Aula Farmacocinetica

FARMACOCINÉTICA

Prof. Anicleto Poli

Depto Farmacologia – CCB / UFSC

FARMACOCINÉTICA

Os processos de transferência/reação do modelo proposto forem de 1ª ordem.

As velocidades de transferência forem diretamente proporcionais à concentração ou à diferença de concentrações entre os compartimentos.

A linearidade - relação linear entre a dose (i.v.) e a concentração plasmática observada num determinado momento, ou, mais precisamente, a área sob a curva de concentração plasmática em função do tempo (ASC).

Modelo farmacocinético linear

Farmacocinética de Modelo Aberto Monocompartimental

- Administração Intravenosa Rápida (in bolus)

- Dados de Concentração Sangüínea

Half lives and Kinetics Order

t½ = [Ao] / 2k t½ = 0.693 / k

rate = k rate = k[A]

Concentration versus Time

Linear Plot Ln Linear Plot

Análise Compartimental - Modelo Aberto Monocompartimental

Cinética de1a. Ordem

t (h)

C0p

A partir de dados do sangueD

Corpo

Vd Dc

k

AUC

- k

Log

C 2,303

Dc = Dose no corpo

Vd = Vol. distrib.

Dc = Droga no corpo

Cp = Conc. plasmática

kel = Cte Vel. eliminação

kel = km + ke

Via Intravenosa Rápida

km = Excreção por metabolismo

ke = Excreção renal

Cp

Análise Compartimental - Modelo Aberto Monocompartimental

Via Intravenosa Rápida

dDc/dt = -kDc (Eq. 1)A integração da Eq.1 por transformação de Laplace dará:

Dc = Dc0e-kt (Eq. 2)

Ln Dc = Ln Dc0 – kt (Eq. 3)

Expressa por log temos:

Log Dc = log Dc0 – kt/2,303 (Eq. 3)

Vd = Dose/Cp, onde a dose Q ou Dc

Cp = Dc/Vd ou Dc = Vd . Cp (Eq. 4)

Subst. Eq. 3 com Eq. 4, teremos:

Modelo Aberto Monocompartimental – Via I.V. (Continuação)

Log Dc = log Dc0 – kt/2,303 (Eq. 3)

Dc = Vd . Cp (Eq. 4)

Log (Vd . Cp) = Log Dc0 – kt/2,303

Log Vd + Log Cp = Log Dc0 – kt/2,303

Log Cp = Log Dc0 - Log Vd – kt/2,303

Log Cp = Log (Dc0 / Vd) – kt/2,303

Cp = Cp0 e-kt ( Eq. 5) ou

Ln Cp = Ln Cp0 - kt ( Eq. 5) ou

Log Cp = Log Cp0 – kt/2,303 ( Eq. 5)

Cálculo do Volume Aparente de Distribuição – Via I. V.

Vd = Dc0/Cp0, onde Dc0 é a dose e Cp0 é a concentração plasmática no tempo zero.

Cálculo de Vd a partir de Dose, k e AUC[0∞]

dDc/dt = – kDc; Como Dc = Vd . Cp

dDc/dt = – k . Vd . Cp;

dDc= – k . Vd . Cp . dt; Como k e Vd são constantes:

0∞ Dc = – k . Vd . 0

∞ Cp . dt; Como 0∞ Cp . dt = AUC[0

∞]

Dc (dose) = – k . Vd . AUC[0∞]

Vd = Dc (dose) / k . AUC[0∞]

Cálculo da área sob a curva de concentração plasmática vs tempo (ASC, AUC)

AUC Calculada a partir da Concentração e kel

Volume of Distribution Calculated from Dose, AUC and kel

Cálculo da área sob a curva de concentração plasmática vs tempo – Método trapezoidal

Cálculo da área sob a curva de concentração plasmática vs tempo – Método trapezoidal

Cálculo da AUC

Tempo (hr)Concentração

(µg/ml)delta AUC AUC (µg.hr/ml)

0 100

1 71 85.5 85.5

2 50 60.5 146.0

3 35 42.5 188.5

4 25 30.0 218.5

6 12 37.0 255.5

8 6.2 18.2 273.7

10 3.1 9.3 283.0

Total 8.9 291.9

Cálculo da AUC

Meia-vida

• Outro parâmetro importante da cinética de primeira ordem é a meia-vida de eliminação t½. A meia-vida é o tempo necessário para a concentração plasmática decair para a metade do seu valor original. Assim, se Cp = concentração no início e CP/2 é a concentração de uma meia-vida mais tarde...

• Meia-vida de eliminação plasmática• Meia-vida biológica de eliminação

Meia-vida

ln 2 = kel * t½

Meia-vida

CP -> Cp/2 em 1 meia-vida ou seja, 50,0%; perdido 50,0%

CP -> Cp/4 em 2 meias-vidas ou seja, 25,0%; perdido 75,0%


CP -> Cp/16 em 4 meia-vidas ou seja, 6,25%; perdido 93,75%

CP -> Cp/32 em 5 meia-vidas ou seja, 3,125%; perdido 96,875%



Meia-vida

AUC Calculada a partir da Concentração e kel

Volume of Distribution Calculated from Dose, AUC and kel

Farmacocinética de Modelo Aberto Monocompartimental

- Administração Oral (Extra-Vascular)

- Dados de Concentração Sangüínea

F = % absorvida

ka = Cte. de absorçãoCp = FD0ka

Vd (ka - k)(e-kt - e-kat) (Eq. 1)

Modelo Aberto Monocompartimental - Via Oral (Extra-vascular)

Para o Modelo de absorção de primeira ordem (ka)

t (h)

DGI

Corpo

Dc Vd CpEliminação

AUC

- k

Log

C (

ug/m

l)

2,303

Absorção De

Intercepto = FD0ka

Vd (ka - k)

F = % absorvida

ka = Cte. de absorção

ka k

Cp =

FD0ka

Vd (ka - k)(e-kt - e-kat) (Eq. 1)

A partir de dados do sangue

t (h)Cp0

Log

Cp

(µg/

ml)

Cp2

Cp1

Cp3

Cálculo de t½abs e ka pelo método dos residuais

Cp4

Cp4'Cp3'

Cp2'Cp1'

Cp0'

t0 t1 t2 t3 t4

t½abs

Ka = 0,693 / t½abs

2,303- k

AUC

Sem tempo de latência – lag timeA

a

A = a ∩ β = Cp0’

t (h)Cp0

Log

Cp

(µg/

ml)

Cp2

Cp1

Cp3

Cálculo de t½abs e ka pelo método dos residuais

Cp4

Cp4'Cp3'

Cp2'Cp1'

Cp0'

t0 t1 t2 t3 t4

t½abs

Ka = 0,693 / t½abs

2,303- k

AUC

Com tempo de latência t0 – t1

}

lag

A = a ∩ β = Cp1’

A

a

Farmacocinética de Modelo Aberto Multicompartimental

- Administração Intravenosa Rápida (in bolus)

Dados de Concentração Sangüínea

Farmacocinética - Modelo Aberto Multicompartimental (Bicompartimental)

Os modelos multicompartimentais são necessários para explicar porque após uma injeção IV rápida a curva de concentração plasmática x tempo não declina linearmente como um processo de 1ª ordem. Neste modelo a concentração da droga nos compartimentos envolvidos equilibra de modo mais lento do que no modelo monocompartimental, pois a droga se distribui com velocidades diferentes nos vários tipos de tecidos. Se considerarmos um modelo bicompartimental teremos: O compartimento central constituído do Sangue + tecidos (órgãos) + fluido extra-celular, altamente perfundidos que se equilibram rapidamente.

Enquanto a distribuição inicial da droga ocorre, a droga é liberada para um ou mais compartimentos periféricos constituídos de grupos de tecidos que apresentam fluxo sangüíneo e afinidade pela droga, mais baixos porém, similares. Estas diferenças levam ao aparecimento de uma curva log da concentração plasmática x tempo a ter uma relação não linear. Após o equilíbrio da droga nestes tecidos periféricos a curva de concentração plasmática x tempo reflete uma eliminação linear (1ª ordem) da droga do corpo.

Modelo Aberto Bicompartimental (Continuação 1)

A droga se concentrará no tecido de acordo com a sua afinidade por aquele tecido. Por ex., drogas lipossolúveis tendem a se acumular na gordura. Drogas que se ligam as proteínas plasmáticas podem estar mais concentradas no plasma, pois não pode se difundir para os tecidos. As drogas podem ligar-se as proteínas teciduais e outras macromoléculas, como o DNA e melanina.Para aplicar a análise cinética de um modelo multicompartimental, deve-se assumir que todos os processos de velocidade para a passagem da droga para dentro ou para fora dos compartimentos são processos de 1ª ordem. Ao se assumir esta premissa, a curva de concentração plasmática x tempo de uma droga que segue um modelo multicompartimental é melhor descrita pela soma de vários processos de 1ª ordem.


Como exemplo, num modelo bicompartimental no caso de injeção intravenosa rápida, a curva de concentração plasmática x tempo não declina num único processo exponencial de 1ª ordem. É bi-exponencial ou seja a soma de 2 processos de 1ª ordem. Neste caso não equilibra rapidamente como no modelo monocompartimental. O 1º declínio é conhecido como a fase de predomínio da distribuição ou fase (alfa ou a) e o 2º declínio é conhecido como a fase de predomínio da eliminação ou fase (beta ou b).


D

Central

Dp Vp Cp

k12

Modelo A - Prevê a eliminação renal e hepática

Tecidos

Dt Vt Ctk21

k10

D

Central

Dp Vp Cp

k12

Modelo B - Eliminação biliar, saliva, suor

Tecidos

Dt Vt Ctk21

k20

21

1 2

D

Central

Dp Vp Cp

k12

Modelo C - Eliminação dos modelos A e B juntos

Tecidos

Dt Vt Ctk21

k10 k20

21

Modelo BicompartimentalVia I. V.

0 2 4 6 8 10 12 14 160.1

1

10

100Reta bi-exponencial

Reta b ou Reta a ou

b

B

A

a

Tempo (h)

Cp

(g

/ml)

Farmacocinética: Assumindo como processos de 1ª ordem também para k12 e k21, teremos:

k12 e k21 - constantes de 1ª ordem.

dCt/dt = k12*Cp - k21*Ct (1)

Cp = Dp/Vp (2) e Ct = Dt/Vt (3)

dCt/dt = k21* Dt/Vt - k12* Dp/Vp - k*Dp/Vt (4)

dCt/dt = k12* Dp/Vp - k21* Dt/Vt ( 5)

Resolvendo Eq. 4 e 5

Cp = Dp/Vp [k21- a/b - a *e-at + k21 - b/a - b*e-bt] (6)

Dc = Droga no corpo

Cp = Conc. plasma (Central 1)

Ct = Conc. tecidos (Periférico 2)

Vd = Vol. distribuição

k12 = Cte Transf. de 1 para 2

k21= Cte Transf. de 2 para 1

Ct = Dp0/Vt [k12/b - a *e-at + k21/a - b * e-bt] (7)

a + b = k12 + k21 + k (8)

ab = k21*k (9)

Da Eq. 6 (transformada) em:

Cp = A e-at + B e-bt (10)

Ln Cp = Ln A - at + Ln B - bt (11)

Log Cp = Log A - at/2,3 + Log B - bt/2,3 (12), ainda:

A = D0 (a - k21)/Vp (a - b) B = D0 (k21 - b)/Vp (a - b)

A e B (Intercepto em Y) p/ linhas a e b, obtidos pelo método dos residuais ou por programa de computador.

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