GRANULACIÓN

Las razones por las que a menudo es necesario efectuar una granulación son:

Prevenir la segregación de los componentes de la mezcla de polvo

Polvo polidisperso Polvo segregado

Granulación:

Si los gránulos tienentamaños distintos volumen iguales pueden contener gránulos de pesos diferentes distribución irregular del contenido del fármaco

También es importante controlar la distribución del tamaño de partículas de los gránulos porque, aunque los componentes no se puedan segregar por separado, si la distribución de tamaño de los gránulos es amplia, se pueden segregar.

Si esto sucede en las tolvas de las máquinas de ensobrado, de encapsulado o de las máquinas de comprimir, se obtendrán producto con grandes variaciones de peso porque estas máquinas se llenan por volumen no por peso;si las diferentes regiones de la tolva contienen gránulos de distinto tamaño(y, por tanto, de diferente densidad), un volumen dado de cada región contendrá gránulos de pesos diferentes, lo que provocará una distribución inaceptable del contenido del fármaco dentro del lote de producto terminado

Mejorar las características de compactación de la mezcla Algunos polvos son difíciles de compactar aunque se

incluya un aglutinante fácilmente compresible en la mezcla, sin embargo los gránulos de la misma formulación se compactarán también más fácilmente y producirán comprimidos más fuertes.

Este efecto se debe a la distribución del aglutinante dentro del gránulo y depende del método utilizado para producir el gránulo.

A menudo, la migración de solutos que se produce durante la etapa de secado que tiene lugar después de la granulación da lugar a la formación de una capa externa rica en aglutinante sobre los gránulos. A su vez, esto provoca una unión directa entre el aglutinante de cada gránulo, lo que ayuda a la consolidación de los materiales de unión más débil.

La granulación mejora las propiedades de compactación

La granulación de los materiales tóxicos reducirá el riesgo que se asocia a la generación de polvo tóxico que puede surgir cuando se manipula el polvo

Los materiales que son ligeramente higroscópicos pueden adherirse para formar una pasta si se almacenan en forma de polvo

Los gránulos, al ser más densos que la mezcla de polvo original, ocupan menos volumen

Granulación por compactación

En los métodos de granulación que se desarrollan en seco, las partículas primarias de polvo se agregan a alta presión.

Hay dos procesos principales, en los que se produce un fragmento grande ( conocido como preforma) en una máquina de comprimir de alta presión, (proceso que se conoce como doble compresión), o bien el prensado entre dos rodillos para producir una lámina de

material ( compactación por rodillos).

Estos productos intermedios se fragmentan usando una técnica de molienda adecuadapara producir el material granular que después se tamiza para separar la fracción del tamaño deseado.

El material fino no utilizado puede reelaborarse para evitar los

desperdicios.

Granulación por vía húmeda La granulación por vía húmeda implica el amasado de una

mezcla de las partículas primarias de polvo usando un líquido de granulación.

El líquido contiene un disolventeque debe ser volátil para que pueda eliminarse durante el secado, y no debe ser tóxico.

Los líquidos que se usan habitualmente son agua, etanol e isopropanol, solos o en combinación.

El líquido de granulación puede usarse solo o, más habitualmente, como un disolvente que contiene un aglutinanteque se usa para garantizar la adherencia de partículas una vez que el granulado está seco.

El agua se usa habitualmente por razones económicas y ecológicas. Como disolvente, tiene algunas desventajas como la de que puede afectar negativamente a la estabilidad del fármaco, provocando la hidrólisis de los productos sensibles, y que necesita un tiempo de secado más prolongado que los disolventes orgánicos, con lo que aumenta la duración del proceso y, de nuevo, afecta la estabilidad por la exposición prolongada al calor.

La principal ventaja del agua es que no es inflamable, lo que significa que no se deben tomar precauciones de seguridad caras, como son el uso de equipos a prueba de incendio.

Los disolventes orgánicos se usan cuando se procesan fármacos sensibles al agua, como alternativa a la granulación seca, o cuando se requiere un tiempo de secado rápido.

En el método tradicional de granulación por vía húmeda, se obliga a la masa húmeda a atravesar un tamiz para producir gránulos húmedos que se secan a continuación.

El paso posterior de tamizado rompe los aglomerados de gránulos y elimina el material demasiado fino, que se puede reciclar.

Las variaciones de este método tradicional dependen del equipo utilizado, pero el principio general de agregación inicial de partículas con un líquido se mantiene durante todo el proceso.

Durante la granulación por vía húmeda se añade un líquido a la mezcla de polvos y se distribuye como películas que rodean y se introducen entre las partículas.

Habitualmente, se añade líquido en exceso con respecto al que sería necesario para una capa inmóvil y para producir una película móvil.

Mecanismos de granulación En los métodos de granulación por vía seca tiene

lugar la adherencia de partículas por efecto de la presión aplicada.

Se genera un producto compacto o laminado que tiene un tamaño mayor que el tamaño requerido del gránulo y, por tanto, el tamaño necesario puede alcanzarse mediante triturado y tamizado.

En los métodos de granulación por vía húmeda, el líquido que se añade a los polvos secos debe distribuirse por todo el polvo mediante la agitación mecánica que crea el granulador.

Las partículas se adhieren unas a otras por las películas de líquido y una nueva agitación o adición de líquido hace que se adhieran más partículas.

Elaboración industrial de granulados con líquidos convencional. La elaboración convencional de granulados con líquidos a

escala industrial, precisa de varias etapas realizadas sucesivamente y con instrumentación diferenciada.

Su característica esencial se encuentra en la operación de granulación, que se efectúa en una granuladora .

Las operaciones que se consideran son: 1ª Mezclado 2ª Amasado 3ª Granulación 4ª Desecación 5ª Granulación-Tamizado

,

Operación: Granulación La mezcla amasada debe granularse pasando la por

tamices. El utensilio que suele utilizarse es la denominada granuladora rotativa (también denominada granuladora de húmedos), provista de tamices intercambiables, si bien suele utilizarse el tamiz de 4 mm de luz con el fin de que no se obture (la masa que debe tamizar es bastante consistente).

Esta granuladora rotativa dispone de unas palas o aspas que giran empujando la masa contra el tamiz, haciéndola pasar a través de él por presión, con lo que se obtienen unas tiras largas de masa de diámetro uniforme.

Operación: Desecación Debe eliminarse el líquido añadido durante el

amasado. Esta operación debe efectuarse con cuidado para eliminar sólo ese líquido, pues existe el peligro de eliminar el agua propia de las sustancias de la mezcla a (agua de constitución o agua ligada).

Por este motivo debe controlarse frecuentemente el peso de la mezcla, ya que deberá finalizar el proceso cuando se obtenga un peso igual a la suma de los pesos del fármaco, diluyente y aglutinante ´.

Granulación con líquidos

Granulación por compactación

Granulación con líquidos

Aglomeración/Granulación

PARTE 1ª: GRANULACIÓN HÚMEDA % Fórmula mg/ comp

PRINCIPIO ACTIVO Paracetamol 42,85 % 150 mg DILUYENTE Avicel PH 101 17,14 % 60 mg DISGREGANTE intragranular Almidón de maíz 11,43 % 40 mg AGLUTINANTE Almidón de maíz1 2,89 % 10 mg

PARTE 2ª: GRANULACIÓN SECA Y COMPRESIÓN % Fórmula mg/ comp.

DILUYENTE / DISGREGANTE Avicel PH 101 11,43 % 40 mg DISGREGANTE extragranular / DESLIZANTE Almidón de maíz

11,43 % 40 mg ANTIADHERENTE Talco 2,29 % 8 mg LUBRICANTE Estearato magnésico 0,57 % 2 mg

Gracias