Farmacocinetica Generala - Absorbtia Medicamentelor

  • View
    118

  • Download
    4

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Farmacocinetica

Text of Farmacocinetica Generala - Absorbtia Medicamentelor

FARMACOCINETICA GENERALA

ABSORBTIA MEDICAMENTELOR

Reprezinta etapa farmacocinetica in care substantele medicamentoase administrate ca forme farmaceutice, pe cai naturale sau artificiale, trec de la locul de administrare, in singe, strabatind una sau doua membrane biologice. Alegerea caii de administrare este dependenta atit de bolnav cit si de medicament:1) starea bolnavului- constient, in coma, cu diaree, cu varsaturi2) locul actiunii urmarite3) viteza instalarii efectului4) biodisponibilitatea medicamentului pe diferite cai.

Factorii care influenteaza absorbtia. Se pot clasifica in factori generali si factori particulari (tabel 1).

Tabel 1 Factorii care influenteaza absorbtia

Factori generaliFactori particulari specifici caii de administrare

Care influenteaza:1) dizolvarea (marimea particulelor, solubilitatea substantelor)2) trecerea prin membrane1) tipul de membrana biologica (lipidica, lipidica cu pori, etc.)2) conditiile locale: suprafata si grosimea membranei, timpul de contact, vascularizatia, continut, pH3) efectul primului pasaj4) starea fiziologica sau patologica a caii de administrare5) starea fiziologica sau patologica generala

Absorbtia se face dupa o anumita cinetica si anume 1) cinetica liniara, de ordinul unu, conform careia se absorb substantele nedisociate liposolubile si hidrosolubile; viteza depinde de gradientul de concentratie sau de gradientul electrochimic din mediul de la locul de absorbtie si de diferenta pKa pH.2) cinetica neliniara, de ordinal zero se desfasoara cu viteza constanta in unitatea de timp, independent de doza are loc in cazul formelor farmaceutice cu cedare controlata, constanta, in cazul perfuziilor i.v.cu debit constant de solutie si in cazul anesteziei generale, cu debit constant de gaze3) cinetica combinata Michaelis-Menten se aplica ionilor, substantelor polare, disociate viteza este in functie de concentratie si de capacitatea sistemului transportor membranar. la doze terapeutice, majoritatea acestor substante medicamentoase nu ating concentratia de saturatie a sistemului transportor de absorbtie si in consecinta absorbtia lor se reduce tot la o cinetica de ordinul unu.

Absorbtia pe cale orala

Calea orala, numita si calea enterala (gr.enteron = intestin ) se utilizeaza pentru actiune: 1) sistemica, la nivelul tesuturilor, organelor, sistemelor si 2) topica (= locala) la nivelul tubului digestiv (antiacide, laxative, purgative, antidiareice, etc)absorbtia facindu-se prin mucoasa gastrica si /sau intestinala, membranele traversate fiind doua:1) epiteliul mucosei si 2) endoteliul retelei capilare din mucoasa.

Particularitatile caii orale

Tabel 2 Notiuni de anatomie si fiziologie a caii orale

Mucoasa gastrica Mucoase intestinului subtireMucoasa intestinului gros

Are epiteliu unistratificat, cilindricSuprafata relativ mareVascularizatie bogatapH 1-3Glande secretoare numeroase (HCl,pepsinogen, mucus foarte viscos simucus solubil, gastrina,)Celule endocrine enterocromafinecare depoziteaza serotonina care este implicate in reglarea motilitatiiintestinale si in activitatea vasomotorieReprezinta locul principal de absorbtie al caii orale;Are epiteliu unistratificat cilindricSuprafata foarte mare (~100 m2) realizata de prezenta valvulelor conivente cu vilozitati si microvili;Vascularizatie sangvina si limfatica foarte bogata;pH intre 4,8- 8,2 (duoden 6,5-7,6/ 4,8-8,2jejun 6,3-7,3; ileon 6,9- 7,9) Sucul intestinal contine bicarbonat de sodiu, iar enzimele epiteliului intestinal in periesint enzime proteolitice, lipolitice, amiloliticeSecretiile pancreatica si biliara se varsa in lumenul intestinal Mai putin adaptata pentruabsorbtie;Are epiteliu unistratificat,cilindric;Este mai groasa si prezintapliuri;pH 7-7,5 (colon 7,9- 8; rect 7,5- 7,8)La nivelul colonului existaflora saprofita: aeroba - E.coli, enterococi, Lactobacillus anaeroba - Bifidobacterium

Figura 1 Tractul gastro-intestinal Figura 2 Structura mucoasei intestinale

Factorii specifici care influenteaza absorbtia si biodisponibilitatea pe cale orala

Figura 3 Absorbtia la nivel intestinal

Tabel 3 Factorii care influenteaza absorbtia si biodisponibilitatea pe cale orala

Factori fiziologici specificiFactori corelati cu starilefiziologice particulareStarile patologice Asocieri ale medicametului cu

pH-urile extreme (gastric, intestinal)Motilitatea gastrica si intestinalaTimpul de golire a stomaculuiSistemele enzimaticeBacteriile intestinaleEfectul primului pasaj GraviditateNou-nascutVirstnic

Ale caii orale:1) aclorhidrie2) spasm piloric3) tranzit intestinal acceleratGenerale: 1) febra2) insuficienta cardiacaAlte medicamenteBauturiAlimente

pH-urile extreme (acid gastric si bazic intestinal), mult diferite de pH-ul sangvin favorizeaza gradul de disociere defavorizeaza absorbtia pot inactiva unele structuri chimice (benzilpenicilina este inactivata de pH-ul acid gastric) Cresterea pH-ului la nivel gastric determina scaderea absorbtiei gastrice a medicamentelor acide (deoarece disociaza) si cresterea absorbtiei gastrice a medicamentelor bazice (nu disociaza).

Motilitatea gastrica si intestinala. Influenteaza timpul de contact cu mucoasele absorbante.

Timpul de golire a stomacului (influentat de prezenta sau absenta diferitelor alimente / medicamente); scaderea vitezei de golire a stomacului este factor limitant pentru absorbtia intestinala. Ingestia de alimente (compozitia, viscozitatea, temperatura, cantitatea) influenteaza diferit viteza de golire a stomacului. Pozitia culcat pe partea dreapta reduce timpul de stagnare; Ulcerul duodenal, colecistita, gastroenterotomia cresc viteza de golire a stomacului; ulcerul gastric, diabetul zaharat, infarctul de miocard, mixedemul scad viteza de golire a stomacului. Metoclopramidul stimuleaza motilitatea, iar atropina si butilscopolamina inhiba motilitatea.

Sistemele enzimatice (amilolitice, proteolitice, lipolitice) din secretiile salivara, gastrica, pancreatica si de la nivelul marginii in perie intestinala pot degrada unele structuri chimice (heparina, insulina sint degradate de enzimele proteolitice nu se pot administra oral).

Figura 4 Structura insulinei

Bacteriile intestinale. Pot provoca degradarea unor medicamente.

Efectul primului pasaj.Mucoasa gastrointestinala efect de prim pasaj intestinal

vena porta efect de prim pasaj hepatic vene suprahepatice vena cava inferioara atriul si ventriculul drept efect de prim pasaj pulmonar atriul si ventriculul sting cirja aortica marea circulatie arteriala

Loc de actiune Efectul primului pasaj poate fi: nedorit, atunci cind biotransformarea este in sensul inactivarii unei structuri active terapeutic (hormonii steroizi sufera efect de prim pasaj hepatic in procent de 50-75%) util, atunci cind structura chimica este inactiva (prodrog) si la nivelul primului pasaj intestinal / hepatic se activeaza prin biotransformare.

Starea de graviditate este insotita de: hiposecretie de suc gastric (cu 40%) hipomotilitate a tubului digestiv (50%) cu prelungirea timpului de golire a stomacului cu modificari ale absorbtiei la nivel gastric si intestinal

viteza de absorbtie intestinala si biodisponibilitatea medicamentelor absorbite intestinal scad absorbtia gastrica este favorizata datorita cresterii timpului de contact intre mucoasa si s.m.Nou- nascutul are un pH gastric neutru la nastere (6-8), care scade progresiv pina la 2-3 ani, cind se ating valorile de la adult (1-3). In consecinta absorbtia unor alimente acide este diminuata la nivel gastric (disociaza). Fe3+ (neabsorbabil/ greu absorbabil) se reduce la Fe2+ in prezenta HCl; la sugar aceasta reactie nu este posibila motiv pentru care se administreaza doar forme farmaceutice care conditioneaza Fe2+.

Virstnicul prezinta: o reducere a secretiei gastrice acide o intirziere a golirii stomacului si tranzitului intestinal reducerea procesului de absorbtie o reducere a sistemelor de transport active

Starile patologice ale caii orale. Bolile aparatului digestiv pot modifica procesele de eliberare, dizolvare si absorbtie a substantelor medicamentoase, cu repercursiuni asupra biodisponibilitatii: aclorhidria / hipoclorhidria modifica (scad) absorbtia gastrica si biodisponibilitatea substantelor medicamentoase cu caracter acid, atrofia mucoasei intestinale (vilozitatilor) duce la malabsorbtie cu reducerea biodisponibilitatii medicamentelor, steatoreea determina malabsorbtie pentru substantele medicamentoase lipofile (vitaminele A, D, E, etc.), datorita eliminarii de grasimi in cantitati mari, prin materiile fecale, diareea (tranzit intestinal accelerat) scade absorbtia si biodisponibilitatea medicamentelor prin reducerea timpului de contact intre mucoasele absorbante si medicamente, spasmul sficterului piloric intirzie evacuarea continutului gastric cu intirzierea absorbtiei intestinale a medicamentelor, dar cresterea absorbtiei gastrice a medicamentelor acide.

Starile patologice generale febra reduce aciditatea gastrica