01 - Farmacocinetica

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Corso di Laurea in Fisioterapia

C.I. Patologia, Medicina Interna, Farmacologia

Farmacologia

PRINCIPI DI FARMACOCINETICA

Alberto Vaccheri

Università di Bologna

Scuola di Medicina e Chirurgia

FARMACOLOGIA

La scienza che studia le interazioni tra sostanze chimiche e

organismi viventi

FARMACO

Qualsiasi sostanza capace di provocare in un organismo vivente

variazioni delle funzioni biologiche

MEDICINALE

Il farmaco diventa medicinale quando assume una forma

farmaceutica adatta per essere somministrato (es. compresse per

uso orale, ecc.)


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Farmaco (o

medicinale)

Specialitàmedicinale

Principio attivo

Eccipiente

Generico (oequivalente)

Sostanza con proprietà farmacologiche

Sostanza senza proprietà farmacologicheutilizzata per “veicolare” il principio attivo

Nome di fantasia con cui viene commercializzatoun farmaco

Farmaco equivalente alla specialità medicinale,che entra in commercio solo 20 anni dopo, con ilnome del principio attivo

Sostanza o associazione di sostanze sviluppata

e commercializzata per prevenzione, cura odiagnosi di malattie

FINALITÀ D’ USO DEI MEDICINALI

Medicina curativa

Medicina preventiva

Medicina palliativa


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ORIGINE DEI FARMACI

Naturale

Di sintesi o semisintesi

Biotecnologica

FARMACI BIOTECNOLOGICI

l principio attivo viene prodotto da organismi viventi

opportunamente modificati con tecniche di ingegneria genetica

I biofarmaci di prima generazione sono principalmente copie di

proteine o anticorpi endogeni (es. insulina)

I biofarmaci di seconda generazione sono biofarmaci

modificati per migliorare alcuni aspetti delle sostanze

endogene (insulina a rapida azione e lunga durata)


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Sviluppo di un nuovo farmaco

DENOMINAZIONE DEI FARMACI

Nome chimico: definisce la struttura chimica del

farmaco

7-chloro-1-methyl-phenyl-1,3-dihydro-2H -

1,4-benzodiazepin-2-one

Nome generico: viene attribuito prima che il farmaco

venga messo in commercio. E’ più semplice delnome chimico.

diazepam

Nome commerciale: è il nome con cui il farmaco è

commercializzato

Ansiolin, Valium, Noan


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EFFETTI, AZIONI E MECCANISMI D’AZIONE DEIFARMACI

L’effetto farmacologico

L’evento osservato che è stato prodotto dal farmaco

L’azione farmacologica

La modificazione funzionale che porta all’effetto

Il meccanismo d’azione

La modificazione molecolare che causa l’azione

AREE DELLA FARMACOLOGIA

FARMACOCINETICA: c o s a a cc a d e a l f a r m a c o n e l l ’o r g a n i sm o ? (assorbimento, distribuzione, biotrasformazione, escrezione).determina la dose, l’intervallo tra somministrazioni e ladurata dell’azione.

FARMACODINAMICA: c o s a f a i l f a r m a c o a l l ’ o r g a n i s m o ?

studio degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci e delmeccanismo d’azione; permette di delineare le interazioni trafarmaci e cellule bersaglio e di determinare le possibili azionidi un farmaco.

TOSSICOLOGIA: c h e d a n n i p u ò p r o v o c a r e i l f a r m a c o ? studio degli effetti indesiderati o pericolosi dei farmaci, deimeccanismi di tali effetti e delle condizioni in cui questi siverificano.


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DEFINIZIONI IN FARMACOCINETICA


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FARMACOCINETICA

TAPPE DI UN FARMACO NELL’ORGANISMO

ASSORBIMENTO DAI SITI DI SOMMINISTRAZIONE

DISTRIBUZIONE

BIOTRASFORMAZIONE

ELIMINAZIONE

Assorbimento dei farmaci

Per assorbimento si intende il passaggio di un farmaco da unaqualsiasi via di somministrazione al torrente circolatorio.

Con l’eccezione della via EV, l’assorbimento di un farmacocomporta l’attraversamento di una o più membrane biologiche.

Tale fenomeno può avvenire (1) per diffusione passiva (per

gradiente di concentrazione ai due lati di una membrana). Talemeccanismo non dipendente da energia, non saturabile. Ifarmaci lipofili attraversano rapidamente le membrane, quelliidrofili entrano attraverso canali idrofili; (2) per trasportoattivo (mediante specifiche proteine trasportatrici disposteattraverso la membrana). Avviene contro gradiente diconcentrazione e con consumo di energia (idrolisidell’adenosina trifosfato – ATP). Tale meccanismo di trasporto èsaturabile.


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SOLUBILITA' DEI FARMACI

Il coefficiente di ripartizione olio-acqua (il rapporto tra la

concentrazione del farmaco nella fase oleosa e quella nella fase

acquosa) è un indice della solubilità relativa del farmaco nei lipidi e

nell acqua.

Il coefficiente di ripartizione olio-acqua di una sostanza non-

ionizzabile dipende dalle caratteristiche fisico-chimiche dellamolecola.

Il coefficiente di ripartizione olio-acqua di una sostanza ionizzabile

dipende dal grado di ionizzazione della molecola. In genere, le

molecole ionizzate di un farmaco si legano facilmente alle molecole

dell'acqua (idrofile), mentre le molecole non ionizzate sono solubili

nei lipidi (lipofile)


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TRASPORTATORI DI MEMBRANA

I trasportatori sono proteine di membrana che controllano

l’afflusso di nutrienti e di ioni essenziali e l’efflusso delle

sostanze cellulari di rifiuto, delle tossine ambientali e di altri

xenobiotici

Il trasporto di farmaci mediato da trasportatori è rilevante in

particolare a livello di:

SNC (barriera ematoencefalica)

tratto gastrointestinale tubulo renale

epatociti

placenta


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Fattori che influiscono sull’assorbimento deifarmaci:

il pH e la pKaLa maggior parte dei farmaci sono acidi deboli o basideboli. I farmaci acidi (HA) liberano un H+ provocando laformazione di un anione carico (A-) Le basi deboli (BH+)possono liberare H+.

Un farmacopassa

attraverso lemembrane più

rapidamente seè privo dicarica.

Altri fattori che influiscono sull’assorbimento deifarmaci

• Flusso sanguigno nel sito diassorbimento

• Superficie totale disponibile perl'assorbimento

• Tempo di contatto con la superficie diassorbimento


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Vie di somminist razione

Vie di somminist razione

Enterali Parenterali

•Orale

•Sublinguale

•Rettale

•Topica (sulla cute, sulle mucose)

•Inalatoria

•Sottocutanea•Intramuscolare

•Endovenosa

•Endoarteriosa

•Intracavitaria (intraarticolare, intratecale,intracardiaca)


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Scopi : ottenere effetti sistemici

Il farmaco viene iniettato direttamente nella vena mediante unasiringa (bolo endovenoso) o somministrato per fleboclisi (infusioneendovenosa)

L’assorbimento è completo ed immediato, per definizione labiodisponibilità è pari al 100%

Vantaggi della somministrazione endovenosa:

Controllo preciso della dose somministrata Possibilità di somministrare sostanze irritanti Possibilità di somministrare volumi notevoli

Inconvenienti della somministrazione endovenosa:

effetti disastrosi sul circolo per iniezioni troppo rapide

reazioni allergiche più gravi e frequenti rispetto ad altre vie

embolie, tromboflebiti

impossibilità di limitare l’assorbimento in caso di errori

di dosaggio.

SOMMINISTRAZIONE PER VIA ENDOVENOSA

Scopi : ottenere effetti sistemici o (più raramente) locali

L’assorbimento : Avviene, per tutti i farmaci, principalmente nell’intestino tenue. Può essere (ed è spesso) irregolare, essendo influenzato da molti fattori

come : lo stato di riempimento viscerale il tipo di cibo ingerito motilità, perfusione ematica e secrezioni intestinali il tipo di preparazione farmaceutica l’uso contemporaneo di altri farmaci

E’ in genere lento ( alcune ore) Può essere accelerato (es. farmaco in soluzione) o rallentato (es.preparazioni

a cessione controllata).

La via orale non può essere utilizzata per farmaci con biodisponibilità orale < 10% in pazienti che non sono in grado di deglutire, non cooperanti, che vomitano in situazioni di emergenza quando è importante un accurato controllo della posologia

SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE


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Forme farmaceutiche per somministrazione orale


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L’assorbimento : È, nella maggioranza dei casi, inferiore a quello per via orale

(solo pochi armaci sono ben assorbiti) È molto influenzato dallo stato di riempimento dell’ampolla

rettale. È, in genere, lento e variabile.

La via rettale non può essere usata :

per farmaci che causano irritazione delle mucose. in situazioni di emergenza quando è importante un accurato controllo della posologia

SOMMINISTRAZIONE PER VIA RETTALE


L’assorbimento : È’, in genere, rapido ma di entità variabile Avviene saltando il filtro epatico e, quindi, l’effetto di primo

passaggio

La via sublinguale e buccale : Evita la possibile distruzione del farmaco da parte dei succhi

digestivi. Consente di eliminare il farmaco residuo una volta raggiunto

l’effetto. E’ utilizzata per pochi farmaci (nitrati, steroidi, oppiacei ecc.) e non

può essere usata per farmaci che hanno sapore sgradevole o sonoirritanti per le mucose

SOMMINISTRAZIONE SUBLINGUALE E BUCCALE


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Scopi : ottenere effetti sistemici.

L’assorbimento :

Dipende da molti fattori (flusso ematico nei capillari, solubilità del farmaco ,tipo di preparazione farmaceutica).

E’, in genere, rapido (10-30 min) per via i.m. (specie se il paziente non è ariposo), un po’ meno per via s.c. (ma sempre più rapido che per via orale,tranne rare eccezioni)

Può essere accelerato (massaggio o riscaldamento della parte) o ritardato(raffreddamento della parte, uso di un laccio emostatico, uso divasocostrittori, di preparazioni a rilascio controllato).

Avviene attraverso l’endotelio dei vasi capillari (o , più raramente, dei vasi

linfatici).

Inconvenienti della somministrazione :Dolore nel punto di iniezione, ematomi, necrosi della cute o del tessutosottocutaneo o muscolare, ascessi sterili, lesione di un nervo (es. l’ischiatico),pigmentazioni, iniezione accidentale nel lume di un vaso o nel tessutoadiposo.

SOMMINISTRAZIONE PER VIA INTRAMUSCOLARE O

SOTTOCUTANEA

Via endoarteriosaI farmaci possono essere iniettati in una arteria allo scopo diraggiungere elevate concentrazioni in particolari distretti dell'organismo.

Via intratecaleI farmaci possono essere iniettati direttamente nel liquor quando lapresenza della barriera ematoencefalica ne impedisce l'entrata nelsistema nervoso centrale.

Via intracardiacaLa somministrazione diretta di farmaci nelle cavità del cuore vienetalvolta utilizzata nelle emergenze cardiache.

Via intrarticolare, intrapleuricaSono utilizzate allo scopo di ottenere elevate concentrazioni locali difarmaco.

SOMMINISTRAZIONEPER ALTRE VIE INIETTIVE


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Scopi : ottenere effetti locali o sistemici.

L’assorbimento :.

Per farmaci allo stato gassoso :

è proporzionale alla pressione parziale del farmaco nell’ariaalveolare.

è, in genere, rapidissimo (meno di un minuto)

Per farmaci allo stato di aereosol:

è proporzionale alla quantità di farmaco che raggiunge l’alveolo(che dipende, tra l’altro, dalle dimensioni delle particelle ; sequeste sono > 8 micron, difficilmente raggiungono l’alveolo).

è, in genere, rapido (pochi minuti) ma di entità molto variabile

SOMMINISTRAZIONE PER VIA INALATORIA

SOMMINISTRAZIONE TOPICA

Cute

Mucose:

• laringe, bronchi• naso• bocca• occhi• apparato genito-urinario


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Scopi : ottenere effetti locali o sistemici

(somministrazione transcutanea)

L’assorbimento per farmaci applicati sulla cute :

è lento e molto limitato per la massima parte dei farmaci, per lapresenza dello strato corneo ; è molto facilitato se la cute è lesa(ustioni, abrasioni, dermatiti ecc.)

è maggiore, ma sempre scarso, attraverso le ghiandole sudoripare esebacee.

può essere aumentato da eccipienti oleosi, bendaggio occlusivo,

ionoforesi ecc. le forme di somminis trazione transdermica in cui il farmaco è

incorporato in un cerotto determinano la liberazione costante delprincipio attivo e offrono parecchi vantaggi, tra cui la facile rimozionenel caso della comparsa di effetti indesiderati.

SOMMINISTRAZIONE SULLA CUTE E ASSORBIMENTOTRANSCUTANEO

Forme farmaceutiche per la somministrazione difarmaci a livello cutaneo

Creme: emulsioni semisolide

Lozioni: preparazioni acquose che contengonomateriale in sospensione

Unguenti : preparazioni semisolide di principi attiviin una base oleosa

Polveri: particelle di farmaco finemente macinatecontenute in un base di talco

Cerotto transdermico: per rilascio controllato di unfarmaco


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LA BIODISPONIBILITÀ• È l’entità dell’assorbimento di un farmaco per una via diversa

da quella endovenosa.

• Viene espressa come frazione (%) del farmacosomministrato che raggiunge la circolazione sistemica.

• Si determina confrontando la concentrazione plasmaticaottenuta con una data via (es. orale) con la concentrazioneottenuta per via endovenosa.

• È influenzata da:

o metabolismo epatico di primo passaggio;

o solubilità del farmaco; il farmaco ideale è moltoidrofobo, ma anche un po’ solubile in acqua;

o instabilità chimica (es. penicillina G nel succo gastrico);

o preparazione farmaceutica.

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AUC 1 = AUC 2 = AUC 3

Confronto curve os e i.v.


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Biodisponibilità(per farmaci ad azione sistemica)

la frazione di dose di farmaco che raggiunge lacircolazione sistemica

BIODISPONIBILITÀ

Si definisce come biodisponibilità la frazione di farmaco nonmodificato che raggiunge la circolazione sistemica a seguito disomministrazione attraverso una qualsiasi via. Nel caso disomministrazione per via endovenosa si assume che labiodisponibilità sia pari a 1

Per farmaci ad azione sistemica, l’AUC (area sotto la curva delleconcentrazioni plasmatiche nel tempo) è un indice dellabiodisponibilità ed è utile per prevedere la sua efficacia

condizione necessaria e sufficiente perché due preparazioniabbiano la stessa biodisponibilità è che abbiano la stessa AUC


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La biodisponibilità èmassima (= 1) per la

somministrazioneendovenosa e inferiore

per le altre vie.

La biodisponibilità di unfarmaco somministrato

per via orale è ilrapporto tra l'area

calcolata per lasomministrazione orale e

l'area calcolata per lasomministrazione EV.

ESEMPIO:

Medicinale A:1 compressa contiene 100 mg di farmaco X

Medicinale B:

1 compressa contiene 100 mg del farmaco X

Se le AUC calcolate per ciascuno dei duemedicinali in seguito alla somministrazione di

una compressa sono uguali, possoconcludere che essi hanno la stessa

biodisponibilità.


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AUC, BIODISPONIBILITA’ e BIOEQUIVALENZA

CONFRONTO TRA FORME FARMACEUTICHE DIVERSE

• L’AUC rappresenta un indice della biodisponibilità.Tuttavia l’identità dei valori di AUC non consente, dasola, di assumere che forme farmaceutiche diverse sianobioequivalenti

• Alla determinazione della bioequivalenza, oltre all’AUC(biodisponibilità), concorrono anche Cmax e Tmax

Forma farmaceutica A Forma farmaceutica B

Tempo Tempo

AUC (A)= AUC (B) stessa biodisponibilità

Cmax

• Cmax= concentrazione plasmatica massima raggiuntadal farmaco durante la fase di assorbimento(concentrazione di picco)

• Due forme farmaceutiche caratterizzate dalla stessaAUC, ma da Cmax diverse, hanno la stessabiodisponibilità, ma non sono bioequivalenti

Tempo Tempo

Cmax Cmax A

Cmax B

AUC (A) = AUC (B); Cmax (A) > Cmax(B)


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BIOEQUIVALENZA

Bioequivalenza: avere la stessa AUC è condizionenecessaria, ma NON sufficiente perché due medicinali sianodefiniti bioequivalenti. È necessario che anche Cmax(concentrazione al picco) e Tmax (tempo in cui si ha il piccodelle concentrazioni plasmatiche) siano sovrapponibili. Èammessa un’oscillazione tra 80% e 125% del prodotto diriferimento

CASI PARTICOLARI CHE NON SI PRESTANO ALLA VALUTAZIONE DELLA BIOEQUIVALENZA

• Soluzioni da somministrare per via endovenosa

• Gas inalatori

• Altri medicinali per somministrazione inalatoria

• Medicinali per uso topico

dipende dalla tossicita del farmaco

o troppo rapidi o troppo lenti


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DISTRIBUZIONE DEI FARMACINELL’ORGANISMO

Processo attraverso cui un farmaco lascia il torrentecircolatorio ed entra nell’interstizio o nelle cellule dei tessuti.

Dipende da:

flusso ematico; permeabilità capillare e caratteristiche del farmaco;

legame con le proteine plasmatiche; legame nei tessuti.

Volume di distribuzione

Il volume di distribuzione è unvolume ipotetico di liquido in cui il

farmaco è disperso.

Compartimenti acquosidell’organismo


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DISTRIBUZIONE DEI FARMACIINFLUENZA DEL FLUSSO EMATICO

Prima fase: subito dopo l’assorbimento, i farmaci sidistribuiscono rapidamente agli organi con flusso ematicoelevato: cervello, fegato, cuore, rene.

Seconda fase: successivamente, i farmaci si distribuisconoai tessuti meno vascolarizzati, come il tessuto muscolare, ivisceri, la cute.

Terza fase: per i farmaci molto liposolubili, captazionelenta, limitata dal flusso ematico, nel tessuto adiposo.

DISTRIBUZIONE DEI FARMACIINFLUENZA DELLA PERMEABILITÀ CAPILLARE

La struttura dei capillari può essere molto diversa nei variorgani e tessuti, per la presenza di discontinuità più o menograndi tra le cellule endoteliali.

Se i pori sono molto grandi (rene, fegato, milza) i farmaciescono dai capillari insieme con l’acqua (flusso di massa); inquesto caso anche farmaci di grossa taglia possono passare neitessuti.

In alcuni tessuti, specialmente nel Sistema Nervoso Centrale, icapillari sono praticamente impermeabili per l’assenza didiscontinuità tra cellule endoteliali: barriera ematoencefalica.


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DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE

Le principali proteine sono l’albumina che lega i farmaciacidi e l’ 1-glicoproteina acida che lega i farmaci basici.

Il legame non è selettivo, per cui farmaci diversi possonolegarsi alla stessa proteina.

Il legame è generalmente reversibile.

Il legame alle proteine limita la disponibilità di farmaco nei

tessuti e nei siti d’azione.

Il legame alle proteine limita la filtrazione glomerulare (ifarmaci legati non passano nell’ultrafiltrato).

LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE:COMPETIZIONE TRA FARMACI

La tolbutamide (classe I) è legata per il 95% all’albumina. La maggiorparte del farmaco non è disponibile per l’effetto farmacologico.

Un sulfamidico (classe II) somministrato contemporaneamente spiazzacompletamente la tolbutamide dall’albumina.

La concentrazione di tolbutamide è ora molte volte superiore a quellanormale.

Tuttavia la concentrazione torna rapidamente alla norma perché latolbutamide esce rapidamente dal plasma al liquido interstiziale

Le conseguenze cliniche dello spiazzamento dipendono anche dalvolume di distribuzione: se Vd è grande il farmaco spiazzato si spostanei tessuti periferici e non è disponibile per l’eliminazione (aumentat1/2), ma la concentrazione plasmatica non aumenta; se Vd è piccolo laconcentrazione plasmatica aumenta e possono insorgere effetti dasovradosaggio.

acido-albumina


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DISTRIBUZIONE DEI FARMACISITI DI DEPOSITO CELLULARI

Alcuni farmaci si accumulano nelle cellule di determinati tessuti(muscolare, osseo, adiposo) in concentrazioni molte più elevaterispetto ai liquidi extracellulari.

Tale deposito può essere di notevole entità se il tessuto coinvoltorappresenta una percentuale elevata della massa corporea.

L’accumulo può dipendere da un meccanismo di trasporto attivo odal legame con strutture intracellulari specifiche.

IL METABOLISMO DEI FARMACI

Lo scopo del metabolismo è trasformare i farmaci e le altresostanze estranee all’organismo per porre termine alla loroazione e renderli più facilmente eliminabili.

Talvolta il metabolismo causa la formazioni di prodottiintermedi più attivi o tossici.

Le reazioni metaboliche in genere provocano la formazionedi composti più polari che sono eliminati più facilmenteattraverso i reni.


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Reazioni di Fase I

Le reazioni di Fase I hanno lo scopo di trasformare lemolecole lipofile in molecole più polari, per mezzo

dell'introduzione o dello smascheramento di un gruppofunzionale polare, come un –OH o un –NH2.

Le reazioni di Fase I più frequentemente coinvolte nelmetabolismo dei farmaci sono catalizzate dal sistema delcitocromo P-450 (chiamato anche ossidasi microsomiale

a funzione mista).

IL METABOLISMO DEI FARMACIREAZIONI DI FASE I

Hanno lo scopo di trasformare le molecole lipofile in composti più polari.

Sono reazioni di ossidoriduzione che portano all’introduzione di un gruppopolare come OH o NH2.

Sono mediate nella maggior parte dei casi dagli enzimi del sistemacitocromo P-450 (ossidasi microsomiali a funzione mista) che si trova inparticolare nei microsomi epatici

Il sistema P-450 è unafamiglia di enzimi ciascunocon specificità molto ampia

Il citocromo P-450 èinducibile

Reazioni di fase I che non coinvolgono il citocromo P-450 sono, peresempio, l’ossidazione delle amine (catecolamine, istamina) e ladeidrogenazione degli alcoli.


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Reazioni di Fase II

Questa fase consiste nelle reazioni di coniugazione.Se il metabolita derivante dal metabolismo di Fase I èsufficientemente polare, può essere escreto dal rene.

Molti metaboliti sono troppo lipofili così da essere riassorbitidai tubuli renali. Una successiva reazione di coniugazionecon un substrato endogeno, come l'acido glucuronico,

l'acido solforico, l'acido acetico o un aminoacido dà luogoa composti polari, di solito più idrosolubili.

IL METABOLISMO DEI FARMACIREAZIONI DI FASE II

Talvolta possono subire queste reazioni farmaciche non hanno subito reazioni di fase I.

I prodotti della coniugazione di alcuni farmaci

possono essere escreti nella bile dove i batteriintestinali provocano la scissione del coniugato eliberazione del farmaco progenitore.

Alcuni coniugati mantengono l’attivitàfarmacologica.


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FATTORI CHE INFLUENZANOIL METABOLISMO DEI FARMACI

INDUZIONE ENZIMATICA

• Diversi farmaci e inquinanti ambientali provocano un aumento della sintesidi una determinata famiglia di isoenzimi P-450.

• L’induzione può causare l’aumento dell’inattivazione di un secondo farmacosomministrato contemporaneamente.

• L’induzione può causare aumento della produzione di metaboliti tossici conaggravamento della tossicità.

INIBIZIONE ENZIMATICA

• Provoca un aumento della quantità di farmaco disponibile, prolungamentodegli effetti e aumento degli effetti tossici.

• Può essere competitiva o non competitiva.

FATTORI CHE INFLUENZANOIL METABOLISMO DEI FARMACI

(segue)

POLIMORFISMO GENETICO

È alla base delle differenze tra individui nella capacità di metabolizzaredeterminate sostanze

In seguito ad esso, per alcuni farmaci si possono distingueremetabolizzatori lenti e metabolizzatori rapidi.

Si può avere polimorfismo di svariati enzimi del metabolismo, sia fase I chefase II.

La riduzione del metabolismo attraverso una via polimorfica può essereassociata ad aumento della tossicità.

PATOLOGIE

Malattie epatiche e conseguente diminuzione della funzionalità epatica(epatite, alcoolismo cronico, cirrosi, carcinoma epatico)

Diminuzione del flusso ematico al fegato (per farmaci con elevatocoefficiente di estrazione epatica).


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Cinetica del metabolismo dei farmaci

Eliminazione dei farmaci

La rimozione di unfarmaco dall’organismopuò avvenire attraverso

varie vie, la piùimportante delle

quali è attraverso ilrene nelle urine.

Altre vie comprendonola bile, l’intestino, il

polmone o il latte nellemadri che allattano.


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VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI

ESCREZIONE RENALE

ESCREZIONE CON LA BILE E LE FECI

ALTRE VIEsudore

salivalacrime

lattecapelli

cute

PROCESSI IMPLICATI NELLAESCREZIONE RENALE

FILTRAZIONE GLOMERULARE

avviene all’interno della capsula di Bowman

vengono filtrati i farmaci non legati all’albumina plasmatica (farmacolibero)

liposolubilità e pH non influenzano la filtrazione (pori molto grandi)

la velocità di filtrazione glomerulare dipende dal flusso plasmatico renale

(circa il 20%)

SECREZIONE

avviene nel tubulo contorto prossimale dai vasi verso il lume

è un processo di trasporto attivo (dipendente da energia)

due sistemi di trasporto, uno per gli anioni, uno per i cationi

i due sistemi di trasporto sono aspecifici

sono possibili competizioni tra composti con le stesse caratteristiche


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PROCESSI IMPLICATI NELLAESCREZIONE RENALE

(segue)

RIASSORBIMENTO

avviene nel tubulo distale

è un processo di diffusione passiva

è influenzato dal pH

RUOLO DEL METABOLISMO

i farmaci sono quasi sempre liposolubili e vengono riassorbiti

il metabolismo li rende più idrosolubili

i composti più idrosolubili sono scarsamente riassorbiti

di conseguenza vengono eliminati nelle urine

ESCREZIONE BILIARE

• Molti prodotti del metabolismo epatico vengonoescreti attraverso la bile nel tubo intestinale.

• Sono presenti meccanismi di trasporto attivo analoghia quelli renali.

• I coniugati glucuronici possono essere idrolizzatiliberando nuovamente il farmaco progenitore chetorna ad essere assorbito (circolo enteroepatico).

• Parte dei metaboliti escreti nella bile viene eliminataattraverso le feci.


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La clearance plasmatica è espressa come il volume diplasma dal quale tutto il farmaco appare venire rimossoin un tempo determinato, per esempio, come mL/min.

Clearance di un farmaco

il volume di plasma che viene depurato (“cleared” ) da quelfarmaco nell’unità di tempo

I processi che portano alla scomparsa di un farmaco dall’organismoavvengono nel rene, nel fegato ed in misura minore in altri organi

La clearance totale sarà pertanto Cltot= Clr+Cle+Cla


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FATTORI CHE INFLUENZANO LA CLEARANCE

RENALE

1. Concentrazione plasmatica e legame alle proteineplasmatiche

2. Liposolubilità e grado di ionizzazione

3. pH urinario

4. Flusso urinario (attenzione ai pazienti con insufficienzarenale)

5. Età

Tempo di emivita

Tempo necessario al dimezzamento dellaconcentrazione plasmatica del farmaco

Cl

Vd t 693,02/1

Il tempo di emivita condiziona:

1. Il periodo necessario alla completa rimozione del farmacodall’organismo;

2. Il periodo necessario al raggiungimento dello statostazionario (steady state: vedi oltre).


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M. Babbini . El e m e n t i d i f a r m a c o c in e t i c a m e d i c a . Edizioni Fondazione Marino Golinelli

Alcune condizioni che possonomodificare il tempo di emivita

•Insufficienza renale

•Insufficienza cardiaca (riduce il volume didistribuzione)

•Fenomeni di induzione/inibizione enzimatica

•Situazioni che portano ad un aumento del volumedi distribuzione


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Iniezioni endovenose multiple

Quando si somministra unfarmaco ripetutamente ad

intervalli di tempo regolari, laconcentrazione plasmatica

aumenta fino al raggiungimentodello stato stazionario.

Il farmaco si accumula finché,entro l’intervallo delle dosi, lavelocità di perdita del farmaco

controbilancia la velocità disomministrazione del farmaco,cioè fino al raggiungimento

dello stato stazionario.

Cinetica dello stato stazionario (via orale)

Percentuale di un farmacoaccumulato nel (eliminatodal) l’organismo dopo n T

1/2

………

96.9+ 50+ 25+ 12.5+ 6.253.1255

93.8+ 50+ 25+ 12.56.254

87.5+ 50+ 2512.53

75.0+ 50252

50.0501

D5 …D4D3D2D1

Totale%

n

T 1/2

………

96.9+ 50+ 25+ 12.5+ 6.253.1255

93.8+ 50+ 25+ 12.56.254

87.5+ 50+ 2512.53

75.0+ 50252

50.0501

D5 …D4D3D2D1

Totale%

n

T 1/2

Doses

Time (number of half-times)

P l a

s m a D

r u g

c o n

c e n

t r a t i

o n

0 1 2 3 4 5 6


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13/04/2015

Infusione EV

Con l’infusione endovenosa continua, la velocità diingresso di un farmaco nell’organismo è costante.Nella maggior parte dei casi, l’eliminazione di unfarmaco segue la cinetica di primo ordine, cioè èsmaltita una frazione costante della sostanza perunità di tempo.

Dopo l’inizio dell’infusioneendovenosa, laconcentrazione plasmatica diun farmaco aumenta fino ache la velocità di

eliminazione del farmacodall’organismo noncompensa esattamente lavelocità di ingresso. In talmodo, si raggiunge lo statostazionario.

Effetto della ridotta clearance del farmaco sul tempo impiegato perraggiungere lo stato stazionario e sulla concentrazione finale allo statostazionario

Time(h)

t ½ = 8 h(clearan

ceridotta)

t ½ = 4h

(normale)

La riduzione della clearance provoca:(1) Prolungamento dell’emivita: il tempo impiegato per raggiungere lo

stato stazionario si prolunga in proporzione.(2) Accumulo del farmaco; aumenta la concentrazione del farmaco nel

plasma alle stato stazionario(3) Necessità di ridurre la dose in pazienti con ridotta clearance

(esempio: insufficienza renale)

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01 - Farmacocinetica