AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ

SEJTEK ÉS MOLEKULÁK

Az oktatási anyagok letölthetők az intézet honlapjáról:

www.immunology.unideb.hu

Login: student

Password: download

Évközi demonstrációk várható ideje: 11. és 14. hét

Mázló Anett

e-mail: mazlo.anett@med.unideb.hu

Miért kell immunológiát tanulnia egy gyógyszerész hallgatónak?

Az immunrendszerre ható gyógyszerek:

- Nem steroid gyulladáscsökkentők (NSAIDok)- Antihisztaminok- Immunmodulánsok: gyógyszerek, melyek

fokozzák, vagy csökkentik az immunválaszt- Antibiotikumok

Jó észben tartani:

1. Sok gyulladáscsökkentő vény nélkül kapható.

2. Az önmagukat kezelő betegek esetében előfordulhat, hogy a gyulladáscsökkentők elfedik a valódi tüneteket.

3. A betegek nem ismerik a reklámokból megismert szerek hatóanyagát, így könnyen túladagolhatják magukat azok kombinálásával, vagy fokozhatják a mellékhatásokat.

NSAIDok

FlurbiprofenIbuprofen

Naproxen

Diclofenac

Szalicilátok

Mesalazine / Mesalamine ASA

Immunszuppresszánsokantihisztaminok

Loratadin Desloratadine Dimetindene

ImmunszuppresszánsokLeukotrién antagonisták

Montelukast Zafirlukast Zileuton

Immunszuppresszánsok Steroid gyulladáscsökkentők

Methylprednisolone

Prednisolone

betamethasone BudesonideHydrocortisone butyrate

Immunszuppresszánsokantiproliferatív szerek

Cyclosporin A

Tacrolimus

Azathioprine Ciklofoszfamid Methotrexate

Mycophenolate mofetil

Sirolimus/Rapamycin

Monoklonális antitestek

Efalizumab Anti-D immunoglobulin

BasiliximabDaclizumab

IL-2R antagon

ists

Rituximab

Immunostimulánsok

Imiquimod IL-2

Peginterferon alpha 2b

Peginterferon alpha 2a

Immunitás

• immunitás (latin): védelem, mentesség (adófizetés alól)

• mitől kell megvédeni a szervezetet?– kórokozók (patogének: baktériumok, vírusok, gombák, egysejtű és

többsejtű élősködők)– tumorok– autoimmun betegségek

• alapvetően szükséges felismerő funkciók:– saját / nem saját– veszélyes / nem veszélyes

veszélyes saját: pl. tumoroknem veszélyes nem saját: pl. normál flóra

!

• nem (antigén-) specifikus• azonnali reakció• hatásfoka nem változik

lényegesen a válasz során• nincs memória

• antigénspecifikus• több nap alatt alakul ki• hatásfoka erősödik az

immunválasz során• van memória

Immunrendszer

Veleszületett/ Természetes Szerzett / Adaptív

Sejtes immun-válasz

granulociták monocita/makrofág dendritikus sejtek ölősejtek (pl. NK-sejt) hízósejt

CD4+ (segítő) T-sejtek CD8+ (citotoxikus) T-sejtek B-sejtek plazmasejtek

Humorális immun-válasz

komplement fehérjék citokinek akut fázis fehérjék antimikrobiális peptidek

antitestek

A veleszületett és szerzett immunválasz egyformán fontos szerepet játszik a patogének elleni védekezésben

A legtöbb fertőzést könnyen legyűri a veleszületett immunválasz, vannak azonban olyan kórokozók, melyeket csak

a szerzett immunválasz képes eliminálni a szervezetünkből

SCID: Súlyos Kombinált Immundeficiencia“bubble-baby”

Súlyos, életveszélyes fertőzéseknek vannak kitéve, ezért próbálták steril környezetben tartani őket

embrionális életben: szikzacskó, máj, lép vérszigetei

születést követően: vörös csontvelő- hosszú csöves csontok epifízisében- lapos csontokban (szegycsont, csípőcsont, bordák, csigolyák,)

FOLYAMATOS ÚJRAKÉPZŐDÉS

GYORS REGENERÁCIÓ

NAGYFOKÚ ADAPTÁCIÓ

AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KÉPZŐDÉSE

Plazmasejt

NK sejt

Szöveti dendritikus sejt

Hízósejt

Monocita Makrofág

Nyirokcsomói dendritikus sejt

Nyugvó limfocita

AZ IMMUNRENDSZER FUNKCIONÁLISAN ELTÉRŐ SEJTJEI

CSONTVELŐ

MIELOID ELŐALAK

LIMFOIDELŐALAK

HSC – önmegújító képesség HSC

monocitaDC neutrofilhízósejt

VÉRKERINGÉS

AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KIALAKULÁSA HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEKBŐL (HSC)

B-sejt T-sejtNK-sejt

TÍMUSZ

A BAZOFIL GRANULOCITÁK• a keringő leukociták 0,1 - 1,5 %-át teszik ki• citoplazmában nagy granulumok• 2 lebenyű sejtmag• hisztamin, heparin felszabadítás• nagy affinitású IgE receptorok• paraziták elleni védekezés, allergiás reakciók

A NEUTROFIL GRANULOCITÁK• vérben legnagyobb számban (a keringő leukociták

68%-át teszik ki, a keringő granulociták 99%-át alkotják)• fagocitózisra képesek• egészséges szövetben nem jellemző• szöveti sérülés hatására vándorlás, kórokozók eliminálása

(enzim, reaktív oxigén intermedier) • akut gyulladásos folyamatok fő sejtes résztvevői

AZ EOZINOFIL GRANULOCITÁK• leukociták 0,1- 5 %-a• fő bázikus fehérje, eozinofil peroxidáz• paraziták elleni védekezés, allergiás reakciók

MONOCITÁK

• eredet: csontvelői pluripotens előalakokmieloid progenitor

• méret: 10-15um• sejtmag: bab alakú• lokalizáció:keringésben

keringésből kilépve: makrofág

SZÖVETI - TESTÜREGI

MAKROFÁGOK

• fagocitáló sejtek• hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC)• fő típusaik (szöveti lokalizáció alapján):

a) mikroglia (agy)b) Kuppfer-sejtek (máj)c) hisztiociták (kötőszövet)d) oszteoklasztok (csont)e) alveoláris makrofágok (tüdő)

• funkció: celluláris és humorális immunválaszban egyaránt (fagocitózis, citokin termelés, antigén prezentáció)

DENDRITIKUS SEJTEK(gyűjtőfogalom)

• eredet: mieloid vagy limfoid progenitor sejtekből• lokalizáció: az éretlen dendritikus sejt a véráramból a

szövetek közé vándorol, ahol patogén felvételét követően érett dendritikus sejtté válik miközben a nyirokcsomóba vándorol

• hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC)

• fő típusaik:

a) mieloid DC-k: - Langerhans sejtek (mukóza,

bőr) - interstíciális DC-k (máj, lép,

stb.) b) limfoid DC-k: - tímusz DC-k

- plazmacitoid DC-k (pDC)

Follikuláris DC-k: a nyirokcsomók centrum germinatívumainak stróma eredetű sejtjeiNyilak: iccosomák (immunkomplexekkel fedett „testecskék”)

A HÍZÓSEJTEK

• eredet: mieloid progenitor sejtek

• lokalizáció: keringésben nincsenek jelenszöveti térben differenciálódnakfőként a kis erek környékére lokalizálódnak

• funkció: aktiválás során a belőlük felszabaduló vazoaktív aminok az erek permeabilitását szabályozzák

fontosak a gyulladás kialakításábanallergiás folyamatok fő effektor sejtjei (FceRI a felszínen)

KÖZÖS LIMFOID PROGENITOR SEJT

B limfocita T limfocita (Bursa fabricii (madár!)) (Thymus)

érés:csontvelőben kezdődik

csontvelőben folytatódik csecsemőmirigyben folytatódik

további differenciálódás:perifériális szövetekben

aktivációt követően:

plazmasejt effektor T-sejt: - citotoxikus T-sejt

- segítő T-sejt

• eredet: csontvelői pluripotens előalakok

limfoid progenitor• fejlődés: Bursa ekvivalens szövetekben

(magzati máj, majd csontvelő)• lokalizáció: a keringésben lévő limfociták 5-10%-a B-limfocita a

csontvelőből keringésen keresztül a másodlagos nyirokszervekbe

vándorolnak - hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC)• aktiválás: antigén, makrofággal vagy T-limfocitával való kölcsönhatás,

limfokinek, citokinek• aktiválás során plazmasejtté vagy memóriasejtté differenciálódnak

B-LIMFOCITÁK

PLAZMASEJTEK

• funkció: ellenanyag termelés humorális immunválasz

• eredet: csontvelői pluripotens előalakok

limfoid progenitor

• fejlődés: tímuszban (csecsemőmirigy)

• lokalizáció: a timociták a tímuszban (elsődleges nyirokszerv) érnek

immunkompetens T-sejtekké, a perifériás nyirokszervekbe már TCR-t

hordozó T limfocitaként jutnak

• csak az APC-k által, az MHC molekulákban bemutatott antigéneket

ismerik fel

• fő típusai:

- T segítő (CD4+)

- T citotoxikus (CD8+)

- T regulátor (szuppresszor)

T-LIMFOCITÁK

NK SEJTEK(natural killer)

• eredet: csontvelői pluripotens előalakok• limfoid progenitor• keringésben 5-10%• limfocitáknál nagyobbak• citoplazmájukban számos granulum van• nincs antigénkötő sejtmembrán receptoruk („null sejtek”)• természetes immunitás fontos elemei

A LIMFOCITA POPULÁCIÓK MEGOSZLÁSA AZ EMBERI VÉRBEN

Veleszületett immunitás

(gyors válasz)

Adaptív immunitás(lassú válasz)

Hivatásos fagocita sejtek makrofágok

neutrofil granulocitákdendrtitikus sejtek

a fagocitált sejtek, molekulák módosíthatják a sejt funkcióit

a fagocitózist enzimatikus lebontás követi

Hivatásos antigén prezentáló sejtek makrofágokB-limfociták

dendrtitikus sejtek

MHC molekulákat fejeznek ki (MHC II-t is!)

a fehérje lebontási termékeket (peptidek)az MHC molekulák segítségével mutatják be a T limfocitáknak

LIMFOCITA

LIMFOCITA

MONOCITAneutrofil

granulocita

bazofil granulocita

neutrofilgranulocita

eozinofilgranulocita

A FEHÉRVÉRSEJTEK TÍPUSAI PERIFÉRIÁS VÉRKENETBEN

Sejttípus Százalékos arány (%)

NeutrofilLimfocitaEozinofilBazofilMonocita

40-7520-501-6<12-10

VÉRKÉP

kommunikáció

A P C T

közvetlen kapcsolat adhéziós molekulák révén

közvetett kapcsolat citokinek révén

vagy

Immunrendszer

Veleszületett/ Természetes Szerzett / Adaptív

AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ MOLEKULÁK

Sejtfelszíni molekulák: • receptorok (pl. PRR-ek, BCR, TCR, citokin-rec.) • kostimuláló molekulák (pl. B7, CD40)• adhéziós molekulák (integrinek, szelektinek, mucinok, stb.)

Oldott molekulák:• ellenanyagok• Citokinek (interleukinok, interferonok, kemokinek)• komplement komponensek• metabolitok

Az antigén felismerésben valamint a dendritikus és T-sejt kölcsönhatásban résztvevő fontosabb

sejtfelszíni molekulák

A CITOKINEK LEGFONTOSABB SAJÁTSÁGAI

• Az indirekt sejt-sejt közötti kommunikáció legfontosabb közvetítői a citokinek, amelyeket az immunrendszer “hormonjainak” is neveznek.

• A citokinek kis koncentrációban képesek hatni.

• Egy adott sejt válaszadó képességét a citokin-specifikus receptorok megjelenése határozza meg.

citokinek

kemokinek interleukinek

monokinek

limfokinek

MHC

IL-1

bakteriálisendotoxin

makrofág

T-sejtTCR

citotoxicitás monokinek adhéziós molekulák

aktiváció IL-2R limfokinek

prosztaglandinok lázaluszékonyságfájdalomküszöb fogyás

autokrin parakrin

end

okrin

Az interleukin-1 pleiotróp hatása

PRR ligand

aktiváció elősegítése

lázkeltés

aktiváció elősegítése

INTERLEUKINEK (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, TNFα)fehérvérsejtek funkcióit befolyásoljákfehérvérsejtek közötti kommunikáció

KEMOKINEK (IL-8, CCL21)kemotaxis kiváltásaadhézió fokozásaleukociták aktiválása

makrofágok, endotél sejtek, keratinociták, fibroblasztok, simaizom sejtek, T limfociták termelik

I TÍPUSÚ INTERFERONOK (IFNα, IFNβ)természetes immunitás elemeivírus ellenes védelemben játszanak szerepet, glikoproteinek

fertőzött sejtek, plazmacitoid dendritikus sejtek

II TÍPUSÚ INTERFERON (IFNγ)Th1, CD8+ és NK sejtek termelikfő hatásuk a makrofágok aktiválása

CITOKINEK