Curs 7 - Lupus eritematos sistemic

LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC

- note de curs -

Lupusul eritematos sistemic 1

LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC

1. Definiție

• boala autoimună multisistemică, cu etiologie necunoscută, cu manifestări clinice și de laborator heterogene, implicit evoluție și prognostic variabile

• afectează predominant femei tinere, între 15-50 ani • scade semnificativ speranța de viață în cazul afectărilor viscerale majore • se mai folosește termenul echivalent de lupus eritematos diseminat (LED)

2. Istoric

• lupus: lup în latină, termen folosit în evul mediu pentru a defini leziuni cutanate erozive, asemănătoare cu mușcătura de lup

• 916 î.Hr.: un cronicar, Herbernus din Tours, folosește termenul de „lupus” în descrierea vindecării episcopului Eraclius

• 1833: Biott descrie lupusul eritematos discoid (LE) • 1846: von Hebra descrie aspectul „în fluture” al erupției faciale • 1851: Cazenave folosește termenul de „lupus érithèmateux” • 1872: Kaposi descrie afectarea viscerală din lupus • 1948: Hargraves descrie testul pentru depistarea celulelor lupice • 1957: sunt identificați anticorpii anti-ADN

3. Epidemiologie

• frecvența LES variază în funcție de populația studiată (rasă, origine etnică, zona geografică) și de criteriile de identificare folosite:

o incidență de 3-4 cazuri noi la 100.000 locuitori/an o prevalență de 20-50 cazuri la 100.000 locuitori (0,02-0,05%)

• boala este mai frecventă la asiatici, afro-americani, americani de origine hispanică, este rară la negrii din Africa

• boala este mai frecventă în mediul urban decât rural • este mai frecventă la femei, cu un raport de 9:1 față de bărbați, în special femei

tinere, cu potențial fertil • la peste 66% din cazuri debutează între 15 și 50 ani

4. Patogenie

• patogenia bolii nu este complet înțeleasă, conceptul apoptozei are o poziție centrală: celulele apoptotice elibereaza antigene intracelulare, care din cauza unui clearance deficitar nu sunt epurate și vor fi preluate de macrofage, care le vor prezenta limfocitelor T și B, declanșând un răspuns autoimun

• surse de autoantigene în lupus: detritusul celular (rezultat din apoptoză), așa numitul “bleb” apoptotic expus pe suprafața celulară, duce la expunerea antigenelor intraceluare; eliminarea detritusului apoptotic (C1q are rol important în fagocitoză; fagocitele bolnavilor cu lupus “ingeră” mai puțin decât cele de la persoanele sanatoase) și complementul sunt deficitare și implică o eliminare deficitara a “deșeurilor”


• trei anomalii imune majore contribuie la procesul patogenic, care induc activitatea bolii și apariția leziunilor tisulare:

o clearance deficitar și necroza celulelor apoptotice care eliberează material nuclear

o hiperexpresie de CK determină supraviețuirea prelungită a limfocitelor B autoreactive (influențate și de acțiunea BLyS în exces)

o clearance deficitar al complexelor imune • anomaliile imunologice determină:

o hiperactivitatea cel B o producția de auto-anticorpi o depunerea de complexe imune în organele țintă, cu activarea

complementului 5. Etiologie

• etiologia LES rămâne necunoscută, cert multifactorială, cu intervenția mai multor factori de risc:

o genetici o hormonali o imunologici o de mediu:

radiația ultravioletă substanțe chimice, inclusiv medicamente virusuri

• factori genetici o există o frecvență mare a bolii:

la gemenii monozigotici la rudele pacienților cu lupus o frecvență mare de anticorpilor anti-ADN la copiii născuți din

mame lupice o un numar mare de locusuri genetice au fost descrise a se asocia cu

susceptibilitatea la LES, se consideră că pentru a crea suficientă susceptibilitate genetică care să permită dezvoltarea bolii este necesară prezența concomitentă a mai multor gene de susceptibilitate

o factorii genetici care conferă cel mai mare risc sunt deficitele componentelor timpurii ale complementului: C1q (implicat în eliminarea celulelor apoptotice), C4A și B, C2, precum și mutația genei TREX1 (codifică o enzimă ce degradează ADN)

o se asociază cu HLA-DR2 și DR3 o se asociază cu mutații ale genelor implicate în imunitatea înnăscută, de

exemplu: IRF5 și STAT4, asociate cu creșterea producției de IFN • factori hormonali

o hormonii feminini au o intervenție certă, în condițiile în care: 90% din cazuri apar la femei, în special tinere, cu potențial fertil mecanismul de acțiune este neclar, dar pare să țină de efectul

imunomodulator al acestora (stimulează între altele limfocitele T și B, sinteza de citokine proinflamatoare)


o utilizarea de contraceptive estrogenice crește riscul de apariție al LES o contraceptivele combinate estro-progestative par să nu crescă acest

risc, fiind permise ca metode contraceptive la femeile cu forme medii de LES, fără sindrom antifosfolipidic

• factori imunologici o există un număr însemnat de anomalii imune la pacienții cu LES, nu este

clar dacă sunt primare și intervin în patogenia bolii sau apar secundar acesteia

o LES presupune în primul rând afectarea reglării imune, cu pierderea toleranței la self și dezvoltarea unui răspuns autoimun

o crește numărul plasmocitelor circulante și al limfocitelor B de memorie

o apare o creștere a expresiei de BAFF (B cell activating factor) numit și BLyS (crește proliferarea, supraviețuirea limfocitelor B precum și abilitatea lor de a secreta imunoglobuline)

o activare policlonală a limfocitelor B și defecte în toleranța limfocitelor B

o scad limfocitele T citotoxice și T reglatoare, cresc limfocitele T helper

o cresc nivelele circulante de IFN o crește expresia TLR pe limfocitele B, plasmocite și celulele dendritice o apar numeroși auto-anticorpi (pot să preceadă manifestările clinice ale

bolii cu mai mulți ani), prin cuplarea cu antigenele formează complexe imune

• factori de mediu o expunerea solară este factorul de mediu cel mai frecvent incriminat în

exacerbarea LES o radiația UV stimulează keratinocitele să producă excrescențe

citoplasmatice numite „blebs” în cursul apoptozei, formând ulterior corpi apoptotici ce conțin material nuclear care va declanșa o reacție autoimună cu formare de autoanticorpi

o infecția cu virus Epstein–Barr (VEB, numit și herpesvirus uman 4: HHV-4) se regăsește cu frecvență crescută la pacienții cu LES, care prezintă un număr crescut de limfocite B infectate cu VEB, cu încărcare virală mare, în special în cazurile cu boala activă

o o serie de medicamente: procainamida, hidralazina, chinidina, blocanții TNF pot determina lupus indus medicamentos

6. Manifestările clinice (v. Tabelele 6.1 și 6.2)

• evoluția clinică a LES este caracterizată prin perioade de remisiune, intercalate de recăderi ale bolii, acute sau cronice

• pacienții cu LES pot prezenta un număr nelimitat de simptome, afectarea inflamatorie putând interesa practic orice organ

• manifestările pot fi clasificate în: o constituționale (generale, nespecifice) și o specifice pentru afectarea de organ sau sistem


• cel mai frecvent pacienții cu LES prezintă o combinație de simptome constituționale cu manifestări cutanate, musculo-scheletice, hematologice și serologice

• unii pacienți au manifestări predominant cutanate, renale, neurologice; tipul de manifestare care predomină în primii ani de boală tinde să persiste ulterior în evoluție

• unele manifestări clinice nu sunt datorate activității bolii, ci reacțiilor adverse ale terapiilor folosite pentru a o trată

• manifestări constituționale (generale) o astenia: cel mai frecvent simptom constitutional (80-100% din cazuri),

este corelată cu scăderea semnificativă a capacității de efort, când este produsă de LES răspunde la tratament cu glucocorticoizi și antimalarice

o febra poate fi explicată de: boala activă (50% din LES activ au febră), nivelul CRP este de

obicei normal, cedeaza la AINS sau doze mici de glucocorticoizi infecție, care complică LES în 50% cazuri, frecvent pulmonar,

urinar, cutanat; poate fi severă și crește mortalitatea; necesită depistare activă și atentă; CRP este frecvent crescut

reacției la tratament o scăderea ponderală: datorată scăderii apetitului și activității bolii o creșterea în greutate: datorată retenției de apă și sare, datorită

hipoalbuminemiei din sindromul nefrotic sau tratamentului cu glucocorticoizi

• manifestari musculo-scheletice o artralgii: frecvente (90% pacienți), poliarticulare, simetrice, episodice,

fugace, migratorii, frecvent fără modificări obiective asociate o artrite: mai rare, non-erozive, frecvent asociate cu teno-sinovite și laxitate

teno-ligamentară sau capsulară, ce produce deformări (reductibile) precum cea în “gât de lebădă”, deviație cubitală sau aspectul de artrită Jaccoud (10% din cazuri)

o miopatie: mialgii, slăbiciune musculară, la 50% din cazuri; pot fi produse și de tratamentul cu glucocorticoizi sau antimalarice (enzimele musculare: CK, LDH, aldolaza sunt normale); miozita francă, cu atrofie musculară, este rară

o osteonecroza aseptică: cel mai frecvent de cap femural, relativ frecventă (până la 30% cazuri), favorizată de tratamentul cu glucocorticoizi, depistată precoce cu IRM, evidențiată tardiv de radiografia clasică

o osteoporoză: frecventă, favorizată de hipovitaminoza D (în condițiile reducerii expunerii solare) și de tratamentul cu glucocorticoizi

• manifestări cutaneo-mucoase o afectarea cutaneo-mucoasă este frecventă: 85% din cazuri o prezintă o mare diversitate a leziunilor o fotosensibilitatea este o trăsătură comună o edemul periorbitar inflamator este rar și servește diagnosticului diferențial

cu polimiozită


o eritem “în fluture”, “in vespertilio”: este frecvent (50% din pacienți), leziuni eritematoase, ușor edemațiate, distribuite pe pomeții obrajilor și la baza nasului, respectând șanțurile nazo-labiale, apare după expunerea la soare, poate precede alte manifestări cu luni-ani

o lupus discoid: mai rar, apare la 25% cazuri, poate fi izolat, în absența altor manifestări (auto-anticorpi sunt absenți), plăci eritematoase, ușor infiltrate, acoperite de scuame aderente, cu obstrucția foliculilor și cicatrici atrofice în leziunile vechi

o leziuni buloase, livedo reticularis, fenomene Raynaud o ulceratii nazale, bucale și genitale o alopecie: scăderea regenerării părului este frecventă, corelat cu

activitatea bolii; “par lupic” - fir subțire, se rupe ușor • leziuni vasculitice la vârful degetelor sau în patul unghial • biopsia cutanată evidențiază depunerea de imunoglobuline sub forma de bandă

la joncțiunea dermo-epidermică, vizualizabile prin imunofluorescență, la 90% din bolnavi lupici (lupus band test)

• manifestări renale o până la 70% din pacienți prezintă manifestări renale o dezvoltă frecvent: proteinurie, inclusiv sindrom nefrotic, hematurie,

leucociturie, prezența de cilindri, creșterea creatininei serice; uneori poate fi asimptomatică

o este mediată de depunerea de complexe imune formate în principal din ADN - anticorpi anti-ADN și activarea de complement

o pe baza aspectului evidențiat la biopsia renală se disting 6 subtipuri de nefrită lupică (NL): NL mezangială minimă NL mezangio-proliferativă NL focală NL difuză: glomerulonefrită difuză proliferativă constituie forma cea

mai severa, cu până la 50% cazuri de boală renală terminală la 5 ani de evoluție

NL membranoasă NL scleroasă avansată

• manifestări hematologice o anemia – poate fi de mai multe tipuri:

anemie inflamatoare cronică: normocitică normocromă, este mediată de hepcidină, care inhibă eliberarea ferului din macrofage

anemia prin deficit de fier: cauzată de pierderea ferului ca urmare leziunilor gastro-intestinale induse de AINS sau menoragiilor abundente (favorizate de trombocitopenia importantă)

anemia hemolitică autoimună (10% pacienți), cu test Coombs direct pozitiv și reticulocitoză; necesită glucocorticoizi în doze mari, uneori azatioprină, ciclofosfamidă, splenectomie

o leucopenia: sub 4000 leucocite/mm3, este frecventă și reflectă gradul de activitate al bolii:


neutropenia: severă, sub 1000 neutrofile/mm3 se asociază cu infecții

limfocitopenia: sub 1500 limfocite/mm3, interesează în special limfocitele T supresoare, apare mai ales în perioadele de activitate ale bolii, este datorata unor anticorpi citotoxici antilimfocit

imunosupresoarele (azatioprina, ciclofosfamidă) pot accentua leucopenia, prin efect toxic medular

o trombocitopenia: sub 100.000 trombocite/mm3, se datorează în principal unor anticorpi anti-trombocit, îmbracă 2 forme clinice: cronică, evoluție medie acută similară purpurei trombocitopenice idiopatice, cu morbiditate

și mortalitate mare o limfadenopatie: frecventă - 50% din pacienți, limfonoduli sunt moi,

nedureroși, situați cervical, axilar și inghinal, se corelează cu activitatea bolii

o splenomegalie: 10% cazuri, nu este obligatoriu însoțită de citopenii; prezența limfadenopatiei și splenomegaliei necesită diagnostic diferențial cu limfoproliferările maligne

• sindromul antifosfolipidic (SAFL) o definit prin 2 componente:

clinică: • tromboza în orice țesut/organ și/sau • morbiditate asociată sarcinii (avort spontan, deces fetal,

naștere prematură) anticorpi antifosfolipidici, evidențiați la 2 determinări la cel puțin

12 săptămâni interval: • anticorpi anticardiolipină (pot determina un test fals pozitiv

pentru sifilis, de exemplu VDRL) • anticorpi anti-β2-glicoproteina I • anticoagulant lupic (a fost inițial depistat prin prelungirea

timpului de coagulare, paradoxal, clinic se manifestă prin favorizarea apariției de tromboze)

o poate fi: primar secundar LES

o manifestări clinice: tromboze: venoase, arteriale sau de vase mici cu orice localizare

(fără inflamație în peretele vascular) cu sau fără tromboembolism (inclusiv pulmonar), cel mai frecvent apar tromboze venoase profunde, recurente; mai rar tromboflebite superficiale

trombocitopenie livedo reticularis atac vascular cerebral ischemic, atac ischemic tranzitor (prin

ocluzia trombotică a arterelor intracraniene) tulburări cognitive, leziuni de substanță albă (IRM) pierdere fetală


SAFL catastrofic: boală trombotică generalizată, cu insuficiență multiorgan și mortalitate de 50% cazuri

o complicațiile trombotice la un pacient cu SAFL sunt impredictibile, tratamentul se face în funcție de existența în antecedente a fenomenelor trombotice

o la pacienții fără fenomene trombotice: aspirina în doze mici (75-100 mg/zi) eliminarea factorilor de risc (fumat, obezitate, HTA, contraceptive

estrogenice) antimalarice (previn trombozele la pacienții cu anticorpi

antifosfolipidici) o la pacienții cu fenomene trombotice:

anticoagulante orale (warfarina), având ca țintă un INR: 2-3 la cei cu tromboze venoase și 3-4 la cei cu tromboze arteriale, pe termen lung (posibil toată viața la cei cu tromboze arteriale)

asociat cu aspirină în doze mici, mai ales la cei cu tromboze recurente (asocierea crește riscul de sângerare)

în sarcină: aspirină cu sau fără anticoagulante orale glucocorticoizi și imunosupresoarele de obicei nu sunt indicate

(cu excepția SAFL catastrofic) • manifestări serologice

o anticorpi anticomponente nucleare: anticorpi antinucleari (ANA), sunt semnificative titrurile înalte

(>1/160), pot apărea și în alte boli (Sjogren, sclerodermie, poliartrita reumatoidă), se evidențiază prin imunofluorescență (unde prezintă un pattern caracteristic) sau ELISA

anticorpi anti-ADN dublu catenar (nativ) și anticorpi anti-Sm (Smith) mai specifici pentru lupus eritematos sistemic

o anticorpi antifosfolipidici o celulele LE (lupice): neutrofil sau macrofag care a fagocitat material

nuclear denaturat aparținând altei celule (interes istoric) o anticorpi anti-celule: leucocite, hematii, trombocite, neuroni o scăderea nivelului de complement (CH50%, C3, C4), în formele de

boală activă o creșterea nivelului de complexe imune circulante (CIC), legat de

activitatea bolii o reactanții de fază acută:

VSH, crește mai ales în fazele active ale bolii CRP, de obicei normal în absența unei infecții asociate


Tabel 6.1. Manifestările clinice în LES sistem manifestări

constitutionale: astenie, febră , scădere ponderală musculo-scheletice: artrita, artralgii, miozită

piele: eritem în fluture, fotosensibilitate, leziuni mucoase, alopecie, Raynaud, purpură, urticarie, vasculită

renale: hematurie, proteinurie, cilindri, sindrom nefrotic gastrointestinal: greață, vărsături, durere abdominală

pulmonare: pleurezie, hipertensiune pulmonară, afectarea parenchimului pulmonar

cardiace: pericardită, endocardită, miocardită reticulo-endoteliale: adenopatie, splenomegalie, hepatomegalie

hematologice: anemie, trombocitopenie, leucopenie

neuropsihiatrice: psihoză, convulsii, mielită transversă, neuropatii nervi cranieni și periferice

Tabel 6.2. Frecvența manifestărilor în LES1 manifestări la debut oricând în evoluția bolii

constituționale 53% 77% artrită 44% 63%

artralgii 77% 85% tegumentare 53% 78%

mucoase 21% 52% pleurezie 16% 30%

plămân 7% 14% pericardită 13% 23%

fenomen Raynaud 33% 60% vasculită 23% 56%

renal 38% 74% sindrom nefrotic 5% 11%

neurologice 24% 54% gastrointestinale 18% 45%

adenopatie 16% 32%

1 Buyon J. In: Klippel JH, et al., eds. Primer on the Rheumatic Diseases. 13th ed. 2007:303–18


7. Diagnosticul LES • criteriile de clasificare a LES

o criteriile American College of Rheumatology (ACR, 1982; Tabel 7.1) o criteriile SLICC (2012; Tabel 7.2)

• LES este o boală complexă, cu perioadă lungă de diagnostic o din cauza manifestărilor foarte polimorfe cauzate de afectările posibile a

numeroase organe și sisteme, precum și variabilității evoluției bolii, LES constituie o provocare majoră de diagnostic2

o nu există un singur test, suficient de sensibil și specific pentru a fi diagnostic3

o precizarea unui diagnostic corect ia frecvent câțiva ani și mai multe vizite la doctor4

o în medie 4 ani o în medie 3 doctori

• boli ce pot fi confundate cu LES: o boala nediferențiată de țesut conjunctiv o sindromul Sjögren o sindromul antifosfolipidic o purpură trombocitopenică idiopatică o lupus indus medicamentos o poliartrita reumatoidă o vasculită

• lupus indus medicamentos o poate fi produs de unele medicamente: procainamida, hidralazina,

chinidina, blocanții TNF, minociclina, diltiazem, izoniazida o se întâlnește în proporții egale la ambele sexe o are manifestări similare cu cele din LES în general, dar cu evoluție mai

ușoară, manifestările hematologice, renale, de neurolupus sunt rare o au ANA, dar nu prezintă decât rar anticorpi anti-ADNdc și anti-Sm,

prezintă în schimb în 90-95% cazuri anticorpi antihistone o tratamentul presupune oprirea medicației declanșatoare, boala fiind

reversibilă o uneori necesită AINS și/sau glucocorticoizi

2 ACR Ad Hoc Committee on Systemic Lupus Erythematosus Guidelines. Arthritis Rheum. 1999;42:1785-1796 3 Liu CC, Ahearn JM. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23:507-523 4 Manzi S. Cleve Clin J Med. 2009;76:137-142


Tabel 7.1. Criteriile ACR pentru clasificarea LES5 (minim 4 criterii prezente pentru diagnostic, concomitent sau succesiv)

criteriu definiție 01. rash malar eritem fix, neted sau supraînălțat, pe eminențele

malare, respectă șanțul nazo-labial 02. rash discoid plăci eritematoase supraînălțate cu descuamare

keratotică aderentă, obstrucție foliculară, cicatrici atrofice în leziunile vechi

03. fotosensibilitate rash cutanat după expunerea la soare, descris de pacient sau observat de medic

04. ulcerații orale ulcerații orale sau nazo-faringiene, nedureroase, observate de medic

05. artrite non-erozive afectează ≥ 2 articulații periferice: durere, tumefacție sau efuziune

06. pleurezie sau pericardită pleurezie: istoric de durere pleuritică sau frecătură auscultată de medic sau evidențierea unei efuziuni pleurale; sau pericardită: documentată prin ECG sau frecătură, sau evidențierea unei efuziuni pericardice

07. afectare renală proteinurie persistentă sau cilindri celulari de orice fel

08. afectare neurologică convulsii; sau psihoză în absența unor medicații provocatoare sau afectări metabolice cunoscute (de exemplu: uremie, cetoacidoză)

09. afectare hematologică anemie hemolitică cu reticulocitoză; sau leucopenie < 4000/mm3 în ≥ 2 ocazii; sau limfopenie < 1500/mm3 în ≥ 2 ocazii; sau trombocitopenie < 100000/mm3

10. afectare imunologică anticorpi anti-ADN, anti-Sm sau antifosfolipidici (pe baza: anticorpi anticardiolipină, anticoagulant lupic sau unui test serologic fals-pozitiv pentru sifilis)

11. ANA pozitivi titru ANA anormal prin imunofluorescență sau test echivalent

Abrevieri: ANA – anticorpi antinucleari; ECG – electrocardiogramă; LES – lupus eritematos sistemic.

5 Tan EM et al. Arthritis Rheum. 1982; 25:1271–7; Hochberg MC. Arthritis Rheum.1997; 40:1725; ACR Ad Hoc Committee on SLE Guidelines. Arthritis Rheum. 1999; 42:1785-96.


Tabel 7.2. Criteriile SLICC pentru clasificarea LES (2012)6

≥ 4 criterii prezente pentru diagnostic (cel puțin un criteriu clinic și un criteriu de laborator), cumulativ, nu necesită prezența concomitentă sau nefrită lupică pe biopsia

renală cu ANA sau anticorpoi anti-ADNdc prezenți criterii clinice criterii imunologice 1. lupus cutanat acut (rash malar, lupus bulos, rash maculo-papulos, fotosensibilitate)

1. ANA (orice titru anormal, peste valoarea superioară a laboratorului)

2. lupus cutanat cronic (rash discoid clasic)

2. anticorpi anti-ADNdc (orice titru anormal, peste valoarea superioară a laboratorului sau 2 x valoarea normală pentru ELISA)

3. ulcerații orale sau nazale 3. anticorpi anti-Sm 4. alopecie non-cicatricială 4. anticorpi antifosfolipidici 5. artrite (sinovită ≥ 2 articulatți, durere, tumefacție sau efuziune) 5. scăderea complementului (C3, C4, CH50)

6. serozită (pleurezie sau pericardită) 6. test Coombs direct pozitiv (în absența anemiei hemolitice)

7. afectare renală (proteinurie ≥ 500 mg/24h sau cilindri hematici)

8. afectare neurologică (convulsii, psihoză, mononevrită multiplex în absența altor cauze cunoscute, de exemplu: vasculită primară, infecții, diabet zaharat)

9. anemie hemolitică 10. leucopenie (< 4000/mm3) sau limfopenie (< 1500/mm3)

11. trombocitopenie (< 100000/mm3) Abrevieri: ANA – anticorpi antinucleari; LES – lupus eritematos sistemic; ELISA - enzyme-linked immunosorbent assay; SLICC - Systemic Lupus International Collaborating Clinics

8. Monitorizarea bolii • indici de activitate a bolii:

o British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) o SLE Disease Activity Index (SLEDAI), modificat în SELENA-SLEDAI

(Figura 8.1) • indici ai leziunilor cronice: SLICC/ACR (evaluează leziunile de organ: index

lezional; Figura 8.2)

6 Petri M, Arthritis and Rheumatism, 2012


Figura 8.1. Scorul SELENA SLEDAI.


Figura 8.2. Indexul lezional SLICC/ACR

9. Tratamentul LES • tratamentul LES trebuie adaptat în funcție de 2 factori:

o gradul de activitate a bolii (Tabel 9.1), reflectat în general de gradul de inflamație

o severitatea bolii, determinată de tipul de afectare de organ și de importanța relativă a organului (gradul de afectare ireversibilă de organ este reflectat de indexul lezional)

o prezența unor insuficiențe severe de organ nu înseamnă în mod necesar existența unei inflamații active, ci poate fi consecința tardivă a leziunilor deja constituite, diferențierea fiind importantă pentru terapie (de exemplu: proteinuria și scăderea marcată a filtratului glomerular pot fi semnul leziunilor distructive, cicatriciale la nivelul nefronilor, in absența inflamației, situație în care tratamentul imunosupresor nu mai este indicat)

• tratamentul trebuie să controleze sau să scadă activitatea inflamatoare a bolii, reducând riscul efectelor adverse, inclusiv al infecțiilor

• tratamentul trebuie să prevină acumularea leziunilor de organ


• obiective (Tabel 9.3): o inducerea remisiunii (controlul activității bolii) o tratamentul de intreținere (urmărește menținerea remisiunii și prevenirea

puseelor) o tratamentul co-morbidităților (controlul reacțiilor adverse induse de

tratament și al bolilor asociate) • măsuri generale

o limitarea expunerii la soare: locuri însorite, litoral, lacuri, zăpadă, radiație reflectată atenție: și lumina artificială are o proporție semnificativă de radiație

UV creme protectoare: pentru UV tip A și UV tip B, factor > 30 protecție fizică: haine, pălării

o regim alimentar: hipocaloric la cei supraponderali hiposodat, hipoglucidic în cazul celor tratați cu glucocorticoizi hipolipidic la cei cu dislipidemii, eventual statine

o profilaxia osteoporozei: calciu, vitamina D o evitarea sarcinii: contracepție obligatorie (nu se vor folosi

anticoncepționale cu doze mari de estrogeni) o imunizări:

cu prudență (pot reactiva boala) înainte de începerea tratamentului imunosupresor (scade

eficacitatea vaccinărilor) o interzicerea fumatului: crește riscul de boală și crește activitatea bolii

deja declanșate o prevenirea, depistarea și tratamentul infecțiilor

• glucocorticoizii o sunt piatra de temelie în tratamentul LES, indicați practic în toate

formele de boală, dozele variază în funcție de manifestarea pentru care sunt administrați

o se preferă administrarea dozelor mari sub forma de puls-terapie, în PEV, 1000 mg metilprednisolon, 3-5 zile, pentru un efect prompt și pentru a reduce riscul reacțiilor adverse

o manifestările ușoare (artrită, manifestări cutantate, serozită) necesită doze mici (0,1-0,2 mg/kg/zi), manifestările cu severitate medie (serozită, manifestări hematologice, vasculită) necesită doze medii (0,3-0,5 mg/kg/zi), iar manifestările severe (vasculită, manifestări renale, manifestări neurologice) necesită doze mari (0,6-2 mg/kg/zi)

o reducerea dozei se face după scheme adaptate fiecărei forme de manifestare și în funcție de toleranța individuală

o frecvent pacienții rămân pe doze de intreținere < 10 mg/zi echivalent prednison

o problema majoră a tratamentului cu glucocorticoizi rămâne frecvența mare și severitatea reacțiilor adverse

• antimalaricele


o sunt larg folosite în tratamentul LES, în special: pentru manifestările cutaneo-mucoase și articulare scad evoluția leziunilor renale și neurologice scad riscul de apariție al unui puseu scad riscul de evenimente trombotice (inclusiv la pacienții lupici

cu anticorpi antifosfolipidici) și scad mortalitatea exercită un efect general modificator al bolii, ceea ce justifică

utilizarea chiar în absența unor manifestări clinice active o de obicei se folosește hidroxiclorochina în doze de 200-400 mg/zi o în general bine tolerate, pot produce: retinopatie, greață, diaree, erupții

cutanate o nu induc anomalii congenitale și se sugerează că nu ar trebui oprite în

sarcină • imunosupresoare și agenți citotoxici

o ciclofosfamida: agent alkilant, indicat în afectările severe de organ, în special renale sau neuro-psihiatrice, în puls intravenos (500-1000 mg) sau oral (1-2 mg/kg/zi)

o azathioprina: în doze de 1-2 mg/kg/zi, în manifestările cutanate, serozitice, hematologice, pentru reducerea dozelor de glucocorticoizi sau în faza de menținere a formelor severe, dupa inducția cu ciclofosfamidă

o metotrexat: 15-20 mg/săptămână, pentru manifestări articulare, serozitice, cutanate, la cazurile non-responsive la glucocorticoizi și hidroxiclorochină

o leflunomid: terapie de linia a doua, în forme active, pentru manifestări articulare, renale

o micofenolat mofetil: efect citostatic selectiv pe limfocitele T și B, indicat în formele severe, cu afectare renală, hematologică, cutanată, neurologică

o ciclosporina A: inhibitor de calcineurină, inhibă selectiv răspunsul limfocitelor T, 2-4 mg/kg/zi, indicat în forme active, inclusiv cu manifestări renale, cutanate, hematologice

o dapsonă: terapie de linia a doua pentru manifestări cutanate și hematologice

o talidomida: are efect antiangiogenic, terapie de rezervă pentru manifestări cutanate

o imunoglobuline intravenoase: terapie de linia a doua pentru manifestări hematologice, renale, serozite

• terapia biologica (țintită) în LES o BLyS (B-Lymphocyte Stimulator)/BAFF (B cell activating factor)

exprimat pe multiple celule imune: neutrofile, celule dendritice, limfocite T, plasmocite, limfocite B

membru al superfamiliei TNF se leagă de 3 receptori: TACI, BCMA sau BAFF-R exprimat pe

limfocitele B BLyS/BAFF este un factor esențial pentru dezvoltarea

limfocitelor B


crește proliferarea, supraviețuirea limfocitelor B precum și abilitatea lor de a secreta imunoglobuline

o belimumab (Benlysta) anticorp monoclonal complet uman leagă selectiv și inhibă activitatea biologică a BLyS/BAFF solubil reduce în acest fel populația de limfocite B autoreactive din LES scade activitatea bolii scade riscul de puseu scade necesarul de glucocorticoizi pentru controlul bolii este aprobat pentru tratamentul LES din 2011 este indicat ca terapie de asociere la adulți cu LES activ, cu auto-

anticopri prezenți, cu grad mare de activitate a bolii (de exemplu: prezența de anticorpi anti-ADNdc și complement scăzut), în ciuda terapiei standard administrate7

• monitorizarea bolii include și monitorizarea reacțiilor adverse ale terapiei (Tabel 9.2)

7 Benlysta (Belimumab) SPC. July 2011.


Tabel 9.1. Tratamentul LES variază în funcție de tipul afectării și severitatea bolii8

clasa terapeutică medicație severitatea bolii medie severă

protecție solară topică creme protecție cu factor ≥ 30 X AINS diclofenac etc. X antimalarice hidroxicloroquină X

imunosupresoare azatioprina, micofenolat, ciclofosfamidă, metotrexat, clorambucil

X

gama globulină IV - X* glucocorticoizi prednison X# X& Note: * LES sever fără afectare renală # glucocorticoizi orali în doze mici sau topic & glucocorticoizi în doze mari (IV, oral); posibil combinat cu imunosupresoare

Tabel 9.2. Efecte adverse ale terapiilor utilizate in LES9 tratament efecte adverse majore

AINS toxicitate gastrointestinală, hepatică, renală, HTA; ibuprofenul poate produce meningită aseptică

hidroxicloroquina retinopatie (rară)

azatioprina, MMF etc. toxicitate medulară, disfuncție hepatică, boli limfoproliferative

ciclofosfamida toxicitate medulară, cistită hemoragică, creșterea riscului de neoplazie, infertilitate/amenoree, greață

metotrexat mielosupresie, fibroză, posibil limfom

glucocorticoizi osteoporoză, HTA, intoleranță la glucoză, diabet zaharat, susceptibilitate la infecții, creștere ponderală, alopecie, osteonecroză aseptică

Abrevieri: AINS – antiinflamatoare nonsteroidiene, MMF – micofenolat de mofetil; HTA – hipertensiune arterială.

8 ACR Ad Hoc Committee on SLE Guidelines. Arthritis Rheum 1999; 42:1785–96; Kalunian K, Merrill JT. Curr Med Res Opin 2009;25:1501–14. 9 ACR Ad Hoc Committee on SLE Guidelines. Arthritis Rheum 1999;42:1785–96; Ioannou Y, et al. Postgrad Med J 2002;78:599–606; Rheumatrex Prescribing Information; Kalunian K, Merrill JT. Curr Med Res Opin 2009;25:1501–14.


Tabel 9.3. Recomandarile EULAR pentru managementul LES domeniu recomandări prognostic • apariția de semne clinice noi (rash, artrită, serozită,

manifestări neurologice, convulsii, psihoză); testele de laborator uzuale și imunologia aduc informații asupra prognosticului

• la unii pacienți este necesară confirmarea prin imagistică (de exemplu: IRM cerebral) sau examen histo-patologic (biopsie renală)

monitorizare • se urmăresc manifestări clinice noi (e.g. leziuni cutanate, artrită, serozită, semne neurologice), laborator (hemograma), imunologie (C3, C4 seric, anti-C1q, anti-ADNdc), indici de activitate globală a bolii

comorbidități • LES și/sau tratamentul cresc riscul de comorbidități (inclusiv infecții, ateroscleroză, HTA, dislipidemie, diabet, osteoporoză, osteonecroză, neoplasme)

• se recomandă: reducerea factorilor de risc și diagnostic precoce

tratament • LES fără manifestări majore de organ: antimalarice și/sau glucocorticoizi, AINS

• la non-responsivi sau dacă nu se pot reduce dozele de glucocorticoizi: imunosupresoare (azatioprina, ciclofosfamidă, metotrexat)

terapie adjuvantă • fotoprotecție, modificarea stilului de viață • alte terapii: aspirină în doze mici, vitamina D,

hipotensoare, statine Abrevieri: EULAR - European League Against Rheumatism; HTA – hipertensiune arterială; IRM – imagistică prin rezonanță magnetică; LES – lupus eritematos sistemic; Bertsias G et al. Ann Rheum Dis. 2008;67:195-205.

10. Evoluție - prognostic

• în ciuda progreselor majore în depistarea precoce, diagnosticul și tratamentul bolii, LES rămâne o boală severă

• evoluție clinică foarte variabilă: de la forme relativ benigne până la forme rapid progresive, cu insuficiență fulminantă de organ și deces

• majoritatea pacienților au o evoluție fluctuantă, cu pusee de acutizare întrerupte de perioade de acalmie

• mortalitatea în LES o mortalitatea legată de LES este crescută comparativ cu mortalitatea în

populația generală o pacienții cu LES au un risc de deces de 2,4 ori mai mare decât populația

generală10

10 Bernatsky S et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2550-2557


o supraviețuirea la 5 ani a crescut semnificativ de la 40% în anii 50 la 90% după 1980

o riscul de deces este legat de tipul afectării de organ: cea renală și neurologică implică riscul cel mai mare

o principalele cauze de deces: în primii ani de evoluție se corelează cu:

• activitatea bolii și afectările viscerale majore: renală, neurologică, cardio-vasculară

• infecțiile cauzate imunosupresiei prin tratament în stadiile tardive sunt legate de:

• leziunile de organ (de exemplu: boala renală în stadiu final) • complicațiile tratamentului (infecții, ateroscleroză accelerată) • creșterea riscului de cancer


Documents

Curs 7 - Lupus eritematos sistemic