Sviluppo Farmaceutico

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svilluppo farmaceutico

Text of Sviluppo Farmaceutico

  • Pharmaceutical development of solid

    dosage forms

    Physico-chemical (biological) properties

    particle size, bulk properties, polymorphism,

    disintegration, dissolution, uniformity of

    mass, uniformity of drug content, divisability,

  • Forme farmaceutiche solide Il ruolo centrale della dissoluzione

    Performance Testing (test di prestazione)

    Indicatori delle caratteristiche di rilascio del farmaco: f.f. convenzionali o a rilascio modificato

    Test di disgregazione: dimostrazione di unefficiente disgregazione in granuli

    Test di dissoluzione : quantit di farmaco dissolta in vitro in un fluido acquoso che rifletta il comportamento in vivo. Nonostante la difficolt di trovare una correlazione con il vivo, routinariamente applicato nello sviluppo e negli studi di stabilit. La rilevanza del test di dissoluzione ai fini del vivo dipende dalla classificazione biofarmaceutica del farmaco.

  • Solid Dosage Forms

    Dissolution

    Forme f. a rilascio convenzionale

    Test di dissoluzione per controlli di routine al rilascio ed negli studi di stabilit. Conformit alle specifiche. BCS per la rilevanza in vivo

    Forme f. a rilascio modificato

    La scelta del metodo di dissoluzione e delle sue condizioni dipende dal profilo di rilascio desiderato ed pi complessa. Deve servire per stabilire le specifiche di rilascio ed assicurare la riproducibilit dei lotti ed il mantenimento della qualit negli studi di stabilit.

    Studi di correlazione con i dati in vivo sono richiesti per stabilire se ilprofilo di rilascio in vitro in grado di mimare il prifilo di rilascio e quindi di assorbimento in vivo.

  • May-13 4

    DISSOLUTION TESTING

    in the pharmacopeial view (USP 30)

    Dissolution test is a physical test that

    provides a measure of the dissolution rate of a solid dosage form

    Dissolution testing is required for all solid oral dosage forms in which absorption of the drug is necessary for the product to exert the desired therapeutic effect.

    No products, including suspensions and chewable tablets, should be developed without dissolution or drug release characterization where a solid phase exists.

  • Perch il test di dissoluzione

    Immissione prodotti sul mercato (AIC) ed eventuale ritiro

    Indicatore di cambiamenti (variations)

    Rilevanza alla fisiologia umana (al vivo)

  • May-13 6

    WHY (WHEN) DISSOLUTION TESTING?

    to prevent problems of therapeutic failure or bioinequivalence

    to optimize the biopharmaceutical characteristics of drug products

    in pharmaceutical (formulation) development

    In biopharmaceutics studies

    in routine quality control

  • Studi di preformulazione

    - Per stabilire gli effetti delle propriet

    chimico-fisiche di farmaco ed eccipienti

    -per verificare la prestazione di eventuali

    scelte (salificazione, scelta del polimorfo,

    scelta dellamorfo, formazione di

    dispersioni o soluzioni solide con polimeri

    in grado di modificare la solubilit,..)

    Dissolution test in formulation

    development

  • - per scegliere la composizione quantitativa degli

    eccipienti nella formulazione finale (studi di

    ottimizzazione)

    - Per identificare le variabili critiche del processo

    produttivo

    -per identificare problemi di scale-up

    Dissolution test in product

    pharmaceutical

  • 9

    EFFECT OF BLENDING TIME AND ENCAPSULATION

    MECHANISM ON CAPSULE DISSOLUTION

    (cefadroxil monohydrate, 1% w/w magnesium stearate)

    (A) (B)

    two experimental lots

    blended for 5 and 40 min

    and encapsulated on a

    Zanasi machine

    (C)

    scale-up lot blended for 5

    min and encapsulated on a

    Hoflinger & Karg capsule

    filler

    A B

    C

    I.Ullah et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 18(8), 895 (1992)

  • 10

    Effects of simulated shearing on dissolution of capsules

    containing different levels

    of magnesium stearate

    magnesium stearate

    % (w/w)

    P 0.1

    Q 0.3

    R 0.6

    S 1.0

    P Q R S

    I.Ullah et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 18(8), 895 (1992)

  • In Ph Eur non sono disponibili monografie specifiche per il test di dissoluzione

    E necessario sviluppare un test adeguato per ciascun prodotto

    Lo sviluppo dipende dal tipo di applicazione (nuovo prodotto, estensione di linea, prodotto generico)

    Sviluppo di un test di dissoluzione adeguato e

    delle relative specifiche

  • Test robusto e riproducibile, capace di fornire dati affidabili

    Pratico

    Possibilmente utilizzare le apparecchiature di farmacopea

    Discriminante cio in grado di mettere in evidenza le differenze fra varie formulazioni, ma non troppo

    discriminante. Deve essere in grado di mettere in

    evidenza quelle variabili di formulazione e/o di processo

    che possono influenzare il comportamento alla

    dissoluzione in vivo.

    Sviluppo di un test di dissoluzione adeguato

  • Aspetti da considerare

    Raccogliere tutte le informazioni sulla sostanza attiva (solubility data, stability effects, polymorphism, particle sizes, if existing

    intrinsic dissolution rates)

    Dati di solubilit in mezzi fisiologici (at different pH values at 37C (32C) covering physiological range (pH 1-2 to pH 7 or pH 8) (BCS

    class)

    Tipo di formulazione e composizione (tablets, capsules, pellets,

    suspensions, suppositories etc.)

    Caratteristiche del rilascio previste: immediate-release, modified-release, delayed-release

  • Scelte da fare (impatto sullaffidabilit, variabilit, potere discriminante)

    Scelta dellapparecchiature (compendial)

    Mezzo acquoso (biorelevant media?)

    Tensioattivo? Concentrazione? (avoid surfactants as far as possible)

    Velocit di agitazione (mechanical stress)

    Temperatura (route/site of administration)

    nello sviluppo si raccomanda di costruire il profilo di dissoluzione completo ( Multi point determination (profiles!) recommended in

    development stage of a new product)

    Campionamento (use of automated techniques (e.g. for MR formulations)

  • Scelta delle condizioni (capsula a rilascio immediato)

    Parametro Condizioni investigate Media

    (type and pH) 0.1N HCl, 0.01N HCl, Acetate Buffer, USP, pH 4.5

    Simulated Intestinal Fluid, USP, pH 6.8

    Apparatus Ph. Eur. Apparatus 1 (Baskets),

    Ph. Eur. Apparatus 2(Paddles)

    Ph. Eur. Apparatus 2 with Peaked vessels

    Agitation Rate 50 RPM, 75 RPM, 100 RPM

    Media Volume 900 mL, 500 mL

  • VARIABILITA

    Alta variabilit dei risultati

    Vanno ricercate le cause. Impedisce di mettere in evidenza differenze eventuali

  • VARIABILITA

    CAUSE

    Meccaniche

    Formulazione

    - Osservazione del sistema

    - Cambio eventuale dellapparecchio

    o della velocit di agitazione

    Scarsa uniformit di contenuto

    Degradazione in situ

    Film coating

    Invecchiamento della forma farmaceutica Involucro della capsula- formazione di pellicole

    variazioni di durezza della compressa

  • Variabilit dovuta alle condizioni di agitazione

    Critical attribute: agitation speed, hydrodynamics

    Formulation: suspension

    High variability (CV) at the lowest agitation speed

  • Variabilit dovuta allidrodinamica

    The peak vessel with

    illustration of flow patterns

    Drug dissolution-

    time profiles for 6

    individual dose of

    pellets in the peak

    vessel (a) and in

    the standard USP

    II method (b) at a

    stirring rate of 100

    rpm

    B. Abrahamsson, in Oral Drug Absorption, 2000

  • 20

    Influence of hydrodynamics on discriminatory power

    B. Abrahamsson, in Oral Drug Absorption, 2000

    Drug dissolution-time

    profiles of pellets D and E

    in

    (a) the standard USP II method

    (b) the peak vessel at a stirring

    rate of 100 rpm

    a) a)

    b)

  • Validazione del test di dissoluzione

    Validazione del metodo analitico (secondo ICH Q2 REV1)

    Validazione del test fisico

    Qualifica dellapparecchiatura (indipendente dal prodotto) (apparecchiatura, detector,

    acquisizione ed analisi dei dati )

    Validazione (correlata al prodotto) del metodo

    Validazione biofarmaceutica (biorilevanza del test)

  • Validazione del test di dissoluzione

    Validazione del metodo analitico (secondo ICH Q2 REV1) (specificit, linearit, accuratezza, precisione, riproducibilit, range, stabilit)

    Validazione del test fisico

    Qualifica dellapparecchiatura (indipendente dal prodotto) (apparecchiatura, detector, acquisizione ed

    analisi dei dati )

    Validazione (correlata al prodotto) del metodo

    Validazione biofarmaceutica (biorilevanza del test))

  • Validazione del test di dissoluzione

    Validazione del metodo analitico (secondo ICH Q2 REV1) (specificit, linearit, accuratezza, precisione, riproducibilit, range, stabilit)

    Validazione del test fisico

    Qualifica dellapparecchiatura (indipendente dal prodotto) (apparecchiatura, detector, acquisizione ed

    analisi dei dati )

    Validazione (correlata al prodotto) del metodo

    Validazione biofarmaceutica (biori