Sviluppo Farmaceutico

Pharmaceutical development of solid

dosage forms

Physico-chemical (biological) properties

particle size, bulk properties, polymorphism,

disintegration, dissolution, uniformity of

mass, uniformity of drug content, divisability, …

Forme farmaceutiche solide– Il ruolo

centrale della dissoluzione

Performance Testing (test di prestazione)

Indicatori delle caratteristiche di rilascio del farmaco: f.f. convenzionali o a rilascio modificato

Test di disgregazione: dimostrazione di un’efficiente disgregazione in granuli

Test di dissoluzione : quantità di farmaco dissolta in vitro in un fluido acquoso che rifletta il comportamento in vivo. Nonostante la difficoltà di trovare una correlazione con il vivo, è routinariamente applicato nello sviluppo e negli studi di stabilità. La rilevanza del test di dissoluzione ai fini del vivo dipende dalla classificazione biofarmaceutica del farmaco.

Solid Dosage Forms

Dissolution

Forme f. a rilascio convenzionale

Test di dissoluzione per controlli di routine al rilascio ed negli studi di stabilità. Conformità alle specifiche. BCS per la rilevanza in vivo

Forme f. a rilascio modificato

La scelta del metodo di dissoluzione e delle sue condizioni dipende dal profilo di rilascio desiderato ed è più complessa. Deve servire per stabilire le specifiche di rilascio ed assicurare la riproducibilità dei lotti ed il mantenimento della qualità negli studi di stabilità.

Studi di correlazione con i dati in vivo sono richiesti per stabilire se ilprofilo di rilascio in vitro è in grado di mimare il prifilo di rilascio e quindi di assorbimento in vivo.

May-13 4

DISSOLUTION TESTING

in the pharmacopeial view (USP 30)

• Dissolution test is a physical test that

provides a measure of the dissolution rate of a solid dosage form

• Dissolution testing is required for all solid oral dosage forms in which absorption of the drug is necessary for the product to exert the desired therapeutic effect.

• No products, including suspensions and chewable tablets, should be developed without dissolution or drug release characterization where a solid phase exists.

Perché il test di dissoluzione

Immissione prodotti sul mercato (AIC) ed eventuale ritiro

Indicatore di cambiamenti (variations)

Rilevanza alla fisiologia umana (al vivo)

May-13 6

WHY (WHEN) DISSOLUTION TESTING?

• to prevent problems of therapeutic failure or bioinequivalence

• to optimize the biopharmaceutical characteristics of drug products

• in pharmaceutical (formulation) development

• In biopharmaceutics studies

• in routine quality control

• Studi di preformulazione

- Per stabilire gli effetti delle proprietà

chimico-fisiche di farmaco ed eccipienti

-per verificare la prestazione di eventuali

scelte (salificazione, scelta del polimorfo,

scelta dell’amorfo, formazione di

dispersioni o soluzioni solide con polimeri

in grado di modificare la solubilità,..)

Dissolution test in formulation

development

- per scegliere la composizione quantitativa degli

eccipienti nella formulazione finale (studi di

ottimizzazione)

- Per identificare le variabili critiche del processo

produttivo

-per identificare problemi di scale-up

Dissolution test in product

pharmaceutical

9

EFFECT OF BLENDING TIME AND ENCAPSULATION

MECHANISM ON CAPSULE DISSOLUTION

(cefadroxil monohydrate, 1% w/w magnesium stearate)

(A) (B)

two experimental lots

blended for 5 and 40 min

and encapsulated on a

Zanasi machine

(C)

scale-up lot blended for 5

min and encapsulated on a

Hoflinger & Karg capsule

filler

A B

C

I.Ullah et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 18(8), 895 (1992)

10

Effects of simulated shearing on dissolution of capsules

containing different levels

of magnesium stearate

magnesium stearate

% (w/w)

P 0.1

Q 0.3

R 0.6

S 1.0

P Q R S

I.Ullah et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 18(8), 895 (1992)

• In Ph Eur non sono disponibili monografie specifiche per

il test di dissoluzione

• E’ necessario sviluppare un test adeguato per ciascun

prodotto

• Lo sviluppo dipende dal tipo di applicazione (nuovo

prodotto, estensione di linea, prodotto generico)

Sviluppo di un test di dissoluzione adeguato e

delle relative specifiche

• Test robusto e riproducibile, capace di fornire dati

affidabili

• Pratico

• Possibilmente utilizzare le apparecchiature di

farmacopea

• Discriminante cioè in grado di mettere in evidenza le

differenze fra varie formulazioni, ma non troppo

discriminante. Deve essere in grado di mettere in

evidenza quelle variabili di formulazione e/o di processo

che possono influenzare il comportamento alla

dissoluzione in vivo.

Sviluppo di un test di dissoluzione adeguato

Aspetti da considerare

• Raccogliere tutte le informazioni sulla sostanza attiva (solubility

data, stability effects, polymorphism, particle sizes, if existing

intrinsic dissolution rates)

• Dati di solubilità in mezzi fisiologici (at different pH values at 37°C

(32°C) covering physiological range (pH 1-2 to pH 7 or pH 8) (BCS

class)

• Tipo di formulazione e composizione (tablets, capsules, pellets,

suspensions, suppositories etc.)

• Caratteristiche del rilascio previste: immediate-release, modified-

release, delayed-release

Scelte da fare (impatto sull’affidabilità, variabilità,

potere discriminante)

• Scelta dell’apparecchiature (compendial)

• Mezzo acquoso (biorelevant media?)

• Tensioattivo? Concentrazione? (avoid surfactants as far as possible)

• Velocità di agitazione (mechanical stress)

• Temperatura (route/site of administration)

• nello sviluppo si raccomanda di costruire il profilo di dissoluzione

completo ( Multi point determination (profiles!) recommended in

development stage of a new product)

• Campionamento (use of automated techniques (e.g. for MR

formulations)

Scelta delle condizioni (capsula a rilascio immediato)

Parametro Condizioni investigate • Media

(type and pH) 0.1N HCl, 0.01N HCl, Acetate Buffer, USP, pH 4.5

Simulated Intestinal Fluid, USP, pH 6.8

• Apparatus Ph. Eur. Apparatus 1 (Baskets),

Ph. Eur. Apparatus 2(Paddles)

Ph. Eur. Apparatus 2 with Peaked vessels

• Agitation Rate 50 RPM, 75 RPM, 100 RPM

• Media Volume 900 mL, 500 mL

VARIABILITA’

Alta variabilità dei risultati

Vanno ricercate le cause. Impedisce di mettere in evidenza differenze eventuali

VARIABILITA’

CAUSE

Meccaniche

Formulazione

- Osservazione del sistema

- Cambio eventuale dell’apparecchio

o della velocità di agitazione

Scarsa uniformità di contenuto

Degradazione in situ

Film coating

Invecchiamento della forma farmaceutica Involucro della capsula- formazione di pellicole

variazioni di durezza della compressa

Variabilità dovuta alle condizioni di agitazione

Critical attribute: agitation speed, hydrodynamics

Formulation: suspension

High variability (CV) at the lowest agitation speed

Variabilità dovuta all’idrodinamica

The peak vessel with

illustration of flow patterns

Drug dissolution-

time profiles for 6

individual dose of

pellets in the peak

vessel (a) and in

the standard USP

II method (b) at a

stirring rate of 100

rpm

B. Abrahamsson, in Oral Drug Absorption, 2000

20

Influence of hydrodynamics on discriminatory power


Drug dissolution-time

profiles of pellets D and E

in

(a) the standard USP II method

(b) the peak vessel at a stirring

rate of 100 rpm

a) a)

b)

Validazione del test di dissoluzione

Validazione del metodo analitico (secondo ICH

Q2 REV1)

Validazione del test fisico

• Qualifica dell’apparecchiatura (indipendente dal

prodotto) (apparecchiatura, detector,

acquisizione ed analisi dei dati )

• Validazione (correlata al prodotto) del metodo

Validazione biofarmaceutica (biorilevanza del

test)


Validazione del metodo analitico (secondo

ICH Q2 REV1) (specificità, linearità, accuratezza,

precisione, riproducibilità, range, stabilità)



prodotto) (apparecchiatura, detector, acquisizione ed

analisi dei dati )


Validazione biofarmaceutica (biorilevanza del test))



ICH Q2 REV1) (specificità, linearità, accuratezza,

precisione, riproducibilità, range, stabilità)



prodotto) (apparecchiatura, detector, acquisizione ed

analisi dei dati )


Validazione biofarmaceutica (biorilevanza del test))

Qualifica dell’apparecchiatura

• installation qualification (supplier)

• operational qualification (supplier)

• performance qualification (user)

Controllo dei parametri fisici (speed, wobble,

centering, temperature, vibration, levels)

Controllo dei parametri chimici (calibrators)

VALIDAZIONE DEL TEST DI DISSOLUZIONE


ICH Q2 REV 1)


• Qualifica dell’apparecchiatura ( indipendente dal

prodotto ) ( apparecchiatura, detector,


• Validazione (correlata al prodotto) del

metodo (precise istruzioni operative, robustezza

del metodo, ricerca del potere discriminante)


Sviluppo del metodo ( stadio di preformulazione,

caratteristiche del principio attivo e del prodotto,

prototipi, formulazione definitiva )

Scelta e giustificazione delle condizioni gestione della variabilità, valutazione degli aspetti critici

ai fini dell’affidabilità

potere discriminante adeguato (esempi)

Robustezza (non intesa in senso analitico, temperatura,

campionamento, agitazione)

Validazione (correlata al prodotto) del metodo

Justification of conditions Critical attribute: agitation speed, hydrodynamics

Formulation: suspension

High variability (CV) at the lowest agitation speed

Choice of dissolution conditions: apparatus, agitation speed,

surfactant

H.T. Nguyen et al., J.Pharm. Sci., 79, 163 (1996)

Justification of conditions

Dissolution profiles of

norethindrone acetate of

a norethindrone

acetate:ethinyl estradiol

combination tablet:+

Necessaria aggiunta di un

tensioattivo (SLS)

Dissolution profiles of theophylline from an aged theophylline soft

gelatin product under various dissolution media and apparatus-

Justification for addition of enzymes

E1: pepsin

E5: pancreatin

The agitating rate

was 25 dpm in

Bio-Dis apparatus

G.K. Shiu, Drug Information Journal, 30, 1045 (1996)

Justification of conditions



ICH Q2 REV1)


• Qualifica dell’apparecchiatura (indipendente

dal prodotto) (apparecchiatura, detector,



Validazione biofarmaceutica (biorilevanza del

test)

Potere discriminante

• Le condizioni del test sono capaci di

discriminare rispetto ai parametri critici della

formulazione?

• Le condizioni del test sono capaci di

discriminare rispetto ai parametri critici del

processo produttivo?

• It test è capace di discriminare

adeguatamente fra vari Iotti del prodotto

distinguendo fra lotti accettabili e non

accettabili dal punto di vista delle prestazioni in

vivo?

Discriminatory power

If pH-dependent solubility, the best discriminating pH value may be chosen

Powder solubility is pH-

dependent

High solubility pH is lno

discriminant, intermediate pH

is the most discriminant

CPMP/ICH/367/96

Specifications:Test procedures and acceptance criteria for

new drug substance and new drug products

Setting dissolution and disintegration specifications

• Il concetto di test di dissoluzione biorilevante è

perfettamente recepito dalle lineeguida congiunte EMEA /ICH che il formulatore deve seguire quando sviluppa un prodotto nuovo ( in forma solida ) e quindi deve scegliere il test di dissoluzione, le condizioni del test, i criteri di accettabilità e le relative specifiche.

Occorre seguire i flow-chart consigliati

• Decision Tree for immediate release products

• Decision Tree for extended/delayed release product

ICH Q6A DECISION TREES #7: SETTING ACCEPTANCE CRITERIA

FOR DRUG PRODUCT DISSOLUTION

1. What type of drug dissolution criteria are appropriate?

Is the dosage

form designed to produce

modified release?

YES Establish drug release acceptance criteria.

Extended release: multiple time points

Delayed release: two stages, parallel

or sequential

High solubility?

NO

Generally single-point dissolution

acceptance criteria with a lower limit

are acceptable.

Dissolution rapid?

Has a relationship been

determined between disintegration

and dissolution?

Generally disintegration acceptance

criteria with an upper time

limit are acceptable. YES

NO

YES

YES

NO

NO

ICH Q6A DECISION TREES #7: SETTING ACCEPTANCE CRITERIA

FOR DRUG PRODUCT DISSOLUTION

2.What specific test conditions and acceptance criteria are appropriate? [IR]

dissolution significantly

affect BA?

YES

NO

YES

NO

YES

NO

Do changes in

formulation or

manufacturing variables

affect dissolution?

Are these changes controlled

by another procedure

and acceptance

criterion?

Adopt appropriate test conditions

and acceptance criteria without

regard to discriminating power, to

pass clinically acceptable batches.

Adopt test conditions and acceptance

criteria which can distinguish

these changes. Generally, single point

acceptance criteria are acceptable.

Develop test conditions and acceptance

Criteria which can distinguish batches

with unacceptable BA

Specifiche di dissoluzione per

forme a rilascio immediato

Secondo le linee guida, una specifica a punto singolo è accettabile per una forma a rilascio

immediato, ma: Se il farmaco è molto solubile e la forma

farmaceutica presenta una dissoluzione veloce a tutti i pH, la specifica di dissoluzione ad un sol punto può essere accettata senza ulteriori studi o sostituita da una specifica di disgregazione

Se la dissoluzione può influenzare la biodisponibilità,

il test deve essere in grado di distinguere lotti con biodisponibilità inaccettabile (potere discriminante). I criteri adottati devono consentire di rigettare lotti non bioequivalenti

N. Eddington, Pharm. Dev. Technol. 3 (4), 535 (1998)

In vitro and in vivo data for propanolol.HCl tablets

Identificazione delle variabili di formulazione e processo che

influenzano la dissoluzione in vitro ela biodisponibilità di

compresse di propanololo cloridrato.

Se due prodotti hanno profili di dissoluzione differenti

ma soddisfano la specifica …. Bisogna verificare la

biodisponibilità…

In vitro dissolution of levofloxacin

film-coated tablets

In vivo absorption of levofloxacin

film-coated tablets

Specifiche di dissoluzione: NMT 80% a 30 min

A e B soddisfano le speficiche, anche se hanno profili differenti.

Il test è sovradiscriminante, ma le specifiche sono accettabili.

Il test è discriminante ma le specifiche non sono

accettabili

0 10 20 30 40 50

% D

rug

Dis

solv

ed

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100 110

Formulaz. B

Formulaz. A

Time in Minutes

Specifiche dissoluzione (75% in 45 min)

Entrambi i prodotti soddisfano le specifiche

di dissoluzione …

Ma i due prodotti

non sono

bioequivalenti

3. Setting

dissolution

Specifications

for prolonged

release forms

In cosa

consiste la

correlazione

vivo-vitro?

41

EXAMPLE OF A 1:1 CORRELATION

(calculation of in vivo absorption curve)

In vivo absorption

profile (% ABS)

calculated from plasma

concentration profile

according to Wagner-

Nelson method

EXAMPLE OF A 1:1 CORRELATION

(linear regression relationship)

Correlation between

in vitro drug

percentage dissolved

and vivo drug

percentage absorbed

Extensive dissolution testing of the ER oral

drug product confirmed its robustness

In vitro dissolution of metoprolol from the CR/ZOK formulation

at different test conditions


Level A IVIVC ( 1:1 correlation) confirmed

the predictability of the in vitro testing


Mean cumulative in vitro dissolution – and absorption–time

profiles of three different metoprolol ER formulations (A,B, C)


forme a rilascio prolungato

Secondo le linee guida, per le forme a rilascio prolungato, le specifiche devono prevedere almeno tre punti, uno precoce, uno intermedio ed uno finale, per assicurare un rilascio costante, completo e riproducibile nell’intervallo desiderato

Le specifiche ai tre punti possono avere una variabilita’ del +/- 10% (totale 20%)

Tali specifiche sono fissate sulla base del profilo di dissoluzione ottenuto se questo è correlato con il dato in vivo


forme a rilascio prolungato

Se invece non è possibile trovare una correlazione

fra il vivo ed il vitro, si prendono in considerazione tutti i dati in vivo disponibili durante lo sviluppo farmaceutico (esempio i lotti utilizzati negli studi clinici o negli studi di stabilità) e si stabiliscono le specifiche sulla base dei profili di dissoluzione in vitro ottenuti per questi lotti

importante è poter dimostrare che le specifiche del

test siano in grado di distinguere lotti con diverse biodisponibilità non accettabile (adeguato potere discriminante)

Utilità della classificazione secondo

BCS

Nella ricerca e sviluppo di nuove molecole, unitamente

agli studi di metabolismo presistemico, consente di fare

screening preliminari veloci, di prevedere i fattori

limitanti l’assorbimento e di individuare strategie

formulative adatte

Biopharmaceutics Classification System

Schema di classificazione biofarmaceutica

• Classifica i farmaci per uso orale in base a permeabilità e solubilità in 4 classi

• Consente di scegliere i migliori candidati per lo sviluppo

• consente, per i farmaci di classe I e III, ad alta solubilità, di utilizzare la dissoluzione in vitro del prodotto farmaceutico come predittiva della biodisponibilità (comportamento in vivo) e quindi , in casi particolari di utilizzare il test di dissoluzione come surrogato del test di bioequivalenza

• consente di prevedere anche se è possibile trovare una correlazione fra vivo e vitro

BCS

Class 1

(amphiphilic)

High Solubility

High Permeability

Class 2 (lipophilic)

Low Solubility

High Permeability

Class 3

(hydrophilic)

High Solubility

Low Permeability

Class 4 (risk-philic)

Low Solubility

Low permeability

Formulation/Technological approaches available to convert Class 2

compounds into Class 1

The use of penetration enhancers has resulted in some success,

but toxicology and consistency of the results are still challenges

85% Dissolution < 30’;

pH 1 – 7.5

Dose/Solubility < 250 mL

Class 1 (amphiphilic)(a)

Propranolol, Metoprolol,

Enalapril, Captopril,

Diltiazem, Nortriptyline

Class 2 (lipophilic)(b)

Flurbiprofen, Naproxen,

Diclofenac, Piroxicam,

Carbamazepine, Phenytoin

Class 3 (hydrophilic)(c)

Femotidine, Atenolol,

Ranitidine, Nadolol,

Cimetidine

Class 4 (risk-philic)(d)

Terfenedine, Ketoprofen,

Hydrochlortiazide,

Furosemide

High Solubility Low Solubility

High Permeability

Low Permeability

(a) Ideal Class for oral absorption. Rate of dissolution limits in vivo absorption.

IVIVC if dissolution rate is slower than gastric emptying

(b) Solubility limits absorption flux. IVIVC if in vitro dissolution rate is similar to in

vivo dissolution rate

(c) Permeability is rate determining. Prodrugs strategies typically used

(d) NO IVIVC expected. Risky and costly development. Permeability enhancers?

BCS

La classificazione secondo BCS

Assegnazione alla classe

Elevata Solubilità: maximum dose solubile in </= 250 mL a

37°C a pH 1-7.5 (almeno 3 valoridi pH ed eventualmente al

pKa)

Bassa solubilità: se anche ad uno solo dei valori di pH la regola

non è rispettata

La classificazione secondo BCS

Assegnazione alla classe

Elevata Permeabilità:

assorbimento sistemico 90%/85%

(valutato mediante test di assorbimemto in vivo) (anche dati

di letteratura)

Permeabilità intestinale (cellule Caco-2) :P>/= 1.10-6 cm.sec-1

(il metodo delle colture cellulari da solo non è accettato come

prova di assorbimento completo)

Bassa permeabilità:

se i valori sopra riportati non sono rispettati

s

water

C

VD

Do

Biopharmaceutics Classification System

Dose number A function of solubility of drug sunstance

D(dose)/Vwater >> Cs ~ High Do D(dose)/Vwater << Cs ~ Low Do

Solubility issue

Concetto di numero di dose

Occorre valutare se il dosaggio più alto della dose singola del farmaco si scioglie completamente in 250 ml di tampone a pH compreso fra 1.2 e 7.5 a 37°C

Farmaco ad alta solubilità

(la dose si scioglie in < 250 ml di tampone)

Do < 1 ovvero D / Cs < 250 ml

Do= Dose (D) /volume tampone ( 250 ml) solubilità (Cs)

Concetto di dose number

Concetto di numero di dose Do= Dose (D) /volume iniziale ( 250 ml)

solubilità (Cs)

Farmaco Dose (mg) minima Cs(mg/ml) Do Piroxicam 20 0.007 11.4 Cimetidina 800 6.0 0.53 Digossina 0.5 0.024 0.08 Griseofulvina 500 0.015 133 Carbamazepina 2 0.260 3.1

Solubilità minima consigliata (dose 1 mg/kg) 300 g/ml

Correlazione IVIV, Prodotti IR

Aspettative in base alla classe di appartenenza

* limitata correlazione: dipendente dalle relative velocità di dissoluzione e assorbimento

Classe Solubilità Permeabilità

IVIVC

attese

I Alta Alta Limitata* IVIVC quando DR <

svuotamento gastrico, o no

IVIVC

II Bassa Alta IVIVC attesa quando in vitro

DR÷in vivo DR

III Alta Bassa poichè l’assorbimento è rate

limiting, limitata no IVIVC

IV Bassa Bassa limitata o nessuna IVIVC

Biopharmaceutics Classification

System

Drug Substance

Solubility

Permeability

High

High

Drug Product Dissolution

Very Rapid

Low

Low

Rapid

Slow

Caratteristiche di dissoluzione

• Dissoluzione molto rapida – 85% in 15 min

(basket method 100 rpm or paddle method 50

rpm in 900 ml in pH 1.2, 4.5 and 6.8)

• Dissoluzione rapida – 85% in 30 min

• Dissoluzione lenta –più di 30 min per 85% di

dissoluzione

• Se due prodotti hanno la stessa dissoluzione

rapida a tre valori di pH, allora è possibile

ottenere esenzione dallo studio di

bioequivalenza (biowaiver)

Waiver degli studi di BABE(biodisponibilità-

bioequivalenza) per forme a rilascio

immediato sulla base della BCS (biowaiver)

• Criteri for biowaiver

– Highly soluble: Highest dose soluble in 250 ml in

pH 1.2 – 6.8

– Highly permeable: extent of absorption greater

than 85%

– Rapidly dissolving: 85% or greater by basket

method 100 rpm or paddle method 50 rpm in 900

ml in pH 1.2, 4.5 and 6.8

• For a waiver of BE, T and R products

should exhibit similar dissolution profile

FDA Guidance - Waiver for Class 1 Drugs

Effetto degli eccipienti

• Gli eccipienti non devono alterare la permeabilità dei farmaci (specie di classe III)

• Gli eccipienti non devono alterare il tempo di transito intestinale

• Gli eccipienti non devono alterare la motilità gastrointestinale e la permeabilità

• Gli eccipienti non devono alterare il profilo farmacocinetico

Biopharmaceutics Classification

System

Guidance FDA EMA WHO

Permeability > 90 > 85 > 85

(Absorption)

Solubility < 250 at Highest dose in 3 pHs

(D/S ratio)

Dissolution

Basket 100 rpm 100 rpm 100 rpm

Paddle 50 rpm 75 rpm

RD – 85% in 30 minutes

Conclusioni

• BCS principles provide a reasonable approach for

testing and approving drug product quality.

• BCS applications provide opportunities for lowering

regulatory burden and ethycal implications with

scientific rational.

• BCS is used as a tool in product development to

aid decision making and risk assessment.

• BCS also provides an avenue to predict drug

disposition (BDDCS) - transport, absorption,

elimination.

Documents

Sviluppo Farmaceutico