1

1.1 KELAINAN PADA ERITROSIT

Kapasitas darah mengangkut O2 tidak selalu dapat dipertahankan untuk

memenuhi kebutuhan jaringan. Terdapat kelainan-kelainan pada eritrosit yang harus

diketahui, antara lain : anemia dan polisitemia.

1.1.1 ANEMIA

Anemia adalah suatu keadaan dimana kadar hemoglobin atau jumlah

eritrosit kurang dari normal. Anemia dapat disebabkan oleh penurunan kecepatan

eritropoiesis, kehilangan eritrosit berlebihan atau defisiensi kandungan

hemoglobin dalam eritrosit.

Ada dua klasifikasi penting yang berhubungan erat antara satu dan

lainnya, yaitu :

1. Menurut patogenesa dan etiologi

Perdarahan

Akut

Kronik

Gangguan pembentukan eritrosit

Gangguan fungsi sumsum tulang karena kekurangan bahan-bahan

untuk eritropoiesis

Anemia defisiensi besi

Anemia megaloblastik (kurang vit. B12 dan asam folat)

Anemia karena malnutrisi

Anemia karena kurang vit. C

Gangguan fungsi sumsum tulang bukan karena kekurangan bahan-

bahan untuk eritropoiesis

Anemia karena infeksi

2

Anemia karena kegagalan infeksi

Anemia karena penyakit hati

Anemia karena suatu keganasan (leukimia, limfoma, multiple

mieloma mielofibrosis)

Anemia aplastik

Anemia karena hipertiroid

Anemia diseritropoitik kongenital

Peningkatan dekstrusi eritrosit (anemia hemolitik)

Anemia hemolitik intrakorpuskuler

Kelainan membran

Sferositosis heriditer

Oliptositosis heriditer

Stomatositosis herediter

Kelainan hemoglobin

Anemia sel sabit (sickle cell)

Thallasemia

Kelainan enzym

Kekurangan piruvatkinase

Kekurangan G6PD

Karena obat-obatan

Anemia hemolitik ekstrakorpuskuler

Mekanisme imun

3

Anemia hemolitik autoimun yang didapat (autoimmune

acquired hemolitic anemia)

Hemolotik disease of the newborn

Transfusi darah inkompatibel

Mekanisme bukan imun

Anemia hemolitik karena penyakit jantung

Anemia hemolitik mikroangiopati

March hemoglobinuria

Lain – lain

Pengaruh obat

Karena kebakaran

Karena infeksi

Karena keracunan logam berat

2. Menurut morfologi eritrosit

Anemia normokromik normositik

MCV : 82 – 92 cubic micron

MCHC : > 32%

Perdarahan akut

Anemia hemolitik

Anemia aplastik/hipoplastik

Infiltratif pada sumsum tulang (leukimia, mieloma multipel)

Kelainan kelenjar endokrin (hipertiroidi, adrenal insufisiensi)

Penyakit kronik

Penyakit ginjal, hati

Anemia hipokromik mikrositik

MCV : < 80 cubic micron

4

MCHC : 32 %

Anemia defisiensi besi

Hemoglobinopati (thallasemia, anemia sel sabit/sickle cell)

Anemia makrositik

MCV : > 94 cubic mikron

Megaloblastik

Anemia defisiensi vitamin B12

Anemia defisiensi asam folat

Non megaloblastik

Anemia hemolitik

Anemia karena perdarahan

Anemia karena penyakit hati, hipotiroid

1.1.1.1 ANEMIA DEFISIENSI BESI

Adalah anemia yang terjadi karena sumsum tulang kekurangan besi (Fe)

untuk pembentukan hemoglobin. Secara morfologis , keadaan ini diklasifikasikan

sebagai anemia mikrositik hipokromik dengan penurunan kuantitas hemoglobin

sintetis hemoglobin. Defisiensi besi ini merupakan penyebab anemia di dunia dan

terutama sering dijumpai pada wanita usia subur, disebabkan oleh kehilangan darah

saat menstruasi dan peningkatan kebutuhan besi selama kehamilan.

Ada 3 faktor yang berpengaruh pada

patogenesa anemia defisiensi besi:

Gambar 1: Anemia defisiensi besi

5

1. Peningkatan kebutuhan tubuh terhadap zat besi (misalnya : kehamilan, laktasi,

pertumbuhan, dan pada individu-individu tertentu dengan vegetarian ketat)

2. Kehilangan darah menetap, seperti pada perdarahan saluran cerna lambat akibat

polip, neoplasma, gastritis, varisees esofagus, ingesti aspirin, dan hemoroid.

3. Gangguan absorbsi zat besi dan kekurangan zat besi dalam makanan (misalnya :

pasien setelah digastrektomi)

Adapun gambaran hematologi pada anemia defisiensi besi adalah:

Di darah tepi

Berat ringannya tergantung pada penurunan Hb

Pada hapusan darah didapatkan gambaran hipokrom mikrositer (pada stadium

dini biasanya hanya didapatkan hipokrom)

Terdapat beberapa bentuk eritrosit : menyerupai pensil dan pada keadaan berat

didapatkan sel anulosit

Jumlah leukosit dan hitung jenis normal

Jumlah trombosit biasanya meningkat, hal ini mencerminkan ada perdarahan

dan masih berlangsung

Di sumsum tulang

Didapatkan gambaran eritroid hiperplasia, terutama sel polikromatopilik

normoblas terlihat lebih kecil, sitoplasma sedikit dengan tepi yang irreguler

Granulopoisis dan trombopoisis normal

Hemosiderin dalam makrofag tidak tampak pada sumsum tulang dan jumlah

sideroblas menurun < 10%

1.1.1.2 ANEMIA MEGALOBLASTIK

6

Adalah anemia yang ditandai dengan gambaran abnormal dari darah tepi

maupun sumsum tulang akibat gangguan sintesa DNA. Anemia megaloblastik

dapat disebabkan oleh :

Kekurangan vitamin B12 (anemia pernisiosa)

Asam folat

Disebut anemia megaloblastik karena dalam sumsum tulang belakang terdapat

gambaran sel eritrosit berinti besar yang disebut megaloblast dan dalam darah

tepi didapat gambaran eritrosit yang makrositik.

Vitamin B12 dan asam folat penting untuk membentuk DNA, yang

diperlukan untuk mengatur pembelahan sel bakal dan pematangan eritrosit.

Apabila pasokan vitamin B12 dan asam folat tidak adekuat, maka akan terjadi

kondisi :

Eritrosit yang dibentuk lebih sedikit dan sel yang terbentuk berukuran lebih

besar (makrositer) dan lebih rapuh dari normal

Walaupun berukuran lebih besar, eritrosit ini mengandung Hb dalam jumlah

normal

Anemia pernisiosa disebabkan oleh ketidakmampuan saluran pencernaan

menyerap vitamin B12 dalam jumlah adekuat. Namun tidak seperti anemia karena

kekurangan asam folat, anemia pernisiosa tidak disebabkan oleh insufisiensi

pasokan vitamin B12 dari makanan, melainkan karena defisiensi faktor instrinsik,

yaitu suatu zat khusus yang di keluarkan dinding lambung. Karena vitamin B12

dapat diserap dari saluran usus oleh mekanisme transportasi khusus hanya jika

berikatan dengan faktor instrinsik.

7

Gambaran hematologi anemia megaloblastik:

Darah tepi

Penurunan Hb 7-9 g%

MCV meningkat > 100 (fl), MCHC dalam batas-batas normal

Jumlah leukosit normal atau menurun + 2000-4000/cu.mm terutama terdapat

granulositopeni dan pada hapusan darah didapatkan hiper segmentasi netrofil

dengan “giant stab”

Bila dalam 100 netrofil terdapat 3 sel berlobi 5 atau sel-sel berlobi enam, maka

dapat dikatakan adanya hipersegmentasi

Gambaran eritrosit pada hapusan darah : makro-ovalosit, anisositosis,

poikilositosis, normokrom

Jumlah trombosit menurun < dari 100000/cumm, bentuknya besar-besar

Gambar 2: Anemia megaloblastik

8

Sumsum tulang

Didapatkan hiperseluler, baik sistem eritropoietik, granulopoitik, trombopoitik

terutama sistem eritropoietik dengan bentuk megaloblastik.

Didapatkan banyak “giant metamielosit”. M/E ratio menurun, yaitu 1:1

Tes khusus anemia defisiensi Vit. B12 : Schilling test

Tes khusus anemia asam folat : Figlu excrection test

1.1.1.3 ANEMIA APLASTIK

Anemia aplastik adalah anemia yang terjadi akibat dari kegagalan sumsum

tulang untuk membentuk sel-sel darah, sehingga terjadi penurunan jumlah eritrosit,

leukosit, dan trombosit didalam sirkulasi (pansitopenia).

Kegagalan sumsum tulang kemungkinan disebabkan:

Defisiensi sel induk hemopoietik (stem cell)

Defisiensi mikroinvironment

Bahan – bahan kimia, radiasi ataupun obat-obatan, misalnya : sitostatika,

chloramfenicol, benzena

Gambar 3: Anemia aplastik

9

Klasifikasi :

Primer (idiopatik), apabila tidak diketahui sebabnya

Sekunder (simtomatik), apabila disebabkan keracunan oleh bahan-bahan fisik

atau kimia

Gambaran hematologi :

Pada darah tepi didapatkan limpositosis relatif

Jumlah leukosit menurun

Tak didapatkan sel muda

Gambaran eritrosit : normokrom normositik

Jumlah retikulosit menurun

Masa perdarahan memanjang, terjadi apabila terdapat trombositomia berat

Diagnosa diperkuat dengan adanya tromboplastik atau aplastik. Tetapi beberapa

ahli mengatakan sumsum tulang tidak mutlak hipoplastik karna dapat terjadi

hiperplastik pada tempat-tempat tertentu sebagai kompensasi homopoisis

1.1.1.4 ANEMIA HEMOLITIK

Kelainan hemolitik (hemolitik disorder) adalah suatu kelainan dimana

terdapat pemecahan eritrosit yang berlebihan.

Klasifikasi :

1. Berdasarkan kelainan penyebab : intrakorpuskuler atau ekstrakorpuskuler

2. Berdasarkan sifat kelainan dasarnya : herediter atau acquired

3. Berdasarkan letak hemolisisnya : intravaskuler atau ekstravaskuler

10

Namun yang banyak digunakan adalah yang berdasarkan sifat kelainan dasarnya:

Herediter

1. Kelainan membran : Sferositosis herediter

Ovalositosis herediter

2. Kelainan metabolisme : Defisiensi enzim G-6pd

Defisiensi enzim Piruvat kinase

3. Kelainan hemoglobin : Hemoglobinopatia

Thalasemia

Acquired

1. Mekanisme imunologik

2. Hipersplenisme

3. Mekanis seperti : pada pemakaian katub jantung buatan dan mikroangiopati

4. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)

5. Disseminated intravasculer coagulation (DIC)

6. Lain – lain : malaria, toksin, bahan kimia

1.1.1.5 SPEROSITOSIS HEREDITER

Kelainan hemolitik turunan yang didasarkan pada kelainan instrinsik

membran sel eritrosit yang menyebabkan sel berbentuk sperosit dimana terjadi

penurunan diameter dan penurunan luas permukaan eritrosit sehingga eritrosit

lebih mudah pecah dibandingkan eritrosit normal. Kelainan ini ditandai dengan

adanya : anemia, ikterus intermitten, splenomegali dan menunjukkan respon yang

baik terhadap splenektomi.

11

Gambaran laboratorium:

Anemia

Retikulositosis 5-20%

Bilirubin indirek meningkat

Hapusan darah : anisositosisis – normokrom, sferosit (++), polikromasi (+),

normoblas (+)

Tes fragilitas osmotik : meningkat

Tes autohemolisin : meningkat

Sumsum tulang : hiperplasi eritroid, 25 – 60 % sumsum tulang terdiri atas

normoblas

1.1.1.6 PAROXIMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)

PNH adalah suatu keadaan dimana timbul kelainan dapatan pada protein

membran sel eritrosit yang menyebabkan eritrosit ini menjadi peka terhadap aksi

lisis komplemen dari serum normal. Cacat pada sel membran tersebut

menyebabkan lintasan alternative dapat langsung mengaktifkan komplemen tanpa

adanya antibodi.

Gejala khas :

- Adanya hemolisis intravaskuler malam hari

- Hemoglobinuria pada pagi hari (urin berwarna merah sampai coklat pada

waktu bangun pagi)

- Hemoglobinuria yang berkepanjangan akanmenimbulkan defisiensi besi

Tes-tes yang digunakan :

- Test Ham atau Test Hemolisis Asam

- Test air gula

12

Gambaran Laboratorium :

- Anemia bisa < 6g%

- Lekopenia, trombositopenia

- Retikulositosis

- Bilirubin indirek meningkat

- Hemoglobinuria dan Hemosiderinuria

- Test Ham (+)

1.1.1.7 ANEMIA HEMOLITIK AUTOIMUN (AIHA)

AIHA disebabkan oleh adanya antibodi terhadap eritrosit sendiri yang

dibentuk oleh sistem imun tubuh sendiri. Ada 2 macam antibiotik yang mungkin

terbentuk:

1. Ab tipe panas, bereaksi optimalpada temperatur 370C, biasanya jenis-jenis IgG

dan penghancuran eritrosit di limpa

2. Ab tipe dingi n, bereaksi optimal pada suhu < 370C, biasanya jenis IgM, dapat

mengaktifasi komplemen dengan kuat sehingga terjadi hemolitik

ekstravaskuler dan akan dihancurkan di dalam hati

Gambar 4: Anemia hemolitik autoimun

13

Heme

Rantai α

Rantai β

Rantai β

Rantai α

Gambaran laboratorium :

- Hb turun bisa sampai 2g% tergantung beratnya penyakit

- Bilirubin indirect meningkat

- Retikulositosis sampai dengan 400 %0

- Urobilinuria meningkat

- Pada hapusan darah eritrosit terlihat auto aglutinasi

- Test coombs direct +

1.1.1.8 THALLASEMIA

Thallasemia merupakan golongan terbesar dari kelainan sintesa Hb akibat

perubahan genetika. Pada thallasemia, satu atau lebih rantai globin kurang

diproduksi sehingga terdapat kelebihan rantai globin karena tidak ada

pasangannya dalam proses pembentukan Hb. Kelebihan rantai yang tidak terpakai

akan mengendap pada dinding eritrosit, menyebabkan eritrosit tidak efektif dan

memberi gambran hipokrom. Secara rata-rata eritrosit orang dewasa normal

memiliki 96% HbA (α2β2), 3% HbA2 (α2δ2), dan 1% Hb janin (HbF, α2γ2).

Gambar 5: Struktur HbA (α2β2)

14

Heme

Rantai α

Rantai δ

Rantai δ

Rantai α

Heme

Rantai α

Rantai γ

Rantai γ

Rantai α

Terdapat 2 jenis thallasemia :

Thallasemia α

Yang terganggu adalah produksi rantai α, maka produksi HbA, HbA2 dan

HbF terganggu, sehingga sebagai kompensasinya terbentuk tetramer β4 (HbH)

dan γ4 (Hb Bart).

Gambar 6: Struktur HbA2 (α2δ2)

Gambar 7: Struktur Hb janin (HbF, α2γ2)

15

Thallasemia β

Yang terganggu adalah produksi rantai beta maka pembuatan HbA

terganggu, sedangkan produksi HbA2 dan atau HbF tidak terganggu karena

mengandung rantai beta, sehingga baik HbA2 dan HbF dapat berproduksi lebih

banyak daripada keadaan normal sebagai reaksi kompensasi.

Klasifikasi menurut gejala klinik :

Thallasemia mayor (homozigot)

Biasanya dijumpai gejala-gejala klinik berat, seperti : muka mongoloid,

pertumbuhan badan yang kurang sempurna, hepastosplenomegali, perubahan-

perubahan pada tulang, anemia hipokrom, kelainan morfologi eritrosit disertai

kelainan resistensi osmotik eritrosit

Thallasemia minor = minima intermedia (heterozigot)

Disertai gejala-gejala klinik yang bervariasi dari ringan sampai sedang

Thallasemia trait (heterozigot)

Umumnya tidak dijumpai gejala kliik yang khas

Gambar 7: Pola keturunan pada thallasemia mayor (homoxigot)

16

1.1.1.9 ANEMIA SEL SABIT

Anemia sel sabit adalah hemoglobinopati yang disebabkan oleh kelainan

struktur hemoglobin. Kelainan struktur terjadi pada fraksi globin di dalam

molekul hemoglobin. Sel-selnya mengandung tipe hemoglobin yang abnormal,

yaitu Hemoglobin S, yang disebabkan oleh rantai beta abnormal pada molekul

hemoglobin.

Bila HbS terpapar dengan kadar O2 yang rendah, maka akan mengendap

menjadi kristal-kristal panjang didalam eritrosit. Kristal-kristal ini akan

memperpanjang sel dan lebih memberi gambaran bulan sabit dari pada gambaran

bikonkaf. HbS yang mengendap juga akan merusak membran sel, sehingga

menjadi sangat rapuh dan menyebabkan anemia yang parah. Penderita ini masuk

dalam lingkaran setan “krisis” penyakit sel sabit. Yaitu dimana tekanan O2 yang

rendah dalam jaringan akan menghasilkan bentuk sabit, dan menyebabkan sel

darah merah robek, hal ini kemudian menimbulkan penurunan tekanan O2 lebih

lanjut dan bentuk yang semakin menyerupai sabit serta penghancuran sel darah

merah.

Gambar 8: Anemia sel sabit dengan sickle cells

17

1.1.1.10 ANEMIA GINJAL

Adalah anemia yang disebabkan karena penyakit ginjal. Karena

eritropoietin dari ginjal adalah stimulus utama untuk mendorong eritropoiesis,

sekresi eritropoietin yang tidak adekuat akibat penyakit ginjal menyebabkan

gangguan produksi sel darah merah dan terjadi anemia.

6.1.2 POLISITEMIA

Polisitemia adalah suatu keadaan jumlah nilai eritrosit melebihi normal

pada sirkulasi dan ditandai dengan peningkatan hematokrit. Adapun

pembagiannya adalah sebagai berikut :

Polisitemia primer

Disebabkan oleh kelainan mirip tumor pada sumsum tulang tempat

eritropoiesis berlangsung dengan kecepatan yang berlebihan dan tidak

terkontrol oleh mekanisme regulator eritropoietin yang normal (mencapai 11

juta sel/mm3 dan hematokrit 70 – 80 % ). Hal ini tidak menguntungkan karena,

jumlah sel darah yang berlebihan meningkatkan viskositas darah, menyebabkan

darah mengalir dengan lambat ynag sebenarnya mengurangi penyampaian O2

ke jaringan.

Gambar 9: Anemia sel sabit dengan perbesaran kuat menggunakan mikroskop elektron.

18

Polisitemia sekunder

Adalah mekanisme adaptif yang diinduksi oleh eritropoietin untuk

meningkatkan kapasitas darah mengangkut O2 sebagai respon terhadap

penurunan berkepanjangan penyaluran O2 ke jaringan. Keadaan ini timbul

secara normal pada orang yang tinggal di dataran tinggi, pada keadaan lebih

sedikit O2 yang tersedia di atmosfer, atau pada orang yang penyampaian O2 ke

jaringannya terganggu akibat penyakit paru kronik atau gagal jantung.

Polisitemia relatif

Peningkatan hematokrit yang terjadi saat tubuh kehilangan cairan tapi

tanpa kehilangan eritrosit (ex: pada saat diare atau dehidrasi)

6.2 PEMERIKSAAN LABORATORIUM PADA ERITROSIT

Untuk memperoleh penegakan diagnosis penyakit hematologi yang akurat, perlu

diadakan pemeriksaan darah yang teliti. Pemeriksaan ini meliputi anamnesis yang

lengkap, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan diagnostik yang selektif. Pemeriksaan

khusus menentukan kuantitas berbagai unsur darah dan sumsum tulang. Tujuan ini dapat

tercapai dengan melakukan pemeriksaan darah dalam volume tertentu. Untuk

mendapatkan hasil yang paling tepat, sebaiknya pengambilan darah dilakukan melalui

pungsi vena. Berikut ini adalah beberapa metode pemeriksaan darah:

Gambar 10: Polisitemia vera, tampak eritrosit dengan jumlah yang melebihi normal

19

Jenis Pengukuran Keterangan

Hitung sel darah merah Jumlah eritrosit dalam 1 mm (juta/mm3)

Konsentrasi Hemoglobin Jumlah hemoglobin dalam volumer darah tertentu

(gram/dL)

Hematokrit Presentase darah yang dibentuk oleh eritrosit (volume%)

Volume eritrosit rata-rata

(MCV)

Volume masing-masing eritrosit (µm3)

Konsentrasi hemoglobin

eritrosit rata-rata (MCHC)

Perbandingan setiap eritrosit yang ditempati oleh

hemoglobin (pengukuran konsentrasi)

Hemoglobin eritrosit rata-rata

(MCH)

Jumlah persen hemoglobin dalam setiap eritrosit

(pengukuran berat)

Hitung leukosit Jumlah leukosit dalam 1 darah

Hitung jenis Persentase berbagai jenis leukosit yang tampak pada

pemeriksaan sediaan darah tepi (granulosit, termasuk PMN,

segmen, eosinofil, dan basofil; monosit; limfosit

Hitung trombosit Jumlah trombosit dalam 1 darah

Hitung retikulosit Presentase eritrosit imatur tak berinti yang mengandung

RNA sisa

20

Nilai normal hitung darah lengkap:

Parameter Laki-laki Perempuan

Hematokrit 40-52% 38-48%

Hemoglobin (g/dL) 13,5-18,0 12-16

Jumlah eritrosit (x 1012

sel/L) 4,6-6,2 4,2-5,4

Jumlah retikulosit 0,6-2,6% 0,4-2,4%

MCV (fL) 82-98 82098

MCH (pg) 27-32 27-32

MCHC (g/dL) 32-36 32-36

Neutrofil segmen 1,8-7,7 1,8-7,7

Eosinofil (sel-sel x109 /L) 0-0,5 0,0,5

Basofil (sel-sel x109 /L) 0-0,2 0-0,2

Limfosit (sel-sel x109 /L) 1,0-4,8 1.0-4,8

Monosit (sel-sel x109 /L) 0-0,8 0-0,8

Jumlah trombosit ((sel-sel x109 /L) 150-350 150-350

21

6.3 TATA LAKSANA UMUM KASUS-KASUS ANEMIA

6.3.1 Tatalaksana Umum Kasus-kasus Anemia

Anemia

-Hapusan darah

-Harga-harga Absolut

Makrositik

Retikulosit

Meningkat pada:

- Perdarahan

- Hemolisa

- Setelah terapi spesifik pada anemia defisiensi vit B12, defisiensi asam folat

Normal/

menurun:

sumsun tulang

Megaloblastik pada:

- defisiensi vit. B12

- defisiensi asam folat

- kelainan sintesa DNA: oleh obat-obatan, kongenital

Non Megaloblastik pada:

Hipotiroid

Hipoplastik

Normokromik Normositik

Retikulosit

Lihat Tabel Anemia

Normokromik Normositik

Hipokromik

Cadangan besi

menurun pada:

anemia kurang besi

Normal/

meningkat pada:

- Talasemia

- penyakit menahun

- hemoglobinopati

- anemia sideroblastik

22

6.3.2 Tatalaksana Labolaturium pada Anemia Normokromik Normositik

Anemia Normokromik Normositik

Retikulosit

Meningkat:

Produksi eritrosit meningkat

Anamnesis, perjalanan penyakit, hapusan bilirubin

- Anemia hemolitik

- Anemia sehabis pendarahan

Menurun:

Produksi eritrosit normal

Sumsum tulang

Abnormal

- Anemia hipoplastik

- Anemia dis-eritropoietik

- infiltrasi

- Leukimia

- Mieloma

- Meolofibrosis

- Metastasiis

Normal

Faal Ginjal

Anemia pada kegagalan ginjal

Serum Fe menurun

- Faal hepar

- Anemia pada penyakit hepar

- Anemia penyakit menahun

- Fase dini dari anemia kurang besi

23

TAHAP VII

KESIMPULAN

1. Kelainan-kelainan yang terjadi pada sel darah merah antara lain enemia dan

polisitemia.

2. Anemia adalah turunnya jumlah sel darah merah dibawah nilai normal, sedangkan

polisitemia adalah peningkatan/kelebihan eritrosit sehingga terjadi peningkatan

hematokrit.

24

DAFTAR PUSTAKA

Hall, Guyton. 2008. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. EGC: Jakarta

Sherwood, lauralee. 2001. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem. EGC: Jakarta

Price, Sylvia A. 2006. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-proses Penyakit. EGC: Jakarta

Robbins. 2007. Buku Ajar Patologi. EGC: Jakarta

Budiman, dr. 1995/1996. Kuliah Patologi Klinik. FK Brawijaya