Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

  • Published on
    29-Nov-2015

  • View
    65

  • Download
    6

Embed Size (px)

DESCRIPTION

genetica

Transcript

Cele patru tipuri de tulburari genetice sunt :1

Bolile monogenice si sfatul genetic

Cele patru tipuri de tulburari genetice sunt :1. perturbarile ce intereseaza o singura gena, 2. multifactoriale, 3. cromozomiale, 4. mitocondriale. Cand o anumita gena produce o boala inseamna ca aceasta reprezinta o tulburare monogenica sau o modificare de tip Mendelian.

Bolile monogenice(mendeliene) sunt produse de modificari sau mutatii ce au loc la nivelul secventei ADN a unei singure gene. In momentul in care exista o mutatie la nivelul unei gene, functia produsului proteic care rezulta este alterata si apare boala.

Transmiterea autozomal dominanta caracteristici: 1. transmitere pe verticala boala apare la descendenti fara sa omita vreo generatie2. mostenire de la un parinte heterozigot cu un risc de 1:2 pentru ca descendentii indiferent de varsta sa prezinte boala; transmiterea tata-fiu defineste acest tip de mostenire3. ambele sexe sunt afectate cu aceeasi frecventa si severitate

4. proportia de cazuri produse de noi mutatii (primul caz in familie ce nu se mosteneste de la un parinte afectat) este crescuta in tulburarile ce sunt letale in uitero sau la varste mici.

5. membrii neafectati ai unei familii nu transmit boala urmasilor.Transmiterea autozomal dominanta este asociata frecvent cu malformatii, prezinta o variabilitate clinica si este mai putin severa decat transmiterea recesiva. Indivizii afectati de boli autozomal dominante sunt heterozigoti pentru gena ce produce boala, iar pentru forma de homozigot, aceste boli in majoritatea cazurilor sunt letale.1. Sindromul Ehlers Danlos

Este o boala genetica a tesutului conjunctiv ce afecteaza pielea, ligamentele, articulatiile, vasele sanguine si organele interne. Se caracterizeaza prin extensibilitate tegumentara, hipermobilitate articulara si fragilitate tisulara.Tipuri :

Sindromul Ehlers-Danlos tip 1 si 2 tipul clasicSe transmite autozomal dominant. Mutatia este localizata la nivelul genei COL5A1, COL5A2, COL1A1 pentru Ehlers Danlos tip 1 si pe gena COL5A2 pentru Ehlers Danlos tip 2.

Clinic: prezenta cicatricilor cu hipermobilitate articulara sugereaza forma clasica. Criterii majore hiperextensibilitate tegumentara, cicatrici atrofice intinse, hipermobilitate articulara, un istoric familal pozitiv; criterii minore piele neteda, ca de matase, pseudotumori de tip molluscoid ce se asociaza cu cicatricile si sunt localizate la nivelul punctelor de presiune(cot, genunchi), noduli subcutanati frecvent mobili, palpabili la antebrat si gamba, uneori calcificati si detectabili radiografic. Pot sa apara complicatiile hipermobilitatii articulare cum ar fi: entorse, dislocatii, subluxatii recidivante ale articulatiei umarului, genunchiului si articulatiei temporomandibulare, pes planus. Alte manifestari: hipotonie musculara, dezvoltare motorie intarziata, manifestari ale fragilitatii si extensibilitatii tisulare(hernie hiatala, prolaps anal in copilarie, incontinenta cervicala), complicatii chirurgicale(hernie postoperatorie).Sindromul Ehlers Danlos tip 3 tipul cu hipermobilitateSe transmite autozomal dominant, mutatia este localizata pe gena COL3A1.

Criterii majore: hiperextensibilitate variabila si/sau piele neteda, ca de matase, hipermobilitate articulara generalizata

Criterii minore: subluxatii articulare recurente(umar, genunchi, articulatie temporomandibulara), dureri cronice ale membrelor si articulatiilor,istoric familial pozitivSindromul Ehlers Danlos tip 4 forma vascularaSe transmite autozomal dominant, mutatia este localizata pe gena COL3A1 locus 2q31. Datorita mutatiilor genei ce codifica tipul 3 de procolagen(COL3A1) ce este componentul major al vaselor sanguine, viscere si uter, indivizii cu aceasta forma prezinta complicatii grave vasculare si gastrointestinale.

Criterii majore: piele translucida, fragilitate sau rupturi arteriale/intestinale/uterine, aspect facial caracteristic(buze subtiri, barbie ingusta, nas efilat, ochi mari), istoric familial pozitiv de sindrom Ehlers Danlos forma vasculara.Criterii minore: acrogeria, hipermobilitatea articulatiilor mici, rupturi de tendoane si muschi, talus varus, vene varicoase, fistula arteriovenoasa, pneumothorax, subluxatii articulare, luxatie congenitala de sold, dureri acute abdominale(manifestari ale rupturilor arteriale sau intestinale), desen venos particular pe torace si abdomen, hipermobilitatea articulatiilor mari si hiperextensibilitatea tegumentara, anevrisme arteriale, rupturi arteriale postoperator.Sindromul Ehlers Danlos tip 6 forma cu cifoscoliozaSe transmite autozomal recesiv, mutatia genei PLOD ce codifica lizil hidroxilaza ducand la o scadere a activitatii acesteiasi la modificari ale structurii colagenului. Exista 2 forme: 6A si 6B.

Criterii majore: laxitate articulara generalizata, hipotonie musculara severa la nastere, cifoscolioza prezenta la nastere sau in primii ani de viata, progresiva, fragilitate sclerala si ruptura globului ocular.

Criterii minore: fragilitate tisulara, habitus marfanoid, microcorneea, osteopenie radiologica, istoric familial.

Alte manifestari: hipotonie musculara pronuntata, fragilitate sclerala ce poate sa duca la ruptura globului ocular dupa traume minore, complicatii cardiovasculare(ruptura vasculara, dilatare/disectie de aorta si rupturi ale arterelor medii), prolaps de valva mitrala.Sindromul Ehlers Danlos tip 7 forma cu artrocalazie

Se transmite autozomal dominant. Exista 2 forme 7A si 7B. Pentru forma 7A exista mutatii la nivelul genelor colagenului tip 1(COL1A1), iar pentru forma 7B pe gena COL1A2.Criterii majore: hipermobilitate articulara generalizata si severa cu subluxatii recurente, luxatie congenitala de sold.

Criterii minore: hiperextensibilitate tegumentara, fragilitate tisulara, cicatrici atrofice, echimoze superficiale, hipotonie musculara, cifoscolioza, osteopenie radiologica.

Alte manifestari: statura mica datorita cifoscoliozei sau luxatiei congenitale de sold.

Sindromul Ehlers Danlos tip 7C forma cu dermatopraxie

Se transmite autozomal recesiv. Se datoreaza mutatiilor homozigote in gena ADAMTS2. Aceasta codifica peptidaza(capatul N-terminal) colagenului de tip 1, rezultand o deficienta a enzimei.

Criterii majore: fragilitate tegumentara severa, piele zbarcita, aspect asemanator cutis laxa

Criterii minore: textura neteda, moale a pielii, echimoze superficiale, ruptura prematura a membranelor, hernii importante.Alte manifestari: sclere albastre, micrognatia, laxitate articulara fara subluxatii, cute palmare.

Alte tipuri de sindrom Ehlers Danlos: tipul 5 cu transmitere legata de X, tipul 8(transmitere autozomal dominanta), tipul 9 cu transmitere legata de X (utilizarea si transportul deficitar al cuprului datorita scaderii activitatii lizil oxidazei dependenta de cupru, necesara in biosinteza colagenului si a fibrelor de elastina), tipul 10 (transmitere autozomal dominanta, asociaza agregare plachetara datorita unui defect al fibronectinei) si tipul 11 cu transmitere autozomal dominanta.

2. Sindromul MarfanSindromul Marfan este o boala genetica autozomal dominanta ce afecteaza tesutul conjunctiv datorata unei mutatii a genei ce codifica fibrilina 1(FBN1) localizata pe cromozomul 15q21.1. Mutatiile fibrilinei-1 au mai fost evidentiate si in alte tulburari ale tesutului conjunctiv(fibrilinopatii de tip 1) care ar putea reprezenta un diagnostic diferential, cum ar fi: ectopia cristalinului(boala genetica autozomal dominanta), sindromul Shprintzen-Goldberg, sindromul Weill-Marchesani(autozomal dominant), anevrismul aortic familial, fenotipul MASS (prolaps de valva mitrala, dilatarea inelului aortic fara disectie, modificari scheletice si ale pielii), variante ale sindromului Marfan, modificari scheletice de tip marfanoid. Exista si o mutatie a genei fibrilinei-2 ce conduce la un fenotip asemanator cu cel din Marfan(arahnodactilie contracturala congenitala sindromul Beals) habitus marfanoid, arahnodactilie, camptodactilie(flexia ireversibila a uneia sau a ambelor articulatii interfalangiene la unul sau la mai multe degete), deformari ale urechii, contracturi usoare ale articulatiei cotului, genunchiului si soldului, hipoplazie usoara a musculaturii gambei.

Fibrilina este constituentul extracelular microfibrilar major si este raspandit in tesutul conjunctiv elastic si non-elastic. Mutatiile FBN1 au fost descoperite la pacientii ce nu indeplineau complet criteriile de diagnostic pentru sindromul Marfan. FBN1 este o gena mare ce contine 65 exoni. Majoritatea familiilor cu sindrom Marfan sunt purtatoare de mutatii unice si au fost raportate mai mult de 140 de mutatii diferite.

Sindromul Marfan este o tulburare sistemica a tesutului conjunctiv cu o variabilitate clinica mare. Printre manifestari se numara cele ce privesc analizatorul vizual, sistemul osos si sistemul cardiovascular. Miopia este afectarea principala a globului ocular, cu prezenta subluxatiei de cristalin ce apare la aproximativ 60% din indivizii afectati. Bolnavii cu sindrom Marfan sunt expusi riscului dezlipirii de retina, glaucom, si formarea precoce a cataractei. Afectarea sistemului osos este caracterizata de formarea in exces a tesului osos si laxitatea articulara. Extremitatile sunt disproportionate in raport cu trunchiul(dolicostenomelie), iar cresterea excesiva a coastelor poate sa duca la deformarea toracelui pectus excavatum sau pectus carinatum. Scolioza este comuna si poate fi o forma usoara sau severa si progresiva. Morbiditatea si mortalitatea crescuta sunt date de afectarile sistemului cardiovascular. Printre modificarile acestuia se numara: dilatarea aortei la nivelul sinusurilor Valsalva, o predispozitie pentru ruptura si disectia aortei, prolaps de valva mitrala cu sau fara regurgitatie, prolaps de valva tricuspida si dilatatie de artera pulmonara proximala. Criteriile Ghent: Pentru a diagnostica sindromul Marfan trebuie sa evidentiem criterii majore in cel putin doua sisteme de organe si criterii minore in al treilea sistem. Astfel incat pentru sistemul osos este nevoie de 2 criterii majore sau unul major si doua minore. Pacientii sunt inalti si slabi, iar extremitatile sunt disproportionate in raport cu trunchiul(dolicostenomelia). Arahnodactilia este o trasatura comuna. Criteriile majore pentru sistemul osos sunt: pectus carinatum, pectus excavatum ce necesita tratament chirurgical, reducerea segmentelor corpului sau anvergura bratelor mai mare de 1,05, semnele Walker-Murdoch si Steinberg pentru arahnodactilie(al incheieturii mainii si al policelui) sunt pozitive, scolioza>20 sau spondilolisteza, reducerea extensiei articulatiei cotului(50% dintre pacienti pe langa anevrismele vasculare, defectele valvelor cardiace si diverticulii colonici.

Manifestari clinice:In general boala polichistica renala debuteaza in a 4-a a 5-a decada a vietii, ocazional in perioada fetala sau neonatala. Afectarea renala presupune aparitia chistelor renale bilaterale care produc modificari functionale(hipertensiune, capacitate de concentrare a rinichiului modificata), durere in hipocondru sau lombara, o durere acuta ce poate mima infectia, ruptura chistului sau nefrolitiaza, infectii de tract urinar, hematurie, proteinurie usoara si boala renala terminala.Afectarea extrarenala consta in aparitia de chiste hepatice inainte de varsta de 16 ani in mod neobisnuit. Aceste chiste hepatice pot fi observate la 75% dintre pacienti cu varsta >60 de ani. Poate sa apara fibroza hepatica congenitala si dilatatia segmentara a tractului biliar. Complicatiile acute ale chistelor sunt diverse de la infectie, hemoragie, rupura pana la torsiune, iar cele cronice sunt date de cresterea in dimensiune a ficatului: masa abdominala, ascita, obstructie venoasa portala(sdr. Budd-Chiari), hipertensiune portala cu hemoragie la nivelul varicelor, compresie de vena cava inferioara si de ducte biliare, icter. De asemenea chistele pot sa fie prezente si la nivel biliar sub forma chistelor intrahepatice biliare ce sunt mai frecvente la femei si se pot exacerba in sarcina. Alte localizari ale chistelor sunt: pancreas, ovar, creier.Manifestarile cardiovasculare sunt reprezentate de anevrisme intracraniene, artere dolicoectatice, dilatarea radacinei aortei, disectia de artere intracerebrale, coronare, toracice, iliace, aortice si splenice dar si defecte de valve cardiace. Alte semne: diverticuli colonici si hernii.Factorii de risc ce trebuie luati in considerare in vederea progresiei bolii polichistice renale sunt: gena PKD1, sexul masculin, cresterea in dimensiuni a rinichiului, hematuria, proteinuria, insuficienta renala incipienta, hipertensiune, prezenta a mai multe de 10 chiste renale inainte de varsta de 12 ani, tensiunea arteriala peste percentila 75 raportata la varsta, inaltime si sex, si boala polichistica renala.

6. Sindromul Rubinstein TaybiEste o boala autozomal dominanta, datorata deletiei sau mutatiilor heteroalelice ale genei CREBBP ce codifica proteina de legatura pentru componentul responsiv al AMPc(CREB).Gena se gaseste pe cromozomul 16p13.3. CREBBP este o proteina nucleara mare implicata in reglarea transcriptiei, remodelarea cromatiniana si integrarea diferitelor cai de semnalizare. La pacientii cu sindrom Rubinstein Taybi au fost raportate translocatii/inversii cromozomale, deletii la nivel sumbmicroscopic si microscopic si mutatii moleculare. Aceste mutatii ale genei CREBBP determina sindromul Rubinstein Taybi si leucemia mieloda acuta .Manifestarile clinice sunt variate. Exista modificari craniofaciale, printre care se numara microcefalia, frunte proeminenta, fisuri palpebrale, hipertelorism aparent, sprancene inalt arcuite, gene lungi, nas proeminent cu columela sub alae nasi, urechi malpozitionate, zambet cu grimase, maxilar hipoplazic, retrognatia usoara si bolta palatina ogivala. De asemenea se intalnesc si anomalii scheletice cum ar fi la nivelul policelui - falange terminale late, deformari severe ale angulatiei radiale cu modificari de forma ale falangei proximale, iar la nivelul degetelor picioarelor apar aceleasi modificari dar si falanga distala si proximala duplicata. Alte manifestari sunt: statura mica, clinodactilie(devierea laterala a degetelor mainii) la nivelul degetelui al 5-lea, falange terminale late, anomalii pelvice, ligamente laxe, articulatii hiperextensibile, anomalii vertebrale(spina bifida, cifoza, lordoza, scolioza), anomalii costale sau sternale(fuzionarea prematura, pectus excavatum sau carinatum, coaste cervicale, fuzionarea primei si celei de-a doua coaste), istoric de polihidramnios matern, hipotonie, intarziere in devoltare, retard mental variabil, tulburari de comportament/ psihiatrice, crize de epilepsie, patologie oftalmologica(strabism, erori de refractie, obstructie a canalului lacrimal, ptoza, coloboma, sindromul retractil Duane, vase fantoma, hipoplazia nervului optic, opacitati corneene, cataracta, glaucom congenital, modificari la nivelul retinei), patologie sto...