sjukvårdskontakt. Olycka definierades som en plötslig oväntad händelse som gav fysisk skada (och som inte var en sjukdom) och föranledde sjukvårdskontakt. Uppföljningstiden var drygt 17000 personmånader i båda grupperna.

Sjukdomar var vanligare i epilepsigruppen än hos kontrollerna. Totalt noterades 2491 sjukdomshändelser hos 644 patienter och 1665 hos 508 kontroller (p<0,001). Sjukdomar i nervsystemet och i öron-näsa-hals-området var vanligare i patientgruppen medan sjukdomsfrekvensen för övriga organsystem inte skilde sig åt mellan grupperna. Den kumulativa sannolikheten för epilepsigruppen att drabbas av sjukdom var 49% under 12 månader, och 86% under 24 månader. Motsvarande för kontrollerna var 39% och 75% (p<0,0001). Cirka 30% av sjukdomarna i patientgruppen bedömdes som anfallsrelaterade. Den signifikanta skillnaden mellan grupperna kvarstod även när anfallsrelaterade sjukdomar exkluderades.

Även olyckor var vanligare i epilepsigruppen och det noterades 270 olyckshändelser hos 199 patienter. Hos kontrollerna noterades 140 olyckor hos 124 kontroller (p<0,001). Sår, abrasio och skalltrauma var signifikant vanligare i patientgruppen medan ingen skillnad mellan grupperna fanns för övriga skadeformer. Den kumulativa sannolikheten för epilepsigruppen att drabbas av olyckor var 17% under 12 månader, och 27% under 24 månader. Motsvarande för kontrollerna var 12% och 17% (p<0,0001). Cirka ¼ av olyckorna i patientgruppen var anfallsrelaterade. När anfallsrelaterade skador exkluderas fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i olycksfrekvens mellan grupperna.

epilepsi) i epilepsigruppen var att förvänta eftersom substratet för epilepsisjukdomen ligger i nervsys-temet. Den ökade förekomsten av sjukdomar i öron-näsa-hals-områ-det är däremot svårförklarlig. För-fattarnas tolkning var att personer med epilepsisjukdom är mer benägna att söka sjukvårdskontakt, även för mer triviala tillstånd.

Olyckor var vanligare i epilep-sigruppen. Dock var den överväl-digande delen av alla olyckor inte allvarliga. Några slutsatser om vilka levnadsråd som patienten bör ges för att undvika sjukdom eller

olyckor lämnas inte i artikeln, vilket är rimligt eftersom det enbart är en observationsstudie – vi vet ju inte i vilken utsträckning levnadsråd givits och hur dessa påverkat olycksfalls-frekvensen.

LF

E P I L E P S I


MAN KAN INTE SÄGA annat om denna artikel än att för den som är intresserad av mekanismer av betydelse för uppkomsten av epilepsi är detta en mycket god möjlighet att tillägna sig kunskap om ett svårt område.

Förhoppningsvis kommer kunskap om epilepsiuppkomst – epileptogenes – leda till framtida

Vilka mekanismer i hjärnan ger upphov till epilepsi?Chang BS, Lowenstein DH. Mechanisms of disease. Epilepsy. New Engl J Med 2003;359:1257–66.

I varje nummer av den kliniskt mest välansedda tidskriften i världen, New England Journal of Medicine, finns en review-artikel. I årets sista septembernummer handlande översiktsartikeln om mekanismer som kan orsaka epilepsi. Bernard Chang från Boston och Daniel Lowenstein från Kalifornien har lyckats göra en någorlunda lättläst översikt över ett svårt område.

Man börjar med att beskriva mekanismer som kan ligga bakom primärt generaliserade epilepsisjukdomar. Absensepilepsi anses orsakas av förändringar i egenskaperna hos det neuronala nätverk som utgör förbindelserna mellan cerebrala cortex och thalamus. Tre neuronala cellpopulationer är huvudaktörerna i detta nätverk – omkopplings (relay) neuron i thalamus, retikulära neuron i thalamus, samt pyramidneuron i cortex cerebri. Dysfunktion i nätverket kan leda till abnorma paroxysmala episoder med rytmisk kortikal aktivering, d.v.s. absensanfall. Detta sker genom att de thalamiska omkopplingsneuronen börjar aktivera kortikala celler pulsatilt/synkroniserat (burst mode) vilket normalt sett bara ska ske under sömn (non-REM-sömn). I normalt vaket tillstånd och under REM-sömn aktiveras kortikala neuron mer kontinuerligt (tonic mode). Förändringar i jonkanaler (T-typ kalciumkanaler) och GABA-receptorer tros bland annat ligga bakom den plötsliga uppkomsten av burst mode och absensanfallen. Absensanfallen ska naturligtvis inte ses som korta perioder av normal sömn utan kanske snarare som en dysfunktion av ett maskineri som är involverat i sömnprocessen. Detta maskineri har författarna åskådliggjort i en snygg figur.

Ett mindre antal andra ovanliga primärt generaliserade epilepsisjukdomar med mendelskt nedärvningsmönster orsakas av mutationer som ger störd funktion av jonkanaler. Fem epilepsisyndrom med jonkanalstörningar finns identifierade. De flesta av dessa syndrom kan orsakas av mer än en mutation. Mutationerna ger upphov till ökad exitabilitet av neuron. Detta åskådliggörs i en lättfattlig figur som visar vad som händer i en muterad natriumjonkanal med ökat jonflöde (generaliserad epilepsi med feberkramper) och i en muterad kaliumjonkanal med minskat jonflöde (benign familjär neonatal epilepsi).

Mekanismer bakom uppkomsten av partiella epilepsier är fortfarande till stor del höljt i dunkel. Den typ av partiell epilepsi där man mest studerat uppkomstmekanismer är temporallobsepilepsi associerad med mesial temporal skleros (MTS). Det är fortfarande oklart om MTS är orsak till eller en följd av (eller både orsak och följd) temporallobsepilepsi. Ett samband finns dock oavsett i vilken riktning sambandet går. I en lättfattlig bild visas viktiga projektionsfibrer och cellpopulationer för signalinflödet till hippocampus från luktkortex, och den fortsatta signalöverföringen i hippocampus via CA3 och CA1 regionen till subiculum. Vidare diskuteras viktiga morfologiska/funktionella fynd - såsom sprouting av excitatoriska neuron, bortfall av inhibitoriska interneuron, betydelsen av tillkomsten av nya neuron i dentatus och förändrad sammansättning och förekomst av GABA-A receptorer – för uppkomsten av epilepsi.

behandling som påverkar själva sjuk-domsprocessen och inte som dagens läkemedel enbart vara anfallshäm-mande.

LF

E P I L E P S I


SJÄLVA KONGRESSINNEHÅLLET kan nog också karakteriseras som en blandning av det gamla och det nya. I brist på nyheter innehöll många presentationer gammal skåpmat utan egentligt nyhetsvärde för de flesta kon-gressdeltagare. Återigen får väl detta närmast ses som ett uttryck för att internationella kongresser

hålls för ofta i förhållande i förhål-lande till omfattningen av ny relevant kunskap.

Epilepsi hos äldreEtt intressant symposium hade titeln ”Epilepsy health care issues in the elderly”. Moderatorn Ilo Leppik inledde med att påpeka att med sti-gande ålder bör intresset för epilepsi öka eftersom i stort sett alla studier visar att sannolikheten att få epilepsi ökar ju äldre man blir. Detta påstå-ende kunde Allen Hauser från USA konkretisera genom att visa siffror som talar för att risken för epilepsi ökar med 30% för varje decennium man lever efter 20 års ålder. Allen Hauser presenterade också nya resultat från sina studier på Island tillsammans med Elias Olafsson. Återigen fann man ett mönster i den åldersspecifika incidensen med hög incidens hos de yngsta barnen följt av lägre incidens hos äldre barn och vuxna för att återigen stiga kraftigt

Nytt och gammalt i LissabonAv Lars Forsgren

Den 25:e Internationella Epilepsikongressen samlade flera tusen deltagare i Lissabon i mitten av oktober. Lissabon präglas av det gamla och det nya. Staden är flera tusen år gammal, troligen grun-dad av fenicier, och har mängder av minnesmärken från tidig medel-tid. Samtidigt ser man byggnadsaktivitet överallt, vilket många säger är en följd av Portugals medlemskap i EU. Ett påtagligt uttryck av nybyggnation fick alla kongressdeltagare ta del av – kongress-byggnaden var ny och fräsch med alla moderna AV-hjälpmedel tillgängliga och fungerande.

hos de äldre, de över 60 år. Till skill-nad från andra populationsbaserade studier de senaste årtiondet fann man inte en stigande incidens med åldern ända upp till de riktigt gamla. Incidensen steg upp till 80 års ålder för att därefter sjunka något.

Andelen med oklassificerbara

anfall var störst i åldersgruppen över 60 år, oftast till följd av otillräck-lig klinisk information för en mer detaljerad klassificering. Komplex partiella anfall var vanligast hos de äldre (52%), följt av generalise-rade toniska kloniska anfall (21%). Inkluderande alla åldrar fann man i det isländska incidensmaterialet att genomgången stroke var den vanli-gaste orsaken till epilepsi (36%), följt av degenerativa sjukdomar (21%), tumör (9%), infektioner (1,5%) och trauma (0,8%). Hos 30% identifiera-des ingen känd orsak. Andelen med

symtomatisk epilepsi (sekundär till annan åkomma) ökade med stigande ålder.

FarmakologiJames Cloyd, farmakolog från USA, talade om hur åldern påverkar krop-pens sätt att hantera läkemedel, främst antiepileptika. Faktorer hos äldre som kan påverka farmakas effekt är bl.a. förändringar i gastro-intestinal funktion som påverkar

Foto: L Sternebring

Alla studier visar att sannolikheten att få epilepsi ökar ju äldre man blir

E P I L E P S I


upptag, minskad albuminkoncen-tration ledande till ökad fri fraktion (aktivt fraktion), minskat blodflöde till levern och minskad levermassa vilket påverkar metabolismen, mins-kad glomerulär filtration (1% per år efter 40 års ålder).

En studie från 1995 visade att 1,6% av äldre i USA står på anti-epileptika, och inte mindre än cirka 10% av de sjukhemsboende. Detta innebär naturligtvis inte att samma andel har epilepsi eftersom indikatio-nen för antiepileptika även kan vara andra sjukdomar, t.ex. neuralgisk smärta.

Kompletterande analyser av gamla prospektiva studier jämfö-rande effekten av olika antiepileptika visar att äldre har bättre effekt av antiepileptisk medicinering än yngre. Ett års anfallsfrihet uppnåddes hos 40% i åldrarna över 65 år jämfört med 15-29% i övriga åldersgrupper

mellan 40-65 år. Detta uppnåddes trots att den äldsta gruppen hade lägre serumkoncentrationer av karbamazepin och valproat. Cloyd underströk att det är svårare att förutsäga farmakokinetiken hos enskilda äldre jämfört med yngre eftersom variationen av olika vari-abler är mycket större än hos yngre – t.ex. absorption och fri fraktion.

Prospektiv studie av antiepileptika hos äldreMed stor förväntan presenterade Eugene Ramsay för första gången resultat från en prospektiv Veterans Administration (VA) studie av anti-

epileptika hos nydebuterade äldre med epilepsi. Äldre med ett eller flera oprovocerade anfall inkludera-des och randomiserades dubbel-blint till karbamazepin 600 mg, gabapen-tin 1500 mg eller lamotrigin 150 mg. Läkemedlen upptitrerades under cirka en månads tid och därefter följdes patienterna i ett år. Totalt ingick 593 patienter med en medel-ålder på 73 år (59-93 år). Personer med Alzheimer exkluderades. Efter-som det var en studie som utgick från att man gjort militärtjänstgöring var alla utom 23 män.

Primärt utfall för studien var retention vilket definierades som anfallsfrihet + tolererande av läke-medlet (alltså en kombination av effekt och biverkningar). Studien fullföljdes av 48% och de flesta drop-outs var p.g.a. biverkningar. Patienterna på lamotrigin hade sig-nifikant högre retention än de två övriga läkemedlen och gabapentin hade signifikant högre retention är karbamazepin. Den faktor som mest verkar ha fallit ut till lamo-trigins fördel var den låga sedativa effekten jämfört med de två andra läkemedlen.

Resultaten är intressanta och det ska bli spännande att få ta del av den tryckta presentationen som snart borde komma. Förvånande är

Foto: L Sternebring

Äldre har bättre effekt av antiepileptisk medicinering än yngre – trots lägre serumnivåer av karbamazepin och valproat

dock att man inte hade med valproat som ett behandlingsalternativ efter-som valproat är ett läkemedel som är välbeprövat och ofta välfungerande hos äldre med epilepsi.

LF


A L K O H O L

DET FINNS OTVETYDIGT en ökad psykiatrisk belastning under den akuta abstinensfasen. Det är framförallt depressiva drag, ångest och i viss mån social fobi som präglar tillståndet.

Många beroende menar att de dricker för att klara antingen sin svåra ångest eller depression, d.v.s. självmedicinering. Man kan

också teoretiskt tänka sig neurobio-logiska orsaker till de psykiatriska komplikationerna (dopamin- och serotoninsystemen). Det finns också studier som pekar på att alkohol kan

Depression och ångest som akutfenomenWetterling T, Junghanns K. Psychopathology of alcoholics during withdrawal and earl abstinence. Eur Psychiatry 2000;15:483–8

Epidemiologiska översikter visar att det för alkoholberoende finns hög livstidskomorbiditet för psykiatriska sjukdomstillstånd. Det är framför allt depressions- och ångestsjukdomar. Denna studie undersöker om den psykiatriska problematiken tillhör abstinensen eller är ett sjukdomstillstånd som börjat långt tidigare, kanske rent av varit orsaken till alkoholintaget, s.k. självmedicinering.

Medelst adekvat diagnostik (ICD-10) och allmänt vedertagna skattningsskalor (SCL-90-R och AWS-skalor) har 110 alkoholberoende jämförts med en kontrollgrupp om 253 patienter. Av de patienter som i det akuta skedet fångas av skattningsskalorna med psykiatrisk problematik är det endast 10% som kvarstår vid utskrivningen efter avgiftningen 2-3 veckor senare.

försämra eller rent av ge upphov till framför allt depressioner och ångest-tillstånd.

De psykiatriska komplikatio-nerna avklingar i regel (i cirka 90% av fallen) inom 2-3 veckor. Vid användning av abstinensskattnings-skalor framkommer i några under-sökningar att det inte finns något samband mellan tyngden av den psykiatriska problematiken och den övriga abstinensutvecklingen.

I brist på fördjupad forskning inom området är den mest san-

nolika tolkningen, att det finns en stor portion psykiatrisk problematik som kan vara ett abstinensfenomen (avklingar tämligen snabbt utan specifika behandlingsinsatser) men att det återstår cirka 10% av patien-terna, som har bestående problem efter avgiftningen. För denna grupp bör behandlingsinsatser diskuteras medan det fortfarande måste ses som tveksamt att generellt sätta in psykofarmakabehandling i den akuta abstinensfasen.

BS

JAKTEN PÅ EFFEKTIVARE MEDEL för behandling av alkoholberoende är sedan många år i full gång. Hittills har vi ur evidenssynpunkt tre medel tillgängliga: Antabus, Campral och Revia. Under de senaste åren har andra intressanta substanser dykt upp, men ännu inte fått fotfäste i den kliniska vardagen eftersom forskningen inte ännu varit konklusiv.

Baklofen, en GABAB-agonist, som idag har som godkänd indi-kation som spasmolytikum, har dykt upp som en möjlig substans i behandlingen av suget.

Den här presenterade forskningsrapporten är ett led i den känsla som alltmer gör sig gällande: vi närmar oss ett behandlingsgenombrott. Om Antabus var första vågens preparat och Campral och Revia den andra, så talar mycket för att vi är på väg mot en tredje våg av läkeme-del.

BS

Baklofen mot alkoholsuget?Anstrom K, Cromwell H, Markowski T, Woodward D. Effect of Baclofen on Alcohol And Sucrose Selv-Admini-stration in Rats. Alcoholism: Clinical Experimental Research 2003;27:900-90

Denna djurstudie försöker få svar på huruvida en förbehandling med baklofen påverkar intaget av alkohol och sucrose. Resultatet är otvetydigt: baklofenbehandlingen påverkar den tvångsmässiga impulsen att inta alkohol (och sockerlösning). Mekanismerna bakom baklofens möjliga anti-sugegenskaper är inte klarlagda.


A L K O H O L

DJUREXPERIEMENTELLT är det visat, att NA omsätts och pro-duceras mer under akut alko-holexponering. Detta leder till en nedreglering av α2-adrenerga receptorer. Det är också visat att akut alkoholintag ökar 5-HT medan kroniskt intag minskar. På människa finns inte några motsvarande studier.

Detta är en bra studie, men den har sina begränsningar. Den allvarligaste invändningen må vara att bensodiazepinbehandling var tillåten under inklusionssperioden. Detta är anmärkningsvärt eftersom vi vet att denna substansgrupp påver-kar både NA och 5-HT. Det är heller inte klartlagt om blodnivåerna mot-svarar effekten i hjärnan. I studien ingick endast män, vilket också gör det svårt att kunna dra några gene-rella slutsatser.

Det är viktigt att forskning på denna nivå fortsätter och publi-ceringen av data är alltmer över-tygande, att vi börjar närma oss kunskapen om hur alkohol, med olika resultat som följd, påverkar hjärnan och därmed kan leda fram till effektivare behandling.

BS

Under abstinensfasen sker förändringar i noradrenalin- och serotoninnivåernaPatkar AA, Gopalakrishnan R, Naik P, Murray HW, Vergare MJ, Marsden CA. Changes in plasma noradrenalin and serotonin levels and craving during alcohol withdrawal. Alcohol Alcoholism 2003;38:224–31

Det fi nns många prekliniska studier som talar för förändringar i hjärnans noradrenalin (NA)- och serotonin(5HT)system, men data på människa är få och icke entydiga. Denna amerikansk-engelska forskargrupp har undersökt 26 alkoholberoende (och 28 kontroller) med denna frågeställning utvidgad med frågor om craving har relation till NA och/eller 5HT samt om möjliga skillnader med avseende på typ-I och typ II-alkoholister.Patienterna i studien kom från en avgiftningsenhet i Nottingham i England och inklusionskriterierna var stränga. Bland annat fi ck man inte ha någon allvarlig psykisk sjukdom, ej heller missbruk eller sidointag av droger (undantag bensodiazepiner), ej heller fi ck man ha någon psykotrop medicinering (utom bensodiazepiner). Blodkontrollerna gjordes dag 0 (inklusionsdagen) och därefter dag 1, 7 och 14. Fyra huvudresultat redovisas: 1. Såväl plasmanivåerna av NA som 5-HT förändrades signifi kant under den akuta och här undersökta abstinensperioden.2. NA-nivåerna var högre hos de alkoholberoende än hos kontrollerna i den begynnande abstinensen för att vid dag 7 ha sjunkit till samma nivå som för kontrollgruppens individer. För 5-HT gällde tvärtom, nivåerna var vid abstinens början lika med kontrollgruppens, men sjönk sedan och förblev låga även vid sista undersökningstillfället (dag 14).3. NA- och 5-HT-förändringarna var inte specifi ka för de två alkoholberoendetyperna.4. Craving (suget) var inte relaterat till förändringarna i NA och 5-HT.Författarna konkluderar att denna studie visar att det föreligger signifi kanta plasmanivåförändringar av NA och 5-HT under alkoholabstinens.

Nästa nummer avORION PHARMA NEUROLOGIutkommer i maj

Kongresstips

12th Association of European Psychiatrists (AEP)Genève, Schweiz, 14–18 apr 2004E-post: [email protected]

ASAM Annual MeetingAmerican Society of Addiction MedicineWashington DC, USA, 22–25 apr 2004E-post: [email protected]: www.asam.org

56th Annual Meeting & Exhibit of American Academy of Neurology (AAN)San Francisco, USA, 24 apr–1 maj 2004E-post: [email protected]: www.aan.com

157th Annual Meeting APA New York, USA, 1–6 maj 2004 E-post: [email protected]

Svenska Neurologföreningens Årsmöte 2004 Malmö, 6–7 maj 2004 E-post: [email protected] Hemsida: www.svls.se/sektioner/ne/

World Parkinson Disease DayWien, Österrike, april 2004E-post: [email protected]: www.shef.ac.uk

13th European Stroke Conference Mannheim, Tyskland, 12–15 maj 2004 E-post: [email protected]

34th Scandinavian Neurology Congress Köpenhamn, 2–5 juni 2004 E-post: [email protected] Hemsida: www.discongress.com

38th Meeting Canadian Congress Neurological SciencesCalgary, Kanada, 8–12 jun 2004E-post: [email protected]: www.ccns.org

65th Annual Scientific Meeting of the College on Problems of Drug DependenceSan Juan, Puerto Rico, 12–17 juni 2004E-post: [email protected]: views.vcu.edu/cpdd/pages/meetings.html

The Movement Disorder Society’s 8th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement

Disorderes Rom, Italien, 13–17 juni 2004 E-post: [email protected]

24th Collegium Internationela Neuro-Psychopharmacologicu Paris, Frankrike, 20–24 juni 2004 E-post: [email protected] Hemsida: www.iceo.be

27th Annual Scientific Meeting (RSA) Vancouver, Kanada, 26–30 juni 2004 E-post: [email protected] Hemsida: www.rsoa.org

14th Meeting of the European Neurological Society Barcelona, Spanien, 26–30 juni 2004 E-post: [email protected]

9th Int Conference Alzheimer’s Disease Philadelphia, USA, 17–22 juli 2004 E-post: [email protected]

First World Congress of Developmental MedicineLjuljana, Slovenien, 22–26 aug 2004E-post: [email protected]

9th International Congress of the World Muscle Society Göteborg, 1–4 sep 2004 Hemsida: www.congrex.com/wms2004

8th European Federation of Neurological Societies (EFNS)Paris, Frankrike, 4–9 sep 2004E-post: [email protected]: www.efns.org

12th World Congress on Biomedical Alcohol Research ISBRAHeidelberg, Tyskland, 29 sep –2 okt 2004 E-post: [email protected]: isbra2004.de

9th European Federation of Neurological Societies Congress Aten, Grekland, 17–21 sep 2004 E-post: [email protected]

129th Annual Meeting American Neurological Association ANAToronto, Kanada, 3–6 okt 2004E-post: [email protected]: www.aneuroa.org

17th ECNP CongressEuropean College of Neuropsychopharmacology

Stockholm, 9–13 okt 2004E-post: [email protected]: www.ecnp.nl

20th Int Conferencer of Alzheimer’s Disease Kyoto, Japan, 15-17 okt 2004 E-post: [email protected]

34th Annual Meeting Neuroscience San Diego, USA, 23–27 okt 2004 E-post: [email protected] Hemsida: web.sfn.org

Mental Dysfunctions in Parkinson’s Disease Salzburg, Österrike, 24–27 okt 2004 E-post: [email protected]

World Psychiatric Association International CongressFlorens, Italien, 10–13 nov 2004E-post: [email protected]

43rd American College Neuropsychopharmacology (ACN) San Juan, Puerto Rico, 12–16 dec 2004 E-post: [email protected]

57th Annual Meeting American Academy of Neurology AANMiami Beach, USA, 9–16 apr 2005E-post: [email protected]: www.aan.com

12th European Congress Clinical Neurophysiology Stockholm, 9–11 maj 2005 E-post: [email protected]

158th Annual Meeting APA Atlanta, USA, 21–26 maj 2005 E-post: [email protected]

16th International Congress on Parkinson’s DiseaseBerlin, Tyskland, 5–9 jun 2005Tel: (0931)203-318 +49

18th World Congress of International Association of GerontologyRio de Janeiro, Brasilien, 24–30 jun 2005E-post: reboucas2ams.com.br

28th Annual Scientific Meeting (RSA) Santa Barbara, California, USA, 25–29

juni 2005 E-post: [email protected] Hemsida: www.rsoa.org

11th World Congress on Pain Sidney, Australien, 21–26 aug 2005 E-post: [email protected] Hemsida: www.iasp-pain.org

6th European Paediatric Neurology Society Conference Göteborg, 14–17 sep 2005 E-post: [email protected] Hemsida: www.congrex.se/epns2005

9th Congress of the European Federation of Neurological Societies EFNSAten, Grekland 17–21 sep 2005E-post: [email protected]: www.efns.org

130th Annual Meeting American Neurological Association ANASan Diego, USA, 26–29 sep 2005E-post: [email protected]: www.aneuroa.org

World Congress of Neurology 2005 Sydney, Australien, 5–13 nov 2005 E-post: [email protected]

35th Annual Meeting Neuroscience Washington DC, USA, 12–16 nov 2005 E-post: [email protected] Hemsida: web.sfn.org

44th American College Neuropsychopharmacology (ACN) Waikoloa, Hawaii, USA, 11–15 dec 2005 E-post: [email protected]

58th Annual Meeting & Exhibit of American Academy of Neurology (AAN)San Diego, USA, 1–8 apr 2006E-post: [email protected]: www.aan.com

159th Annual Meeting APA Toronto, Canada, 20–25 maj 2006 E-post: [email protected]

131th Annual Meeting American Neurological Association ANAChicago, USA, sep-okt 2006E-post: [email protected]: www.aneuroa.org

MEDICINSK SERVICE Orion Pharma AB | Box 334 | 192 30 SollentunaTelefon 020 - 49 83 60 / 08 - 623 64 40 | Telefax 08 - 623 64 80Hemsida www.orionharma.se | E-post [email protected]

POSTTIDNING B

Fler tips på hemsidan www.orionpharma.se

2004

2005

2006

Documents

opn nr 1 2004 am - Orionpharma Neurologi - 2004.pdf · honom som upphovsmannen till Bell’s palsy (förlamning efter skada på den 7:e ansiktsnerven) var han i sin tid en ... (referat