Memantina en la Enfermedad de Alzheimer Moderada a Severa

Reisberg B., Doody R., Stöffler A., Schmitt F., Ferris S.H. y Möbius H.J.

New England Journal of Medicine 2003, 348:1333–1341

No. de pacientes N = 252 (pacientes externos)

Diagnóstico Enfermedad de Alzheimer probable

Diseño Estudio multicéntrico, controlado, doble ciego

Edad 50 años (media 76)

Severidad MMSE 3 – 14 (media 7.9)FAST ≥ 6a, GDS 5 – 6

Dosis; duración 20 mg memantina/día; 28 semanas

Parámetros prim. Global: CIBIC-plusde eficacia Función: ADCS-ADL19

Parámetros sec. Cognición: SIB, Comportamiento: NPI de eficacia MMSE, FAST, GDS,

Utilización de Recursos en Demencia (RUD)

Diseño del Estudio

Reisberg et al., N Engl J Med 2003

Disposición de los pacientes

Pacientes tamizados N = 345

Pacientes aleatorizados N = 252

Salidas del tamizajeN = 93 (27%)

Completaron N = 84(67%)

RetirosN = 42(33%)

PlaceboN = 126

MemantinaN = 126

Completaron N = 97(77%)

RetirosN = 29(23%)

Reisberg et al., N Engl J Med 2003

Beneficio significativo de la Memantina en la Impresión Clínica Global (CIBIC-Plus)

Pun

taje

glo

bal d

e C

IBIC

-Plu

s

* p = 0.025 versus placebo

N = 126 ambos grupos

N = 105

N = 84

N = 107

3.6

3.8

4.0

4.2

4.4

4.6

4.8

5.0

*N = 97

Análisis de CO 4.0 = sin cambio

Reisberg et al., N Engl J Med 2003

Semana

0 12 28 Punto final (LOCF)

N = 118

N = 118

Mej

oría

Em

peor

amie

nto

Memantina (20 mg/día)

Placebo

Beneficio de la Memantina en la Impresión Clínica Global (CIBIC-Plus) después de 28 semanas

Frecuencia relativa (%)

1

2

3

4

5

6

7

Pun

taje

glo

bal d

e C

IBIC

-Plu

s

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Reisberg et al., N Engl J Med 2003

Mej

oría

Em

peor

amie

nto

Memantina (20 mg/día)

Placebo

Análisis de CO 4.0 = sin cambio

Beneficio significativo de la Memantina en las actividades cotidianas

Dife

renc

ia d

el p

unta

je

AD

CS

-AD

L 19

* p = 0.003 versus placebo

Reisberg et al., N Engl J Med 2003

Análisis de CO Media del cambio desde el inicio

1

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

*

N=119

N = 107

N = 117 N = 97

N = 84

N = 106

N = 124

N = 123

Semana

0 12 284

Mej

oría

Em

peor

amie

nto

Memantina (20 mg/día)

Placebo

N = 126

Ambos grupos

Punto final (LOCF)

Beneficio de la Memantina en las actividades cotidianas (ADCS-ADL19)

‡ p < 0.1 versus placebo, * p < 0.05 versus placebo

Análisis de CO Media del cambio desde el inicio a la semana 28

Reisberg et al., N Engl J Med 2003

Diferencia del puntaje ADCS-ADL19

Viajes fuera del hogar

Uso del teléfono

Sacar la basura

Limpiar una mesa

Conversar

-0.7 -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2

*

*

*

‡

‡

Memantina (20 mg/día)

Placebo

Beneficio significativo sobre la cognición (Severe Impairment Battery)D

ifere

ncia

del

pun

taje

SIB

* p = 0.002 versus placebo

Reisberg et al., N Engl J Med 2003

4

2

0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

*

N = 119 N = 107

N = 117 N = 97

N = 83

N = 106

N = 123

N = 124

Memantina (20 mg/día)

Placebo

Semana

0 12 284

Mej

oría

Em

peor

amie

nto

N = 126

Ambos grupos

Análisis de CO Media del cambio desde el inicio

Punto final (LOCF)

Beneficio de la Memantina sobre la cognición (Severe Impairment Battery)

-5-4-3-2-10

Orientación al nombre

Construcción

Habilidad visual-espacial

Praxis

Atención

Lenguaje

Orientación

Memoria

Interacción social

*

*

Reisberg et al., N Engl J Med 2003

* p < 0.05 versus placebo

Diferencia del sub-puntaje de la categoría SIB

Memantina (20 mg/día)

Placebo

Análisis de CO Media del cambio desde el inicio a la semana 28

Beneficio significativo de la Memantina sobre la función (FAST)

Dife

renc

ia d

el p

unta

je F

AS

T

Reisberg et al., N Engl J Med 2003

* p = 0.007 versus placebo

- 0.2

0

0.2

0.4

0.6

0.8

*N = 126 ambos grupos

N = 105

N = 84

N = 107N = 97

N = 118

N = 121

Semana

0 12 284

Mej

oría

Em

peor

amie

nto

Memantina (20 mg/día)

Placebo

Análisis de CO Media del cambio desde el inicio

Punto final (LOCF)

Significativamente más pacientes respondieron al tratamiento con Memantina

Mejoría oestabilización en : 29% 10% 0.0004 CIBIC-Plus y N = 36 N = 13 SIB o ADL

Población ITT Valor faltante = sin repuesta

* El valor p está basado en la prueba de exactitud de Fisher

Reisberg et al., N Engl J Med 2003

Definición Memantina Placebo Valor-p *de respuesta (N = 126) (N = 126)

CIBIC-Plus** 4.38 4.74 0.36 0.025

ADCS-ADL19 -2.49 -5.86 -3.37 0.003

SIB -4.46 -10.16 -5.70 0.002

Beneficio significativo de la Memantina en los principales parámetros de eficacia

*Los valores p están basados en la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney para la comparación entre los tratamientos

Reisberg et al., N Engl J Med 2003

Análisis de CO Media del cambio desde el inicio

** 4.0 = sin cambio

Memantina Placebo Diferencia Valor-p*(N = 97) (N = 84)

Buena seguridad y tolerabilidad de Memantina

Eventos adversos más frecuentemente reportados (incidencia >10%)

No. de pacientes 126 (100%) 126 (100%)

No. de pacientes con EA 106 (84%) 109 (87%)

Agitación 23 (18%) 40 (32%)

Incontinencia urinaria 14 (11%) 14 (11%)

Infección del tracto urinario 7 (6%) 17 (13%)

Insomnio 13 (10%) 10 (8%)

Diarrea 12 (10%) 10 (8%)

Reisberg et al., N Engl J Med 2003

Memantina Placebo

Resumen

• Beneficio estadísticamente significativo de la memantina en comparación al placebo en tres niveles independientes:

impresión clínica global

capacidad funcional en las actividades cotidianas

cognición

en la enfermedad de Alzheimer moderada a severa

• Buena seguridad y tolerabilidad de la memantina

Reisberg et al., N Engl J Med 2003