Baş Boyun Kanserlerinde Güncel Yaklaşım:

Moleküler Prognostik Faktörlerin Kliniğe Yansımaları

Dr. Sercan Aksoy

Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü

Medikal Onkoloji

20. Ullusal Kanser Kongresi

20 Nisan 2013, Antalya

Baş Boyun Tümörlerinde

Bilinen Prognostik Faktörler

• T bölgesi ve evresi

• N bölgesi ve evresi

• Tümör yanıtı

• Performans durumu

• Sigara öyküsü

• Moleküler biyoloji

Kanser ve Biyomarker

Biyomarker

4

Prognostik

Prediktif

Tanısal

FarmakoDinamik

Prognostik vs Prediktif

DNA

RNA

PROTEİNLER

Biyomarker

Tipi

Subtipler

Örnek

Baş Boyun

Klinik

Kulla

nımı

Genetik Gen Mutasyonu

Translokasyon

EGFR NSCLCS

HER2 Meme

BCR-abl

P53

EGFR

SGC

N

N

N

Genomik Gen Ekspresyon

Profili

Mamaprint Chung Signiture

HPV Signiture

N

N

miRNA NPC N

Patolojik

Histotype Non-squamoz ve

Pemtx cevap

IHC HER2 Meme

SCC vs Adeno

P53

P16

EGFR

Y

N

Y

N

Görüntüleme PET

Fonksiyonel MRG

İndüksiyon tedavisi

erken Yanıt

N

Diğer CTC EBV DNA

İnd. Tx Cevap

Y

Y

Tedavilerden Biyomarker Tespiti

• Randmomize Kontrollü Çalışmalardaki

Retrospektif Veriler

• Doku / Materyal tespiti

• Validasyon

• Prospektif Hipotez

Baş Boyun Tümölerinde Biyomarkerlar

• TP53

• Bcl-XL

• HPV / p16

• EGFR

• ERCC1

N=100

T2-4N0M0 Oral Kavite Tm

GST, P53, Bcl-2 ve bax eksp.

Bcl-2 (DFS)

• N=86 hasta

• Tedavi öncesi Dokuları incelenmiş

• Larinks Prezervasyonu

– P53 (%80 vs %59, P=0.03).

– Bcl-xL (%90 vs %60 P=0.02).

• Hastalar P53 ve BCL-xL ekspresyonuna göre

– Yüksek Riskli (Düşük p53, Yüksek Bcl-xL ekspresyonu)

– Orta Riskli

– Düşük Riskli (Yüksek p53, Düşük Bcl-xL ekspresyonu) Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;134(4):363-369. doi:10.1001/archotol.134.4.363

Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;134(4):363-369. doi:10.1001/archotol.134.4.363

Kaplan-Meier graph showing that, for patients in the chemotherapy arm of the study (n = 86), patients who had high p53 expression

tumors had statistically significantly longer larynx preservation compared with patients who had low p53 expression tumors (P = .02,

log-rank test).

Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;134(4):363-369. doi:10.1001/archotol.134.4.363

Kaplan-Meier graph showing that no difference in disease-free survival was observed based on p53 expression status (P = .98, log-

rank test) when pretreatment specimens from patients were analyzed (n = 86).

Kaplan-Meier graph showing that, for patients in the chemotherapy arm of the study (n = 70), patients who had low Bcl-xL

expression tumors had statistically significantly longer larynx preservation compared with patients who had high Bcl-xL expression

tumors (P = .02, log-rank test).

Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;134(4):363-369. doi:10.1001/archotol.134.4.363

Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;134(4):363-369. doi:10.1001/archotol.134.4.363

Kaplan-Meier graph showing that no difference in disease-free survival was observed based on Bcl-xL expression status (P = .73,

log-rank test) when pretreatment specimens from patients were analyzed (n = 70).

Kaplan-Meier graph showing that patients having tumors displaying the high-risk phenotype (tumors with low p53 expression and

high Bcl-xL expression) had significantly shorter time to laryngectomy compared with patients having the low-risk phenotype (tumors

with low p53 expression and low Bcl-xL expression) and the intermediate-risk phenotype (tumors with high p53 expression and low

or high Bcl-xL expression) (P = .03, log-rank test) (n = 57).

Kaplan-Meier graph showing that no difference in disease-free survival was observed among patients in the 3 biomarker profile

groups (P = .34, log-rank test) when pretreatment specimens from patients in the chemotherapy arm were analyzed (n = 57).

Figure Legend:

P53 - IHC

n Bölge/Tx pCR RR DFS OS

Costa, 1998 49 OC /PF IHC+ %40 IHC+ %30

- Fark YOK -

Shiga, 1999 68 HN/ P Bazlı IHC+ %72 IHC- %84

Fark YOK

-

Kumar, 2008

57 Larinks /PF IHC+ %86 IHC- %78

LarinPrzv>IHC+ -

Schumaker, 2008

535 HN/ RT vs CT/RT P53+GSTpi

IHC+ < CT/RT (sign)

NS

Tümör Supressor protein p53

N=560 Cerrahi olarak tedavi edilmiş.

%53 Mutant p53 taşıyor.

N Engl J Med 2007;357:2552-61.

Perrone F et al. JCO 2010;28:761-766

• 98 Oral Kavite Tümörü

• CF İndüksiyon Tedavisi

• %28 Tam Yanıt

• TP53 Mutasyonu& Tam Yanıt ilişkisi

Fonksiyonel P53 ve pCR

pCR pCR-YOK Toplam

(n)

Non-Fonksiyonel P53 %14 %51 21

Fonksiyonel P53 %86 %49 32

Toplam (n) 14 37 53

Perrone F et al. JCO 2010;28:761-766

Disease-free survival by response to chemotherapy.

Perrone F et al. JCO 2010;28:761-766

©2010 by American Society of Clinical Oncology

Overall survival by response to chemotherapy.

Perrone F et al. JCO 2010;28:761-766

©2010 by American Society of Clinical Oncology

Faz III TAX 324 Çalışması: TPF vs PF

Carboplatin—AUC 1.5 Weekly

Daily radiotherapy

P

P

F

F

T

Surgery as

needed

TPF: docetaxel 75 mg/m2 on Day 1 + cisplatin 100 mg/m2 on Day 1 + 5-FU 1000 mg/m2/day by continuous infusion on Days 1-4; q 3 wks x 3 cycles. PF: cisplatin 100 mg/m2 on Day 1 + 5-FU 1000 mg/m2/day as continuous infusion on Days 1-5; q 3 wks x 3 cycles.

RANDOMI

ZE

Posner MR, et al. N Engl J Med. 2007;357:1705-1715.

Patients with stage III-IV head

and neck SCC

without distant metastases and

with unresectable

tumors

HPV Durumuna Göre OS ve PFS (TAX 324)

Posner MR, et al. Ann Oncol. 2011;22:1071-1077.

Su

rviv

al D

istr

ibu

tio

n F

un

cti

on

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Survival Time, mos Pts at Risk, n

HPV positive HPV negative

HPV+ HPV-

56 55

53 38

51 27

49 23

42 22

40 20

35 10

20 6

13 3

3 2

P = 6.63e-8

PF

S D

istr

ibu

tio

n F

un

cti

on

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Time to Progression, mos Pts at Risk, n

HPV positive HPV negative

HPV+ HPV-

56 55

47 29

46 20

44 19

40 18

39 15

35 8

20 6

13 3

3 2

P = 5.64e-7

HPV Durumu ve Tedaviye Göre OS TAX 324

Posner MR, et al. Ann Oncol. 2011;22:1071-1077

Su

rviv

al

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Survival Time, mos Pts at Risk, n

PF HPV+ PF HPV- TPF HPV+ TPF HPV-

PF HPV+ PF HPV- TPF HPV+ TPF HPV-

28 29 28 26

25 21 27 16

24 15 26 11

24 13 24 9

19 13 22 8

18 12 21 7

15 5

19 4

9 3

10 2

5 2 7

1 2

-Tubulin

• Tubulinler globuler protein

–

–

• Mikrotubil oluştururlar.

• tubulinin

–Prognostik

–Taxan yanıtı ile ilişkili

TAX 324- Beta Tubulin II Expression

Cullen JCO, 2011

Faz III RTOG 0129

• Primary endpoint: OS HR (AFX-CB vs SFX): 0.90 (95% CI: 0.72-1.13; P = .18)

• Secondary endpoints

– PFS HR: 1.00 (95% CI: 0.81-1.23; P = .50)

– Local regional failure HR: 1.11 (95% CI: 0.85-1.44; P = .80)

– Distant metastasis HR: 0.81 (95% CI: 0.54-1.22; P = .14)

Key eligibility criteria:

Stage III or IV (except T1

N+ and T2 N1) SCC of

oral cavity, oropharynx,

larynx, or hypopharynx

Stratification factors:

Tumor site (larynx vs

nonlarynx)

Nodal stage (N0 vs N+)

Karnofsky PS (60-80 vs

90-100) (n = 743)

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

Accelerated Fractionation by

concomitant boost (AFX-CB)

72 Gy/42 fractions for 6 wks +

Cisplatin100 mg/m2 q 3 wks for 2 cycles

Standard Fractionation (SFX)

70 Gy/35 fractions for 7 wks +

Cisplatin100 mg/m2 q 3 wks for 3 cycles

Ang K, et al. ASCO 2010. Abstract 5507.

Ang et al. NEJM 2010

RTOG 0129: Risk Sınıflamsı

Orofaingeal Karsinoma (n=260)

p16 pozitif (N=187) p16 negatif (N=73)

< 10 Paket Yıl (93)

> 10 Paket Yıl (93)

>10 Paket Yıl (57)

< 10 Paket Yıl (16)

Düşük Risk N=123, %47

3 yıllık OS %94

Orta Risk N=73, %28

3 yıllık OS %67

Yüksek Risk N=64, %25

3 yıllık OS %42

N0-2a (29)

N2b-3 (64)

T2-3 (9)

T4 (7)

Risk Sınıflamasına Göre Sağkalım RTOG 0129 Çalışması

Ang KK, et al. N Engl J Med. 2010

Yrs Since Randomization

OS

(%

)

100

75

50

25

0

0 1 2 3 4 5

Yüksel Risk

Düşük Risk

Orta Risk

Farinks ve Supraglottik Larinks Hastaları

Sadece RT ile Tedavi edilmiş

Lassen P et al. JCO 2009;27:1992-1998

•Danish Head and Neck Cancer

Group (DAHANCA) 5 trial

•Sadece RT ile Tedavi edilmiş

Hastalar

•N=156

•p16INK4A

•p16INK4A pozitifliği 35 (%22).

Nichols A C et al. Clin Cancer Res 2010;16:2138-2146

EGFR+++ Prognostik

RT Lokoregenial Kontrol

DFS

Ang, 2002 Konvansiyonel ↓ ↓

Eriksen, 2004

Alterne ↓

Chan, 2004 KT→Konvansiyonel ↓

↓

Bentzen, 2005

Konvansiyonel Alterne

↓ ↑

• 50 Evre III Oral Kavite Tümörü

• Tedavi Öncesi Doku

• CF Tedavisi (İndüksiyon)

Kumar B et al. JCO 2008;26:3128-3137

Kumar B et al. JCO 2008;26:3128-3137

Kumar B et al. JCO 2008;26:3128-3137

Kumar B et al. JCO 2008;26:3128-3137

Baş Boyun Kanserlerinde Sık Görülen Biyolojik Değişiklikler

Değişiklik Oranı

• FGFR3 %19

• CDKN2A %18

• H-RAS %10

• PIK3CA %10

• K-RAS %1-%4

Diğer Markerlar

• ERCC1 high levels %71-%73

• HPV-positive %18-%38

Özet

• Çalışılan marker çok ancak

• Geçerli Klinik Kullanım

– Histolojik Tip

– İndüksiton Tedavisine Cevap

– HPV

– P16

• (Kemo)radio- kurable ancak unpredictible

• Uygun doku saklanmsı

• Tümörün biyolojik heterojinitesi önemli faktör