Memantina en la enfermedad de Alzheimer de moderada a ...static.vademecum.es/documentos/evidencia/Ebixa/MetaanEspañol.pdf · ficativos con memantina (frente a placebo) en cada una

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Dement Geriatr Cogn Disord

24(1) 20–27 (2007) 24 1 07 online ISSN 1421–9824

www.karger.com/dem

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Reimpresión de:Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24(1): 20–27

Memantina en la enfermedad de

Alzheimer de moderada a grave:

metaanálisis de ensayos clínicos

aleatorizados

Bengt Winblad, Roy W. Jones, Yvonne Wirth,

Albrecht Stöffler y Hans Jörg Möbius

Título y publicación originales:

“Memantine in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease: a Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials”. B. Winblad y cols. DementGeriatr Cogn Disord 2007; 24(1): 20–27.

© 2007 Karger AG, Basel

Copyright de la traducción al castellano © 2007 Content’Ed Net Communications S.L.

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ES-KG-LU-024807-MF

M a e s t r o L a s s a l l e , 3 6

2 8 0 1 6 M a d r i d

Te l : ( + 3 4 ) 9 1 3 4 5 3 3 0 8 - F a x : ( + 3 4 ) 9 1 3 4 3 0 6 7 2

a d m i n @ c o n t e n t e d n e t . c o m

C o m m u n i c a t i o n s S . L .

C o n t e n t E d N e t

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Palabras clave

Memantina • enfermedad de Alzheimer, de moderada a

grave • Metaanálisis • Cognición • Funcionalidad •

Estado global

Resumen

Se ha investigado la eficacia de memantina en la enferme-

dad de Alzheimer (EA) en múltiples estudios en fase III con-

trolados con placebo y aleatorizados. Recientemente se ha

ampliado la indicación autorizada de memantina en Europa

a los pacientes con EA de moderada a grave, es decir, con

puntuaciones totales del Mini-Mental State Exam inferiores a

20. Los datos de eficacia existentes respecto a memantina

en este subgrupo de pacientes se han resumido en un meta-

análisis de seis estudios con 1.826 pacientes. La eficacia se

evaluó con medidas del estado global (Clinician’s Interview-

Based Impression of Change Plus Caregiver Input), la cogni-

ción (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive

Subscale, or Severe Impairment Battery), la funcionalidad

(Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily

Living, 19- or 23- Item scale) y la conducta (Neuropsychiatric

Inventory). Los resultados (sin sustitución de los valores no

disponibles) mostraron unos efectos estadísticamente signi-

ficativos con memantina (frente a placebo) en cada una de

las áreas. La administración de memantina fue bien tolera-

da, y las tasas de incidencia global de acontecimientos

adversos fueron comparables a las de placebo. Este metaa-

nálisis respalda la eficacia clínicamente relevante de

memantina en los pacientes con EA de moderada a grave.

Copyright © 2007 S. Karger AG, Basilea, Suiza

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastornoneurodegenerativo progresivo que generalmente se iniciacon una pérdida de memoria y otros déficit cognitivos.En el momento del diagnóstico clínico, la mayor parte delos pacientes se encuentran ya en fases moderadas o gra-ves de la EA. Aunque no hay un consenso para una defi-nición específica de la EA de moderada a grave [1], gene-ralmente se considera que los pacientes con puntuacionesdel Mini-Mental State Exam (MMSE) entre 10 y 20 pre-sentan una EA moderada, y en un artículo reciente [2] sedemostró que las puntuaciones del MMSE eran un indi-cador indirecto útil para la determinación del estadio dela demencia.

La fase de EA moderada se caracteriza por una reduc-ción rápida de la función cognitiva y por la aparición desíntomas neuropsiquiátricos (conductuales). En la fasegrave de la enfermedad, los pacientes presentan dificulta-des cognitivas, funcionales y conductuales graves quefinalmente conducen a una dependencia total del

Yvonne WirthMerz Pharmaceuticals GmbHEckenheimer Landstr. 100DE–60318 Frankfurt/Main (Alemania)Tel. +49 69 1503 507, Fax +49 69 1503 803, E-Mail [email protected]

Memantina en la enfermedad de

Alzheimer de moderada a grave:

metaanálisis de ensayos clínicos

aleatorizados

Bengt Winblada Roy W. Jonesb Yvonne Wirthc Albrecht Stöfflerc

Hans Jörg Möbiusc

aKarolinska Institutet, Estocolmo, Suecia; bResearch Institute for the Care of the Elderly, Bath, Reino Unido; cMerz Pharmaceuticals GmbH, Frankfurt, Alemania

Dement Geriatr Cogn Disord 2007;24:20–27DOI: 10.1159/000102568

Aceptado: 6 de marzo de 2007Publicado online: 10 de mayo de 2007

Original Research Article

Fax +41 61 306 12 34E-Mail [email protected]

© 2007 S. Karger AG, Basilea1420–8008/07/0241–0020

Accessible online at:www.karger.com/dem

cuidador. En consecuencia, la mejora o estabilización dela función cognitiva, la funcionalidad diaria y/o los sínto-mas conductuales puede aumentar y ampliar el grado deindependencia del individuo con EA y, de esta forma, lacalidad de vida tanto del paciente como del cuidador.

Memantina es un antagonista no competitivo, voltajedependiente y de afinidad moderada del receptorNMDA, que presenta una cinética on-off rápida [3]. Enestudios clínicos se ha demostrado que memantina puedeproducir una mejoría significativa respecto a placebo enlas medidas clínicas globales, así como en los tests decapacidad cognitiva, funcionalidad y conducta [4–8].

Memantina fue autorizada en Europa en 2002 para laindicación de la EA de moderadamente grave a grave, y seempezó a comercializar en EEUU en 2003. La indicaciónde memantina en Europa se ha ampliado recientemente

para incluir a la población de pacientes con EA de mode-rada a grave, es decir, los pacientes con una puntuacióntotal del MMSE inferior a 20. Este metaanálisis se llevó acabo durante el proceso de revisión de las autoridadesreguladoras europeas, con objeto de investigar los efectosclínicos de memantina en esta población de pacientesespecífica.

Métodos

Diseño del estudio Se llevó a cabo un metaanálisis post-hoc con los resultados de

seis estudios a gran escala de memantina. Los estudios elegidospara el análisis debían cumplir los siguientes criterios: ser estudiosen fase III, incluir a pacientes con diagnóstico de EA y tener unperíodo de observación a doble ciego de al menos 24 semanas. Los

21 Dement Geriatr Cogn Disord 2007;24:20–27 Winblad /Jones /Wirth /Stöffler /Möbius

Tabla 1. Resumen del diseño de seis estu-dios clínicos en fase III de memantina enla EA

Nº estudio Rango de Duración/diseño2 Nº de Parámetrosinclusión pacientes clave deMMSE (media)1 tratados eficacia

MEM-MD-10 10–22 (17,3) 24 semanas 403 ADAS-CogPBO: 202 CIBIC-PlusMEM: 201 ADCS-ADL23

NPI

MEM-MD-12 10–22 (16,9) 24 semanas en 433 ADAS-Cogpacientes que PBO: 216 CIBIC-Plusya recibían MEM: 217 ADCS-ADL23donepezilo, NPIrivastigmina o galantamina

LU-99679 11–23 (18,7) 24 semanas 470 ADAS-CogPBO: 152 CIBIC-PlusMEM: 318 ADCS-ADL23

NPI

MEM-MD-01 5–14 (10,1) 24 semanas 350 SIBPBO: 172 CIBIC-PlusMEM: 178 ADCS-ADL19

NPI

MEM-MD-02 5–14 (10,0) 24 semanas en 403 SIBpacientes que PBO: 201 CIBIC-Plusya recibían MEM: 203 ADCS-ADL19donepezilo NPI

MRZ-9605 3–14 (7,7) 28 semanas 252 SIBPBO: 126 CIBIC-PlusMEM: 126 ADCS-ADL19

NPI

PBO = Placebo; MEM = memantina.1Población evaluable de seguridad.2Todos los estudios fueron doble ciego y controlados con placebo.

estudios utilizaron unas variables de valoración similares, y todosellos fueron estudios multicéntricos, de grupos paralelos, controla-dos con placebo, doble ciego y aleatorizados, con un período detratamiento de 6 meses, que incluía una fase de ajuste de dosisde 4 semanas (Tabla 1). Los pacientes tratados con memantinarecibieron una dosis fija de 20 mg/día durante la fase de manteni-miento. En cuatro estudios se utilizó un tratamiento con meman-tina en monoterapia frente a placebo, y en dos se administrómemantina o placebo a pacientes ya tratados con un inhibidor deacetilcolinesterasa de forma estable (Tabla 1).

Se incluyó en los estudios a pacientes ambulatorios con un diag-nóstico de probable EA, y de edad ≥ 50 años. En tres de los estu-dios se incluyó a pacientes con EA de leve a moderada, y en otrostres a pacientes con EA de moderada a grave (Tabla 1). Se ha pre-sentado con anterioridad una información más detallada del dise-ño del estudio y los criterios de inclusión [4, 5, 9–11].

Análisis de eficaciaSe llevó a cabo un metaanálisis de los parámetros de eficacia en

el subgrupo de pacientes con EA de moderada a grave. De acuer-do con las autoridades reguladoras europeas, este subgrupo sedefinió como el formado por los pacientes con una puntuación delMMSE < 20 en la situación basal o en el examen de seleccióninicial.

La eficacia se analizó en la población por intención de tratar,definida como todos aquellos pacientes con al menos una deter-minación de la eficacia posterior a la basal. Las observaciones nodisponibles no fueron sustituidas (método de casos observados[CO]). Se efectuó, además, un análisis de sensibilidad utilizando elmétodo de arrastre anterógrado de la última observación (LOCF).Se calcularon estadísticas de resumen para cada estudio en lasemana 24/28. Estas estadísticas de resumen incluían el cambio dela media aritmética entre la situación basal y la semana 24/28, ladesviación estándar de la media de cambio respecto a la situaciónbasal, y el número de pacientes de cada grupo de tratamiento paralas áreas de cognición, funcionalidad y conducta. Para el área glo-bal, se utilizaron los valores de media aritmética reales y la corres-pondiente desviación estándar.

Dado que el metaanálisis requería la combinación de diferentesescalas de valoración para la misma área en los diversos estudiosincluidos [para la cognición se ha utilizado la Severe ImpairmentBattery (SIB) y la Alzheimer’s Disease Assessment Scale – CognitiveSubscale (ADAS-Cog)], el efecto del tratamiento para cada variablede valoración se presentó en forma de diferencia de medias estan-darizada (DME), es decir, la diferencia de medias absolutas dividi-das por la desviación estándar (DE).

Las estimaciones globales de la DME y los correspondientesintervalos de confianza se basaron en un modelo de efectos fijosutilizando el programa RevMan 4.2. Se realizaron tests estadísticosde heterogeneidad mediante la χ2 estándar; un valor de p de 0,10 oinferior se consideró un criterio de posible heterogeneidad.

Se analizaron las siguientes variables de eficacia (Tabla 1): Estado global: Clinician’s Interview-Based Impression of Change

Plus Caregiver Input (CIBIC-Plus). Se trata de una escala de 7 pun-tos en la que se evalúa el cambio clínico de un paciente medianteentrevistas de éste con un clínico independiente e incluyendo lainformación aportada por el cuidador (las puntuaciones van de 1 = muchísimo mejor a 7 = muchísimo peor, y el valor 4 = ausen-cia de cambios) [12, 13].

Cognición: ADAS-Cog o la SIB. La ADAS-Cog es el instru-mento estándar para valorar la capacidad cognitiva en estudios depacientes con una EA de leve o moderada, e incluye 11 ítems conpuntuaciones totales que van de 0 a 70, de tal manera que unareducción de la puntuación indica una mejoría [14]. La SIB es unaescala de 40 ítems con unas puntuaciones totales que van de 0 (elpeor resultado) a 100 (el mejor resultado) [15,16] y ha pasado a serel método estándar para valorar la función cognitiva en estudios depacientes con EA de moderadamente grave a grave.

Funcionalidad: Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activitiesof Daily Living, 19- or 23- Item Scale (ADCS-ADL19/23). Este ins-trumento se basa en entrevistas realizadas con los cuidadores uotras personas próximas al paciente para valorar la forma en la queéste aborda las actividades de la vida diaria. El subgrupo de19 ítems se utiliza en los pacientes con EA de moderada a grave, yel de 23 ítems en los pacientes con EA de leve a moderada [17, 18].

Conducta: Neuropsychiatric Inventory (NPI). Este instrumentose basa en una entrevista con el cuidador y cuantifica la conductadel paciente en 12 subescalas (por ejemplo, agitación/agresión,delirios, alucinaciones) multiplicando las puntuaciones de grave-dad por las de frecuencia. La puntuación total se obtiene median-te la suma de las subpuntuaciones de dominios, y una reducción delas puntuaciones indica una mejoría [19].

Análisis de seguridadLos datos de seguridad se analizaron en la población evaluable

de seguridad, que se definió como el conjunto de pacientes inclui-dos en la asignación aleatoria que recibieron al menos una dosis dela medicación en estudio. Se realizaron metaanálisis para los sub-grupos de pacientes con puntuaciones totales de MMSE < 20 para las siguientes variables binarias: abandono prematuro deltratamiento por cualquier razón (drop-out), y abandono debido aacontecimientos adversos (AA). Se calcularon las odds ratios (OR)para estas variables de valoración utilizando un modelo de efectosfijos.

Además, en el apartado de seguridad de este artículo se presen-tan datos procedentes de la base de datos de seguridad y tolerabi-lidad de memantina en la que se basó la actualización del Resumende Características del Producto de memantina en Europa (SmPC).Esta base de datos incluye una población más amplia que la de estemetaanálisis y combina datos de seguridad de estudios en fase IIIde memantina en pacientes con demencia de leve a grave (incluida

Memantina en la EA de moderada a grave Dement Geriatr Cogn Disord 2007;24:20–27 22

Tabla 2. Características demográficas basales de los pacientes(MMSE < 20, población de análisis por intención de tratar)

Característica Memantina Placebo(n = 959) (n = 867)

Edad, años 76,2±8,1 76,2±8,3Mujeres 644 (67%) 550 (63%)Caucásicos 865 (90%) 788 (91%)Talla, cm 163±10,4 163±10,5Peso, kg 67,0±13,9 67,9±14,2Puntuación MMSE 12,3±4,2 12,2±4,1

Media ± DE excepto para la característica de “mujeres” y “cau-cásicos”.

la EA y la demencia vascular), así como una revisión de la expe-riencia post-comercialización. Se calculó la incidencia de aconteci-mientos adversos emergentes del tratamiento en la población eva-luable de seguridad correspondiente a esta base de datos de segu-ridad más amplia.

Resultados

Población en estudio En total, 1.826 pacientes (959 tratados con memantina;

867 tratados con placebo) formaron parte del subgrupode EA de moderada a grave (MMSE < 20). La media deedad de los pacientes era de 76 años, y no había diferen-

cias clínicamente relevantes entre los grupos de trata-miento en cuanto a las características demográficas basa-les (Tabla 2).

EficaciaSe presentan a continuación los resultados del análisis

de casos observados. Hubo un efecto estadísticamentesignificativo favorable al tratamiento con memantina enlas cuatro áreas de eficacia clave (estado global, cogni-ción, funcionalidad y conducta).

La magnitud del efecto global estandarizado, en com-paración con placebo, fue la siguiente: 0,22 (p < 0,001) en


MEM-MD-10 106 4,36 ± 0,97 116 4,67 ± 1,05 15,48 –0,31 [–0,57, –0,04] LU-99679 145 4,19 ± 1,09 65 4,35 ± 1,23 12,67 –0,14 [–0,43, 0,15] MEM-MD-12 135 4,47 ± 0,98 125 4,51 ± 0,98 18,35 –0,04 [–0,28, 0,20] MRZ-9605 97 4,38 ± 1,12 84 4,74 ± 1,13 12,57 –0,32 [–0,61, –0,02] MEM-MD-01 134 4,28 ± 1,07 127 4,56 ± 1,04 18,28 –0,26 [–0,51, –0,02] MEM-MD-02 172 4,38 ± 1,06 152 4,64 ± 1,07 22,65 –0,24 [–0,46, –0,02] Total (IC del 95%) 789 669 100,00 –0,22 [–0,32, –0,11]

Test de heterogeneidad: 2 = 3,37; g.l. = 5 (p = 0,64); I2 = 0%. Test de efecto global: Z = 4,06 (p < 0,0001).

, , Favorable a memantina

Favorable a placebo

Estudio Memantina Placebo DME (fijo) Peso DME (fijo)

n media ± DE n media ± DE IC del 95% % IC del 95%

Figura 1. Eficacia: área global. Valores de medias superiores a 4 indican un empeoramiento.


Favorable a placebo

MEM-MD-10 101 0,84 ± 5,85 114 2,24 ± 6,98 15,29 –0,22 [–0,48, 0,05] LU-99679 146 –0,90 ± 6,36 65 0,68 ± 6,41 12,83 –0,25 [–0,54, 0,05] MEM-MD-12 133 0,85 ± 5,95 123 1,99 ± 5,77 18,27 –0,19 [–0,44, 0,05] MRZ-9605 96 4,46 ± 11,48 83 10,16 ± 12,66 12,43 –0,47 [–0,77, –0,17] MEM-MD-01 131 1,53 ± 11,65 126 2,46 ± 8,61 18,43 –0,09 [–0,33, 0,15] MEM-MD-02 171 –1,20 ± 7,85 153 2,05 ± 8,78 22,75 –0,39 [–0,61, –0,17] Total (IC del 95%) 778 664 100,00 –0,26 [–0,37, –0,16]

Test de heterogeneidad: 2 = 5,52; g.l. = 5 (p = 0,36); I 2 = 9,4%.Test de efecto global: Z = 4,93 (p < 0,00001).



Figura 2. Eficacia: área cognitiva. Los valores de medias positivos indican un empeoramiento de la ADAS-Cog y la SIB.

el área global; 0,26 (p < 0,001) en el área cognitiva; 0,18(p < 0,001) en el área funcional, y 0,12 (p = 0,03) en elárea de conducta. En las Figuras 1-4 se presentan los resultados de eficacia para cada estudio, así como losmetaanálisis combinados. El análisis LOCF dio lugar aunas magnitudes de efecto globales similares.

No hubo signo alguno de heterogeneidad en los diver-sos análisis CO y LOCF, excepto en el área cognitiva (enel análisis LOCF únicamente).

Seguridad y tolerabilidad El número de pacientes tratados con memantina que

completaron los estudios fue superior al de los pacientestratados con placebo (82% frente a 77%). Las tasas glo-bales de abandonos prematuros por cualquier razón(Figura 5) fueron del 18% para los pacientes tratados conmemantina y 23% para los tratados con placebo, dandolugar a una odds ratio de 0,73 para memantina. Para losabandonos debidos a AA (Figura 6), la incidencia fuemuy similar en los pacientes tratados con memantina ycon placebo (odds ratio, 0,80).

La población de seguridad, más amplia, utilizada parala revisión de la información del producto en Europaincluyó a 3.379 pacientes (1.784 con memantina; 1.595



Favorable a placebo

MEM-MD-10 107 3,97 ± 8,80 118 5,30 ± 6,98 15,81 –0,15 [–0,41, 0,12] LU-99679 146 2,58 ± 8,15 64 2,80 ± 7,40 12,57 –0,03 [–0,32, 0,27] MEM-MD-12 136 3,63 ± 7,01 125 3,86 ± 7,99 18,40 –0,03 [–0,27, 0,21] MRZ-9605 97 2,49 ± 6,27 84 5,86 ± 6,78 12,30 –0,52 [–0,81, –0,22] MEM-MD-01 133 1,11 ± 6,30 127 1,94 ± 5,39 18,31 –0,14 [–0,38, –0,10] MEM-MD-02 172 1,45 ± 6,34 152 3,01 ± 5,61 22,61 –0,26 [–0,48, –0,04] Total (IC del 95%) 791 670 100,00 –0,18 [–0,28, –0,08]

Test de heterogeneidad: 2 = 8,05; g.l. = 5 (p = 0,15); I 2 = 37,9%. Test de efecto global: Z = 3,39 (p < 0,0007).



Figura 3. Eficacia: área funcional. Los valores de medias positivos indican un empeoramiento.


Favorable a placebo

MEM-MD-10 107 0,77 ± 12,06 118 2,83 ± 15,70 15,78 –0,15 [–0,41, 0,12] LU-99679 146 –0,36 ± 10,40 64 –2,23 ± 9,55 12,50 – 0,18 [–0,11, 0,48] MEM-MD-12 136 0,97 ± 11,26 125 0,86 ± 11,08 18,37 – 0,01 [–0,23, 0,25] MRZ-9605 97 0,09 ± 15,92 84 2,89 ± 16,13 12,65 –0,17 [–0,47, 0,12] MEM-MD-01 133 – 2,11 ± 15,12 127 0,51 ± 13,75 18,24 –0,18 [–0,42, 0,06] MEM-MD-02 171 –0,75 ± 11,03 152 2,78 ± 13,48 22,46 –0,29 [–0,51, –0,07] Total (IC del 95%) 790 670 100,00 –0,12 [–0,22, –0,01]

Test de heterogeneidad: 2 = 7,83; g.l. = 5 (p = 0,17); I 2 = 36,1%. Test de efecto global: Z = 2,22 (p < 0,03).



Figura 4. Eficacia: área conductual. Los valores de medias positivos indican un empeoramiento.

con placebo) con demencia de leve a grave (EA y demen-cia vascular). Los pacientes tenían una exposición mediaa memantina de 154 días. La incidencia global de aconte-cimientos adversos emergentes con el tratamiento dememantina no difería de la observada con placebo (≈70%en ambos grupos), y la mayor parte de los AA fueron deintensidad leve a moderada. Los AA aparecidos con másfrecuencia, con una incidencia superior en el grupo dememantina en comparación con el de placebo, fueron lossiguientes: mareo (6,3% frente a 5,6% para memantina yplacebo, respectivamente), cefalea (5,2% frente a 3,9%),estreñimiento (4,6% frente a 2,6%) y somnolencia (3,4%frente a 2,2%). La incidencia de AA graves fue ligeramen-

te inferior en el grupo de memantina en comparación conel grupo placebo (12,7% frente a 13,8%), y la mayoría delos AA graves se consideraron no relacionados con lamedicación en estudio.

Discusión

Este metaanálisis incluyó los resultados de seis estudiosen fase III de memantina y analizó el subgrupo de pacien-tes con EA de moderada a grave. El tratamiento conmemantina produjo un efecto beneficioso estadísticamen-te significativo en las cuatro áreas de eficacia siguientes:


MEM-MD-10 24/130 26/143 12,21 1,02 [0,55, 1,88] LU-99679 23/169 12/77 8,61 0,85 [0,40, 1,82] MEM-MD-12 18/154 22/148 11,98 0,76 [0,39, 1,48] MRZ-9605 29/126 42/126 19,56 0,60 [0,34. 1,04] MEM-MD-01 44/178 46/172 21,30 0,90 [0,56, 1,45] MEM-MD-02 30/202 51/201 26,33 0,51 [0,31, 0,85] Total (IC del 95%) 959 867 100,00 0,73 [0,58, 0,92]

Test de heterogeneidad: 2 = 4,43; g.l. = 5 (p = 0,49); I 2 = 0%.Test de efecto global: Z = 2,62 (p = 0,009). Favorable a

memantina Favorable a

placebo

, , ,

Estudio Memantina Placebo OR (fijo) Peso OR (fijo)n/N n/N IC del 95% % IC del 95%

Figura 5. Tasas globales de abandono prematuro por cualquier razón. Favorable a memantina indica tasas más bajas de abandono en los grupos de tratamiento con memantina en comparación con placebo.

Favorable a memantina

Favorable a placebo

, , ,

MEM-MD-10 12/130 8/143 7,72 1,72 [0,68, 4,34] LU-99679 13/169 4/77 5,66 1,52 [0,48, 4,83] MEM-MD-12 11/154 15/148 15,85 0,68 [0,30, 1,54] MRZ-9605 13/126 22/126 22,01 0,54 [0,26, 1,13] MEM-MD-01 22/178 23/172 22,88 0,91 [0,49, 1,71] MEM-MD-02 15/202 25/201 25,89 0,56 [0,29, 1,11] Total (IC del 95%) 959 867 100,00 0,80 [0,59, 1,09]

Test de heterogeneidad: 2 = 6,20; g.l. = 5 (p = 0,29); I 2 = 19,3%. Test de efecto global: Z = 1,40 (p = 0,16).

Estudio Memantina Placebo OR (fijo) Peso OR (fijo)n/N n/N IC del 95% % IC del 95%

Figura 6. Abandonos debidos a AA. Favorable a memantina indica tasas más bajas de abandono en los grupos de tratamiento conmemantina en comparación con placebo.

cognición, funcionalidad, estado global y conducta. Estosdatos fueron la base para ampliar la indicación de meman-tina de manera que incluya la EA de moderada a grave enEuropa.

Los seis estudios incluidos en este metaanálisis teníanun diseño similar y todos ellos eran estudios en fase III,de grupos paralelos, controlados con placebo y dobleciego, con un período de tratamiento a doble ciego de6 meses. Los pacientes de los estudios fueron asignadosaleatoriamente a los grupos de placebo o tratamientoactivo, y en el subgrupo de pacientes con puntuacionestotales de MMSE inferiores a 20, los grupos de tratamien-to eran similares en cuanto a edad, sexo, etc., aunque laasignación aleatoria no se extendió a este subgrupo selec-cionado post hoc.

La magnitud del efecto estandarizado de memantinaen el área cognitiva en este análisis (0,26, CO) fue similara los valores del orden de 0,2-0,4 observados con otrostratamientos antidemencia [20–22]. La magnitud delefecto de memantina en el área global (0,22), valoradacon la escala CIBIC-Plus (que es de por sí una medida clí-nicamente relevante), confirmó la importancia clínica deeste efecto beneficioso cognitivo.

El metaanálisis además mostró una mejoría significati-va en la funcionalidad (es decir, las actividades de la vidadiaria) con memantina en comparación con placebo.Aunque este resultado global fue significativo y los resul-tados de los diversos estudios específicos fueron homogé-neos, hubo una magnitud del efecto ligeramente superioren los estudios que incluían a pacientes con EA grave, encomparación con los que incluían a pacientes con EA deleve a moderada. Esto puede deberse a que la escalaADCS-ADL19 (que valora principalmente funciones bási-cas) es más sensible al cambio que la versión de 23 ítemsutilizada en los estudios de EA de leve a moderada.

Por lo que respecta a la conducta, memantina mejorósignificativamente la puntuación total de NPI, aunque lainterpretación de esta observación se ve limitada porla heterogeneidad de los resultados (no en el análisis deCO pero sí en el LOCF). Desde un punto de vista clíni-co, la puntuación total del NPI no es necesariamente elúnico parámetro útil para valorar el efecto conductual,puesto que combina una serie de 12 síntomas diferentesy los cambios en los diversos ítems no siempre siguen lamisma dirección. Por este motivo, cada vez se presta másatención a los análisis de las puntuaciones de los diversosítems individuales (o síntomas) y grupos de síntomasespecíficos [23, 24]. En un pool-analysis de estudios de

memantina se han examinado los síntomas de NPI indi-vidualmente y se aporta una información adicional sobrelos efectos conductuales. En estos análisis individuales,el tratamiento con memantina mostró un efecto benefi-cioso uniforme en varios síntomes de conducta, y lomás importante es que redujo de manera significativa lossíntomas de agitación y/o agresión en comparación conplacebo [6, 8].

Además, los valores de odds ratios para todos los aban-donos prematuros así como para los abandonos debidos aAA fueron ligeramente favorables al tratamiento dememantina en comparación con placebo, lo cual sugiereuna excelente tolerabilidad del fármaco.

Hasta el momento se han publicado dos metaanálisisde ensayos de memantina. Uno de ellos corresponde aun póster de Doody y cols. [25] en el que se incluyó eltotal de pacientes de esta serie de seis estudios y se obtu-vieron unos resultados globales similares (con unasmagnitudes del efecto ligeramente inferiores a las delpresente análisis). Nuestro análisis se centró específica-mente en la población para la cual había propuesto laindicación autorizada en Europa para la EA de modera-da a grave y los resultados concuerdan con los obtenidospor Doody y cols. [25].

El segundo es la Revisión Cochrane [26] que incluyó,además, los estudios realizados en demencia vascular, asícomo otros más antiguos y de menor duración. En dicharevisión, se realizaron dos metaanálisis distintos para tresestudios llevados a cabo en la EA de moderada a grave ypara aquella en la EA de leve a moderada. Los autores lle-gan a la conclusión de que, en la EA de leve a moderada,los efectos beneficiosos cognitivos son todavía “clínica-mente perceptibles” (según lo indicado por las valoracio-nes globales del cambio) pero menos pronunciados queen los estudios llevados a cabo en la enfermedad demoderada a grave.

En resumen, los resultados de este metaanálisis apor-tan adicionalmente un beneficio clínicamente significati-vo de memantina en pacientes con EA de moderada agrave. Estos efectos pueden traducirse en una influenciaválida sobre la calidad de vida tanto de estos pacientescomo de sus cuidadores.

Agradecimientos

Este estudio fue financiado por Merz PharmaceuticalsGmbH, Frankfurt, Alemania.



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