CARATULA
DEDICATORIAA nuestros padres por su apoyo incondicional en
nuestros estudios para asi lograr culminar satisfactoriamente
INDICE
DEDICATORIAINTRODUCCIN
FARMACOCINETICA EN EL EMBARAZO
1. DEFINICION62. CAMBIOS FARMACOCINTICAS DURANTE EL EMBARAZO73.
FACTORES DEPENDIENTES DE LA MADRE113.1 ABSORCIN ORAL113.2 ABSORCIN
PULMONAR123.3 DISTRIBUCIN133.4 METABOLISMO143.5 EXCRECIN154.
FACTORES NO DEPENDIENTES DE LA MADRE164.1 LIPOSOBULIDAD174.2 GRADO
DE IONIZACIN174.3 PESO MOLECULAR174.4 UNIN A PROTENAS
PLASMTICAS175. MODIFICACIONES EN LA FARMACOCINTICA DE MEDICAMENTOS
Y DROGAS185.1 ABSORCIN 185.2 DISTRIBUCIN185.3 BIOTRANSFORMACIN185.4
EXCRECIN RENAL 195.5 PLACENTA195.6 FETO236. USO DE MEDICAMENTO EN
EL EMBARAZO256.1 CATEGORIA A256.2 CATEGORIA B266.3 CATEGORIA C296.4
CATEGORIA D336.5 CATEGORIA X337. MODELOS FARMACOCINETICOS PARA LA
UNIDAD MATERNO FETAL 34
CONCLUSIONES37BIBLIOGRAFIA39
INTRODUCCIN
El embarazo supone una etapa especial desde el punto de vista
teraputico tanto por la frecuencia de la toma de frmacos durante
dicho periodo como por las repercusiones que dicha toma puede
ocasionar.
Durante la gestacin se producen una serie de cambios fisiolgicos
y farmacocinticas que pueden alterar tanto la eficacia como la
seguridad de los mismos. Adems, la mayora de los frmacos
habitualmente empleados atraviesan la barrera placentaria pudiendo
interferir el desarrollo embrionario.
Todo profesional que atienda gestantes debera conocer las
modificaciones farmacocinticas acontecidas en dicho periodo y los
frmacos seguros o potencialmente teratognicos para realizar una
correcta utilizacin de los mismos.
Sin lugar a dudas, una de las situaciones ms crticas y
peligrosas es la prescripcin de medicamentos durante el embarazo,
debido a los riesgos que puede representar para el feto, la madre,
o ambos.
FARMACOCINETICA EN EL EMBARAZO
1. DEFINICION El empleo de medicamentos constituye la forma de
atencin a la salud ms frecuente. Dentro de los principales
consumidores de frmacos se encuentran las mujeres durante la
gestacin, en trabajo de parto y durante la lactancia.
Segn Pacifici GM dice:Durante el embarazo se producen cambios
fisiolgicos que modifican la farmacocintica. Estos cambios pueden
condicionar la dosificacin, no slo en la madre sino tambin a nivel
fetal[footnoteRef:1]. [1: Pacifici GM, Nottoli R. Placental
transfer of drugs administered to the mother. Clin Pharmacokinet
1995; 28:235-69.]
La informacin farmacocintica disponible durante el embarazo es
limitada, debido a la dificultad de realizar estudios en esta
poblacin.
Por otra parte, segn Loebstein R, Lalkin A:La farmacocintica
puede variar significativamente entre el primer y el noveno mes de
gestacin[footnoteRef:2]. [2: Loebstein R, Lalkin A,Koren G.
Pharmacokinetic changes during pregnancy and their clinical
relevance. Clin Pharmacokinet 1997; 33:328-43]
Durante el embarazo se produce un incremento en el peso y en el
porcentaje de tejido adiposo. Tambin se produce un incremento del
volumen plasmtico y del agua corporal total. Paralelamente, se
produce una reduccin en el contenido de albmina y un incremento en
los cidos grasos libres. Todas estas modificaciones conducen a un
incremento en elvolumen aparente de distribucin, tanto de frmacos
hidrosolubles como liposolubles. Por otra parte, se produce un
incremento en el gasto cardiaco, el flujo sanguneo renal y la
filtracin glomerular que conduce a un aumento en el aclaramiento
renal.Como norma general, es vlida la frase que dice: "no
administrar medicamentos durante el embarazo" (sobre todo durante
el primer trimestre); sin embargo, cuando se requieren, hay que
tratar de usar el menor nmero posible de ellos y en las dosis
eficaces ms bajas. A pesar del riesgo que conlleva el empleo de
medicamentos durante esta etapa, existen algunos medicamentos que
son relativamente seguros y se prefiere su empleo cuando son
necesarios. Existen muchas causas de malformaciones congnitas y no
todas pueden atribuirse a la administracin de un frmaco durante el
embarazo.
Segn Altshuler Lori, dice:Las malformaciones ms severas y
peligrosas son las que se producen durante el perodo embrionario,
cuando se estn formando los principales rganos y
sistemas[footnoteRef:3]. [3: Altshuler Lori, Cohen Lee, Szuba
Manin, 8urt Vivien. Gitlin Michael y Mintz limo Pharmacologic
mangement of psychiatric illness during pregnancy: Dilemmas and
Guidelines. Am. J Psychiatry 1996; 153 (5) : 592-606.]
2. CAMBIOS FARMACOCINTICAS DURANTE EL EMBARAZOLos cambios
farmacocinticos durante el embarazo deben considerarse en el
contexto de una unidad integrada de mltiples compartimentos:
madre-placenta-membranas extraamniticas-lquido amnitico-feto. Cada
uno tiene funciones propias, con caractersticas genticas o
celulares y controles diferentes.La mayor parte de los estudios de
disposicin materno-fetal de frmacos proviene de estudios realizados
utilizando el modelo de oveja embarazada.
Segn Szeto HH, Mann LI dice:En este modelo animal, se colocan
catteres fijos en los vasos maternos y fetales lo cual permite
obtener muestras sanguneas de la madre y del feto repetidamente
despus de la administracin de frmacos a ambos.[footnoteRef:4] [4:
Szeto HH, Mann LI, Bhakthavathsalan A, Liu M, Iturrisi CE.
Meperidine pharmacokinetics in the maternal-fetal unit. J Pharmacol
Exp Ther 1978; 206: 448-459]
Las fisiologas materna y fetal pueden ejercer una influencia
compleja sobre la biodisponibilidad de un frmaco y, por lo tanto,
sobre la respuesta a la terapia.
Cuando a la madre se le administran frmacos por va intravenosa,
la concentracin en el plasma fetal se incrementa debido a que se
establece un gradiente materno-fetal con tendencia al equilibrio,
momento que coincide con el pico de la concentracin fetal.
Conforme el frmaco se depura del plasma materno, el gradiente de
difusin se revierte y la concentracin fetal declina. As, los
niveles fetales de un frmaco dependen no slo de la transferencia
placentaria sino tambin de la velocidad de eliminacin materna del
frmaco. Si la velocidad de transferencia placentaria es ms lenta
con relacin a la velocidad en la que el frmaco se elimina de la
madre, entonces las concentraciones del frmaco no alcanzarn niveles
altos en el feto.
La velocidad y extensin de la distribucin del frmaco al feto
puede modificarse por la va de administracin a la madre, siendo
menor la exposicin con la va intramuscular en relacin a la va
intravenosa.
Cuando los frmacos se administran repetidamente a la madre, la
concentracin de la droga alcanza un estado estable tanto en la
madre como en el feto.
Segn Szeto HH.:De aqu que bajo condiciones de estado estable o
estacionario, adems de la permeabilidad placentaria y la eliminacin
materna de frmacos, sea importante considerar la unin a protenas y
la eliminacin fetal del frmaco.[footnoteRef:5] [5: Szeto HH.
Maternal-fetal pharmacokinetics: Summary and future directions.
NIDA Res Monogr 1995; 154: 203-217.]
El feto es un sitio de localizacin o fijacin, metabolismo y
excrecin seleccionado. Adems de un sitio para la accin de una
sustancia qumica, puede constituir un depsito.
Se debe considerar la posibilidad de que el frmaco y sus
metabolitos se excreten por el rin fetal y, por tanto, recirculen
del feto a la orina y de sta al lquido amnitico, a la va
gastrointestinal o piel fetal (el feto humano produce 15 a 20mL/h
de orina y deglute 5 a 7 mL/h de lquido amnitico).
Segn Sohawane BR :En consecuencia, el lquido amnitico puede
funcionar como un reservorio, especialmente para metabolitos
polares.[footnoteRef:6] [6: Sohawane BR, Yaffe SS. Physiologic
disposition of drugs in the fetus and newborn. In: Drug and
chemical action in pregnancy. Fabro S, Scialli AR (Eds) Marcel
Dekker. New York, 1986, 103-113.]
Para frmacos liposolubles la velocidad de eliminacin del frmaco
est determinada por las caractersticas de eliminacin materna, lo
cual sugiere que la depuracin placentaria es la va predominante de
eliminacin fetal de frmacos liposolubles.
Por otra parte, se ha demostrado que la placenta tiene la
capacidad de metabolizar frmacos a compuestos ms activos o txicos;
tambin puede actuar como un depsito. Por tanto, es posible que la
placenta module la eliminacin del frmaco produciendo metabolitos y
reteniendo grandes cantidades para su liberacin de regreso al
feto.
No se puede suponer que todos los frmacos se transferirn
rpidamente a la madre; ms bien, es posible que estos agentes se
distribuyan de preferencia a los rganos fetales, por ejemplo al
encfalo, con base en su liposolubilidad y fijacin especfica en
sitios receptores fetales. Muchos receptores en el sistema nervioso
central y otros rganos fetales aparecen tempranamente durante el
desarrollo.
LA MADRE: Durante el embarazo la absorcin de los frmacos
administrados por va oral se modificar debido a la combinacin tanto
del retraso en el vaciamiento gstrico como de la disminucin de la
motilidad intestinal.
La consecuencia de un vaciamiento gstrico ms lento puede ser una
reduccin en el ritmo de absorcin del frmaco, en relacin con el
retardo en el ingreso al intestino delgado.
Segn Ward RM dice:El paso ms lento a travs del intestino delgado
puede, sin embargo, aumentar la absorcin de ciertos
frmacos.[footnoteRef:7] [7: Ward RM, Mirkin BL. Perinatal/neonatal
pharmacology. In: Human pharmacology. Molecular to clinical. Brody
TM, Larner J, Minneman KP, Neu HC (Eds.) Mosby-Year Book, Inc St
Louis MO, 1993: 843-854.]
El volumen aparente de distribucin de varios frmacos se
incrementa durante el embarazo conforme se expande el volumen
plasmtico, aproximadamente un 40-50%, desde el inicio de la
gestacin hasta alcanzar su punto mximo a las 32 semanas. Se
presentan cambios concomitantes en el gasto cardiaco y en la tasa
de filtracin glomerular. La expansin del volumen aparente de
distribucin junto con un incremento en la depuracin renal lleva a
una disminucin en la concentracin materna circulante del frmaco. El
flujo sanguneo heptico permanece constante, de modo que el
porcentaje del gasto cardiaco total destinado al hgado disminuye,
con lo que puede reducirse el metabolismo de primer paso heptico de
algunos frmacos, lo que puede provocar una elevacin en su
concentracin plasmtica. La colestasis se desarrolla frecuentemente
durante el embarazo y puede causar una disminucin en la depuracin
de frmacos que sufren excrecin biliar.
Segn Cupit GC: La absorcin en sitios diferentes al tracto
gastrointestinal tambin puede afectarse; por ejemplo, la absorcin
pulmonar se incrementa como resultado de un incremento en la
superficie y en el flujo sanguneo.[footnoteRef:8] [8: Cupit GC,
Rotmensch HH. Principios de la teraputica medicamentosa en el
embarazo. En: Medicina clnica en obstetricia. Gleicher N (Ed.)
Editorial Mdica Panamericana. Argentina, 1989: 110-125.]
3. FACTORES DEPENDIENTES DE LA MADREBsicamente durante el
embarazo se producen cambios en cuatro niveles: absorcin,
distribucin, metabolismo y eliminacin.
3.1 ABSORCIN ORALLa disminucin de la motilidad gastrointestinal
va a favorecer que exista un contacto durante ms tiempo entre el
medicamento y la mucosa gastrointestinal, logrndose una mayor tasa
de absorcin del frmaco, sobre todo en aquellas formas farmacuticas
de lenta disolucin o liberacin del principio activo.
As, en la mujer gestante se produce un aumento en la absorcin de
Ca y Fe por este mecanismo.
Adems, en la embarazada existe una disminucin de la produccin de
ClH, lo que va a producir un incremento relativo del pH (se har ms
alcalino), con lo que los medicamentos cidos se encontrarn
principalmente ionizados y tendrn dificultad para atravesar la
barrera intestinal (dificultad de absorcin).
Por el contrario, en pH alcalino, las bases se encontrarn no
ionizadas y, por tanto, difundirn con mayor facilidad a travs de la
barrera intestinal (mayor absorcin). Otro aspecto que interviene en
la absorcin oral de medicamentos en la embarazada es el ligero
retraso en la velocidad de vaciado gstrico que experimentan
stas.
Por lo general, el vaciado gstrico est reducido en las
embarazadas. Esta disminucin es particularmente acentuada durante
la labor de parto, por lo que no es aconsejable administrar
medicamentos por va oral, pues su biodisponibilidad est
reducida.
3.2 ABSORCIN PULMONAREn administracin pulmonar (inhaladores...)
hay que esperar un aumento de la absorcin del frmaco, motivado en
parte por el aumento del flujo sanguneo pulmonar y en otra por el
estado de hiperventilacin provocado por la taquipnea
fisiolgica.
Se incrementa como resultado de un incremento en la superficie y
en el flujo sanguneo.
El volumen aparente de distribucin de varios frmacos se
incrementa durante el embarazo conforme se expande el volumen
plasmtico, aproximadamente un 40-50%, desde el inicio de la
gestacin hasta alcanzar su punto mximo a las 32 semanas. Aumenta el
Flujo sanguneo pulmonar Hiperventilacin
3.3 DISTRIBUCINLa distribucin del medicamento en el organismo de
una mujer embarazada se ve influido por dos factores que van a
producir efectos opuestos: Aumento del volumen plasmtico
circulante: al haber una mayor cantidad de plasma, habr una menor
concentracin de frmaco por unidad de volumen tras la administracin
de una dosis fija de medicamento. Proteinuria fisiolgica que
conduce a una hipoproteinemia o disminucin de la tasa de protenas
en plasma (principalmente albmina). La disminucin de los niveles de
albmina va a hacer que se incremente la fraccin libre de los
medicamentos, siendo especialmente importante en aqullos con una
elevada tasa de unin a protenas plasmticas. Ya sabemos que la
fraccin de frmaco libre es la farmacolgica y toxicolgicamente
activa, por ser la nica que puede atravesar membranas, ya sea para
acceder a sus puntos de accin o para ser eliminada.
El volumen sanguneo aumenta en un tercio durante el embarazo,
mientras que el volumen plasmtico promedio aumenta de 2,5 litros
hasta casi 4 litros al final del embarazo. Tambin, se sabe que el
agua corporal total est aumentada como consecuencia del incremento
en el volumen de algunos rganos (tero, senos) y del crecimiento del
nio. Estos factores podran incidir ms sobre frmacos polares con
pequeos volmenes de distribucin.
Adems, Boobs Alan y Lewis Peter dice que: pueden hacer que los
niveles plasmticos de la droga se reduzca al aumentarse su volumen
de distribucin, pero es compensado con el aumento en la vida media
del frmaco dado por una reduccin en su aclaramiento[footnoteRef:9].
[9: Boobs Alan y Lewis Peter. Farmacocintica en el embarazo. En:
Farmacologa clnica en obstetricia de Lewis. Buenos Aires: Editorial
Panamericana. 1983.pg. 17-25.]
Durante el embarazo, hay una disminucin de las protenas
plasmticas, lo cual podra ser importante para drogas muy unidas a
las protenas como los antiepilpticos, los anticoagulantes y las
benzodiaeepinas, por ejemplo; pero, en la mayora de los casos es de
poca importancia, pues la concentracin de droga libre casi no se
modifica.
3.4 METABOLISMOEl metabolismo heptico de primer paso no
experimenta grandes cambios en la embarazada y salvo excepciones,
no va a ser un factor que modifique el comportamiento previsto de
un medicamento.
Lo que s se puede esperar es que se produzca un aumento de los
fenmenos de induccin enzimtica de forma endgena, motivados
fundamentalmente, por el incremento de la tasa de progesterona en
la gestante. La progesterona, comportndose como inductor enzimtico,
va a aumentar la tasa y la velocidad del metabolismo de otros
frmacos (sobre todo, los que tienen un elevado ndice de metabolismo
heptico), conduciendo a una disminucin de su semivida y, por
consiguiente, de su accin.
Tambin hay que tener presente que se pueden producir otras
interferencias que vienen a distorsionar en sentido contrario lo
comentado.
As, el aumento de los niveles de glucocorticoides que ocurren en
la embarazada (ver cambios fisiolgicos endocrinos) va a producir un
aumento en el metabolismo de stos, con lo que, de forma
competitiva,los glucocorticoides van a robar recursos de
metabolizacin a otros medicamentos, incrementndose la concentracin
de stos en el organismo.
Generalmente, las embarazadas gozan de un aumento en el
metabolismo heptico, en parte como resultados de los altos niveles
de progesterona, la cual puede actuar como un inductor enzimtico.
Se sabe que clulas hepticas de mujeres embarazadas muestran
hiperplasia del retculo endoplasmtico liso. La placenta tambin es
responsable del metabolismo de frmacos durante el embarazo, por lo
cual puede tener una funcin protectora en este sentido, al
disminuir la cantidad del medicamento que llega al nio.
Por otro lado, la gran mayora de frmacos logra penetrarla y
llega al feto. Hay frmacos regidos por un modelo farmacocintico de
dos compartimientos, que tienden a acumularse en el compartimiento
profundo, por lo que su concentracin en el feto es mayor que en el
compartimiento central. Ejemplos de estos frmacos son: gentamicina
y ampicilina.
El metabolismo heptico fetal tambin es importante para algunos
frmacos, como es el caso de la fenitona, pues el hgado fetal la
metaboliza a una sustancia mutagnica llamada epxido de
fenitona.
3.5 EXCRECINEn la embarazada, los cambios en la funcin renal van
a condicionar el ritmo y la cantidad de frmaco excretado. El
aumento de volumen minuto va a conducir a un notable incremento del
flujo sanguneo renal, elevando, por consiguiente, el ritmo de
filtracin glomerular.
La consecuencia lgica va a ser un aumento de la cantidad de
medicamento excretado, con la consiguiente disminucin de su
concentracin plasmtica y de su semivida. Este aspecto es muy
importante para aquellos medicamentos que tienen un elevado
porcentaje de eliminacin renal, sirviendo de ejemplos
caractersticos los digitlicos y los antibiticos.
Hay que recordar que la excrecin renal se va a ver, adems,
favorecidapor el aumento de la fraccin libre de frmaco que ocurre
por la hipoproteinemia fisiolgica. Si adems nos encontramos en
presencia de un medicamento hidrosoluble y con bajo peso molecular,
las condiciones sern las ptimas para un aclaramiento eficaz y rpido
del frmaco. Durante el embarazo, el flujo sanguneo renal casi se
duplica y la velocidad de filtracin glomerular aumenta.
4. FACTORES NO DEPENDIENTES DE LA MADREHasta ahora, hemos
comprobado cmo los cambios que experimenta una mujer embarazada en
su organismo son capaces de modificar la respuesta o el
comportamiento de un medicamento. Ahora bien, de igual importancia
son aquellos otros factores que no dependen de la madre
directamente, sino de circunstancias ajenas a ella.
Por ejemplo, la placenta, que es el intermediario entre la madre
y el feto en el intercambio de sustancias, va a jugar un papel
primordial en el paso de medicamentos a travs suyo. Dicho de otra
forma, del comportamiento y las propiedades de la placenta va a
depender, en gran medida, que un medicamento alcance la circulacin
fetal y all pueda ejercer sus efectos (teraputicos, secundarios,
teratgenos...).
Como norma general, podemos establecer que cuanto mayor
superficie y menor grosor tenga la placenta, mejor se producir la
difusin de medicamentos a travs suyo, y viceversa.
El pH del cordn umbilical tambin va a contribuir a conformar la
respuesta,o bien, el comportamiento de un medicamento. El pH de la
sangre del cordn es ligeramente ms cido que el de la sangre
materna, por consiguiente, se producir un mayor atrapamiento de los
medicamentos bsicos en el cordn, donde se encontrarn ms
ionizados.
Por tanto, es tambin bastante seguro que los medicamentos bsicos
accedan antes, y de forma ms eficaz que los cidos, a la circulacin
fetal.
4.1 LIPOSOBULIDADA mayor liposolubilidad, mayor difusin a travs
de membranas y mayor distribucin hacia los tejidos con alto
contenido lipdico (recordar que en la embarazada est aumentada la
tasa de lpidos corporales).
4.2 GRADO DE IONIZACINLos medicamentos ionizados estn atrapados
y no difunden a travs de membranas (cidos en medio bsico y bases en
medio cido).
4.3 PESO MOLECULARCuanto menor sea el Pm tanto mejor difundir y
se filtrar el frmaco, y viceversa. Esta es la razn por la que la
insulina, con un elevado peso molecular, no es capaz de atravesar
la barrera placentaria y no alcanza al feto, convirtindose en el
tratamiento de eleccin de la embarazada diabtica.
4.4 UNIN A PROTENAS PLASMTICASLa fraccin de frmaco unida a las
protenas plasmticas no es susceptible de difundir, actuar ni
eliminarse del organismo. Slo la fraccin libre es la farmacolgica y
toxicolgicamente til; por tanto, habr que prestar gran atencin a
los desplazamientos de sus puntos de unin con protenas plasmticas o
a estados de hipoproteinemias.
5. MODIFICACIONES EN LA FARMACOCINTICA DE MEDICAMENTOS Y
DROGAS
5.1 ABSORCIN
5.2 DISTRIBUCIN
5.3 BIOTRANSFORMACINLos sistemas enzimticos fetales destinados a
la biotransformacin se detectan desde las semanas 5 a 8 de gestacin
y su actividad se incrementa hasta las semanas 12 a 14, cuando
alcanza alrededor del 30% de la actividad del adulto. No es sino
aproximadamente hasta el primer ao de vida posnatal que el sistema
enzimtico heptico se compara con el del adulto. El primer sistema
que se expresa es el citocromo P450; ms activo en la glndula
adrenal fetal que en el hgado y tambin est presente en el rin e
intestino.
5.4 EXCRECIN RENAL El Rin presenta un aumento de peso y
agrandamiento renal. El Sistema colector: est muy alterado; existe
paresia de los elementos musculares del urter, edematizacin de la
mucosa, dilatacin, alargamiento y formacin de codos que facilitan
la infeccin. La vejiga sufre hipertrofia de la capa muscular y
congestin de la mucosa, disminucin de su capacidad por el aumento
del tero, dando lugar a incontinencia y polaquiuria.
La uretra presenta hipotona, se encuentra distendida y se hace
ms permeable, lo que aumenta el acceso de grmenes a la vejiga.
Aumenta la diuresis (1.400-1.500 ml/da) y disminuye la densidad. El
Flujo sanguneo renal: hay un aumento de hasta un 40% del flujo
sanguneo renal, motivado por el aumento del volumen minuto cardaco;
esto va a provocar un aumento de la diuresis. Desde el punto de
vista farmacocintico, el aumento del flujo sanguneo renal tiene una
importancia capital, ya que se producir un aumento de la filtracin
de aquellos medicamentos susceptibles de utilizar la va renal para
su eliminacin (hidrosolubilidad y fraccin no unida a protenas
plasmticas).
Como consecuencia, se producir una mejor y mayor eliminacin de
frmacos por va renal, con la consiguiente disminucin de su
concentracin plasmtica y de su semivida.
5.5 PLACENTALa transferencia placentaria de casi todas las
drogas y agentes xenobiticos se atribuye principalmente a la
difusin. Para las drogas lipoflicas, su transferencia estar
principalmente limitada por el flujo sanguneo.
Para las drogas hidroflicas, la transferencia depende del paso
restringido a travs de canales y en consecuencia dependen
directamente de su peso molecular. En general, los frmacos solubles
en agua con un peso molecular menor de 800 daltones parecen
transferirse por difusin.
Los procesos bsicos por los que una sustancia atraviesa la
placenta y accede al feto son muy semejantes a los que ocurren en
los adultos. La ecuacin de Fick describe la transferencia de
sustancias por difusin simple:Velocidad de difusin= Dx Dc x A/d
Donde D es la constante de difusin de la droga, Dc es la
concentracin del frmaco a travs de la placenta (concentracin
plasmtica materna-concentracin plasmtica fetal); A es el rea a
travs de la que ocurre la transferencia, y d es el grosor de la
membrana.
Durante la fase de crecimiento placentario, la superficie
vellosa perifrica se incrementa de 3.7 m2 en la semana 25 a 11m2
durante el ltimo mes de gestacin.
Sin embargo, Teasdale F dice: La superficie real de intercambio
entre la madre y el feto disminuyen de 92 m2 a 67 m2 en el mismo
periodo, a causa de una disminucin en la densidad de
microvellosidades.[footnoteRef:10] [10: Teasdale F, Jean Jaques G.
Morphometric evaluation of the microvillous surface enlargement
factor in the human placenta from mild gestation to term. Placenta
1985; 6: 375-381.]
La distancia que separa a las sangres materna y fetal disminuye
durante la gestacin por una disminucin en el rea de seccin
transversal de la vellosidad desde 170 mm al inicio de la gestacin
hasta 40 mm en la gestacin tarda. El grosor del sinciciotrofoblasto
disminuye de 10 mm a 1.7 mm al final del embarazo.
Las membranas vasculosinciciales se desarrollan al trmino y es
en estas regiones donde el trofoblasto adelgazado est en contacto
estrecho con la pared vascular fetal.
La placenta humana contiene diversos sistemas enzimticos
incluyendo aqullos responsables de la conjugacin, hidrlisis,
reduccin y oxidacin de frmacos.
Estos sistemas estn involucrados principalmente con el
metabolismo de esteroides endgenos.
Segn Makowski EL:Durante el embarazo existe un incremento
importante en el flujo sanguneo uteroplacentario, con una
distribucin proporcional hacia cotiledones, endometrio y miometrio,
de modo que cerca del trmino el flujo sanguneo cotiledonario
representa el 90% del flujo sanguneo uterino total.[footnoteRef:11]
[11: Makowski EL, Meschia G, Droegemueller W, Battaglia FC.
Measurement of umbilical arterial blood flow to the sheep placenta
and fetus in utero. Circ Res 1968; 23: 623-631.]
Estas modificaciones seguramente afectan la difusin de frmacos a
travs de la placenta. La depuracin placentaria est determinada por
la liposolubilidad, tamao, unin a protenas y grado de ionizacin del
frmaco.
Transportes en la PlacentaDifusin Simple: utilizado
principalmente para la transferencia de O2 CO2, electrolitos y
nutrientes. El movimiento es proporcional a la gradiente de
concentracin del medicamento a travs de la placenta.
Difusin facilitada: mecanismo de transferencia placentaria
mediada por un transportador (carrier), pero no dependiente de
energa. Permite la transferencia de compuestos endgenos como la
glucosa. No utilizado para el transporte de frmacos.
Transporte Activo: mecanismo de transferencia mediante un
transportador (carrier), que requiere de energa para transportar
compuestos en contra de una gradiente de concentracin. Utilizado
para el transporte de nutrientes esenciales como aminocidos y
calcio. TRANSPORTE POR ARRASTRE PARA molculas mayores
(>800d).
FACTORES DEL FARMACO PARA ATRAVEZAR LA PLACENTAAlta solubilidad
en lpidos: los frmacos liposolubles cruzan ms rpidamente que los
hidrosolubles
Tamao de la molcula:PM < de 100: transferencia rpidaPM hasta
1000 transferencia lentaPM sobre 1000 no cruzan
Grado de ionizacin: medicamentos no ionizados a pH fisiolgico,
difunden ms rpido que los compuestos ms bsicos o cidos.
FARMACOS QUE NO ATRAVIEZAN LA PLACENTAF hidroflicosF unidos a
protenas plasmticasF de alto peso molecular Heparina Insulina
5.6 FETODesde la perspectiva de la distribucin fetal del frmaco
es conveniente resaltar que, dado que los frmacos que atraviesan la
placenta llegan al feto va la sangre venosa umbilical y que el 50%
de sta entra en la circulacin heptica y el resto atraviesa el ducto
venoso, entonces la mitad del frmaco transportado es susceptible de
metabolismo heptico y la otra mitad ingresa a la circulacin fetal
directamente.
La distribucin de un frmaco en el feto constituye un factor
determinante en el grado de exposicin fetal y es en gran parte
regulado por variaciones en el pH y en la unin a protenas.
Segn Nau H, Scott WJ. Dice:Al inicio del embarazo, el pH
intracelular en el feto es mayor que en la madre, lo cual resulta
en el secuestro de cidos dbiles y en la acumulacin potencial de
frmacos cidos en los tejidos fetales, como sucede con el cido
valproico.[footnoteRef:12] [12: Nau H, Scott WJ. Weak acids may act
as teratogens by accumulating in the basic milieu of theearly
mammalian embryo. Nature 1986; 323: 276-278.]
Conforme avanza la edad gestacional, el pH intracelular fetal se
hace ms cido, con el potencial atrapamiento de bases dbiles tales
como el verapamil.
Durante el embarazo tambin pueden ocurrir variaciones en la unin
a protenas fetales. La concentracin de la glucoprotena cida-a1 la
cual une frmacos lipoflicos cidos, disminuye en el feto en relacin
con la madre a lo largo del embarazo, siendo insignificante a las
16 semanas de gestacin y correspondiendo a un tercio de la
concentracin materna al momento del parto. La albmina, la cual se
une a frmacos cidos lipoflicos, est presente desde las semanas 12 a
15 de gestacin, no obstante las concentraciones maternas superan en
3 a 4 veces las fetales.
Sin embargo, conforme transcurre el embarazo, las
concentraciones fetales de albmina se incrementan en comparacin con
las maternas y a trmino son aproximadamente 20% mayores que las
concentraciones maternas.
Las monooxigenasas estn compuestas de un conjunto de formas
inducibles y puede dividirse en dos grupos principales de acuerdo a
las sustancias que inducen su actividad: fenobarbital o
hidrocarburos aromticos policclicos. La alcohol deshidrogenasa se
expresa durante las primeras seis semanas de gestacin.
Los fetos humanos generalmente tienen bien desarrolladas la
actividad enzimtica de conjugacin, excepto por la glucuronidacin,
la cual contina baja hasta poco despus del trmino. El metabolismo
fetal puede generar intermediarios txicos indicando la participacin
del feto y de su estructura gentica como factores en la
susceptibilidad al desarrollo de toxicidad. La presencia de frmacos
en los lquidos fetales y amnitico resulta de su paso a travs de la
orina, la cual se excreta dentro del lquido amnitico o sacos
alantoicos, por transferencia a travs de la piel fetal o por
transporte directo desde la madre a las membranas
corioalantoicas.
Sensibilidad embriofetal a los frmacos a travs de embarazo:El
momento ms crtico para cualquier rgano es cuando est creciendo y
formando sus estructuras particulares. Los diferentes rganos tienen
diferentes periodos crticos, no obstante, de que el periodo del
embarazo comprendido entre los das 15 y 60 es crtico en la mayora
de los rganos. El corazn se forma principalmente durante las
semanas 3 y 4, mientras que los genitales externos son ms sensibles
durante las semanas 8 y 9. El cerebro y el esqueleto son sensibles
siempre, desde el inicio de la tercera semana hasta el final del
embarazo y durante la vida posnatal.
Periodo pre-embrionario y de implantacin: Se considera que esta
etapa es poco sensible a los frmacos, al no existir unin
circulatoria madre-feto. Es vlida la Ley del todo o nada. Si hay
dao, este es incompatible con la vida.
Periodo embrionario: Primer trimestre- Organognesis: Existe ms
posibilidades que se produzcan malformaciones estructurales siendo,
incluso, abortivos.
Periodo fetal: Segundo y el 3 trimestre - Algunos frmacos pueden
afectar al crecimiento y desarrollo funcional del feto, originar
anomalas morfolgicas de menor gravedad o inducir complicaciones en
el parto.
6. USO DE MEDICAMENTO EN EL EMBARAZOSegn la clasificacin que la
Food and Drug Administration (FDA) ha establecido para los frmacos
cinco categoras de riesgo (A, B, C, D, X) para indicar el nivel de
riesgo que poseen sobre el feto. Las categoras se basan en hasta qu
punto la informacin disponible ha descartado el riesgo fetal,
comparndolo con los beneficios potenciales para la madre.
6.1 CATEGORIA ALos estudios controlados realizados en mujeres
embarazadas no han demostrado un aumento en el riesgo de
anormalidades fetales en ningn trimestre del embarazo. Pueden
prescribirse en cualquier trimestre del embarazo, ya que la
posibilidad de dao fetal parece remota. El nmero de frmacos
incluidos en esta categora es muy bajo al no poder garantizar que
no aparezcan efectos nocivos.
6.2 CATEGORIA BLos estudios realizados en animales no han
demostrado riesgo fetal, pero no hay estudios adecuados, ni bien
controlados, en mujeres embarazadas; o bien los estudios en
animales han mostrado un efecto adverso, pero los estudios
realizados en mujeres embarazadas no han podido demostrar riesgo
sobre el feto en ningn trimestre del embarazo. En este grupo se
incluyen los frmacos sobre los que no existe evidencia de riesgo
fetal. El uso de estos medicamentos se acepta, generalmente,
durante el embarazo.
6.3 CATEGORIA CLos estudios realizados en animales han
demostrado efectos adversos en el feto, pero no hay estudios
adecuados, ni bien controlados, en mujeres embarazadas, o bien no
se han realizado estudios en animales, ni existen estudios
adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.Estos
medicamentos deben ser administrados solamente si el posible
beneficio deseado justifica el riesgo potencial en el feto.En esta
categora se incluyen un gran nmero de medicamentos, especialmente
los de reciente comercializacin, de los que se carece de
informacin.
6.4 CATEGORIA DLos estudios controlados y observacionales
realizados en mujeres embarazadas han demostrado un riesgo para el
feto. Sin embargo, el beneficio de su uso en mujeres embarazadas
puede aceptarse a pesar del riesgo. Por ejemplo, si la vida del
paciente est en riesgo o en enfermedades graves para las cuales los
medicamentos ms seguros no pueden usarse o son inefectivos.
6.5 CATEGORIA XLos estudios controlados y observacionales
realizados en animales o en mujeres embarazadas han demostrado una
clara evidencia de anormalidades o riesgo para el feto.El riesgo de
la utilizacin del medicamento en la mujer embarazada sobrepasa
claramente cualquier posible beneficio. El medicamento est
contraindicado en la mujer que est o que puede quedar
embarazada.
7. MODELOS FARMACOCINTICOS PARA LA UNIDAD MATERNO-FETALLos
modelos farmacocinticos representan simplificaciones del modelo
biolgico real que facilitan la comprensin del fenmeno y permiten
realizar predicciones exactas sobre la disposicin del frmaco en el
organismo. Desde la perspectiva de la unidad maternofetal su diseo
es particularmente importante debido a que los efectos de un frmaco
en los tejidos fetales estn en gran parte determinados por el
tiempo de exposicin y ste a su vez por los procesos de distribucin
y excrecin de los compartimentos materno y fetal.
Los frmacos una vez dentro del organismo tienden a desplazarse
entre los distintos compartimentos corporales.
El anlisis del fenmeno inicia con el estudio de los cambios en
la concentracin del frmaco en un compartimento en funcin del
tiempo, de acuerdo a la siguiente frmula:
dC/dt= -kCn
En donde, dC/dt significa el cambio en la concentracin en
relacin al tiempo, y kCn se refiere a que la disminucin en la
concentracin de un frmaco es una funcin de tipo exponencial.
Cuando el exponente n es igual a cero, la velocidad de cambio es
independiente de la concentracin del frmaco:
dC/dt= -k
El proceso es de orden cero y es lo que ocurre en los fenmenos
saturables. Cuando el valor del exponente es 1, el proceso es de
primer orden y la velocidad de cambio es proporcional a la
concentracin del frmaco:
dC/dt= -kC
Cuando el frmaco despus de ingresar en el organismo se
distribuye en un compartimento homogneo y despus se elimina
siguiendo un proceso de primer orden, se considera un modelo
abierto de un compartimento.
Cuando el sistema biolgico est formado por un compartimento
central en el que el frmaco se absorbe y se elimina, y un
compartimento perifrico comunicado con el anterior en donde la
distribucin del frmaco es un proceso reversible entre dos
compartimentos, entonces se trata de un modelo abierto de dos
compartimentos.
En la unidad materno-fetal, un frmaco administrado a la madre se
transfiere de la placenta al feto va la vena umbilical y regresa
del feto a la placenta va las arterias umbilicales.
El modelo ms simple para este fenmeno es el de dos
compartimentos representados por la madre y el feto con distribucin
bidireccional entre ellos. Existen dos modelos de este tipo:1. El
frmaco es eliminado slo por la madre.2. El frmaco es eliminado por
la madre y el feto.
Todos los procesos de distribucin y eliminacin siguen cinticas
de primer orden. La eliminacin materna es el resultado tanto de la
excrecin del frmaco como de la distribucin al feto y depende de la
concentracin del frmaco en el compartimento materno.
En el caso de la eliminacin fetal la eliminacin se deriva del
proceso de biotransformacin y de la transferencia feto-materna
(Figura 1).
La concentracin fetal del frmaco ser menor que la de la madre
slo si:1. La velocidad de eliminacin materna es mayor que la
velocidad de transferencia materno-fetal.2. La velocidad de
transferencia feto-materna es mayor que la materno-fetal.3. El feto
o la placenta biotransforman el frmaco.
Figura 1. Despus de que un frmaco se administra a la madre, ste
se transfiere al feto por va placentaria y regresa del feto a la
madre va las arterias umbilicales. La eliminacin en el modelo
materno-fetal es el resultado tanto de los procesos de
biotransformacin y excrecin como de la transferencia bidireccional
del frmaco o sus metabolitos entre la madre y el feto. k=
constantes de proporcionalidad correspondientes a las velocidades
de absorcin, distribucin y eliminacin.
CONCLUSIONES
La experiencia en embarazadas, tanto para el medicamento como
para medicamentos de la misma clase o con mecanismos de accin
similares, indica que el riesgo embrionario/fetal es muy bajo o
inexistente No existe experiencia en embarazadas o es limitada,
pero las caractersticas del medicamento sugieren que no representa
un riesgo embrionario/fetal significativo. Por ejemplo, otros
medicamentos de la misma clase o con mecanismos de accin similares
son compatibles o no alcanzan concentraciones sistmicas
significativas No existe experiencia en embarazadas o es limitada,
pero el beneficio potencial para la madre es muy superior al
posible riesgo embrionario/fetal La experiencia limitada en
embarazadas, incluido el primer trimestre, tanto para el
medicamento como para medicamentos de la misma clase o con
mecanismos de accin similares, sugiere que no supone un riesgo
significativo de toxicidad en el desarrollo (retraso en el
crecimiento, defectos estructurales, defectos
funcionales/conductuales o muerte), en los defectos congnitos o en
la toxicidad fetal en ningn momento del embarazo Casi todos los
frmacos que entran en la circulacin materna atraviesan la placenta
y alcanzan al feto. En el primer trimestre del embarazo no
administrar frmacos a menos que se espere que el beneficio a
obtener sea mayor que el riesgo terico. Administrar la dosis mnima
eficaz. Procurar no prescribir frmacos con potencial teratgeno
durante la fase ltea en la mujer en edad frtil, con vida sexual
activa y sin un mtodo confiable de planificacin familiar. Los
efectos de un frmaco pueden no aparecer inmediatamente
(dietilestilbestrol). Un frmaco puede producir diferentes
malformaciones y diferentes frmacos pueden producir la misma
malformacin. Los datos derivados de estudios en animales pueden ser
irrelevantes al feto humano. Si un frmaco es teratgeno para varias
especies animales a dosis bajas en relacin a las txicas, la
sospecha de teratogenicidad humana es alta; pero la ausencia de
efectos no constituye garanta para humanos (talidomida). An despus
del primer trimestre, la exposicin a algunos agentes farmacolgicos
puede provocar alteraciones fisiolgicas y retardos en el
crecimiento (etanol). Un frmaco puede producir efectos embriotxicos
dentro de un rango de dosis que no sea txico para la madre. El
efecto de un frmaco sobre el feto depender de su concentracin, la
edad gestacional, las propiedades fsicas del agente, la
variabilidad gentica y otras influencias ambientales.
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