of 12/12

Biološke i hemijske mutacije

  • View
    578

  • Download
    2

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Seminarski rad : tema biološke i hemijske mutacije

Text of Biološke i hemijske mutacije

  • 2

    Sadraj

    Uvod ..................................................................................................................................................... 3 Hemijski mutageni ............................................................................................................................... 4

    Bioloki mutageni ................................................................................................................................ 7 Virusi .................................................................................................................................................... 7

    The HPV (Human Papilloma Virus) .............................................................................................. 7 The SV40 virus (Simian vacuolating 40 virus) .............................................................................. 7

    Bakterijske mutacije ............................................................................................................................. 8 Teratogeni ............................................................................................................................................. 8

    Genetiki teratogeni agensi .......................................................................................................... 8 Teratogeni agensi iz ivotne sredine ............................................................................................ 9

    LSD kao mutagen............................................................................................................................... 11

    Marihuana kao mutagen ..................................................................................................................... 11 Literatura ............................................................................................................................................ 12

  • 3

    Uvod

    Mutageni su faktori spoljanje sredine koji izazivaju mutacije. Svrstavaju se u tri grupe:

    1. hemijski mutageniu koje se mogu uvrstiti:

    pesticidi:

    o insekticidi

    o herbicidi

    o fungicidi

    o baktericidi

    hemijski dodaci hrani i piu (konzervansi, aditivi, zaslaivai i dr.) hemijski zagaivai vazduha: SO2, CO2, CO, NO2 neki kozmetiki preparati neki lekovi

    neki antibiotici

    Prema dejstvu hemijskih mutagena na molekul DNK mogu se razlikovati:

    analozi baza (npr. 5-bromo-2-deoksiuridin; BrdU);izazivaju tranziciju, transverziju ili

    deleciju samo u toku replikacije DNK

    neke hemikalije (npr. kiseline)

    o alkilirajui agensi (npr. N-etil-N-nitrozourea; ENU) izazivaju tranziciju, transverziju ili deleciju u toku replikacije (S-faze), ali i u ostalim fazama elijskog ciklusa

    metilirajui agensi (na pr. etan metil sulfonat; EMS) policiklini ugljikovodici (npr. benzopireni) DNA interkalirajui agensi (npr. etidij bromid) ugrauju se izmeu baza susednih lanaca i

    deformiu lanac DNA agensi koji premouju dva lanaca DNA (engl. crosslinker), kakva je npr. platina oksidativni radikali

    2. fiziki mutageni:

    visoke i niske temperature

    ultraljubiasto (UV) zraenje (nejonizujue zraenje) ima malu prodornu mo (oko nekoliko mm) pa kod oveka moe da izazove promene samo u povrinskim elijama epidermisa; izaziva obrazovanje timidinskih dimera, odnosno, povezivanje susednih timina istog lanca

    DNK; ova oteenja na DNK mogu da isprave enzimi tzv. reper-sistema jonizujue zraenje u koje spadaju:

    o X-zraci,

    o gama-zraci,

    o korpuskulatorno zraenje (elektroni, protoni, pozitroni, alfa-zraci i neutroni); ono izaziva izbacivanje elktrona iz atoma i molekula u eliji koji sa drugim molekulima stvaraju jonizovane molekule, a oni se zatim razlau na visokoreaktivne jone i radikale koji oteuju DNK

    3. bioloki mutageni:

    virusi

    bakterije

  • 4

    Hemijski mutageni

    Svake godine spisak hemijskih mutacija je sve dui i dui i sadri veoma razliite hemikalije kao to su formaldehid,uretan,akridinske boje,nitro kiseline,vinilhlorid,soli azota,iperit i dr.

    Hemijski mutageni mogu djelovati direktno ili indirektno. Do ovoga dolazi do sposobnosti organizma da stvara antimutagene koji djeluju suprotno mutagenima.Takav jedan prirodni mutagen je enzimska katalaza.Kod nekih organizama nije bilo mogude izvoditi mutacije sa vodonikovim peroksidom,jer je u delijama bio veliki sadraj katalaze.Dodavanjem kalijevog cijanata koji inaktivira katalazu uspjelo se dobiti mutacije.

    Neki mutageni djeluju pri replikaciji dna,kao to su bazni analozi.

    Npr.5-brom uracil.(Slika 2)Atom broma djeluje tako to u spoju sa pirimidinovom bazom naruava ravnoteu u reakciji keto enolnih oblika.U prisustvu 5-brom uracila povedava se formiranje enolne forme.U ovoj reakciji keto forma 5-brom uracil vezuje se za adenin,a enolna forma za guanin.U prvoj replikaciji 5-brom uracil ulazi u sastav novog lanca DNA u keto formi u drugoj replikaciji u enlonoj formi,konano poslije tri replikacije dolazi do tranzicije AT u GC.2-amino-purin se vezuje s timinom.Do zamjene baza dolazi samo ako se u drugoj replikaciji DNA purin vee sa drugaijom bazom u odnosu na prvu replikaciju,pa se javlja tranzicija GC u AT.

    Slika 2. 5' bromuracil 1

  • 5

    Npr.Azotasta kiselina (Slika 3.) (HNO2).ova kiselina moe da dovede do gubitka amino grupe iz adenina ,guanina ili citozina ,od adenina-hipoksantin,a od guanina-ksantin.Kada se ne bi odstranjivale iz DNA ,neprirodne baze bi u osnovi promjenile gensku uputu.Azotasta kiselina dovodi do promjena tipa tranzicije GC u AT.Hidrokisl amin(HN2OH) u neutralin i slabo kiselim rastvorima vezuje OH grupu za NH2 grupu citozina,to dovodi do tautomerne promjene i zamjene citozina timinomtj.GC u AT. Grupa hemijskih mutagena ,kao to su alkilirajudi agensi,moe da pored modifikacije purinskih i pirimidinskih baza dovede do vezivanja DNA lanaca.Radi se o unakrsnom vezivanju etil ili metil grupe za purine(adenin ili guanin),nakon ega moe dodi do hidrolize veze izmeu purina i deoksiriboze i njihovog gubitka.Takvo povezivanje spreava normalnu replikaciju DNA,jer nastupaju razliite mutacije kao to su tranzicije i transferzije.Meu agensima koji indukuju ovakve promjene prvobitno je otkriven nitrogen mustad-derivat bojnog otrova iperita u kojem je atom sumpora zamjenjen CH3N grupom.

    Mutageni koji djeluju indirektno na sintezu DNA predstavljaju posebnu grupu hemijskih supstanci koje imaju slinu molekulsku strukturu.Pod uticajem uretana i slinih supstancija dolazi do velikih promjena u DNA tipa delecija i translokacija hromosoma.

    Slika 3. Azotasta kiselina 1

    Interkalirajudi agensi(Slika 1) (proflavin,akridin oran) su mutageni koji takoer djeluju pri replikaciji DNA .Ovi molekuli se ugrauju izmeu susjednih baza i dovode do deformacije lanaca DNA ili,pak prilkom sljedede replikacije u novo sintetisani lanac ugrauje se nova baza .Ili dolazi do gubitka baze jednog ili vie nukleotida.Ove promjene u broju nukleotida mjenjaju strukturu genetskog koda.U interkalirajudu grupu agenasa spadaju jo adrijamicin ,aktinomicin D i dr.

    Mutageni koji indukuju direktne promjene na DNA su modifikatori baza.

  • 6

    Slika.1.Interklairajui mutageni 1

    Alkilatori

    Ove hemikalije reaguju direktno sa odreenim bazama ,i ne zahtjevaju aktivnu DNA sintezu da bi djelovale ali zahtjevaju DNA sintezu da bi bile fiksirane.Veoma se esto koriste jer su jaki mutageni u skoro svakom bilokom sistemu.Primjeri alkilatora su:

    Etil Metan sulfonat,

    Metil metan sulfonat

    Dietilsulfat

    Mehanizam ovih mutagena je jo uvijek ne razjanjen.

    Aromatski agensi

    7,12-dimethylbenz-anthracen

    N-2-acetylaminofluoren

    Uzrukuju zamjene baza ,slino kao i mutageni analognih baza

    Izlaganje bakterijske stanice UV svijetlu ,dovodi do proizvodnje primarnog Ciklobutanskog dimera u susjednim pirmidinskim bazama.

    Kofein

    -mutagen koji izaziva mutacije onkogena c-K-ras,to je gen koji je najede mutiran kod raka pankreasa, i najede kod osoba koje su esto konzumirale crnu kafu.

  • 7

    Bioloki mutageni

    Otkriveno je 1970 tih,da onkogeni virusi mogu inducirati geneske mutacije delija sisara.Fenomen je popsmatran kod svih grupa DNA koje sadre viruse i neke retroviruse.Mutageni efekt testiranih virusa na genskom nivou ,nije preciziran na lokusu.Virusi induciraju takaste mutacije,ukljuujudi zamjene baza ,kao i delecije i insercije.Proces mutacije poinje rano nakon infekcije. Funkcija mutageneze je primjedena kod onkogena SV40(gen A), DNA lancu MMT-virusa(mouse mamary carcinoma virus),i ALLV(Avian Leukosis Virus).

    Virusi

    The HPV (Human Papilloma Virus)

    HPV,posebno E6 I E7 tip,onkogeni su koji spreavaju ili koe obuzdavanje tumorskih funkcija.Gen p53 je dio regulatornog puta ,koji uzrokuje da otedene delije uginu kada se ne mogu obnoviti(popraviti).E6 i E7 proteini inhibiraju ovu funkciju ,to doputa otedenim delijama da rastu nekontrolisano ,umjesto umiranja.

    Hepatitis B virus

    Hepatitis B ima najmanji genom.Animalni DNA virus ima specifinu razornu mod u delijama vie vrsta ukljuujudi i ovjeka.Hronina infekcija ovim virusom asocira sa karcinomom jetre.Delijska transformacija uzrokovana hepatitis B virusom odvija se pod sredstvom viralnog gena nazvanog X gen.

    The SV40 virus (Simian vacuolating 40 virus)

    The SV40 virus (Simian vacuolating 40 virus) koristi metod endovitoze kroz kaveolarnu vredicu ,da bi probuio membranu susjedne delije i promijenio DNA i RNA komponente rezultujudi delijsku smrt,i nastanak novih SV40 virusa Ovaj tip virusa takoer ima mogudnost spredavanja ekspresije p53 gena ,to rezultuje nekonrolisanim rastom delija ,ime nastaje maligni mezoteliom.To je najbolje prouen DNA tumorski virus na polju molekularne biologije.Genom i iRna ovog virusa su komplet sekvencirani.Mutacije koje indukuju transformaciju delije mogu biti izolirane i transformisani proteini pojedinih viralnih gena,mogu biti determisani i analizirani nakon izoacije gena.

    Papilomavirusi

    Indukuju benigne i maligne tumore u ljudi i ivotinja.Ima oko 60 razliitih vrsta papiloma virusa koji inficiraju epitelne delije nekih tkiva.Neki od ovih vrsta uzrokuju benigne bradavice.

    Herpesvirusi

  • 8

    Induciraju tumore kod vie ivotinjskih vrsta.Dva su lana herpes familije,Kaposis sarkoma-herpesvirus i Epstein-Barr virus,asociraj sa humanim kancerom.

    Retrovirus

    To je virus iz RNA familije virusa.Retrovirusi uzrokuju kancer u razliitih ivotinja ukljuujudi i ovjeka.On djeluje na T-limfocite ,to je rezultat ekspresije viralnog gena tax koji kodira regulatorni protein.

    Bakterijske mutacije

    Za bakterije je najstresnije kada ih tretiramo visokim koncentracijama antibiotika,naime to inducira njihov genetiki program za izazivanje mutacija,pa bakterije ponu brzo mutirati kako bi se prilagodile novoj situaciji.

    Neke bakterije kao to je Heliobacter pylori uzrokuju upalu,te zbog oksidacije uzrokuje otedenje DNA i smanjuje mogudnost repair sistema ,a time povedava rizik za mutaciju..

    Simbiotske bakterije ,kada mutiraju lue mutagen koji izaziva dalje mutacije:

    Sallmonela typhii

    E. Coli

    Teratogeni

    Teratologija je istraivanje abnormalnosti fiziolokog razvoja. Ova nauka obuhvata istraivanje ljudskih malformacija. Teratologija isto tako obuhvata razvojne stadijume koji nisu vezani za

    poroaj, poput puberteta. Ona se osim ljudi bavi i drugim ivotnim formama, ukljuujui biljke. Noviji termin razvojna toksinost obuhvata sve manifestacije abnormalnog razvoja, kao to su retardacija rasta ili zaostali mentalni razvoj bez strukturnih malformacija.

    Teratogeni agensi se mogu podeliti u dve kategorije po njihovoj etiologiji, na genetike i agense iz ivotne sredine. Svaka od ovih kategorija koristi razliite patoloke procese koji mogu da proizvedu embriopatologiju.

    Genetiki teratogeni agensi

    Oko 20-25% ljudskih malformacija koje se jave u prvoj godini ivota su uzrokovane genetikim agensima. Uroeni defekti uzrokovani ovim teratogenim agensima obuhvataju opseg patolokih procesa koji su odreeni pre zaetka, prisustvom nasleenih ili novo steenih genetikih abnormalnosti. Neki od uzronih mehanizama tih porcesa su: deficijencija gena, abnormalnost gena, hromozomsko preureivanje, hromozomsko brisanje i viak hromozoma. Mada faktori ivotne sredine mogu da doprinesu razvoju genetiki abnormalnog embriona, genetike abnormalnosti su glavni inioci patolokih procesa.

  • 9

    Teratogeni agensi iz ivotne sredine

    Aproksimativno 10% ljudskih malformacija koje se jave tokom prve godine ivota su uzrokovane agensima ivotne sredine, koji imaju nekoliko zajedinikih karakteristika.

    Sensitivnost etape - Postoje tri etape ljudskog embrionskog razvoja: oploavanje & implantacija, organogeneza i fetalni period. Podlonost embriona, kao i stupanj nepoeljnog dejstva uzrokovanog agensom, zavise od etape u kojoj je dolo do izlaganja.

    Odnosi doze i odgovora - Postoji kvantitativna korelacija izmeu magnitude embriopatskih dejstava i doze teratogenog agensa. to je via doza, to su ozbiljnije posledice.

    Efekti praga osetljivosti - Odnosi se na nivo izlaganja ispod kog pojava malformacija ili

    smrtnost nisu statistiki vei od kontrolnog uzorka. Genetika varijabilnost - Razlike u materinom transportu, metabolizmu, apsorpciji i

    distribuciji agensa u sluaju sisara se moraju uzeti u obzir pri vrenju ekstrapolacija izmeu vrsta.

    Infekcije Doza i vreme izlaganja se ne mogu demonstrirati za replikacine teratogene agense.

    irok opseg razliitih hemikalija i faktora ivotne sredine su bilo mogui ili poznati teratogeni kod ljudi i ivotinja.

    Infektivni agensi:

    Citomegalovirus mikrocefalija,hidrocefalija,defekti neuralne cijevi,cerebralna kalcifikacija,mentalna retardacija.

    Rubeola katarakta,glaukom,gluhoda,bolesti srca

    Variela- bolesti koe,mentalna retardacija,miidna atrofija

    Treponema palidum-uroena gluhoda,hidrocefalus,mentalna retardacija,abnormalnosti kosti i zuba

  • 10

    Hemijski teratogeni:

    Danas je poznato manje od 30 teratogena (tablica 2.) (7). Budui d a j e 50% trudnoa neplanirano, trudnice i njihovi lijenici zatrauju konzultaciju klinikog farmakologa o izloenosti lijekovima u trudnoi. Neobino je vano da se trudnicama objasni tzv. "normalna uestalost" malformacija u trudnoi koja iznosi oko 3%.

    Uinak na fetus i novoroene

    Oteenje bubrega

    Multiple anomalije, slabije

    uenje

    Maskulinizacija enskog

    fetusa Neonatalni

    mekonijski ileus

    Sindrom sustezanja

    Ovisnost

    Srane greke, rascjep usne,

    nepca, genitourinarnog

    trakta

    Razne malformacije, porod,

    teine

    Razne

    malformacije

    Razne

    malformacije

    Ovisnost

    Vaginalna adenoza i

    adenokarcinom

    Fetalni alkoholni sindrom,

    neurorazvojni defekti

    Fetalni hidantoinski sindrom

    Ovisnost

    Struma, hipotireoza

    Defekt neuralne cijevi

    Prolongirana hipoglikemija

    Letargija, hipotonija,

    cijanoza, hipotermija

    Spontani pobaaj, abrupcija placente, prijevremeni

    poroaj, infarkt mozga,

    slabija sposobnost uenja

    Lijek

    ACE inhibitori

    amfetamini

    androgeni

    antikolinergici

    antidepresivi

    (tricikliki)

    barbiturati

    fenobarbiton

    busulfan

    ciklofosfamid

    citarabin

    diazepam

    dietilstilbestrol

    etanol

    fenitoin

    heroin

    jodid

    karbamazepin

    klorpropamid

    klomipramin

    kokain

  • 11

    LSD kao mutagen

    Nekoliko studija je provedeno ,u kojima se dokazuju mutageni efekti LSD-a.Nakon primjene intraabdominalnih injekcija LSD-a koncentracije 1-500 mg ,nisu pronaene nikakve mutacije kod tretirane grupe.Ali kada se poveala koncentracija na 5000 mg ,LSD je siginfikantno poveao proizvodnju spolnih recesivih letalnih mutagena.

    Wagner je na bazi nekoliko eksperimenata zakljuio da LSD interaguje direktno sa purificiranom DNA timusa,vjerovatno interkalirajui ,uzrokujui promjene u DNA strukturi.

    Marihuana kao mutagen

    Marihuana i duhan su ispitvani na mutagenu aktivnost.

    Analize pokazuju da dim duhana i marihuane uzrokuje promjene u metabolikoj aktivnosti.Mutagenost je povezana sa nitrogenom koji sadre.Te odatle poenje i kancerogeno dejstvo.

  • 12

    Literatura

    Tuci, N, Mati, Gordana: O genima i ljudima, Centar za primenjenu psihologiju, Beograd, 2002.

    Marinkovi, D, Tuci, N, Keki, V: Genetika, Nauna knjiga, Beograd Tati, S, Kosti, G, Tati, B: Humani genom, ZUNS, Beograd, 2002. Mati, Gordana: Osnovi molekularne biologije, Zavet, Beograd, 1997. Ridli, M: Genom - autobiografija vrste u 23 poglavlja, Plato, Beograd, 2001.

    Prentis S: Biotehnologija, kolska knjiga, Zagreb, 1991. Dumanovi, J, marinkovi, D, Deni, M: Genetiki renik, Beograd, 1985. Kosanovi, M, Dikli, V: Odabrana poglavlja iz humane genetike, Beograd, 1986. Lazarevi, M: Ogledi iz medicinske genetike, beograd, 1986. vob, T. i sradnici: Osnovi ope i humane genetike, kolska knjiga, Zagreb, 1990.