Materiale didattico lezioni di Farmacologia per il corso di

Fisioterapia

Anno accademico 2014-15

FARMACOLOGIA : Scienza che studia i farmaci e le interazioni reciproche fra questi e gli organismi viventi.

FARMACO : Sostanza capace di provocare in un organismo modificazioni funzionali mediante un’azione chimica o fisica.

“Pharmakon” parola greca : significa PRINCIPIO ATTIVO e quindi rimedio, ma anche veleno.

Definizioni:

FARMACO

Secondo l’OMS…..

• …..un farmaco è “una sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente”

• Criteri di valutazione di un FARMACO

• A) efficacia di un farmaco = l’effettiva modificazione di funzioni fisiologiche o di stati patologici

• B) beneficio del paziente e cioè il rapporto tra efficacia terapeutica ed effetti collaterali non desiderati e rapporto costo/beneficio per il paziente

Un farmaco ideale……

Meccanismo di azione specifico e selettivo

attivo a basse dosi con una tossicità trascurabile (o assente)

Identificazione dei farmaci

1. Nome chimico2. Nome generico o comune (identifica il farmaco a livello internazionale)3. Nome commerciale (indica la specialità medicinale)

1.Acido acetilsalicilico

2. Aspirina

3. Aspirina; Ascriptin;Cardirene; Aspro; etc.

The stages of development of a 'typical' new drug.

SOMMINISTRAZIONE

FARMACOCINETICA

FARMACODINAMICA

FARMACOCINETICA

Studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell’organismo mediante l’analisi dei processi che ne

regolano:

ASSORBIMENTO

DISTRIBUZIONE

METABOLISMO

ELIMINAZIONE

E’ la scienza che studia ciò che il corpo fa al farmaco.

Vie di somministrazione di un farmaco

• Enterale: orale, sublinguale, rettale

• Parenterale o sistemica: intrarteriosa, endovenosa, intramuscolare

• Transcutanea: topica regionale o sistemica

• Vie d’organo: intratecale, intrarticolare, inalatoria, topiche oculare, vaginale, mucosale

Razionale per la scelta della via di somministrazioneTipo di farmaco: alcuni farmaci sono degradati nello stomaco o metabolizzati (inattivati) dal fegato troppo rapidamente, non sono assorbiti o distribuiti (non raggiungono il proprio recettore).Patologia: acuzie vs. trattamento cronico; stato di incoscienza o coma del paziente; alterazioni metaboliche

VIE ENTERALIOrale

Buccale (o sublinguale) Rettale

ORALE = via di somministrazione + semplice, non provoca dolore, non necessita di personale specializzato.

Assorbimento del FARMACO: nel tratto gastroenterico-

L’assorbimento avviene a livello del piccolo intestino con superficie assorbente di circa 200 m2 e flusso ematico di circa 1l/min.

Nello stomaco la superficie assorbente è di 1 m2 ed il flusso è di 0.15 l/min.

I FARMACI passano dall’apparato gastroenterico al sangue per diffusione passiva.

Biodisponibilità orale: varia in relazione allo stato dell’apparato gastroenterico,

presenza di contenuto, alla flora batterica intestinale, velocità di transito, metabolismo del FARMACO nel fegato (effetto di primo passaggio)

• PRO

– Assorbimento relativamente veloce.

– Non dolorosa (solitamente)

– Facile

– Sicura.

– Non necessita di attrezzature o aiuti

– La maggior parte dei farmaci possono essere dati oralmente

– pillole, compresse, capsule, sciroppi, infusi, elisir, cachet etc..

Somministrazione orale “per os o P.O.”

CONTRO

•Assorbimento non molto veloce ed

irregolare •Inutilizzabile nelle urgenze

•Alcuni farmaci vengono distrutti nel tratto gastro-intestinale (insulina)

•Assorbimento del farmaco variabile.Può causare dolore gastro-intestinale.

•Non adatta ai pazienti non cooperativi, che vomitano o incoscienti.

•PRIMO PASSAGGIO attraverso il fegato

Via buccale (o sublinguale)E’ preferibile per quei FARMACI per i quali la scarsa disponibilità per via

orale è dovuta ad effetto di primo passaggio o inattivazione nel tubo digerente.

Per questa via il FARMACO entra nel sangue venoso refluo e senza passare dal fegato entra direttamente in circolo (Es: Farmaci antiaritmici)

Via RettaleIl FARMACO entra in circolo senza subire l’effetto di primo passaggio (o

effetto piccolo di primo passaggio). E’ indicata per quei pazienti che non possono deglutire o sono in preda al

vomito.L’assorbimento rettale è lento e prolungato.

E’ indicata per somministrare FARMACI come gli anti-infiammatori e broncodilatatori.

Biodisponibilità di un farmaco:

BIODISPONIBILITA’ =

Se si riporta in un grafico la concentrazione plasmatica di un farmaco rispetto al tempo, si determina l’AREA SOTTO LA CURVA che rappresenta la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione

La biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale è il rapporto tra l’area calcolata per la via orale e l’area calcolata per la via endovenosa

x100AUC oraleAUC ev

farmaco somministrato che raggiunge non modificato il circolo sistemico

AUC orale

AUC ev

si intende la frazione di

VIE PARENTERALI O SISTEMICHEVia intravascolare: E’ da preferire in quelle condizioni in cui si

richiede rapidità di intervento.

a)Intra-arteria: è limitata a quelle condizioni in cui il Farmaco deve arrivare in alte concentrazioni in un organo preciso (alcuni chemioterapici o in corso di angiografia)

b) Intravena: 1) unico bolo oppure2) in perfusione continua a velocità controllata (fleboclisi)

Intramuscolare Sede = muscolo gluteo.

Farmaci in soluzione acquosa sono assorbiti nel giro di 10- 30 min.

Farmaci in soluzione oleosa sono assorbiti + lentamente preparazioni ritardo.

PRO

Gli effetti compaiono molto velocemente (in 15 sec arriva al cervello)

Dose precisa

Si può fare un’iniezione relativamente veloce o lenta del farmaco

Si possono somministrare grandi volumi con basse concentrazioni di farmaco

Intravenosa = I.V.

CONTRO

Costo e difficoltà della somministrazione

Scarsa compliance del paziente

Effetti tossici improvvisi

Infezioni

Embolismo

L’iniezione ripetuta può danneggiare le vene

Il farmaco deve essere completamente solubile in acqua.

Attenzione per iniezioni rapide (caduta pressione, difficoltà respiratorie, aritmie)

Direttamente nel torrente circolatorio attraverso le vene

PRO L’assorbimento è abbastanza

veloce

Si può mettere il farmaco in una sospensione a lento rilascio

Si possono somministrare farmaci che non possono esser dati per via I.V.

Somministrazione intramuscolare

CONTRO

Dolorosa.

Bisogna stare attenti ad evitare arterie o vene.

Il farmaco dovrebbe essere solubile in acqua.

Sono possibili infezioni o distruzione di tessuto (ascessi).

Iniezione nel muscolo

Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie di somministrazione

Transdermica• Non può essere utilizzata per

tutti i farmaci• Inizio dell’azione lento

• Profilo ematico del farmaco risulta abbastanza costante, simile ad infusione e.v.

• Evita effetto di primo passaggio• Evita variazioni di assorbimento• Buona compliance • Permette rapido allontanamento del

farmaco

Meccanismo di rilascio transdermico

Esempi:Scopolamina come anticinetosicoNitroglicerina per trattamento angina pectorisFentanyl per il dolore grave oncologicoEstrogeni nella terapia ormonale sostitutivaNicotina nella disassuefazione da fumo

VIA CUTANEAVia intradermica = piccoli volumi 0.1-0.2 ml nel connettivo sottostante

l’epidermide. Iniezione di allergeni a scopo diagnostico.

Via Sottocutanea = iniezione di volumi ≤ 2 ml nel connettivo sottostante. Sedi + comuni = parte ventrale dell’avambraccio, porzione centrale e

laterale dell’addome.Assorbimento lento. La velocità di assorbimento è influenzata dal flusso

ematico.Via dermica o transcutanea. Applicazione topica a livello cutaneo di FARMACI sotto forma di oli, creme, paste, unguenti, polveri, lozioni e

spray. Assorbimento = strato corneo, follicoli piliferi, ghiandole sudoripare.

Fattori che influenzano l’assorbimento:

Flogosi ed aumento della temperatura l’assorbimento. Freddo, lacci emostatici, vasocostrittori l’assorbimento.

ALTRE VIEVia inalatoria: l’assorbimento alveolare è rapido. Sotto forma di

gas o di aerosol.Uso locale: nelle ostruzioni bronchiali

Uso sistemico: nel caso di anestetici generali inalatori.

Via mucosale: applicazione topica sulle mucose nasali, congiuntivali, oro-faringea e vaginale.

Assorbimento consistente.

Via intra-articolare: FARMACI anti-infiammatori, anestetici locali ed antibiotici iniettati nelle capsule articolari.

Via intratecale: anestetici per anestesia spinale. Più comunemente il FARMACO si inietta in sede epidurale.

Via intracavitaria: FARMACI iniettati nella cavità peritoneale o pleurica: limitato uso di questa via.

Assorbimento di un farmacoPer assorbimento si intende il passaggio del farmaco dall’ambiente esterno alla circolazione

sistemica

Comporta il passaggio di membrane cellulariProteine periferiche

Proteina integrale

La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidico le cui teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si uniscono al centro della membrana. Il doppio strato ha uno spessore di circa 4,5 nm.

MEMBRANA CELLULARE

Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della membrana, possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono disposte su entrambe le facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella membrana e l’attraversano completamente.

Il passaggio attraverso la membrana si distingue generalmente in:• Passivo secondo il gradiente di concentrazione (gran

parte dei farmaci)• Attivo ad opera di proteine trasportatrici e

dipendente dall’ATP

MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUÒ AVVENIRE ILPASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA

CELLULARE

L’assorbimento per diffusione passiva secondo gradiente di concentrazione può avvenire soltanto quando il farmaco è liposolubile, quindi non ionizzato.

A: diffusione passivaB: diffusione attraverso canaleC: diffusione mediata da carrierD: endocitosi in fase fluidaE: endocitosi mediata da recettore

A B C D E

Doppio strato lipidico

Piccole, non cariche (maggior parte dei farmaci)

Grosse (eparina, insulina)

Piccoli ioni H+, Na+, K+, Ca2+, Cl-, HCO3

-

NO!

NO!

Passa

Codeidrofobiche

Teste idrofiliche

Membrane e AssorbimentoMembrane e Assorbimento

La solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico è data dal COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H2O e olio

[farmaco] nella fase oleosaCOEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE = ----------------------------------- [farmaco] nella fase acquosa

Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmenteSe < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente

Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio:• la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell’ambiente in cui sono disciolti (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)

IonizzazioneIonizzazione

Acidi Liberano/Donano H+

HA H+ + A-

Basi Legano/Accettano H+

H+ + B- HB

Forma ionizzata

Forma non ionizzata

Grado di ionizzazione

Un Acido è non ionizzato in ambiente

acido

Una Base è non ionizzata in ambiente

basico

Se mettiamo un farmaco acido in ambiente acido (con molti H+ ) (pH

basso) cosa succede a questo equilibrio?

pH dell’ambiente e pH dell’ambiente e IonizzazioneIonizzazione

HA H+ + A-

Sistema all’equilibrio H+ dall’ambiente acido

HAHA

Predomina la forma non ionizzata!

Ma dipende anche dal pKa della molecola!

L’Aspirina è un acido debole.

Nello stomaco, in che forma si trova: ionizzata o non ionizzata?

NON-IONIZZATA

Una domanda con Una domanda con applicazioni clinicheapplicazioni cliniche

Perchè?

Strato lipidico

Come si modifica l’assorbimento dell’aspirina Come si modifica l’assorbimento dell’aspirina (acido debole)?(acido debole)?

Forma ionizzata (carica) A-

Forma non ionizzata (non carica) HA HA

ConclusioniConclusioniFarmaci acidi sono assorbiti meglio in

ambiente acido

Farmaci Basici sono assorbiti meglio in ambiente basico

QuindiQuindiPer aumentare l’assorbimento di un farmaco

acido, rendere più acido l’ambiente

Per l’assorbimento di un farmaco acido, alcalinizzare l’ambiente..

Influenzano l’assorbimento….. pH dell’ambiente e pKa del farmaco Superficie totale disponibile Tempo di contatto Flusso ematico Caratteristiche della preparazione farmaceutica (eccipienti, granulazione…)

Variabilità farmacocinetica di 4 preparazioni di digossina

Le preparazioni farmaceutiche contenevano la stessa dose (0.25 mg/compressa) di digossina ed erano assunte dagli stessi volontari con le stesse modalità. B1 e B2 erano preparate dalla stessa ditta

0 1 2 3 4 50,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

A

B1

B2 Cdi

goss

ina

plas

mat

ica

g/

ml)

Tempo (h)

ALTRI FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO

FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO GASTRO-INTESTINALE DI UN

FARMACO

Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, caratteristiche chimico-fisiche, carica, stabilità, solubilità

Proprietà dell’organismo: morfologia e dimensioni della superficie assorbente, perfusione dell’area assorbente, età, stato nutrizionale, stato di salute

Caratteristiche dell’esposizione: dose, via di somministrazione, durata del contatto con la superficie assorbente (es. diarrea, vomito)

Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze, condizioni fisiche (es. temperatura)

CINETICHE DI ASSORBIMENTO

Cinetica di ordine 1 (flusso proporzionale alla concentrazione): la quantità di FARMACO assorbita

nell’unità di tempo è una percentuale costante di quella che rimane da assorbire.

Cinetica di ordine 0 (flusso indipendente dalla concentrazione). L’assorbimento di un FARMACO avviene attraverso meccanismi di trasporto attivo

saturabili. La velocità di trasporto dipende dal n° di trasportatori in funzione.

PICCO PLASMATICO

Nella cinetica di ordine 1 la concentrazione plasmatica del FARMACO sarà determinata dall’equilibrio tra assorbimento ed eliminazione. Inizialmente l’assorbimento è massimo e la sua eliminazione è minima.

Via via che il FARMACO viene assorbito, l’assorbimento diminuisce perché la sua concentrazione diminuisce ed aumenta la sua eliminazione.

Le concentrazioni plasmatiche sono il risultato dei due eventi. Aumenta finché il suo assorbimento è dell’eliminazione, smette di crescere quando i due flussi si equivalgono (picco massimo) e diminuisce quando prevale l’eliminazione.

Time-course delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco con cinetica di ordine 1 in funzione della via di

somministrazione

0 5 10 15 20 25

0

20

40

60

80

EV IM OS

[C] p

lasm

atic

a (

g

/ml)

Tempo (h)

Distribuzione di un farmaco• La distribuzione di un farmaco è il suo trasferimento dal torrente circolatorio ai tessuti

• E’ influenzata:

a) Flusso ematicob) Permeabilità capillare c) Struttura del farmaco

• Legame con le proteine plasmatiche (albumine). Il farmaco legato non attraversa le membrane

Equilibrio continuo tra parte libera e legata

Alla somministrazione All’equilibrioFarmaco idrosolubile

Farmaco liposolubile

Plasma

Cellule

Plasma

Cellule

DISTRIBUZIONE

Volume di Distribuzione

• volume “apparente” nel quale il farmaco è disperso

• distribuzione del farmaco nell’organismo• capacità di attraversare le membrane

biologiche– Grado di ionizzazione– Liposolubilità– Peso molecolare

Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è elevata, più il valore numerico del Vd sarà piccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume di distribuzione.

Al contrario una bassa concentrazione plasmatica indicherà che il farmaco si è distribuito in altri distretti dell’organismo e sarà dotato di un alto volume didistribuzione.

Volume di Distribuzione (Vd)

VOLUMI DEI VARI LIQUIDI CORPOREI:

Plasma 3,5 L; fluidi extracellulari 14L; fluidi intracellulari 50L;

Vd = Dose di farmaco assunta Concentrazione plasmatica

La velocità di distribuzione di un FARMACO dipende:

1. dal flusso ematico,2. dal volume del compartimento e3. dalla permeabilità locale.

A parità di permeabilità, tessuti ben perfusi accumulano un FARMACO molto più rapidamente di tessuti meno perfusi.

Per es. la somministrazione di tiopentale produce il suo effetto massimo di anestesia nel giro di pochi secondi per accumulo cerebrale rapidissimo, l’effetto decade poi rapidamente perché il tiopentale si ridistribuisce ad altri tessuti ricchi di lipidi dotati di maggiore massa ma di < perfusione.

Distribuzione di un farmaco nei tessuti

La distribuzione dei FARMACI dal sangue al tessuto segue generalmente una cinetica di ordine I.

In una cinetica di ordine I il tempo perché la concentrazione tra i due mezzi si dimezzi è sempre costante e viene definita emivita (t1/2).

Cinetica di distribuzione

Tempi di emivita

• Necessari per determinare:– Intervalli tra le dosi– Durata dell’effetto benefico o tossico– Tempi di sospensione

Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche

Il farmaco legato non attraversa le membraneEquilibrio continuo tra parte libera e legata

Il plasma è costituito da due compartimenti: la fase proteica che funge da organo di deposito circolante per il farmaco e la fase liquida nella quale si trova il farmaco libero.La quota libera è quella che si distribuisce ai tessuti e che viene metabolizzata ed eliminata.Il legame alle proteine plasmatiche è saturabileIl grado di legame di un farmaco alle proteine plasmatiche è espresso dal rapporto tra concentrazione di farmaco legato e concentrazione totale di farmaco nel plasma.

Un farmaco è fortemente legato se il rapporto è > 0.9Un farmaco è scarsamente legato se il rapporto è < 0.2

Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche• Farmaci Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa:

– FANS– warfarin– doxiciclina– furosemide– chinidina– diazepam– propranololo

I FARMACI COMPETONO TRA LORO PER IL LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE•Le proteine plasmatiche più importanti per l’interazione con i farmaci sono l’albumina, l’α1 glicoproteina acida, l’α2 macroglobulina.COMPETIZIONE per il legame•Il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche non è selettivo ed è quindi facile che, nel caso in cui vengano somministrati due o più farmaci, si verifichino fenomeni di competizione tra le varie molecole per il legame ad uno stesso sito.Questo può determinare variazioni importanti nei livelli di farmaco libero che possono raggiungere concentrazioni tossiche

Es Warfarin

Fattori che modificano il legame farmaco-proteico

• Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche:– Insufficienza epatica– Insufficienza renale– Enteropatie– Parassitosi– Ustioni

• Se aumenta la quota libera di farmaco:– Aumento dell’effetto – Aumento della velocità di eliminazione

Metabolismo dei farmaci • Metabolismo = biotrasformazione dei farmaci

• Avviene essenzialmente nel fegato. Anche altri organi (intestino, rene, polmone, ecc…) hanno enzimi deputati al metabolismo dei farmaci

OGNI FARMACO PUO’ DARE ORIGINE A PIU’ DI UN METABOLITA

Metabolismo dei farmaci

profarmaco trasformato in farmaco attivo

METABOLISMO Principio attivo

Reazioni di fase IOSSIDAZIONERIDUZIONE

IDROLISIMetaboliti di fase I

-OH-COOH-NH2-SH

Reazioni di fase IICONIUGAZIONE

Metaboliti coniugati

ELIMINAZIONE

Fase 1 del metabolismo di un farmaco

• smascheramento di gruppi funzionali (-NH2 -COOH) per riduzione o idrolisi • ossidazione (introduzione di un atomo di ossigeno o un gruppo OH- sulla molecola). Questa reazione è catalizzata dal sistema dei citocromi

P450.

(da molecole lipofile a molecole più idrofile)

Citocromi P450(ossidasi miste)

• Citocromi P450 sono isoenzimi presenti nel reticolo endoplasmico liscio del fegato, rene, intestino, polmone

Rappresentazione dei CYPs

Il citocromo P450Il citocromo P450 è una famiglia di circa 60 geni è una famiglia di circa 60 geni codificanti per enzimi epatici responsabili del codificanti per enzimi epatici responsabili del metabolismo di molti farmaci comunemente metabolismo di molti farmaci comunemente prescritti. prescritti. Il livello di espressione e di funzionalità di questi Il livello di espressione e di funzionalità di questi geni è determinato geneticamente e influenza in geni è determinato geneticamente e influenza in modo rilevante l’efficacia farmacologica. modo rilevante l’efficacia farmacologica.

Citocromo P450Citocromo P450

Alcuni geni appartenenti a questa famiglia mostrano polimorfismo genetico (differenze in singole basi nella sequenza del DNA) ed alterano la risposta ai farmaci:

Si definisce polimorfismo una variante che si verifica nel 1-2% della popolazione.ISOENZIMI DEL CITOCROMO P450

>> CYP2C9 >> CYP2C19 >> CYP2D6 >> CYP1A2 >> CYP2A6 >> CYP2E1 >> CYP1A1

Citocromi P450 (ossidasi miste) CYP3A4

• CYP3A4 è responsabile del metabolismo di circa il 60% di tutti I farmaci

• E’ indotto da molti farmaci e prodotti della dieta• E’ inibito da molti farmaci e prodotti della dieta

Fasi del metabolismo di un farmaco

Fase 1 Fase 2

Fase I: il farmaco risulta attivato, inatti-vato, immodificato o più tossico

Il farmaco coniugato è solitamente inattivo

Alcuni farmaci subi-scono direttamente

la fase II

Prodotti diconiugazioneFarmaco

OxidRiduzIdrol

• Farmaco Metabolita di Fase 1

• Metabolita di Fase 1 Metabolita di Fase 2

• Farmaco Metabolita di Fase 2

• Metabolita di Fase 2 Metabolita di Fase 1

Alcuni farmaci non sono metabolizzati, ma direttamente escreti (es. digossina)

Fattori che influenzano il metabolismoEtà

• neonato (scarsa glicuronoconiugazione)• adulto• anziano (riduzione capacità metabolica)

SessoStato di nutrizionePatologieEtnia (farmacogenetica)Esposizione ad agenti inquinantiInterazione tra farmaci

INDUZIONE ENZIMATICA

INIBIZIONE DEL METABOLISMO DEI FARMACI

Alcuni Farmaci inibiscono il metabolismo di numerosi composti anche non correlati tramite distruzione di enzimi

pre-esistenti, inibizione sintesi di enzimi, loro complessazione o inattivazione.

Oppure per competizione per i siti attivi, o per i cofattori degli enzimi o per blocco dei componenti di trasporto.

VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI

RENALEEPATICA

POLMONAREINTESTINALECUTANEASALIVARELACRIMALEMAMMARIA

PRINCIPALI

SECONDARIE

Il NefroneStruttura dei segmenti tubulari

Tubulo contorto prossimale

Ansa discendente o di Henle (segmento sottile) Ansa ascendente o

di Henle (segmento sottile e spesso)

Capsula glomerulare o di Bowman

Dotto collettore midollare

Dotto collettore corticale

Tubulo contorto distale

ESCREZIONE RENALE DEI FARMACIESCREZIONE RENALE DEI FARMACI

A livello del rene avviene:1) Filtrazione glomerulare poco selettiva di grossi volumi di

liquido plasmatico seguita dal 2) riassorbimento più selettivo di ~ il 99% dell’acqua filtrata e

di parte dei relativi soluti e 3) secrezione attiva tubulare di acidi e basi dal plasma al lume

tubulare.4) Diffusione passiva attraverso l’epitelio tubulare

Il rene riceve circa 1,3 l/min di flusso ematico e a livello glomerulare sono filtrati 130 ml/min di flusso plasmatico.

Sono trattenute le proteine plasmatiche e di conseguenza sostanze e FARMACI ad esse legati.

ELIMINAZIONE PER VIA RENALE: riassorbimento passivoI tubuli contorti prossimale e distale sono deputati al riassorbimento di una notevole quantità di filtrato glomerulare.

I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti a livello dei tubuli renali e tornano in circolo.

Poiché il grado di ionizzazione di un farmaco (acido o base debole) dipende dal pH dell’ambiente in cui si trova, alterazioni del pH delle urine possono modificare l’escrezionedi alcuni farmaci.

L’alcalinizzazione delle urine, che si ottiene somministrando bicarbonato, favorisce l’eliminazione dei farmaci acidi comeil fenobarbitale e l’aspirina e riduce l’escrezione dei farmaci basici come l’amfetamina.

L’acidificazione delle urine con NH4Cl favorisce l’eliminazione dei farmaci basici.

ELIMINAZIONE PER VIA RENALE

1) I farmaci polari sono escreti nelle urine e la loro escrezione dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume delle urine

2) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanzepolari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché soggetti a meccanismi di secrezione attiva

3) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono escreti in maniera pH dipendente

Clearance• Cl = volume di sangue depurato dal farmaco

nell’unità di tempo (ml/min)

• Dipende dal t1/2 e dal Vd

• Negli anziani, nelle patologie renali e/o epatiche, nei bambini molto piccoli e neonati la clearance di un farmaco e’ spesso diminuita.

CLEARANCEQuantità di plasma che in un minuto viene depurata dalla sostanza

Cl = 0 - Viene completamente riassorbito (glucosio)Cl = flusso plasmatico renale

Per filtrazione glomerulare e per secrezione attiva tutto il plasma che attraversa i capillari, sia glomerulari che tubulari, viene depuratoCl = volume di plasma ultrafiltrato (inulina)

Non si lega alle proteine, non subisce riassorbimento né secrezione

Cl < volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte riassorbitoCl > volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte secreto

La clearance di un farmaco è il fattore che predice la velocità di eliminazione di un farmaco in rapporto alla sua concentrazione.

Cl= Velocità di eliminazioneC