1

6. LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC

I NEFROPATIA LUPIC

I. Definiie

Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boal autoimun sistemic ce afecteaz

unul sau mai multe aparate, caracterizat printr-o evoluie n pusee succesive i prezena

frecvent a Ac antinucleari (AAN).

Severitatea bolii este foarte variabil, de la forme benigne, cu afectare limitat,

cutanat i articular, la forme cu afectri viscerale multiple.

II. Epidemiologie

LES este cea mai frecvent boal autoimun sistemic, dup sdr. Sjgren, avnd o

prevalen de 15-50 cazuri/100.000 loc. n SUA, 1,5 milioane persoane sufer de aceast

boal.

Predomin la femei (raport pe sexe F/B = 8-9/1), de vrst tnr (debuteaz de obicei

ntre 15-45 ani, cel mai frecvent ntre 20-30 ani), dar se poate ntlni i la brbai, copii i

persoane mai n vrst. Este de trei ori mai frecvent la rasa neagr dect la rasa alb.

n 5-10% din cazuri se constat o agregare familial.

III. Etiologie

Etiologia LES este complex i insuficient cunoscut. Intervin multipli factori:

genetici, endocrini i de mediu. 1. Factori genetici. Rolul lor este sugerat de agregarea familial a unor cazuri de LES. La gemenii

monozigoi exist o concordan de 25-50% a LES i de 70% a anticorpilor anti-nucleari (AAN). La gemenii

dizigoi i la rudele de gradul I, riscul de LES este de 5%. La membrii familiilor pacienilor cu LES au fost

evideniate frecvent anomalii imunologice asimptomatice (AAN, hipergamaglobulinemie) sau alte boli

autoimune (anemie hemolitic, trombocitopenie, tiroidit).

Riscul de LES este crescut la indivizii cu HLA DR-2 i DR-3 (risc de 2-5 ori) i la cei cu deficite

ereditare homozigote ale unor componente ale complementului seric (C1q, C1r/s, C2, C4) ori ale receptorului

C3b. (Se crede c aceste deficite imune se asociaz cu o epurare insuficient a unor Ag proprii sau strine, a

cror acumulare ar putea declana fenomene de autoimunitate). De asemenea, au mai fost implicate, inconstant, E-lea

rning

201

2

2

diverse variante genetice (polimorfism) ale receptorului celulei T (TCR), TNF-, IL-6, FcR (receptor pentru

fragmentul Fc al IgG) etc.

n fine, LES indus de medicamente apare mai frecvent la persoanele care metabolizeaz (acetileaz) lent

aceste medicamente (acetilatori leni).

2. Factori endocrini. Numeroase argumente epidemiologice sugereaz rolul hormonilor sexuali n

patogeneza bolii. LES afecteaz n special femeile de vrst fertil (boala debuteaz foarte rar nainte de

pubertate sau dup menopauz). De asemenea, este mai frecvent la indivizii cu sindrom Klinefelter (care au un

cariotip XXY i prezint un hipogonadism hipergonadotrop). La femeile, ca i la brbaii cu LES, s-au constatat

nivele serice mai crescute ale unor metabolii ai estrogenilor (16-alfa-hidroxi-estrona) i concentraii sczute ale

hormonilor androgeni. n plus, boala lupic debuteaz sau se agraveaz adesea n timpul sarcinii, n perioada

puerperal sau dup administrare de contraceptive orale i tratamente de substituie cu estrogeni, iar cazurile de

lupus cu debut dup vrsta de 50 ani au o evoluie relativ mai benign.

Estrogenii n exces influeneaz sistemul imun, pe de o parte prin favorizarea proliferrii limfocitelor B

i a produciei de Ac i, pe de alt parte, prin deprimarea limfocitelor T supresor i T helper-1 (Th1) i a

produciei de IL-2. Dimpotriv, androgenii inhib proliferarea celulelor B i Th2 i stimuleaz populaia Th1.

Date experimentale i clinice sugereaz rolul posibil al altor tulburri hormonale n patogeneza LES,

precum hiperprolactinemia, deficitul de gonadotrope-releasing-hormone (GnRH) sau hipofuncia axului

hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal.

3. Factori exogeni. Dei factorii genetici i hormonali creeaz o predispoziie pentru LES, o serie de

factori de mediu sunt implicai n declanarea bolii, iar variabilitatea lor ar putea fi o explicaie a heterogenitii

manifestrilor bolii i a evoluiei sale ondulante, caracterizate prin perioade de activitate i remisiune. Printre

aceti factori exogeni, se numr ageni infecioi, chimici i fizici.

Infeciile pot determina activarea limfocitelor B, distrucii tisulare cu eliberarea de auto-Ag i fenomene

autoimune prin mecanisme de mimetism molecular. Astfel, diveri ageni infecioi ar putea, teoretic, s induc

pusee de activitate ale bolii lupice, dar, pn n prezent, nu exist totui dovezi clare n acest sens.

Anumite medicamente sunt implicate n precipitarea evoluiei i chiar n declanarea

LES. Cele mai bine cunoscute sunt procainamida i hidralazina. Acestea se combin probabil

cu unele proteine nucleare (histone), determinnd apariia unui rspuns autoimun. Numeroi

pacieni tratai timp ndelungat cu astfel de medicamente dezvolt AAN, iar la unii (n special

cei care sunt acetilatori leni) pot apare chiar manifestri clinice de LES (lupus indus de

medicamente). Rolul estrogenilor exogeni a fost menionat mai sus.

Expunerea la radiaii ultraviolete (RUV), n special de tip B (UVB) poate induce

apariia sau exacerbarea bolii. RUV stimuleaz producia de IL-1 i altereaz structura DNA,

a RNP i a altor Ag nucleare din celulele epidermice, putnd favoriza reacii autoimune.

E-lea

rning

201

2

3

IV. Patogenez

Tulburrile imunologice din LES se caracterizeaz prin: producie de autoanticorpi,

alterarea expresiei unor citokine, perturbarea rspunsului imun i a imunoreglrii.

Producia de auto-Ac reprezint anomalia imunologic esenial n LES. Aceti auto-

Ac (de tip IgG sau IgM) sunt ndreptai mpotriva a numeroase Ag celulare (nucleare,

citoplasmatice i membranare) i circulante (Ig, factori ai coagulrii).

Ac antinucleari (AAN) (vezi Tabelul 1) sunt cei mai caracteristici. Ac anti-

ADNdc pot reaciona ncruciat i cu alte Ag, inclusiv constitueni ai MBG (laminin,

heparan-sulfat, colagen tip IV etc), iar prezena i titrul lor se coreleaz adesea cu riscul de

nefropatie lupic.

Ac anti-citoplasmatici sunt mai puin cunoscui: Ac anti-protein P ribosomal (se

asociaz cu risc crescut de psihoz lupic), anti-mitocondriali, anti-lizozomali, anti-ARN etc.

Ac anti-membranari sunt comuni n LES: Ac anti-hematii (induc anemie

hemolitic), anti-leucocite (determin neutropenie i limfopenie), anti-plachetari, anti-

receptori (pentru insulin, IL-2 etc).

Ac anti-Ig, de tip factor reumatoid (IgM anti-IgG) se ntlnesc la 30% dintre

pacienii cu LES, dar i n alte afeciuni: poliartrit reumatoid (85%), sindrom Sjgren

(80%), crioglobuliemie mixt etc, precum i la persoane sntoase (mai ales vrstnici).

Ac anti-fosfolipidici (APL) (vezi capitolul Sindromul Ac antifosfolipidici)

Prin unirea auto-Ac cu Ag corespunztoare se formeaz complexe imune. Anomaliile

rspunsului imun i ale imunoreglrii (vezi Tabelul 2) favorizeaz acumularea i depozitarea

tisular a acestor complexe imune, n special n: glomeruli, interstiiul renal, plexurile

coroide, mezotelii, plexurile capilare din derm i capilarele alveolare pulmonare. Aceste

complexe imune iniiaz alte reacii imunopatologice: activarea complementului, eliberarea

de citokine pro-inflamatorii, factori de cretere, factori chemotactici, enzime lizozomale etc.

Rezult astfel leziunile inflamatorii tisulare caracteristice LES, precum i manifestrile

hematologice.

Loc pt. Tabelul I

Loc pt. Tabelul II E-lea

rning

201

2

4

V. Manifestri clinice

Manifestrile clinice ale LES sunt de o mare diversitate. Boala este de obicei

multisistemic. Tabloul clinic este variabil, n raport cu extensia bolii.

Debutul este variabil, insidios sau acut, de la un debut monosimptomatic (cu artrit,

afectare cutanat sau citopenie sangvin) la un debut exploziv, cu alterarea strii generale i

afectare visceral multipl de la nceput. Uneori, debutul poate fi legat de expunerea la

anumii factori declanatori: RUV, medicamente, infecii, intervenii chirurgicale, sarcin.

Semnele generale sunt aproape ntotdeauna prezente n perioadele de activitate a bolii:

astenie, febr (80%), scdere ponderal (65-85%).

Manifestrile articulare reprezint manifestarea clinic cea mai frecvent n LES

(90%). Pot precede apariia manifestrilor viscerale cu 6 luni pn la 5 ani;

Artralgii, uneori nsoite de redoare matinal;

Poliartrit acut/subacut (evoc RAA);

Poliartrit cronic, afecteaz cel mai frecvent articulaiile distale (interfalangiene,

metacarpo-falangiene, pumni), bilateral i simetric, simulnd un debut de poliartrit

reumatoid (PR), dar i articulaii mari (genunchi). Leziunile de sinovit i tenosinovit pot

duce rareori (15%) la deformri i dezaxri articulare (reumatism Jaccoud), dar (esenial)

lipsesc semnele radiologice de distrucie articular (geode i eroziuni), ca n PR. Artrita lupic

trebuie difereniat de artritele septice (monoartrite) i de osteonecroza aseptic;

Osteonecroz aseptic poate interesa capul i condilii femurali, capul humeral, sau

platoul tibial.

Manifestrile cutanate i mucoase sunt cele mai frecvent ntlnite, dup cele articulare

(85%). Sunt de o mare diversitate, dar unele sunt foarte caracteristice pentru LES:

Erupiile de fotosensibilitate au un aspect nespecific, similar urticariei, localizate n

zonele expuse la soare. Se vindec fr hiperpigmentare sau cicatrici;

Eritemul facial n fluture (vespertillo) este relativ tipic i frecvent (50%). Este un

eritem maculo-papulos, adesea scuamos, ce intereseaz aripile nasului i pomeii, respectnd

anul nazo-labial. Poate cuprinde i regiunile peri-orbitare, fruntea, decolteul i faa dorsal a

minilor;

Leziunile discoide apar la 20% din cazuri, au evoluie cronic i pot precede cu

mai muli ani celelalte manifestri ale LES. Au aspectul unor papule sau plci eritematoase, E-lea

rning

201

2

5

cu limite nete i centrul mai ridicat. Evolueaz n trei stadii: eritem, hiperkeratoz i atrofie.

Au aceeai localizare ca i vespertillo;

Alopecia este frecvent (70%), de obicei dispus n plci, mai rar difuz. Poate

interesa orice zon cutanat cu pilozitate. Apare n perioadele de activitate a bolii i este

reversibil n perioadele de remisiune. Prul este uscat, lipsit de luciu i friabil;

Lupus pernio survine iarna, mimeaz degerturile, afecteaz faa i extremitile

membrelor;

Livedo reticularis nu este specific LES. Se localizeaz la nivelul genunchilor,

gleznelor i feei dorsale a picioarelor. Se poate nsoi de purpur, noduli sau ulceraii

dureroase;

Vasculita cutanat se manifest prin purpur peteial i necrotic, dispus pe

suprafaa de extensie a antebraelor, pe membrele inferioare, mini, degete. Uneori se

complic cu necroze, n special digitale. Biopsia arat un aspect de angeit leucocitoclazic;

Alte leziuni cutanate: urticarie hemoragic, noduli subcutanai (paniculit lupic),

eritem multiform, leziuni buloase, noduli Osler, edem angioneurotic etc;

Leziunile mucoase se ntlnesc la 40% dintre pacieni: ulceraii palatine, adesea

asimptomatice, ulceraii ale septului nazal (ce pot determina perforaii), ale traheei, gingivit

eroziv, leziuni discoide.

Manifestrile musculare sunt mai rare. Se traduc prin mialgii, uneori miozit (8%), cu

localizare predominant proximal, dureri i oboseal muscular, foarte rar atrofii musculare i

paralizii flasce. Uneori, enzimele musculare sunt crescute. Biopsia muscular poate fi normal

sau evideniaz infiltrate limfo-plasmocitare, hialinizare i atrofii ale fibrelor musculare.

Manifestrile pleuro-pulmonare apar frecvent (65%), chiar n absena manfestrilor

cutanate i articulare, uneori ca prim form de manifestare a bolii. Pot fi asimptomatice.

Pleurezia apare la 40% dintre pacieni, cu revrsat n cantitate moderat. Lichidul

este sero-citrin sau hemoragic, cu caractere de exsudat, celularitate bogat n limfocite, uneori

conine celule lupice. Mai frecvent (56%) se ntlnete o pleurit uscat;

Pneumonia acut lupic este rar (5-10%) se manifest prin durere, tuse, dispnee,

hemoptizii, raluri crepitante predominant bazale, iar radiologic infiltrate bazale cu aspect

clasic de atelectazii lamelare. Este dificil de deosebit de o pneumonie infecioas; E-lea

rning

201

2

6

Hemoragii alveolare foarte rare, dar extrem de grave, cu sindrom de detres

respiratorie, febr, hemoptizii, infiltrate difuze bilaterale, anemie acut;

Fibroz pulmonar interstiial difuz foarte rar (5%);

HTA pulmonar excepional (1%), dar cu prognostic foarte sever; trebuie

difereniat de HTAP secundar tromboembolismului pulmonar.

Manifestrile cardiace sunt de obicei asimptomatice.

Pericardita poate fi minim, manifestat prin frecturi pericardice fugace, sau cu

revrsat lichidian, evideniat radiologic i echocardiografic. Rareori poate determina

tamponad. Lichidul pericardic este exsudat; poate conine celule lupice;

Endocardita verucoas Libman-Sachs apre mai frecvent n LES cu SAPL.

Afecteaz valva mitral sau tricuspid i poate fi suspectat n cazul apariiei unor sufluri

sistolice recente. Necesit diagnostic diferenial cu suflurile funcionale i cu endocardita

infecioas. De obicei este asimptomatic, dar se poate complica cu gref bacterian i

embolie cerebral;

Miocardita acut lupic este rar. Se manifest prin tahicardie, tulburri de ritm i

de conducere, cardiomegalie, insuficien cardiac;

Afectarea coronarian este relativ frecvent, fie secundar coronaritei lupice, fie,

mai frecvent, consecina aterosclerozei precoce sau unei tromboze coronare n cadrul SAPL.

Manifestri vasculare:

Fenomenul Raynaud apare la 20-30% din bolnavi i poate preceda cu muli ani

dezvoltarea LES multisistemic;

Gangrena extremitilor poate apare n LES cu SAPL sau crioglobulinemie;

Tromboze venoase profunde (10%) se ntlnesc n LES cu SAPL.

Manifestri abdominale

Tulburri digestive nespecifice (anorexie, greuri, vrsturi, dureri abdominale)

sunt rare, dar pun probleme de diagnostic diferenial;

Hepatomegalia se ntlnete la 30% din bolnavi. n 1/3 din cazuri se constat

enzime hepatice crescute. Biopsia hepatic poate releva leziuni de steatoz sau hepatit;

Vasculita mezenteric are prognostic grav; se prezint cu dureri abdominale, febr,

vrsturi; diagnostic CT semne de ischemie intestinal; complicaii: hemoragie, infarct sau

perforaie intestinal. E-lea

rning

201

2

7

Manifestri hematologice

Anemia este frecvent n LES (50%). Cel mai adesea este de tip inflamator,

normocrom, normocitar, aregenerativ. Anemia hemolitic autoimun se ntlnete n 10%

din cazuri, se asociaz cu splenomegalie, subicter, hiperbilirubinemie, scderea haptoglobinei,

test Coombs pozitiv. Mai rar, poate apare o anemie hemolitic microangiopatic, n cadrul

SAPL. Alte cauze de anemie pot fi: deficitul de fier, infeciile, insuficiena renal cronic;

Leucopenia este frecvent (50%), cu limfopenie sau/i neutropenie;

Trombocitopenia autoimun este mai rar, de obicei moderat; n 10% din cazuri

poate fi sever (< 50.000/mmc), asociat cu purpur;

Adenopatii moderate, generalizate sau localizate, sunt prezente la 50% din cazurile

de boal activ, n special la copii i tineri;

Splenomegalia moderat se ntlnete la 20% din pacieni, mai ales la copii.

Anatomo-patologic se gsesc leziuni de fibroz per-arteriolar.

Manifestri renale

Afectarea renal survine precoce (n primii 5 ani de la debutul bolii); simptomatic

n 40%: proteinurie, hematurie, insuficien renal; necesit PBR pentru diagnostic.

Manifestri neuro-psihice

Conform ACR (1999), sindroamele neuro-psihice n LES se clasific astfel:

Manifestri SNC: meningita aseptic, boala cerebrovascular, sindromul

demielinizant, cefaleea, micrile involuntare, mielopatia, convulsiile, starea confuzional

acut, anxietatea, disfuncia cognitiv, tulburrile afective i psihoza;

Manifestri SNP: sindromul Guillain-Barr, neuropatia autonom,

mononeuropatia, miastenia gravis, neuropatia cranian, plexopatia i polineuropatia.

Cele mai frecvente dintre acestea sunt tulburrile cognitive, urmate de cefalee,

tulburrile afective, boala cerebrovascular, convulsiile i polineuropatia. Multe dintre aceste

manifestri pot fi frecvent atribuite altor cauze, independente de boala lupic per se (precum

HTA, uremia, corticoterapia, infeciile etc), necesitnd un diagnostic diferenial adesea dificil.

n patogeneza tulburrilor neuro-psihice din LES sunt implicate mai multe mecanisme:

vasculopatia vaselor mici intracerebrale (simpl, non-inflamatorie sau, mai rar, inflamatorie),

autoanticorpii (anti-fosfolipidici, anti-P ribosomali i anti-neuronali) i mediatorii inflamaiei

(IL-6, IFN-, IL-10, IL-2, metaloproteinaze etc). Sindromul APL se asociaz n special cu E-lea

rning

201

2

8

manifestri focale: accidente cerebrovasculare, convulsii, micri involuntare, mielopatie

transvers, tulburri cognitive, afectarea vederii i cefalee.

Diagnosticul acestor complicaii necesit, de la caz la caz: examen specializat neuro-

psihiatric, examene serologice, examenul LCR, investigaii imagistice: CT, RMN (superioar

CT) sau PET (foarte valoroas, dar costisitoare i puin accesibil).

VI. Explorri paraclinice

Citopenii sangvine (vezi mai sus);

Sindrom inflamator inconstant (chiar n pusee); CRP puin crescut;

Ac antinucleari (AAN) au o mare sensibilitate diagnostic (95-99%), astfel nct

un titru AAN < 1/40 practic exclude LES. Pe de alt parte, AAN au o specificitate redus: pot

apare cu frecven variabil n populaia sntoas (reacii fals-pozitive), mai ales la titruri

mici (32% la titru 1/40, 13% la 1/80, 3% la 1/320), precum i n alte boli autoimune

(sclerodermie, sindrom Sjgren, dermatomiozit etc), inflamatorii cronice (hepatit cronic),

infecioase, neoplazice, sau indui de medicamente (vezi Patogeneza). AAN cu

specificitatea cea mai mare pentru LES sunt Ac anti-ADN dublu-catenar (ADNdc) i anti-Sm

(o mic ribonucleoprotein nuclear).

Titrul AAN, de regul, nu este util pentru monitorizarea bolii, deoarece poate rmne

la valori ridicate chiar i la pacienii care sunt n remisiune clinic. Nici titrul Ac anti-Sm nu

se coreleaz cu activitatea clinic a LES. Dimpotriv, titrul Ac anti-ADNdc se coreleaz mai

bine cu manifestrile clinice (mai ales cu nefropatia), dei nici aceast corelaie nu este

perfect.

Nivelul complementului seric, n special fraciile C3 i C4, se coreleaz cu

activitatea bolii: scade n pusee i se normalizeaz n perioadele de remisiune;

Ac anti-fosfolipidici se ntlnesc frecvent la pacienii cu LES (40%), chiar i la cei

fr AAN, precum i la cei fr semne de activitate clinic. Se asociaz cu complicaii

trombo-embolice i obstetricale. Trebuie cutai sistematic;

Determinarea Ac anti-proteine SR, recent introdus n practic, are o sensibilitate i

o specificitate pentru diagnosticul LES similare Ac anti-ADNdc (fiind astfel util pentru

diagnosticul cazurilor cu Ac anti-ADNdc negativi); E-lea

rning

201

2

9

Ac anti-C1q au, dintre testele serologice, specificitatea cea mai ridicat pentru

diagnosticul unui puseu de nefropatie lupic;

Alte anomalii imunologice: factor reumatoid, crioglobuline, complexe imune

circulante;

Alte explorri: biopsia cutanat, biopsia renal, examene imagistice etc sunt

indicate n funcie de particularitile clinice ale fiecrui pacient.

VII. Criterii de diagnostic i clasificare a LES (American College of Rheumatology, 1982,

1997):

1. Erupie malar n aripi de fluture eritem malar fix, plan sau reliefat, care

respect anul nazo-labial

2. Erupie de lupus discoid placarde eritematoase reliefate, cu scuame keratozice

aderente i dopuri cornoase foliculare, cicatrici atrofice ce pot apare pe leziunile vechi

3. Fotosensibilitate erupie cutanat secundar expunerii la soare, relevat de

anamnez sau observat de medic

4. Ulceraii bucale sau nazo-faringiene de obicei dureroase, constatate de medic

5. Poliartrit neeroziv ce afecteaz cel puin 2 articulaii periferice, caracterizat

prin durere, tumefacie sau epanament articular

6. Pleurezie sau pericardit epanamente sau frectur pleural/pericardic

7. Afectare renal proteinurie > 0,5 g/24 ore sau cilindrurie (c. hematici,

leucocitari, celulari sau micti)

8. Afectare neurologic convulsii sau psihoz, n absena unei cauze

medicamentoase sau metabolice (insuficien renal, acidoz, diselectrolitemii)

9. Afectare hematologic anemie hemolitic cu hiperreticulocitoz, sau leucopenie

< 4000/mm3, sau limfopenie < 1500/mm3, sau trombocitopenie < 100.000/mm3

10. Tulburri imunologice Ac anti-ADNdc, sau Ac anti-Sm, sau APL (anti-

protrombinaz, anticardiolipinici sau serologie luetic disociat)

11. Ac antinucleari n titru anormal, n absena unui medicament inductor

Diagnosticul pozitiv necesit prezena a minimum 4 din aceste 11 criterii.

E-lea

rning

201

2

10

n practic, dac sunt prezente dou criterii clinice sugestive, se va determina titrul

AAN. Dac acesta este < 1/40 i exist o alternativ de diagnostic verosimil, se poate

exclude LES. Dac nu exist alt explicaie, rmne n discuie diagnosticul de LES cu AAN

negativi sau LES incomplet. Dac titrul este 1/40, se recurge la alte explorri

complementare (hemoleucograma, creatinina, sumarul de urin, Ac anti-ADNdc, anti-Sm i

APL): 0-3 criterii = absena LES sau LES incomplet; 4 criterii = LES.

VIII. LES indus de medicamente.

O serie de medicamente pot determina un sindrom lupus-like, manifest clinic sau

numai prin apariia AAN, sau pot agrava un LES preexistent. Lista acestor medicamente este

lung (> 80), dar cel mai frecvent au fost implicate: hidralazina, procainamida, diltiazemul,

amiodarona, etanerceptul, HIN, sulfasalazina. Indivizii acetilatori leni i cei cu HLA-D3

prezint o predispoziie genetic pentru aceast form de LES. Cnd apar manifestri clinice,

acestea sunt, de regul, minore: subfebriliti, artralgii, mialgii, rash, fotosensibilitate,

pleurezie, hepato-splenomegalie. Nefropatia i tulburrile neurologice sunt extrem de rare.

Din punct de vedere serologic, Ac anti-ADNdc se ntlnesc rar, iar nivelul complementului

seric este normal, n schimb Ac anti-histone sunt aproape constani. ntreruperea administrrii

medicamentului inductor este indicat numai dac pacientul prezint manifestri clinice.

Dup sistarea acestuia, boala este reversibil complet dup cteva luni (pn la 2 ani). Uneori,

pentru controlul simptomatologiei, pot fi necesare cure scurte cu AINS, hidroxiclorochin sau

corticoizi n doze mici.

IX. LES i sarcina

1. Influena sarcinii asupra LES

Sarcina crete riscul declanrii unui puseu evolutiv, n special n trimestrul III i post-

partum. Este prudent s nu se planifice o sarcin dect ntr-o perioad de remisiune prelungit

1 an. De asemenea, sarcina este contraindicat n caz de nefropatie evolutiv cu insuficien

renal, precum i a altor afectri viscerale (cardiac, neurologic).

2. Influena LES asupra sarcinii

Avorturile spontane repetate, naterile premature i preeclampsia sunt de circa trei ori

mai frecvente la pacientele cu LES dect la femeile sntoase. Aceste complicaii sunt E-lea

rning

201

2

11

asociate, de regul, cu SAPL. Unii copii se pot nate cu LES neonatal (rar). Lehuzele cu LES

pot alpta, totui alimentaia artificial pare de preferat (pentru ca mama s-i poat lua n

continuare medicaia imunosupresoare).

X. Evoluie. Complicaii. Prognostic

Este extrem de variabil, de la forme benigne la forme foarte grave. Gravitatea este

dat n special de afectarea renal i SNC. Evoluia se face de regul cu pusee i remisiuni

succesive, imprevizibile. Episoadele de activitate ale bolii apar fie spontan, fie sunt declanate

de factori precipitani, precum infeciile, stressul, expunerea la soare/RUV, sarcina,

medicamentele. Remisiunile se pot produce spontan sau ca rspuns la tratament.

Prognosticul LES s-a ameliorat mult n ultimii 30 ani, datorit progreselor realizate n

cunoaterea mecanismelor, diagnosticul i tratamentul bolii. n prezent, supravieuirea la 10

ani a pacienilor este > 90-95%. Cauzele de mortalitate sunt: activitatea proprie a bolii,

complicaiile infecioase, complicaiile iatrogene i accidentele cardio-vasculare. Factori de

prognostic negativ sunt: debutul bolii n copilrie sau adolescen, afectarea renal i

afectarea SNC.

XI. Tratament

Tratamentul LES depinde de localizarea i severitatea bolii. Pentru simplificare, LES

poate fi clasificat ca:

Uor: febr, rash, artrit, serozit, cefalee;

Sever: anemie hemolitic, purpur trombocitopenic, revrsate pleurale sau

pericardice masive, vasculit acut a extremitilor sau a tractului digestiv, nefropatie, afectare

SNC.

1. Msuri generale

Se recomand a fi evitate:

Expunerea la soare sau RUV (n special de tip B), chiar n lipsa istoricului de

fotosensibilitate: evitarea bilor de soare, protecie vestimentar sau cosmetic.

Contactul cu persoane cu infecii virale (infeciile sunt responsabile de circa 85%

dintre acutizrile LES). Infeciile diagnosticate trebuie tratate prompt i corect. E-lea

rning

201

2

12

Medicamentele susceptibile de a induce sau agrava boala trebuie prescrise cu

pruden (contraindicaie relativ).

Imunizrile (vaccinrile) nu se fac cu vaccinuri vii i niciodat n cursul

corticoterapiei de atac. n rest, ele pot fi chiar indicate la pacienii cu LES i risc crescut de

infecii.

Transfuziile de snge sau derivate se efectueaz rar i numai sub strict

supraveghere, mai ales la bolnavii cu anemie hemolitic.

Contraceptivele orale ce conin estrogeni pot crete risul de tromboze la pacientele

cu SAPL, iar dispozitivele intrauterine prezint risc de inflamaie/infecie local. Ca urmare,

se recomand contraceptivele orale exclusiv pe baz de progesteron sau cele locale

(prezervativ, spermicide).

Sarcina trebuie evitat n timpul puseelor de activitate a bolii sau n prezena unei

afectri viscerale (insuficien renal, insuficien cardiac, LES neurologic).

2. Tratamentul afectrii articulare i cutanate

Pacienii cu lupus cutanat izolat, inclusiv discoid, evolueaz rareori ctre LES i

rspund, de obicei, favorabil la tratamente topice (unguente). Corticosteroizii topici

fluuorinai (Fluocinolon, Flumetazon pivalat etc), n asociere cu hidroxiclorochina, sunt cel

mai des folosii. Mai recent, preparate topice cu tacrolimus i pimecrolimus s-au dovedit

eficace la serii mici de pacieni.

Pentru artralgiile simple, se pot folosi AINS sau, mai bine, analgezice obinuite (AINS

avnd riscul unor efecte adverse gastro-intestinale, renale i cardiovasculare).

Hidroxiclorochina (un antimalaric de sintez) rmne terapia de baz pentru pacienii

cu forme uoare de LES, mai ales cu artralgii/artrit, rash, alopecie i ulceraii orale sau

genitale. Se administreaz iniial n doz de 200 mg/zi (doz-test), dup care se crete la 400

mg/zi (doza de atac); ameliorarea simptomatologiei permite revenirea la 200 mg/zi, dup 3-4

sptmni (doza de ntreinere). Majoritatea bolnavilor rspund dup 1-2 luni de tratament,

dar unii chiar dup 6 luni (de aceea, nu se poate afirma ineficacitatea tratamentului mai

devreme de 6 luni). Dup obinerea remisiunii, doza de ntreinere se administreaz cu

intermiten: 5 zile/sptmn sau 20 zile/lun, timp de 6-12 luni. Hidroxiclorochina are i un

uor efect anti-trombotic i hipolipemiant. n general, este bine tolerat, singurul risc serios E-lea

rning

201

2

13

fiind cel de retinopatie; de aceea pacienii necesit control oftalmologic odat sau de dou ori

pe an. Un alt efect advers posibil este rash-ul (5-10%).

n formele rezistente se pot folosi corticoterapia sistemic n doze mici (prednison, 10

mg/zi) sau metotrexat 7,5 15 mg/sptmn.

3. Tratamentul anemiei hemolitice

Corticosteroizii reprezint tratamentul de elecie al anemiei hemolitice din LES.

Aproximativ 75% dintre pacieni rspund bine la corticoizi, dar adesea sunt necesare doze

mari. La pacienii corticodependeni sau corticorezisteni, tratamentul este mai dificil. Au fost

ncercate azatioprina, ciclosporina, Ig I.V., MMF i danazolul, cu rezultate variabile.

Splenectomia este considerat ultima resurs terapeutic, deoarece, pe lng riscul operator, se

poate complica cu vasculit cutanat sau infecii severe.

4. Tratamentul afectrii pleuro-pulmonare

Tratamentul pleureziei lupice depinde de severitatea acesteia. Revrsatele pleurale

mici, asimptomatice nu necesit tratament specific. AINS pot fi eficiente pentru tratarea

pleureziilor moderate. Pentru formele mai severe sau la pacienii care se afl deja sub

corticoterapie, sunt adesea necesare doze crescnde de corticosteroizi. Pe termen lung, se

poate folosi hidroxiclorochina. Procedee invazive, precum drenajul pleural sau pleurodeza,

sunt rareori indicate.

Tratamentul pneumoniei interstiiale cronice este puin cunoscut. Corticoizii,

imunosupresoarele sau agenii citotoxici pot fi eficace, dar nu au fost publicate studii

controlate. Pneumonia acut lupic rspunde bine, de cele mai multe ori, la corticoizi, dar

formele corticorezistente necesit ageni imunosupresori. Hipertensiunea arterial pulmonar

din LES se trateaz esenialmente cu vasodilatatoare, ca i hipertensiunea pulmonar

primitiv, dar are un prognostic rezervat; unii autori recomand asocierea de corticosteroizi

sau anticoagulante i imunosupresoare.

La pacienii cu tromboembolism pulmonar recurent n cadrul SAPL secundar, se

indic tratament anticoagulant pe termen nelimitat. Dac acesta nu este suficient, se asociaz

corticoizi i imunosupresoare.

E-lea

rning

201

2

14

5. Tratamentul afectrii orale i digestive

Leziunile mucoasei orale se trateaz cel mai frecvent cu hidroxiclorochin. Steroizii i

azatioprina sunt rezervate cazurilor mai severe. Opiuni de linia a doua sunt: thalidomida,

ciclosporina, metotrexatul i dapsona. Igiena bucal, folosirea bilor de gur cu clorhexidin

sau a gargarei cu ap oxigenat ori cu geluri de steroizi sunt metode adjuvante utile. Infeciile

bucale trebuie tratate prompt cu antibiotice.

Leziunile esofagiene i gastrice, pe lng terapia patogenic, pot necesita medicaie

simptomatic, precum antiacide, inhibitori ai pompei de protoni sau prokinetice. Pacienii

care primesc AINS timp ndelungat necesit tratament protector gastric cu inhibitori ai

pompei de protoni (superiori agenilor anti-H2 i misoprostolului).

Tratamentul vasculitei mezenterice cuprinde: repaus digestiv total, bolusuri de

metilprednisolon I.V. sau doar prednison P.O., eventual n asociere cu ciclofosfamid sau

azatioprin. Infarctul i perforaia intestinal necesit intervenie chirurgical de urgen.

6. Tratamentul afectrii cardiace

Pericardita uoar rspunde la AINS sau corticoizi n doze medii (prednison 0,5

mg/kg/zi). Formele severe sau cu tamponad necesit corticoizi n doze mari, adesea I.V.

(metilprednisolon 1 g/zi 3 zile). La pacienii cu pericardit cronic recurent, MMF,

metotrexatul, azatioprina sau Ig I.V. pot fi benefice. Procedeele invazive, precum

pericardiocenteza, fereastra pericardic sau exereza pericardic sunt rareori necesare.

Endocardita Libman-Sachs, fiind asimptomatic n majoritatea cazurilor, de obicei nu

necesit tratament specific. Dac este descoperit n timpul unui puseu de activitate al LES,

se recurge la prednison 1 mg/kg/zi, mai ales n absena SAPL. Dac este depistat ntr-un

stadiu tardiv al bolii, necesit doar supraveghere i profilaxia endocarditei infecioase, iar n

cazul apariiei unor disfuncii valvulare hemodinamic semnificative, se indic intervenie

chirurgical (de preferin, protezare mecanic).

Miocardita lupic trebuie tratat cu doze mari de corticoizi, chiar n formele uoare.

n cazurile severe, se recurge la metilprednisolon I.V., urmat de prednison P.O.

Ciclofosfamida, azatioprina i Ig I.V. pot fi benefice.

Coronarita lupic necesit, de asemenea, doze mari de corticoizi. n boala

coronarian asociat cu SAPL i/sau ateroscleroz, se recomand anticoagulante, E-lea

rning

201

2

15

antiagregante plachetare i vasodilatatoare. Insuficiena cardiac se trateaz ca i n alte

cardiopatii.

7. Tratamentul afectrii neurologice

Prima etap este identificarea i tratarea posibililor factori agravani, precum HTA,

infeciile i tulburrile metabolice. Terapia simptomatic, cu antidepresive, antipsihotice sau

anticonvulsivante, trebuie luat n considerare, cnd este cazul. Medicaia imunosupresoare,

cuprinznd corticoizi n doze mari, ciclofosfamid, azatioprin i micofenolat mofetil, este

utilizat dup protocoale variabile, n absena unor studii controlate de eficacitate. n

majoritatea cazurilor se folosesc asocieri de steroizi cu imunosupresoare. Terapia

anticoagulant este indicat ntotdeauna n prezena manifestrilor neurologice focale asociate

cu SAPL, pe termen nelimitat.

NEFROPATIA LUPIC (NL)

Afectarea renal apare de obicei n primul an de la debutul LES. Depozite intrarenale

de Ig sau C se gsesc la aproape toi pacienii cu LES, dar manifestri clinice apar la 50

75%.

I. Patogenez

NL are o patogenez autoimun, care implic mai multe mecanisme: Ac anti-ADNdc se leag de celulele endoteliale i mezangiale, att direct (printr-o reacie ncruciat cu

Ag glomerulare), ct i indirect (prin intermediul unor puni formate de Ag nucleare). De asemenea, aceti Ac

pot ptrunde n interiorul celulelor glomerulare i tubulare renale (ca i n celule extrarenale), avnd ca efect fie

proliferarea, fie apoptoza acestora. n fine, ei sunt capabili s induc eliberarea unor interleukine (IL-1, IL-6, IL-

8), factori de cretere (TGF), molecule de adeziune (ICAM-1) i factori pro-agregani (factorul von

Willebrand), ceea ce sugereaz rolul lor patogenic n generarea leziunilor glomerulare.

Nucleosomii (complexe ADN-histone) sunt eliberai de celule apoptotice. Ei mediaz legarea AAN de

tip IgG de constitueni ai MBG (heparan-sulfatul) i sunt capabili s induc activarea celulelor T.

Activarea complementului pe calea clasic de ctre complexele imune reprezint unul dintre

mecanismele majore ale leziunilor tisulare. Ea genereaz anafilatoxinele C3a i C5a, factorul C3b i complexul

de atac membranar C5b-9. Factorii C3a, C5a i C3b se leag de celulele inflamatorii, determinnd activarea E-lea

rning

201

2

16

acestora, precum i de celulele glomerulare, stimulnd proliferarea lor. Pe de alt parte, unele componente ale

complementului par s aib un rol protector, avnd n vedere c deficitele genetice de C1q, C2 sau C4 se

asociaz cu un risc crescut de LES (de exemplu, pacienii cu caren total de C1q sau C4 dezvolt LES n

proporie de peste 90%).

Speciile reactive ale azotului (NO) i ale oxigenului (ROS) joac i ele roluri patogenice n NL din

diferite modele experimentale. Se crede c unul dintre mecanismele majore prin care micofenolatul de mofetil

(MMF) poate induce remisiunea NL este inhibarea NO-sintetazei intrinseci (iNOS). De asemenea, ageni

antioxidani, precum N-acetil-cisteina, au demonstrat un efect benefic n NL la oareci de experien.

II. Anatomie patologic

Leziuni glomerulare

Leziuni tubulo-interstiiale

Leziuni vasculare

A. Leziunile glomerulare sunt clasificate n 6 clase (dup International Society of

Nephrology/Renal Pathology Society, 2004):

Clasa I: NL mezangial minim glomeruli optic normali, dar cu depozite imune

mezangiale n IF/ME.

Clasa II: NL mezangial proliferativ creterea matricei i/sau hipercelularitate

mezangial n MO, cu depozite imune predominant mezangiale n IF/ME.Clasa III: NL focal

leziuni active sau inactive focale (< 50% glomeruli afectai), segmentale sau globale, endo-

i/sau extracapilare, cu depozite imune subendoteliale.

III A: NL focal proliferativ, activ;

III A/C: NL focal proliferativ i sclerotic;

III C: NL focal sclerotic, inactiv.

Clasa IV: NL difuz leziuni active sau inactive difuze ( 50% glomeruli afectai),

segmentale sau globale, endo- i/sau extracapilare, cu depozite imune subendoteliale.

IV A: NL difuz proliferativ, activ;

IV A/C: NL difuz, proliferativ i sclerotic;

IV C: NL difuz sclerotic, inactiv.

Clasa V: NL membranoas depozite imune subepiteliale ori sechele morfologice ale

acestora n MO, ME sau IF. Poate surveni n asociere cu clasa III sau IV. E-lea

rning

201

2

17

Clasa VI: NL avansat sclerotic 90% glomeruli sclerozai.

Din punct de vedere prognostic,

NL proliferative (clasele III i IV) se clasific astfel:

1. Forma uoar: NL proliferativ focal (clasa III) fr leziuni histologice severe

(precum crescents, necroz fibrinoid sau indice de cronicitate > 3) i fr manifestri clinice

severe (funcie renal normal, proteinurie < 3 g/zi).

2. Forme intermediare:

NL cu caracteristicile de form uoar descrise mai sus, dar care este rezistent

la terapia iniial de inducie, sau rspunde parial, sau rspunde tardiv (> 6 luni);

NL proliferativ focal (clasa III) cu leziuni histologice severe sau creterea cu

30% a creatininemiei;

NL proliferativ difuz (clasa IV) fr leziuni histologice severe.

3. Forme severe:

NL moderat-sever, definit la fel ca formele intermediare, dar care nu se remite

dup 6 12 luni de tratament;

NL proliferativ focal sau difuz, cu insuficien renal i necroz fibrinoid sau

crescents n > 25% din glomeruli;

NL mixt, proliferativ i membranoas;

NL proliferativ cu indice mare de cronicitate, cu sau fr indice mare de activitate

(adic, indice de cronicitate > 4 sau indice de cronicitate > 3 cu indice de activitate > 10);

NL rapid progresiv (dublarea creatininemiei n mai puin de 3 luni).

NL membranoas (clasa V) se clasific astfel:

Forma uoar: proteinurie < 3 g/zi, cu funcie renal normal;

Forma intermediar: proteinurie 3 g/zi, cu funcie renal normal;

Forma sever: proteinurie 3 g/zi, cu insuficien renal (creterea cu cel puin

30% a creatininemiei).

B. Leziunile tubulo-interstiiale E-lea

rning

201

2

18

Patogeneza acestor leziuni este neclar, dar severitatea lor se coreleaz cu prognosticul

bolii. Se constat leziuni inflamatorii, fibroz, alterri ale epiteliului tubular. Uneori, n IF

apar depozite granulare sau liniare de Ig de-a lungul MBT.

C. Leziunile vasculare

Tromboza arterei sau a venei renale este legat de prezena Ac anti-fosfolipidici

(APL). Afecteaz sever funcia renal.

Vasculita necrozant a vaselor mici intrarenale se caracterizeaz prin depozite de CI

vasculare i se manifest clinic prin insuficien renal fr proteinurie i fr modificarea

sedimentului urinar.

Microangiopatia trombotic este de asemenea legat de prezena APL. Exist i cazuri

n care LES se asociaz cu o purpur trombocitopenic trombotic (PTT)

Rolul PBR n LES

Puncia-biopsie renal este util pentru:

Diagnosticul de LES (rar)

Clasificarea NL

Stabilirea prognosticului

Urmrirea evoluiei (prin biopsii repetate)

Transformarea, n timp, a unei clase de NL n alta este posibil (20-30%). Mai

frecvent formele mai uoare se transform n forme mai severe (cls. II n cls. III / IV sau cls.

III n cls. IV). Rareori, se poate constata transformarea claselor II, III sau IV n clasa V (forme

cu mecanism patogenic diferit?). Transformarea este imprevizibil, dar adesea poate fi

anunat de agravarea proteinuriei sau a funciei renale.

Markeri histologici de activitate i de cronicitate

A. Markeri de activitate:

Proliferarea celular endocapilar

Proliferarea celular extracapilar (semilune celulare)

Trombi E-lea

rning

201

2

19

Necroz fibrinoid

Infiltrat inflamator glomerular sau interstiial

Fiecare element este notat cu un punctaj de la 0 la 3, n funcie de severitate. Un scor

de activitate crescut indic necesitatea trat. imunosupresiv.

B. Markeri de cronicitate:

Scleroz glomerular

Semilune fibroase

Fibroz interstiial

Fiecare element este notat de la 0 la 3, n funcie de severitate. Un scor de cronicitate

crescut are o semnificaie prognostic negativ pentru funcia renal.

III. Manifestri clinice

Debutul este variabil, prin una din formele urmtoare:

Anomalii urinare asimptomatice: hematurie microscopic, proteinurie,

Sindrom nefrotic (SN) (40%),

Excepional, IRA oliguric (n caz de vasculit sever cu tromboze capilare sau

semilune epiteliale),

IRC.

Forme clinico-evolutive:

Anomaliile urinare asimptomatice (AUA) pot persista muli ani, avnd o evoluie

ondulatorie, cu recidive i remisiuni.

Sindromul nefrotic evolueaz lent progresiv spre IRCT n ~ 10 ani.

Sindromul nefrotic cu IR de la debut, n lipsa tratamentului adecvat, evolueaz spre

IRCT sau deces prin alte complicaii n ~ 2 ani.

Vasculita renal, rar, poate evolua cu HTA malign (complicat cu edem papilar,

IRA, encefalopatie), IR rapid progresiv sau IRA oligo-anuric.

Microangiopatia trombotic se manifest prin anemie hemolitic

microangiopatic, trombocitopenie, afectare neurologic i IRA. Apare mai frecvent la femei

gravide cu APL.

Loc pt. Tabelul III

E-lea

rning

201

2

20

IV. Monitorizarea NL

Titrul ANA nu se coreleaz nici cu severitatea, nici cu activitatea NL.

Ac anti-ADNdc se coreleaz mai bine att cu clasa ISN/RPS (sunt, de regul, mai

crescui n formele proliferative clasele III i IV dect n forma membranoas clasa V),

ct i cu activitatea LES. Creterea titrului acestor Ac prezice adesea o exacerbare a NL, dar

aceast corelaie nu este suficient de puternic pentru a impune tratarea preemptiv a unui

pacient la care se constat creterea Ac, ci doar o supraveghere clinic mai atent.

Ac anti-nucleosomi i anti-C1q ar putea fi mai valoroi pentru estimarea riscului

apariiei unui puseu de NL. Rolul lor este nc n curs de evaluare.

Corelaia nivelului seric al unor factori ai complementului cu gradul de activitate a

bolii sau cu riscul unui puseu de NL este discutabil. Scderea C3 i/sau a C4 nu impun

modificarea tratamentului imunosupresor, dar, la fel ca i creterea titrului Ac anti-ADNdc,

indic necesitatea unei monitorizri clinice mai atente a pacienilor.

Dozarea concentraiei urinare a unor citokine (ca IL-2) ar putea fi util pentru urmrire

a NL, dar aceast metod are o accesibilitate restrns.

V. Evoluie. Prognostic

Remisiunea (sau rspunsul la tratament) se definete prin scderea proteinuriei < 1

g/zi (sau < 0,3 g/zi la cazurile de NL diagnosticat mai recent de 6 luni), albuminemie

normal, sediment urinar inactiv i funcie renal stabilizat sau ameliorat.

Remisiunea parial (rspunsul parial) nseamn scderea semnificativ a

proteinuriei (cu 50% i < 3 g/zi, dac proteinuria a fost iniial nefrotic, sau 1 g/zi, dac

proteinuria a fost iniial sub-nefrotic) i stabilizarea sau ameliorarea funciei renale.

Eecul terapeutic reprezint persistena unei proteinurii 3 g/zi sau a oricrei

proteinurii asociate cu albuminemie < 3 g/dl sau deteriorarea progresiv a funciei renale

(creterea creatininemiei cu > 30% sau cu > 0,3 mg/dl) dup primele 6 12 luni de tratament.

Puseele de activitate (sau recderile) survin la 30 70% dintre pacienii la care s-a

obinut remisiune i se afl sub terapie de ntreinere. Ele pot fi de dou tipuri:

Proteinuric: creterea proteinuriei cu > 2 g/zi, sau cu > 0,5 g/zi, dar cu

albuminemie < 3,5 g/dl, sau cu > 50% dac proteinuria a fost redus n urma terapiei de

inducie, dar s-a meninut tot la nivel nefrotic; E-lea

rning

201

2

21

Nefritic: uor (sediment urinar activ, cu eritrocite dismorfice i cilindri celulari),

moderat (sediment urinar activ i proteinurie 1 g/zi) sau sever (sediment urinar activ i

creterea stabil a creatininemiei cu > 30% ntr-o perioad 6 luni).

Factorii de risc pentru apariia recderilor sunt:

Factori demografici: vrsta tnr, sexul masculin, rasa neagr;

Factori ce in de activitatea bolii: LES sever, HTA, scoruri ridicate de activitate

clinic a bolii;

Factori ce in de tratament: ntrzierea iniierii terapiei, ntrzierea obinerii

remisiunii, remisiunea parial;

Factori serologici: C4 sczut, creterea Ac anti-ADNdc

Datorit progreselor terapeutice din ultimii ani, prognosticul NL s-a ameliorat

considerabil: supravieuirea renal este circa 90% dup 5 ani i 80% dup 10 ani de la

stabilirea diagnosticului. n 10 ani, rata deceselor este de 5-10%, iar cea a IRC terminale 5-

15%.

Factorii de prognostic negativ sunt:

Factori demografici i sociali: vrsta tnr, sexul masculin, rasa neagr, nivelul

socio-economic sczut;

Factori imunologici: titrul crescut al Ac anti-ADNdc, Ac anti-C1q, APL;

Factori histologici: clasele III i IV, indicii de activitate i cronicitate, proliferarea

extracapilar, necroza fibrinoid, atrofia tubular i fibroza interstiial, transformarea

histologic, trombozele capilare;

Factori clinico-biologici: creterea creatininemiei, sindromul nefrotic, absena

remisiunii n primul an, HTA persistent, hipocomplementemia, anemia, puseele de NL;

Factori legai de tratament: lipsa complianei pacientului, introducerea tardiv a

ciclofosfamidei, corticoterapia izolat (vs combinaia corticoterapie + ciclofosfamid).

VI. Tratament

1. Tratamentul nefroprotector nespecific

Tratamentul proteinuriei. Dei dovezile directe n NL lipsesc, avnd n vedere

rezultatele studiilor de la pacienii cu alte tipuri de nefropatii glomerulare, se recomand E-lea

rning

201

2

22

tratament cu IECA la toi pacienii cu NL la care proteinuria persist dup 6 luni de terapie

imunosupresoare.

Tratamentul HTA. Hipertensiunea arterial este un factor de risc major renal i

cardiovascular. Obiectivul este, ca i n alte nefropatii, un nivel al TA < 130/80 mm Hg sau <

125/75 mm Hg, dac proteinuria este > 1 g/zi. Iniierea tratamentului se face, de preferin cu

un IECA (sau un ARA II, dac exist contraindicaii/efecte adverse ale IECA). n treapta a 2-a

se introduce un diuretic tiazidic sau, n cazurile cu sindrom nefrotic ori creatininemie > 2

mg/dl, un diuretic de ans. n treapta a 3-a se adaug un ARA II (cu condiia s nu existe

hiperkaliemie > 5 mEq/l), i, n fine, dac tot nu este suficient, se va recurge, suplimentar, la

un antagonist calcic non-dihidropiridinic sau la un beta-blocant.

Alte msuri: reducerea aportului proteic la 0,8-1 g/zi la pacienii cu insuficien renal

(chiar n stadiul incipient), evitarea aportului hidric excesiv, oprirea fumatului.

2. Tratamentul imunosupresor

Este ghidat att de elemente histologice, ct i clinice.

NL mezangial (clasele I i II) are un prognostic renal bun ntotdeauna i nu necesit

terapie imunosupresiv.

A. Tratamentul NL proliferative (clasele III i IV)

n ultimii 10 ani, o serie de studii au demonstrat c terapia combinat corticosteroizi +

ciclofosfamid (CYC) este mai eficient dect fiecare din cele dou medicamente n parte,

devenind astfel regimul standard de tratament al formelor severe de LES. Pentru CYC,

administrarea intermitent, n bolusuri I.V., este preferabil administrrii continue P.O,

datorit toxicitii mai reduse. Totui, acest regim nu este eficient dect la maximum 80%

dintre pacieni i, pe de alt parte, se nsoete de riscul unor efecte adverse serioase, precum

infeciile, toxicitatea gonadal i neoplaziile. Ca urmare, n ultimii ani au fost cutate noi

variante terapeutice.

Tratamentul imunosupresor are dou faze: de inducie i de meninere a remisiunii.

E-lea

rning

201

2

23

A.1. Tratamentul de inducie a remisiunii

Acest tratament se adreseaz oricrui puseu de activitate a NL, urmrind obinerea

remisiunii.

Protocolul standard, dezvoltat de National Institute of Health (NIH), cuprinde:

CYC n bolusuri I.V. lunare de 0,5 1 g/m2 suprafa corporal, timp de 6 luni, n

asociere cu

Metilprednisolon (MP) I.V. 1 g/zi 3 zile consecutive la nceputul fazei de

inducie, urmat de prednison (PDN) P.O. 0,5 1 mg/kg/zi ca doz iniial, care se reduce

apoi treptat. Unii autori prefer s administreze lunar bolusuri de MP I.V., simultan cu

bolusurile de CYC. Alii recomand corticoterapia I.V. doar n cazurile severe i

corticoterapie oral n cele moderate.

Studiul european Euro-Lupus Trial a impus o nou schem de tratament, mai puin

agresiv, constnd n 6 bolusuri de 0,5 g CYC administrate la intervale de dou sptmni,

schem care s-a dovedit a fi la fel de eficient ca i schema NIH, dar a fost asociat cu un risc

mai mic de complicaii infecioase. De remarcat, totui, c acest studiu a inclus predominant

pacieni de ras alb (85%) i cu afectare renal moderat (proteinurie sub-nefrotic i

creatininemie medie normal), avnd deci un prognostic relativ bun.

CYC poate fi administrat i P.O., continuu (1-3 mg/kg/zi), cu o eficacitate uor

superioar fa de administrarea I.V., dar cu o rat a efectelor adverse mai mare.

Folosirea azatioprinei (AZA) n faza de inducie, n locul CYC, a fost propus i testat

cu succes n unele studii de mic amploare (eficien bun, toxicitate mai mic), dar

experiena acumulat este insuficient pentru a susine aceast opiune terapeutic.

Micofenolatul de mofetil (MMF) inhib sinteza bazelor purinice, suprimnd selectiv

proliferarea limfocitelor T i B. Fa de CYC, are avantajul de a fi mult mai puin toxic (n

particular, este lipsit de toxicitate gonadic, iar riscul infecios este i el net inferior). ntr-un

studiu recent, MMF s-a dovedit mai eficace dect CYC n inducerea remisiunii complete la

pacieni cu funcie renal normal sau moderat alterat (RFG > 30 ml/min), dar nu a fost testat

i la cazuri cu insuficien renal mai sever. De asemenea, durata studiului a fost scurt (6

luni). n plus, doza i durata optim a terapiei cu MMF n NL nu sunt clare (probabil 2-3 g/zi,

6 luni). E-lea

rning

201

2

24

Rituximab este un anticorp monoclonal anti-CD20, capabil s previn proliferarea

limfocitelor B. Pare s fie foarte eficace, putnd controla majoritatea manifestrilor LES.

Deoarece nc nu a fost testat n studii comparative dublu-orb, nu se tie dac poate fi utilizat

izolat sau trebuie asociat cu alte imunosupresoare i anume, n ce combinaii. De aceea,

utilizarea sa este deocamdat indicat doar la cazurile de NL care prezint rezisten sau

contraindicaii la terapia imunosupresoare convenional.

Imunoglobulinele polivalente I.V. (Ig I.V.) exercit diverse efecte imunomodulatoare

i, ca urmare, sunt utilizate din ce n ce mai mult n tratamentul bolilor autoimune. Totui,

mecanismul lor de aciune rmne neclar (cel mai probabil, accelereaz catabolismul IgG). Ig

I.V. au fost folosite n terapia diferitelor manifestri ale LES (trombocitopenia, afectarea

SNC, SAPL, NL), cu efecte benefice prompte, dar de scurt durat. n NL, au fost raportate

cazuri de ameliorare a proteinuriei, a sindromului nefrotic i a creatininemiei. Pe de alt parte,

Ig I.V. pot avea (rar) efecte toxice tubulare renale, pn la necroz tubular acut. n

concluzie, tratamentul cu Ig I.V. este rezervat, ca i rituximabul, cazurilor rezistente la

terapia standard, cu CYC.

A.2. Tratamentul de meninere a remisiunii

Terapia de ntreinere urmrete evitarea recderilor i controlul bolii active remise

parial, dar cutnd s minimizeze, pe ct posibil, efectele adverse ale medicaiei

imunosupresoare. Regimul i durata optim a acestui tratament rmne controversat.

Protocolul standard al NIH prevede continuarea CYC ca tratament de ntreinere, n

bolusuri I.V. de 0,5 1 g/m2 la fiecare 3 luni, timp de 2 ani, n asociere cu doze mici de

prednison.

Studii mai recente au demonstrat c AZA (1 3 mg/kg/zi) i MMF (0,5 2 g/zi) sunt

mai eficace dect CYC pentru prevenirea recderilor NL, a deceselor i a IRC terminale, i au

mult mai puine efecte adverse infecioase, digestive i gonadale. ntr-un alt studiu,

ciclosporina A (CyA), 5 mg/kg/zi, s-a dovedit la fel de eficace ca i AZA ca terapie de

ntreinere, timp de pn la 4 ani. Ca urmare, C. Ponticelli consider c att AZA, ct i MMF

i CyA pot fi luate n considerare n terapia de meninere.

E-lea

rning

201

2

25

B. Tratamentul NL membranoase

NL membranoas reprezint aproximativ 20% dintre cazurile de NL. Evoluia i

prognosticul acestei forme sunt foarte variabile. n general, este considerat o form mai

uoar dect formele proliferative, dar prezint, n mod particular, un risc important de

complicaii trombotice i aterosclerotice. Terapia optim este neclar, deoarece exist puine

studii clinice controlate. Au fost testai diferii ageni imunosupresori (CYC, AZA, MMF,

CyA sau clorambucil), n combinaie cu corticosteroizi. Alegerea regimului terapeutic trebuie

s fie fcut n funcie de severitatea bolii.

n formele uoare (cu proteinurie sub-nefrotic i funcie renal normal), pentru

terapia de inducie se recomand PDN n doze mari, cu sau fr AZA, dar o alternativ ce

merit a fi luat n considerare este CyA + PDN n doze mici.

n formele moderate i severe (cu sindrom nefrotic sau insuficien renal) exist mai

multe opiuni terapeutice. Austin i Illei recomand PDN n doze mari (1-2 mg/kg la dou zile,

timp de 2 luni, apoi scdere progresiv n 3-4 luni, pn la circa 0,25 mg/kg la 2 zile), singur

sau n asociere cu CYC I.V. (bolusuri de 0,5-1 g/m2 la intervale de 1-3 luni) sau P.O. (2

mg/kg/zi), sau cu CyA (< 5 mg/kg/zi), sau cu AZA (2 mg/kg/zi). De asemenea, MMF este o

opiune rezonabil.

Recomandrile de tratament imunosupresor formulate de Boumpas et al (2005) sunt

redate n Tabelul 4.

3. Dializa

n IRC terminal, de obicei, activitatea imunologic a bolii se reduce, astfel c

manifestrile serologice i clinice se amelioreaz, dei exist excepii notabile. La pacienii cu

SAPL exist riscul trombozei fistulei AV.

4. Transplantul renal

Riscurile transplantului renal sunt legate, n mod particular la pacienii cu LES, de

afectarea cardiovascular, de riscul infecios i de riscul neoplazic. O evaluare cardiac atent

(ECG, echocardiografic, nuclear, eventual angiografic) este necesar nainte de transplant.

Loc pt. Tabelul IV

E-lea

rning

201

2

26

Cercetarea APL este obligatorie. De asemenea, pentru a se evita cumularea efectelor adverse

ale medicaiei imunosupresoare, se recomand ca transplantul s se fac la o distan de cel

puin 1-2 ani de orice astfel de terapie.

Riscul de recidiv a NL pe rinichiul transplantat este variabil (3 30%), dar, de cele

mai multe ori, leziunile histologice sunt uoare (mezangiale sau proliferative focale uoare) i

nu afecteaz funcia grefonului. n schimb, prezena APL crete riscul complicaiilor

trombotice, n particular ale grefonului renal, ce pot duce la pierderea acestuia.

Regimurile imunosupresoare de prevenire a rejetului nu difer de cele general

recomandate. Minimizarea dozelor de corticoizi este de dorit la toi pacienii, pentru evitarea

complicaiilor acesteia.

Pe termen lung, cei mai muli autori au raportat rezultate ale transplantului renal la fel

de bune la pacienii cu LES ca i la cei cu alte nefropatii. Prognosticul este mai ru la

pacienii de ras neagr, la cei cu APL i la cei care au fost tratai prin dializ peritoneal (vs

hemodializ) anterior transplantului.

Bibliografie

Austin HA, Illei GG. Membranous lupus nephritis. Lupus 2005; 14:6571

Balow JE. Clinical presentation and monitoring of lupus nephritis. Lupus 2005; 14: 2530

Boumpas DT, Sidiropoulos P, Bertsias G. Optimum therapeutic approaches for lupus nephritis:

what therapy and for whom? Nat Clin Pract Rheumatol 2005; 1(1):22-30

D'Cruz DP. Systemic lupus erythematosus. BMJ 2006; 332:890-894

Doria A, Iaccarino L, Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Turriel M, Petri M. Cardiac involvement in

systemic lupus erythematosus. Lupus 2005; 14:683686

Gill JM, Quisel AM, Rocca PV, Walters DT. Diagnosis of systemic lupus erythematosus. Am Fam

Physician 2003; 68:2179-86.

Hanly JG, Harrison MJ. Management of neuropsychiatric lupus. Best Pract Res Clin Rheumatol

2005; 19(5):799-821

Jadoul M. Optimal care of lupus nephritis patients. Lupus 2005; 14:7276

Keane MP, Lynch JP. Pleuropulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus. Thorax

2000;55:159166

Lai KN, Tang SCW, Mok CC. Treatment for lupus nephritis: a revisit. Nephrology 2005; 10:180-

188 E-lea

rning

201

2

27

Lenz O, Contreras G. Treatment options for severe lupus nephritis. Arch Immunol Ther Exp 2004;

52:356-365

Mok CC, Lau CS. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J Clin Pathol 2003; 56:481-490

Mok CC. Prognostic factors in lupus nephritis. Lupus 2005; 14:3944

Ponticelli C, Moroni G. Renal transplantation in lupus nephritis. Lupus 2005; 14:9598

Sidiropoulos PI, Kritikos HD, Boumpas DT. Lupus nephritis flares. Lupus 2005; 14:4952.

Sultan SM, Ioannou Y, Isenberg DA. A review of gastrointestinal manifestations of systemic lupus

erythematosus. Rheumatology 1999; 38:917-932

Tang S, Lui SL, Lai KN. Pathogenesis of lupus nephritis: an update. Nephrology 2005; 10:174-179

Vasoo S. Drug-induced lupus: an update. Lupus 2006; 15:757761

Waldman M, Appel GB. Update on the treatment of lupus nephritis. Kidney Int 2006;70:1403-1412

E-lea

rning

201

2

28

Tabel 1. Principalii AAN ntlnii n LES

Tip Sensibilitate Specificitate Semnificaie

AAN > 95% Nu Absena lor practic exclude LES

Anti-ADNdc 70% Da Risc crescut de nefropatie lupic

Anti-histone 50-70% Nu Aproape constant ntlnii n LES indus

de medicamente (95%)

Anti-

nucleoproteine

(factor lupic)

> 60% Nu

Sunt implicai n formarea celulei

lupice (= un PMN ce a fagocitat

material nuclear eliminat de un alt

PMN, agresat de Ac anti-nucleo-

proteine)

Anti-Sm 30% Da Specificitate 99% pentru LES

Anti-RNP 40% Nu Asociai cu sdr. Raynaud; mai rar cu

nefropatia lupic

Anti-SSa/Ro 30% Nu

Se asociaz cu lupus cutanat subacut,

iar la mamele cu anti-Ro, feii au risc de

a dezvolta reacii de fotosensi-bilitate,

lupus congenital i bloc A-V congenital.

Se asociaz, de asemenea cu sdr.

Sjgren (30-70%)

Anti-SSb/La 10% Nu Specificitate mare pt. sdr. Sjgren

E-lea

rning

201

2

29

Tabel 2. Anomalii ale rspunsului imun i ale imunoreglrii n LES

Hiperactivitatea limfocitelor B (LB)

Numrul LB activate, productoare de Ig, este crescut n sngele periferic

Anomaliile LB sunt prezente la membrii sntoi ai familiilor bolnavilor cu LES i

pot precede instalarea bolii

LB sunt mai susceptibile de activare policlonal de ctre Ag specifice

Nivelele serice crescute ale IL-6 i IL-10 pot promova hiperactivitatea LB

Rspunsul LB la semnale activatoare este anormal

Hiperactivitatea limfocitelor T (LT)

Numrul LT activate este crescut n sngele periferic

Procesele precoce ale activrii LT sunt anormale

Funciile LT sunt orientate predominant ctre stimularea LB i a produciei de Ig

LT stimulate produc cantiti mici de IL-2

Anomalii ale funciilor fagocitare

Celulele fagocitare nu pot lega sau procesa eficient complexele imune

Fagocitoza celulelor apoptotice este diminuat

Anomalii ale imunoreglrii

Epurarea deficitar a complexelor imune i a materialelor apoptotice, din cauza unor

defecte calitative sau cantitative ale unor componente ale complementului (C2, C4, C1q),

ale Fc i ale receptorului celular al C1q

Activitatea supresoare a celulelor T i NK este inadecvat

Controlul idiotipic al produciei de Ac este dereglat

E-lea

rning

201

2

30

Tabel 3. Corelaii anatomo-clinice:

Forma histologic Manifestri clinice Prognostic renal Tratament

imunosupresiv

NL mezangial AUA; rar SN, HTA sau IR Excelent Nu

NL focal AUA, adesea SN, HTA i IR Variabil Da

NL difuz SN, HTA i IR frecvente Variabil Da

NL membranoas De obicei, SN Variabil Da

NL sclerozant IRC + HTA Stadiu final al cls.

IV / V Nu

Nefrita tubulo-interstiial Acidoz tubular tip I (distal),

hiper/ hipokaliemie Negativ Da

Vasculita renal prin

depozite de CI IRA Negativ Da

Microangiopatia

trombotic

IRA, HTA sever

APL Variabil

Nu (plasmaferez,

anticoagulante)

Tromboza de ven renal SN + APL Variabil Nu (anticoagulante)

E-lea

rning

201

2

31

Tabel 4. Terapia imunosupresiv n NL (dup Boumpas et al, 2005)

Severitatea

bolii Terapie de inducie Terapie de ntreinere

NL

proliferativ

Uoar

PDN n doze mari (0,5-1 mg/kg/zi), 4-6 sptmni,

apoi scdere treptat, n 3 luni, pn la 0,125 mg/kg

la 2 zile

AZA 1-2 mg/kg/zi.

Dac nu se obine remisiune n 3 luni, se trateaz ca

formele intermediare sau severe.

PDN n doze mici ( 0,125 mg/kg la

2 zile)

AZA 1-2 mg/kg/zi.

Se poate ncerca n continuare

reducerea dozei de PDN o dat pe

an, dac remisiunea se menine.

Intermediar

MMF 2 g/zi (sau AZA?) + PDN ca mai sus.

Dac nu se obine remisiune n 6 luni, CYC n

bolusuri I.V. lunare MP idem, 6 luni (total 7

bolusuri). Alternativ: CYC 0,5 g I.V. la fiecare 2

sptmni 6 bolusuri. Se asociaz PDN 0,5

mg/kg/zi, 4 sptmni, apoi scdere progresiv.

MMF 1,5 g/zi, 6-12 luni, apoi 1 g/zi.

CYC I.V. la fiecare 3 luni, sau

AZA.

Sever

CYC I.V. lunar + MP I.V. lunar, 6-12 luni.

Dac nu se obine remisiune, MMF 2 g/zi sau

rituximab.

CYC I.V. la fiecare 3 luni, cel puin

1 an dup obinerea remisiunii, sau

AZA, sau MMF.

NL

membranoas

Uoar PDN n doze mari AZA. PDN n doze mici AZA.

Medie/sever

CYC I.V. la 2 sptmni 6 bolusuri MP.

Sau CyA (3-5 mg/kg/zi) AZA

Sau MMF + PDN n doze mari

PDN n doze mici, sau AZA, sau

ambele, n combinaie.

E-lea

rning

201

2

6. LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMICI NEFROPATIA LUPICII. EpidemiologieIII. EtiologieIV. PatogenezV. Manifestri cliniceManifestrile pleuro-pulmonare apar frecvent (65%), chiar n absena manfestrilor cutanate i articulare, uneori ca prim form de manifestare a bolii. Pot fi asimptomatice.Manifestrile cardiace sunt de obicei asimptomatice.Manifestri abdominaleManifestri hematologiceManifestri renaleManifestri neuro-psihice

VI. Explorri paracliniceIX. LES i sarcina

X. Evoluie. Complicaii. PrognosticXI. Tratament1. Msuri generaleNEFROPATIA LUPIC (NL)Rolul PBR n LESIII. Manifestri cliniceTratamentul proteinuriei. Dei dovezile directe n NL lipsesc, avnd n vedere rezultatele studiilor de la pacienii cu alte tipuri de nefropatii glomerulare, se recomand tratament cu IECA la toi pacienii cu NL la care proteinuria persist dup 6 l...

A. Tratamentul NL proliferative (clasele III i IV)A.1. Tratamentul de inducie a remisiuniiA.2. Tratamentul de meninere a remisiuniiTerapia de ntreinere urmrete evitarea recderilor i controlul bolii active remise parial, dar cutnd s minimizeze, pe ct posibil, efectele adverse ale medicaiei imunosupresoare. Regimul i durata optim a acestui tratament rmne controversa...Protocolul standard al NIH prevede continuarea CYC ca tratament de ntreinere, n bolusuri I.V. de 0,5 1 g/m2 la fiecare 3 luni, timp de 2 ani, n asociere cu doze mici de prednison.B. Tratamentul NL membranoase3. Dializa4. Transplantul renalBibliografieCorelaii anatomo-clinice:Tabel 4. Terapia imunosupresiv n NL (dup Boumpas et al, 2005)

SpecificitateAnti-ADNdc

DaAnti-Sm

DaAnomalii ale funciilor fagocitareAnomalii ale imunoreglrii