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Primer Congreso Virtual de Ciencias Morfológicas.
Primera Jornada Científica de la Cátedra Santiago Ramón y Cajal
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001 Efectos del Crecimiento Intrauterino Retardado
sobre la respuesta inmune en ratas de la línea Wistar
Autores:
Liudmila Montano Rodríguez1, Mayder Martínez López2, Liana Yanet Rojas
Rodríguez3, Mireyis Meriño Martínez4, María Ofelia Barber Fox5
1 Profesora Asistente, 2 Profesora Auxiliar, 3 Profesora Asistente, 4 Profesora Asistente, 5 Profesora Titular y consultante, Facultad de Ciencias Médicas Dr., Enrique Cabrera, La Habana Cuba. [email protected]
RESUMEN
El crecimiento intrauterino retardado (CIUR) constituye una de las principales
causas de morbimortalidad en recién nacidos y lactantes. Se realizó un estudio
analítico experimental en el Departamento de Embriología del ICBP Victoria de
Girón, en el período comprendido de septiembre 2009 a mayo 2010. Tuvo como
objetivo identificar alguna de las características morfométricas del timo y
determinar el valor de inmunoglobulina G en un grupo de ratas de la línea Wistar
recién nacidas normales (control) y otro con CIUR inducido (experimental),
obtenidas por un proceso quirúrgico el día 16 de la gestación. En todos los casos
se determinó el ciclo estral y el parto fue fisiológico, manteniendo a las madres de
ambos grupos bajo las mismas condiciones. Se seleccionaron 10 crías al azar de
cada grupo tomándoseles muestra de sangre a los quince días de nacidas y se
procedió a extraer el timo que fue pesado y medido. Las variables estudiadas
fueron el peso, talla, diámetros craneanos, determinación del valor de
inmunoglobulina G y peso del timo. Se calculó la media, desviación y error
estándar, frecuencias absolutas y relativas por SPSS versión 13.0. Se utilizó la
prueba de T de students pareada para la comparación de los dos grupos con nivel
de significación de 5%. Los valores de dichas variables fueron menores en el grupo
experimental. Concluimos que la respuesta inmune deficiente, expresada por una
disminución de la inmunoglobulina G, así como el poco desarrollo del timo,
demostró tener una relación directa con el CIUR.
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PALABRAS CLAVE: [Crecimiento Intrauterino Retardado, repuesta inmune,
inmunoglobulina, timo.]
INTRODUCCIÓN
El Crecimiento Intrauterino Retardado (CIUR) se ha ido incrementando en los
últimos años 1, 2.
La repercusión de esta entidad ha sido ampliamente estudiada 3, 4. Sin embargo,
sus efectos sobre el sistema inmune han sido poco estudiados en especial con
relación al nivel de inmunoglobulina G.
Son varios los factores que contribuyen a que el feto se desarrolle normal y con
adecuada velocidad del crecimiento, si alguno de estos falla es posible que se
produzca un CIUR, lo que puede anticipar una evolución intraparto complicada y
no adaptación pulmonar, metabólica e inmunológica en la vida postnatal 5, 6.
La literatura revisada no expone antecedentes de haber evaluado la respuesta
inmune en modelos experimentales con CIUR a partir de los valores de
inmunoglobulinas y el estudio morfométrico del timo. No obstante se han realizado
estudios en modelos similares con relación a la respuesta inmunológica, un
ejemplo de ello lo constituye el trabajo de Selva Silva con la vacuna Heberbiovac
(HB) que específicamente investiga el grado de inmunogenicidad hacia la misma,
catalogándolas como hipo o híper respondedoras 5. Otros investigadores han
analizado la transferencia materno fetal de anticuerpos anti hepatitis B en ratas y
sus crías con CIUR 6.
Actualmente existe una gran variabilidad en cuanto a la incidencia de CIUR y se
utiliza preferentemente el término de bajo peso al nacer. Los países que muestran
mayor incidencia son los del continente africano, los cuales exponen cifras entre
un 34% y un 73% con un peso inferior a los 2.500g al nacer y una edad
gestacional superior a las 34 semanas. Otros reportes estadísticos muestran
valores elevados en la India donde los bajo peso al nacer, entre un 67.2-81.1%,
se corresponden con CIUR 7,8.
Datos referidos por distintos centros de España, sobre bajo peso al nacer, exponen
cifras que oscilan entre 5 y 7%, sin distinción entre pre término y CIUR, evidencian
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una tendencia al aumento en los últimos años. Entre las causas comunes en las
madres de los niños con bajo peso al nacer se destacan la edad inferior a los 20
años y el hábito de fumar 9, 10.
Teniendo en cuenta la importancia de este problema de salud acorde a los
indicadores de morbimortalidad que le acompañan, y su impacto social en los
países subdesarrollados específicamente en el nuestro, donde se trabaja
arduamente con el objetivo de disminuir su incidencia, se motivó la realización de
este trabajo. Además el escaso conocimiento relativo al efecto que genera el CIUR
sobre la respuesta inmunológica fue otra interrogante que instó a desarrollar el
mismo. Los resultados de la presente investigación contribuirán a conocer mejor
esta entidad, lo cual permitirá profundizar en el conocimiento de la respuesta
inmune en ratas con CIUR, de manera que los resultados sirvan de referencia para
futuros estudios con productos capaces de modificar la respuesta inmunológica, de
lo anterior derivó la siguiente interrogante:
¿Cuál es el comportamiento de alguna de las variables de la respuesta inmune en
ratas crías con retardo del crecimiento intrauterino?
Hipótesis
La variable inmunológica IgG debe comportarse con nivel inferior, así como un
menor desarrollo antropométrico del Timo; en las ratas crías con retardo del
crecimiento intrauterino.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio analítico experimental en el Departamento de Embriología de
la Facultad de Ciencias Médicas de le Habana Girón- Playa, durante el período
comprendido entre septiembre de 2009 hasta mayo de 2010. Se utilizaron ratas
Wistar albinas, que fueron suministradas por el Bioterio de dicha institución y eran
procedentes del Centro Nacional para la Producción de Animales de Laboratorio
(CENPALAB), se estudiaron las crías de dichas ratas.
Selección de la muestra
Se utilizaron 5 ratas hembras vírgenes de doce semanas de nacidas y peso entre
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150 y 180 gr, consanguíneas lo que garantiza que la respuesta obtenida sea
homogénea por tener más del 95 % de sus pares alelos idénticos, una de ellas
destinada al adiestramiento del investigador, además 2 ratas macho adultas con
un peso entre 200 -250 gr.
Los animales se mantuvieron en jaulas polipropileno (T4) con agua y comida ad
libitum (suministrada por el proveedor antes mencionado), con escaso ruido,
manteniendo el ciclo luz - oscuridad en el horario de 8:00am-8:00pm,
temperatura y humedad en óptimas condiciones. Se determinó diariamente la fase
del ciclo estral de cada rata hembra mediante la realización de lavado vaginal con
suero fisiológico y la observación del frotis en el microscopio óptico. Cuando este
procedimiento indicó que la rata se encontraba en estro se procedió a realizar el
apareamiento en horas de la tarde a razón de una hembra por macho. Al día
siguiente en horas bien tempranas en la mañana se comprobó la cópula mediante
lavado vaginal con suero fisiológico, tomándose la presencia de espermatozoides
en la lámina como día cero de la gestación .
Con las ratas gestadas se formaron dos grupos al azar. El primero se denominó
grupo control, constituido por dos madres las cuales se mantuvieron en cajas
independientes con libre acceso a agua y comida durante toda la gestación. El
segundo, constituido por dos animales a los que se les practicó una intervención
quirúrgica el día 16 de la gestación, siguiendo el modelo descrito por Alfonso y
colaboradores24.
El parto se produjo de forma fisiológica en ambos grupos y se le dejó a cada
madre 5 crías para mantener la homogeneidad. Con las crías obtenidas se
formaron dos grupos, uno con 10 recién nacidos normales (Grupo control) y otro
con 10 crías con CIUR (Grupo experimental), las crías se mantuvieron junto a su
madre con lactancia ininterrumpida hasta el día 15 de vida postnatal.
Variables antropométricas.
Estas variables fueron medidas en las primeras 12 horas de nacidas y a los 15
días.
Peso: Se utilizó una balanza digital marca YAMATO con sensibilidad de 0.01g.
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Talla: Para esta se colocaron las ratas extendidas sobre un papel milimetrado. Los
puntos de referencia fueron el hocico y el extremo de la cola, expresándose el
resultado en mm.
Diámetro Craneano Biparietal ((DBP))::: Se determinó colocando el Pie de Rey sobre un plano imaginario y paralelo al borde superior de las orejas. Los resultados se expresaron en milímetros ((mm))..
Diámetro craneano anteroposterior (DAP): Se colocó el pie de rey desde la
cresta supranasal hasta el borde superior del agujero occipital expresándose el
resultado en mm.
Variable Inmunológica:
En el día 15 de vida postnatal se procedió a la extracción de muestra sanguínea.
La vía utilizada para la extracción fue seno retro orbitario, con un capilar
heparinizado depositándose en un vial de 2 ml. La muestra se incubó a 37º C
durante una hora hasta su coagulación y una vez retraído el coágulo se centrifugó
durante 3 minutos a 2500 rpm y se decantó el suero. Los sueros se conservaron a
-20º C hasta su estudio, que fue realizado en un equipo por método cuantitativo
espectrofotómetro automatizado marca Hitachi previamente calibrada y bajo
control. El reactivo usado fue Futura Cist de producción italiana.
Variable morfométrica del Timo
Luego de la extracción de sangre a las crías se matan con una sobredosis de éter
por inhalación y a través de una incisión abdominal se extrajo el timo siguiendo el
reporte de Zumeta Duvé 25 el que fue pesado en una balanza digital marca
YAMATO con 0.01 gr. de sensibilidad.
Operacionalización de variables
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Variable Tipo de Variable Definición
Peso Continua
Dependiente
Medida antropométrica.
Talla Continua
Dependiente
Medida antropométrica tomada desde el
hocico y el extremo de la cola,
expresándose en mm.
DBP Continua
Dependiente
Medida antropométrica tomada sobre un plano imaginario y paralelo al borde superior de las orejas. Los resultados se expresaron en milímetros ((mm))..
DAP Continua
Dependiente
Medida antropométrica, desde la cresta
supranasal hasta el borde superior del
agujero occipital expresándose el
resultado en mm.
IgG
Continua
Dependiente
Variable inmunológica. Sustancia
producida por el organismo en respuesta
a un antígeno.
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Peso timo Continua
Dependiente
Variable morfométrica del órgano.
Aspectos éticos en el trabajo con animales de laboratorio
-Reducción: Se trabajó con un número de animales reducido.
-Manipulación: Fueron manipulados por un personal capacitado.
-Ambiente: Permanecieron en un medio adecuado con óptima temperatura,
ventilación, nivel de humedad e iluminación.
-Intervenciones: En la presente investigación no se les administró placebo pero
se tuvieron extremos cuidados al realizar la intervención quirúrgica. Eutanasia: El
método utilizado para eliminar los animales al terminar la investigación fue
inhalación de éter (considerado método indirecto por sobredosis).
Análisis Estadístico
Las variables que se tomaron para el análisis estadístico fueron:
Variables dependientes continuas: Peso corporal, talla corporal, peso del timo,
nivel de IgG. Este análisis se inició con la confección de una base de datos en
Excel 2003. El cual incluyó el cálculo de los estadígrafos descriptivos: Media,
Desviación Estándar y errores para la desviación estándar. Se calcularon intervalos
de confianza para las diferencias de medias entre grupos independientes: CIUR y
normo peso con respecto a las variables inmunológicas. Los resultados se
plasmaron en tablas y gráficos.
Todo el análisis estadístico fue realizado utilizando el paquete estadístico SPSS.
Versión 13.0.
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Para las variables peso, talla y diámetros craneanos se realizó la prueba de t de
students pareada.
La información resumida se presentó en tablas y gráficos para su mejor análisis y
comprensión. Se arribó a conclusiones y se emitieron recomendaciones a partir del
análisis y discusión de los resultado obtenidos.
RESULTADOS
En las tablas I, II, III, IV se muestra el comportamiento de las variables peso,
talla y diámetros craneanos (biparietal y antero posterior) donde la media del
grupo experimental es menor tanto al nacimiento como a los quince días con
respecto al grupo control con diferencia significativa.
Tabla I: Distribución de la variable peso en las ratas estudiadas. Universidad de
Ciencias Médicas de la Habana " Girón Playa".
Peso
Grupo Control
Grupo Experimental
Media D. E Media D. E
Nacimiento 6,500 0,454 3,770 0,627
15 días 8,600 0,434 5,354 0,700
p= 0.00 n ═ 10
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Tabla II: Comportamiento de la talla en las ratas estudiadas. Universidad de Ciencias Médicas de la Habana " Girón Playa".
Talla total
Grupo Control Grupo Experimental
Media D. E Media D. E
Nacimiento 68,90 6,122 43,50 5,301
15 días 69,60 6,59 44,80 4,362
p= 0.00 n ═ 10
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Tabla III: Distribución de los diámetros biparietal y antero posterior al nacimiento en las ratas estudiadas. Universidad de Ciencias Médicas de la Habana " Girón Playa".
Diámetros
(nacimiento)
Grupo control Grupo Experimental
Media D. E Media D. E
Biparietal 1,160 ,0516 ,680 ,2394
Antero posterior 1,160 ,0699 ,690 ,2331
p= 0.00 n ═ 10
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Tabla IV: Comportamiento de las variables diámetros biparietal y antero posterior en las crías estudiadas a los 15 días de nacidas. Universidad de Ciencias Médicas de la Habana " Girón Playa".
Diámetros
(15 días )
Grupo control Grupo Experimental
Media D. E Media D. E
Biparietal 1,190 ,0536 ,690 ,2395
Antero posterior 1,190 ,0700 ,695 ,2336
p=0,00 n ═ 10
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El peso del timo se observan en la tabla V, mostrando que los valores de ambos
son mayores en el grupo control con diferencia significativa.
Tabla V: Distribución del peso del timo en las ratas estudiadas. Universidad de Ciencias Médicas de la Habana " Girón - Playa".
Timo
Grupo Control Grupo Experimental
Media D. E Media D. E
Peso 1,2300 ,43218 ,5010 ,30039
p=0,00 n ═ 10
En la tabla VI se recogen el valor de la inmunoglobulina (IgG) y la misma muestra
que éstos son menores en el grupo experimental con respecto al control y con
diferencia significativa entre ambos grupos.
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Tabla VI: Comportamiento de la variable inmunoglobulinas de las ratas estudiadas.
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Inmunoglobulina
(Ig)
Grupo Control Grupo Experimental
Media D. E Media D. E
IgG 3,4000 ,03590 2,5090 ,46047
p=0,00 n ═ 10
DISCUSIÓN
Las crías estudiadas, mostraron un desarrollo ponderal que en el momento del
nacimiento estuvo en correspondencia con las características de cada uno de los
grupos y el mismo se mantuvo durante todo el tiempo que duró la investigación,
es decir; las variables peso, talla total y diámetros craneanos biparietal y antero
posterior mostraron valores inferiores en las crías de ratas del grupo experimental
al nacimiento y a los quince días con respecto al grupo control.
La disminución del flujo sanguíneo en los últimos días de la gestación provoca en
el momento del nacimiento una disminución severa de las variables peso, talla, y
diámetros craneanos en los fetos del grupo experimental con respecto al grupo
control, lo cual es el resultado del daño causado por la disminución ostensible en el
aporte de nutrientes y oxígeno a que se expone el feto en estas etapas finales 26,
27. Estos resultados son similares a los expuestos por otros investigadores que han
utilizado este modelo como es el caso de Tomé 22 Cruz Álvarez 29 y Selva Silva 5
los cuales coinciden además con reportes internacionales revisados.
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Aunque es importante destacar que el modelo obtenido en nuestra investigación
no reporta valores con grado de significación como en el caso de las realizadas por
los autores mencionados anteriormente, pero es reconocido que se ajusta al
modelo de CIUR.
La literatura expone que en las crías de ratas que nacen con CIUR una vez que se
restablecen las condiciones normales de nutrición al mantener lactancia adecuada
se produce un fenómeno de recuperación ponderal que comienza a finales de la
primera semana postnatal, provocando que las crías experimentales tengan en el
momento del destete un peso y una talla que incluso puede superar a la del grupo
control. En el caso de los diámetros craneanos no resulta tan evidente pero
también existe recuperación 28, 29, 30. Este fenómeno ha sido observado en las
investigaciones anteriores realizadas en nuestro laboratorio, utilizando modelos
experimentales quirúrgicos o de restricción de alimentos.
Esto ocurre fundamentalmente por la acumulación de grasa, agua y en última
instancia por la síntesis de proteínas, por tanto, al restablecerse las condiciones
adecuadas de nutrición que brindan aporte de sustratos, se favorece la
acumulación de tejido graso y conlleva a un aumento de peso. Reportes existentes
avalan estos resultado 30,31.
En esta investigación se constata, que a los quince días de nacidas las crías del
grupo experimental presentaban disminución del peso y la talla con relación al
grupo control. Estos resultados no coinciden con otros resultados reportados en la
literatura Cruz Álvarez 30 lo que puede estar en relación con inestabilidad en la
cantidad y calidad del pienso suministrado a las madres durante la lactancia.
El crecimiento de los diámetros se produce a expensas del crecimiento del encéfalo
fundamentalmente, son varios los reportes que plantean que en el CIUR el
desarrollo del encéfalo se afecta severamente 30, 32. Estos reportes sustentan los
hallazgos encontrados en la presente investigación donde las crías del grupo
experimental presentaron valores inferiores con relación a las del grupo control
tanto al nacimiento como en el momento en que se efectuó el destete.
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Matos A 6 plantea, que un retardo del crecimiento intrauterino en ratas provoca
disminución del número de células T circulantes y de la respuesta linfocitaria. Lo
cual puede estar en relación con alteraciones durante la formación del timo.
El timo es un órgano central del sistema inmune, desde el punto de vista funcional
durante la formación del órgano, la acción de varias hormonas tímicas hace que el
timo instruya a los precursores tímicos que migran hacia su interior para que se
conviertan en linfocitos T, los cuales lo abandonan y van a órganos linfoides,
actuando como mediadores de la inmunidad celular 18, 33.
Su crecimiento y desarrollo continúa después del nacimiento hasta la pubertad. En
el niño pequeño ocupa un espacio en el tórax situado detrás del esternón y por
delante del pericardio y grandes vasos, siendo esta la misma localización para
ratas 34.
Al realizar la evaluación del timo se evidencia que el grupo experimental muestra
valores inferiores del peso con respecto al grupo control, datos que se
corresponden con los resultados obtenidos en las variables antropométricas y que
se recogen en las tablas I, II, III, IV ya que el peso del órgano se obtiene teniendo
en cuenta el peso corporal de cada rata, es decir, existe relación entre ambos.
Estos resultados coinciden con estudios que plantean que el CIUR provoca
alteraciones intensas en el proceso de desarrollo y maduración de órganos 29, 35,
aunque no se ha encontrado en la literatura revisada estudios similares al que se
discute, los resultados se sustentan en lo expuesto anteriormente.
Evidencias recientes demuestran que la función inmunológica en niños con CIUR
puede estar disminuida en forma similar a la observada en niños mayores con
desnutrición postnatal 5, 36, 37, existen estudios en humanos que plantean que el
nivel de inmunoglobulina G es inferior en niños con crecimiento intrauterino
retardado que en aquellos que no lo padecieron38, 39. Sin embargo, no se encontró
ningún estudio en el que se hayan medido los niveles de inmunoglobulina
utilizando animales de laboratorio.
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Los resultados obtenidos muestran cifras inferiores de IgG, en las crías del grupo
experimental con respecto a las del grupo control, lo que pudiera ser consecuencia
de una maduración insuficiente del sistema inmune en estos animales que son
portadores de un retardo en el crecimiento intrauterino.
La respuesta inmune es llevada a cabo por células y por los productos elaborados
por estas, denominados anticuerpos, que se producen y maduran en los órganos
centrales y periféricos del sistema inmune en respuesta a un determinado
estímulo. Estos anticuerpos pertenecen a un grupo de proteínas
(inmunoglobulinas) 40, 41. Es un hecho que en el recién nacido la síntesis de
inmunoglobulinas está disminuida por la presencia de células T supresoras y
células B neonatales inmaduras, las células T neonatales también presentan
deficiencias en sus funciones efectoras, como secreción del factor inhibidor de la
migración y de interferón 5.
La IgG es la más abundante en líquidos corporales internos, particularmente
extravascular donde combate a los microorganismos 42, 43, 44.
En la literatura revisada no se recogen antecedentes de que se halla medido los
valores de esta inmunoglobulina en animales de laboratorio. Ello puede estar
relacionado con lo difícil que resulta la extracción y obtención de la cantidad de
sangre necesaria para ser procesada en esta etapa y lo limitado de los recursos
(reactivo) necesarios para la realización del mismo. Los hallazgos obtenidos
pueden estar relacionados con la inmadurez de la médula ósea en relación con el
CIUR. Sustentados en reportes obtenidos en relación con la inmadurez orgánica
que se produce en el CIUR 45, 46.
CONCLUSIONES
- La reducción del flujo sanguíneo en la última semana de la gestación, provoca crecimiento
intrauterino retardado.
- En el biomodelo estudiado la respuesta inmune humoral, dada por los valores de
IgG está disminuida.
- La disminución del peso del timo parece ser un indicativo de poco desarrollo de
este órgano, lo que pudiera coadyuvar a una deficiente respuesta inmune en el
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biomodelo de crecimiento intrauterino retardado, en ratas.]
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