IV

IV. Antigenele

Reprezint substane (vii sau particule inerte) ce sunt recunoscute ca i non-self de ctre organism. Antigenele sunt capabile s induc un rspuns imun umoral specific (definit ca i umoral din cauza participrii moleculelor de anticorpi cu rol de mediatori) i/sau un rspuns imun celular (prin participarea celulelor reacionate de ctre antigene).

Non-self reprezint nu numai structur strin, dar i un aranjament particular al aminoacizilor n cadrul structurii primare a proteinelor, care poate fi expus la suprafaa celular i recunoscut ca i non-self.

La modul general, antigenele capabile s induc un rspuns imun, sunt definite ca i imunogene i pot fi macromolecule (cu o greutate molecular mai mare 10.000 D); de obicei sunt proteine, mai rar glucide i lipide.

Pentru a fi imunogen (capacitatea de a induce sintez de anticorpi specifici) un antigen trebuie s posede cteva caracteristici:

- s fie recunoscut ca i non-self,

- pe suprafaa lui s existe determinani antigenici (recunoscui ca i epitopi) care vor induce antigenicitatea i imunogenicitatea.

Antigenele cu muli determinani antigenici (celule, esuturi, fragmente de: bacterii, virusuri, parazii, animale) pot fi: structurile proteice sau macromoleculele glucoproteice libere (care sunt foarte uor fagocitate), sau legate de anumite celule specializate cum sunt APC (Celulele Prezentatoare de Antigen) celule cu rol pregtirea i prezentarea antigenelor.

Antigenicitatea depinde de:

persistena unei molecule antigenice n organism,

structura chimic (proteinele i glicoproteinele sunt foarte imunogene),

modul de prezentare a epitopului pe suprafaa celular,

calea de inoculare a antigenului.

Substanele chimice simple (cu greutate molecular mai mic de 10 kD) se recunosc ca i haptene sau antigene incomplete (cum sunt medicamentele, molecule lipidice, glucidice, toate recunoscute ca i alergeni) i nu posed capacitatea de a fi imungene; aceste structuri sunt capabile s devin imunogene doar cnd sunt legate de o protein carrier cu ajutorul creia vor avea o greutate molecular mai mare. Chiar dac haptena nu induce sintez de anticorpi, este capabil s reacioneze cu anticorpii specifici (atunci cnd exist anticorpi specifici sintetizai n urma expunerilor anterioare la aceeai hapten); cel mai adesea se sintetizeaz molecule de IgE.

Pentru ca un anticorp s fie sintetizat mpotriva unei haptene, trebuie s existe o cooperare ntre limfocitele T i B (cooperare intercelular); celulele T vor fixa carrier-ul i vor expune haptena limfocitelor B, care vor fi activate i se vor transforma n plasmocite (celule sintetizatoare de anticorpi specifici anti-hapten) (fig. 11).

Fig. 11. Cooperarea intercelulara

Determinanii antigenici, cunoscui i ca epitopi, variaz ca i numr de la un antigen la altul, fiind ntr-un numr mai mare cnd molecula este mai mare, conformndu-se profilul antigenic.

Valena antigenic variaz n funcie de greutatea molecular a moleculei de antigen. De exemplu, molecula de hemoglobin (cu o greutate molecular de aproximativ 32 kD) are 6 situsuri combinative (valene), molecula de mioglobin (cu o greutate de 17 kD) are 3 valene.

n cazul unui antigen proteic exist epitopi diferii (capabili s induc sintez de anticorpi specifici diferii, practic pentru fiecare tip de epitopi) iar n cazul unui antigen polizaharidic exist epitopi repetitivi (unii dintre ei cu funcii dominante).

Pentru fiecare tip de epitop, n populaia limfoid exist un corespondent, reprezentnd o clon limfoid. Ca i regul general, un epitop selecteaz o clon limfoid propice (care va fi activat i va expansiona) rezultatul fiind sinteza de anticorpi specifici; etapa final este combinaia dintre antigen i anticorpul specific.

Configuraia spaial influeneaz grupurile determinante acest lucru poate fi explicat prin faptul c fiecare epitop (diferit) va induce sintez de anticorpi specifici care posed un situs potrivit, denumit paratop, care prezint specificitate fa de epitop.

Exist situaii cnd antigenul induce sintez de anticorpi, iar acetia sunt capabili s reacioneze i cu structuri antigenice similare celui care le-a indus producia recunoscui ca i antigene cross-reactive; aceste antigene posed n comun structuri similare sau chiar identice, rezultatul fiind cross-reacii (de exemplu streptococul -hemolitic grup A posed structuri similare cu cele miocardice umane).

n ceea ce privete recunoaterea structurilor antigenice de ctre celulele mitogene active, antigenele se pot clasifica n: antigene naturale, antigene strine, antigene self i antigene ale sistemului de histocompatibilitate:

- antigenele naturale: pot fi solubile (proteine, polizaharide) sau corpusculare (virusuri, bacterii, parazii etc); pentru a fi imunogenice, proteinele trebuie s aib o greutate molecular ntre 4 kD i 20 kD (unele sunt nalt imunogene de exemplu albumina, glicoproteinele serice, n timp ce altele sunt slab imunogene).

- marea majoritate a antigenelor, sunt antigene strine sunt reprezentate de: proteine, nucleoproteine, lipoproteine, glicoproteine, polizaharide cu greutate molecular mare; dintre acestea:

- a. antigene microbiene cum sunt: capsula, peretele celular, flagelii, pilii, toxinele, anvelopa viral i

- b. antigene non-microbiene - care includ: polenul, celulele sanguine, proteinele serice, rejetul de esut etc.

- antigenele self sunt antigene autologe, fiind capabile s devin imunogene, n anumite condiii:

- prin eliberarea n circulaie a componentelor sechestrate (din creier, testicule, tiroid, cristalin) care nu circul libere n condiii fiziologice, nevenind n contact cu sistemul limfoid n cursul procesului de maturare imunologic; dac accidental aceste structuri vin n contact cu sistemul imun, vor induce un rspuns autoimun;

- cnd exist tulburri funcionale ale limfocitelor T

- n caz de tumori se vor forma structuri antigenice (antigene specifice tumorale nuntrul sau pe suprafaa celulelor tumorale) care se identific n 3 categorii:

- a. antigene tumorale asociate virusului

- b. antigene asociate rejetului de gref

-c. antigenele oncofetale (embriofetale) sau antigenul carcinofetal; aceste antigene sunt prezente doar n perioadele embrionare i fetale, dar pot reapare la indivizii cu patologie tumoral, din cauza unei depresii genetice (de exemplu -fetoproteina i antigenul carcino-embrionar); -fetoproteina este o glicoprotein seric, la adult concentraia este foarte sczut (2-5 ng/ml); n condiii oncogenice, concentraia crete, devenind un marker al carcinomului hepato-celular sau al tumorilor cu celule germinative; antigenul carcino-embrionar este un antigen proteic i un marker al tumorilor de tract gastro-intestinal sau respirator.

antigene de histocompatibilitate (a se vedea n continuare).

Specificitate antigenic

Este determinat doar de determinanii antigenici, nu de ntreaga molecul. Aceasta explic de ce 2 antigene au aceeai specificitate cnd au epitopi identici (chiar dac restul celulei este diferit) sau 2 antigene sunt diferite cnd posed epitopi diferii (chiar dac restul moleculelor este identic).

Specificitatea de specie (specificitatea izo-antigenic)

Toi membrii unei anumite specii posed antigene specifice, care nu se gsesc la membrii altor specii.

Specificitatea de organ

Un individ prezint antigene caracteristice de organ, esut (de exemplu: de cristalin, hepatic) care nu sunt prezente pe alte structuri ale individului.Antigene heterofile

Sunt antigene ce se gsesc n esuturile membrilor aparinnd unor specii total diferite (de exemplu antigenele Forssman care exist la mamifere, reptile cu snge rece, peti, dar i bacterii: Salmonella, Shigella, Neisseria, Clostridium; un alt exemplu este streptococul -hemolitic grup A care are antigene comune, ca i structur, cu cele ale muchiului cardiac uman i cu esutul conjunctiv uman).

Antigenele specifice celulare

Sunt denumite i markeri antigenici de suprafa; pe baza lor este posibil identificarea populaiilor celulare.

Unul dintre antigenele prezente pe suprafaa tuturor celulelor unui individ (ca i parte a membranei celulare) este antigenul de histocompatibilitate; acest antigen nu difer de la un organ la altul sau de la un esut la altul al aceluiai individ, dar difer ntre indivizii aceleiai specii.

Antigenele de histocompatibilitate sunt codate genetic, de ctre 2 loci diferii de histocompatibilitate, localizai pe gene diferite (locii pentru sistemul major de compatibilitate sunt localizai pe cromozomul 6); pe lng acetia sunt recunoscui si loci pentru sistemul minor de histocompatibilitate (antigene minore de histocompatibilitate) care prezint o imunogenicitate sczut.

Clasificarea antigenic

a. din punct de vedere al organismului care recunoate structurile non-self, antigenele pot fi clasificate ca i: antigene autologe, allo-antigene sau xeno-antigene.

Antigenele autologe se dezvolt n funcie de structura chimic sau modificrile structurilor self, dar apar i n tulburrile sistemului imun, cnd dispare tolerana fa de structurile self, astfel transformndu-se n structuri imunogenice; aceste condiii induc un rspuns autoimun (patologie autoimun).

Allo-antigenele sau izo-antigenele sunt prezente numai la anumii indivizi ai unei specii, fiind capabile s induc producie de izoantigene la ali indivizi din aceeai specie (de exemplu antigenele sistemului OAB, antigenele de histocompatibilitate, markerii celulelor limfoide etc).

Xeno-antigenele aparin diferitelor specii; aceste structuri sunt ntotdeauna recunoscute ca i non-self.

b. din punct de vedere al claselor celulare care pot fi activate de ctre antigene, se disting: antigene timo-dependente i antigene timo-independente.

Antigenele timo-dependente sunt recunoscute de limfocitele Th; aceste antigene se gsesc larg rspndite n natur, de obicei fiind molecule ne-polimerizate.

Antigenele timo-independente nu implic participarea limfocitelor T, fiind capabile s activeze direct limfocitele B; acest tip este reprezentat de molecule polimerizate, ce prezint determinani antigenici repetitivi (de exemplu endotoxinele, polizaharidele din capsula pneumococului).

c. innd cont de calea utilizat de celulele fagocitare n procesarea antigenelor, exist 3 tipuri:

- tipul I prima clas antigenele nu sufer nici un fel de modificare molecular; antigenele sunt expresate pe lanul a al MHC (a se vedea reprezentarea schematic fig. 12) al APC (celulelor prezentatoare de antigen).

- tipul II clasa secund cnd antigenele sunt desfurate spaial, pentru a se evidenia epitopii.

- tipul III clasa a treia antigenele necesit a fi divizate n fragmente, de ctre celulele fagocitare, pentru a fi re-expuse pe suprafaa celulelor ca i fragmente de epitopi.Superantigenele (SAG)

Reprezint o familie de molecule, ce aparin fie:

a. toxinelor bacteriene, sau

b. produilor codai de genele retrovirale.

a. exotoxinele (de exemplu enterotoxina, toxina exfoliativ, a sindromului de soc toxic ale stafilococului aureus coagulazo (+) pe scurt stafilococului patogen, toxinele eliberate de unele tulpini ale streptococului piogenes de grup A, toxina eliberat de Clostridium perfringens) toate sunt capabile s dezechilibreze homeostazia sistemului imun.

S-a dovedit c, n general, pentru activarea extensiv a limfocitelor T este nevoie doar de cantiti mici de toxine.

b. din aceast categorie, se pot meniona: superantigenele limfocitelor minore (MLS-Minor Lymphocytes Superantigens) sau proteina N ce aparine nucleocapsidei virusului rabiei.

Toate aceste superantigene stimuleaz un numr mare de limfocite T, inducnd un lan de procese complexe n cadrul sistemului imun, cauznd sindromul ocului septic pn la reacii autoimune; dar n acelai timp aceste proprieti se pot folosi n beneficiul terapeutic la diferite patologii, cum ar fi: artrite, SIDA, patologia malign, prin utilizarea caracterului imunomodulator al superantigenelor.

Replicarea celulelor T (sub influena superantigenelor) este acompaniat de o sintez important de IL-2, IFN i alte citokine.

n cazul toxicitii induse de superantigene, este implicat acelai proces de proliferare limfocitar, acompaniat de secreie de citokine, leucotriene i eliberare de ali factori pro-inflamatori.

Toate aceste fenomene, stimuleaz ntr-o manier pronunat diferite tipuri celulare, conducnd ntr-un final la imunosupresie i oc.

Proliferarea limfocitelor activate (indus de superantigene) are nevoie de prezena de celule accesorii: limfocite B, monocite, macrofage, celule dendritice, celule timice. Toate acestea expreseaz pe suprafaa lor molecule aparinnd clasei a II-a MHC (Complexului Major de Histocompatibilitate).

Clasa a II-a MHC constituie principalul receptor celular pentru superantigenele bacteriene, pentru antigenele clasice sau peptidele antigenice (procesate de APC- celulele prezentatoare de antigen); peptidele antigenice sunt fixate ntr-o cavitate format de i helix-ul structural al MHC clasa a II-a ; n cazul antigenelor neprocesate, acestea vor fi fixate de ctre MHC clasa a II-a , nafara situsului menionat anterior.

Recunoaterea superantigenelor de ctre limfocitele T

Legtura dintre superantigene i moleculele clasei a II-a MHC este primul pas necesar pentru recunoaterea antigenic; n acest mod ele se vor lega de limfocitele T; rezult 2 proprieti ale superantigenelor:

- se pot lega de moleculele clasei a II-a MHC i

- pot s activeze limfocitele T rezultatul este un complex trimolecular, format din: TCR (receptorul celulei T) - SAG (superantigenele) - MCH II (clasa a II-a a Complexului major de Histocompatibilitate).

Fig. 12 Prezentarea superantigenelor

V. Anticorpii

Recunoaterea structurilor non-self este markerul rspunsului imun adaptativ specific. Exist 2 tipuri distincte de molecule implicate: imunoglobulinele i receptorii pentru antigeni ai celulelor T (TCR-T-Cell receptors).

Diversitatea i heterogenicitatea sunt trsturile caracteristice ale acestor molecule; exist dovezi c rearanjamentul extins al genelor care genereaz imunoglobulinele i TCR st la baza abilitii de a recunoate o mare diversitate de antigene.

Imunoglobulinele

Sunt un grup de glicoproteine, prezente n ser, esuturi i n secreiile exocrine ale mamiferelor.

n organismul uman exist sub 4 forme diferite:

molecule libere (n fluidele organismului)

complexe Ag-Ac (antigen-anticorp)

molecule citofilice fixe (prin intermediul fragmentului Fc, care este un fragment C-terminal (carbon-terminal) cnd legarea are loc ntr-o manier nespecific; n cazul legrii specifice, particip fragmentul Fc care este NH2-terminal)

molecule fixe situate pe suprafaa celulelor B ca i receptori pentru antigene.

Contactul dintre antigene i celulele B este necesar pentru transformarea acestora n celule formatoare de anticorpi (plasmocite) care vor secreta cantiti mari de anticorpi. Moleculele de imunoglobuline legate de membrana celular a celulelor B au aceleai specificiti de legare ca i ale anticorpilor ce sunt produi de plasmocite.

Este necesar s se menioneze trsturile moleculelor de imunoglobuline care sunt diferite de ale altor proteine plasmatice, astfel:

capacitatea de a reaciona ntr-o manier specific cu antigenele (prin intermediul paratopului)

sensibilitatea fa de anumite enzime: papain, pepsin

abilitatea de a fixa componentele sistemului Complement activarea proceselor de fagocitoz (prin intermediul opsonizrii situaie n care imunoglobulinele se identific ca i opsonine)

sunt divizate n clase i subclase.

Se recunosc 5 clase diferite de imunoglobuline ce exist la mamiferele superioare, dup cum urmeaz: IgG, IgM, IgE, IgA i IgD. Aceste clase se disting ntre ntre ele, lund n considerare:

mrimea moleculei,

ncrctura electric (din punct de vedere electroforetic, migreaz de la fraciunea gamma spre fraciunea alfa a proteinelor serice normale) (fig. 13)

secvena AA

coninutul de carbohidrai (CH)

afinitate i aviditate (se refer la capacitatea de a recunoate antigenele i puterea de legare a unui singur situs combinativ sau a mai multor situsuri combinative)

Fig. 13. Mobilitatea electroforetic a proteinelor plasmatice

Structura anticorpilor

Cristalografia n radiaii X, demonstreaz forma de liter Y a moleculei de imunoglobulin.

Moleculele de imunoglobuline sunt compuse din dou tipuri distincte de lanuri polipeptidice (lanul L light i lanul greu H heavy) care sunt legate ntre ele prin legturi covalente i necovalente.

Lanul uor (L)

Are o greutate molecular de aproximativ 25.000 D i este prezent la toate clasele de imunoglobuline; lanurile uoare ale celor mai multe vertebrate exist sub 2 forme: denumite kappa (k) i lambda (), acestea fiind practic izotipuri ale lanurilor uoare.

Toate lanurile uoare prezint o poriune constant [poriunea C-terminal (carbon terminal) ce prezint 107 reziduri de AA, identificat ca i CL (Constant Light chain) i o regiune variabil (N-terminal denumit VL Variable Light chain) deoarece prezint variabilitate secvenial.

Lanul greu

Are aproximativ 50.000-77.000 D (aproximativ de 2 ori mai lung dect lanurile uoare) cu o structur distinct pentru fiecare clas i subslas; exist 5 tipuri diferite: i . Aceste tipuri determin clasa de imunoglobulin, respectiv: IgG, IgM, IgA, IgE i IgD.

Se poate discuta i despre existena subclaselor, doar la 2 tipuri de imunoglobuline: IgG i IgA.

n cazul clasei IgG exist 4 izotipuri (la baza lor stau 4 tipuri diferite de lanuri grele: i ducnd la identificarea a 4 subclase: IgG1, IgG2 IgG3 i IgG4.

Clasa IgA prezint 2 izotipuri: 1 i 2 iar subclasele se identific ca i IgA1 i IgA2.

Toate aceste tipuri de lanuri grele, posed o regiune variabil (VH) i un numr distinct de regiuni constante (CH).

Regiunea VH prezint o variabilitate mult mai mare dect regiunea VL (a lanului uor), ceea ce face s existe o abilitate mare n recunoaterea epitopilor (a determinanilor antigenici).

n cadrul ambelor regiuni variabile ale lanurilor grele i uoare anumite segmente scurte polipeptidice arat o variabilitate excepional segmente care se recunosc ca i regiuni hipervariabile (n concordan cu secvena AA), creindu-se astfel CDRs (Complementary Determing Regions) practic regiuni complementare. Regiunile variabile sunt pliate ntr-o aa manier ca regiunile hipervariabile sunt aduse aproape una de alta, pentru a se forma structura de suprafa care leag antigenul.

n cazul claselor IgG, IgA, IgD i IgE exist 3 regiuni constante CH (sau domenii) denumite CH1, CH2, CH3; deoarece molecula de IgM este cea mai mare, exist 4 domenii: CH1, CH2, CH3 i CH4.

Ca o regul care este strict respectat, n orice molecul de imunoglobulin cele 2 lanuri uoare sunt identice (fie k sau ), precum i cele 2 lanuri grele (fie , , , sau ).

Fiecare clas de imunoglobulin are funciile ei specifice, dar n general sunt molecule bifuncionale:

- domeniile omologe ale lanurilor grele i uoare sunt aezate n pereche, n fragmente Fab (Antigen Binding Fragment), care particip la legarea antigenului cu molecula de anticorp

- fragmentele C-terminal, sunt identificate ca i Fc (Crystallized Fragment) i au funcie efectoare, fiind implicate n:

- fixarea tisular,

- n activarea sistemului Complement i

- activarea celulelor implicate n rspunsul imun; aceste celule posed pe suprafaa lor receptori Fc, cu rol n legarea fragmentului Fc al moleculei de Ig.

- este recunoscut o alt component foarte important a moleculelor de imunoglobuline i anume regiunea balama (hinge region) localizat ntre domeniile CH1 i CH2; este o poriune flexibil, de aceea permite procesul de adaptare la forma epitopului, participnd la legarea de acesta.

Cu ajutorul proteazelor, s-a putut dovedi structura clasic (fig. 14) a moleculei de IgG, astfel:

- papaina o fitoproteaz cliveaz molecula de IgG la nivelul regiunii balama ntre domeniile C1 i C2 rezultnd 2 fragmente identice Fab i un fragment Fc,

- pepsina o alt enzim, genereaz 2 fragmente mari ale moleculei de IgG (practic 2 regiuni Fab care sunt legate una de alta, prin regiunea balama) i un fragment parial de Fc.

Fig. 14 Structura clasic a moleculei de IgG clivarea cu papain i pepsina:

VL Light Variable Region (Regiunea variabil a lanului uor); CL Light Constant Region (regiunea constant a lanului uor); VH Heavy Variable Region (Regiunea variabil a lanului greu); CH1, 2, 3 Heavy Constant Domains (Regiunea constant a lanului greu); Fc Cystallized Fragment (Fragmentul cristalizabil); Fab Antigen Binding Fragment (Fragmentul care leaga antigenul); Hinge Region (regiunea balama)

Diferenele secveniale (legate de succesiunea AA) ntre moleculele de imunoglobuline pot fi: izotipice, alotipice i idiotipice:

- variaia izotipic - genele pentru variantele izotipice sunt prezente la toi indivizii sntoi aparinnd aceleiai specii; genele pentru lanurile: 1, 2, 3, 4, , 1, 2, , , , k sunt toate prezente n genomul uman, de aceea se definesc ca i izotipuri.

- variaia alotipic se refer la variaiile genetice care exist ntre indivizii apainnd aceleiai specii, implicnd existena a diferite alele ale unui anume locus; de exemplu, varianta pentru IgG3 nu se gsete la toi indivizii, de aceea se definete ca i alotip apare ca i variant a regiunii constante a lanului greu.

- variaia idiotipic este o variaie a domeniului variabil, n mod particular la nivelul regiunilor hipervariabile; n general, sunt specifice pentru clonele individuale ale limfocitelor B.

- excluderea alelic pare s fie responsabil de sinteza unui unic anticorp alotipic (care s fie specific fiecruia dintre miliardele de antigene diferite cu care un individ vine n contact de-a lungul vieii); plasmocitele sintetizatoare de anticorpi sufer aceast excludere alelic.

Clasele de imunoglobuline

Clasa IgG

Molecula de IgG are o structur tipic (prezentat mai sus); posed 2 legturi disulfidice intra-lan uor (o legtur n regiunea variabil i cealalt n regiunea constant) i 4 legturi la nivelul lanurilor grele ;

Att n lanul uor ct i n lanul greu, primele domenii corespund regiunilor variabile (VH-lan greu, respectiv VL-lan uor).

Diferenele minime ntre subclasele de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4) sunt reprezentate de secvena de AA, care sunt concentrate n regiunea balama.

Clasa de IgG este clasa cea mai reprezentat n serul normal uman, reprezentnd 70-75% din ntreg rezervorul de imunoglobuline.

Clasa IgG, care este distribuit ntre spaiile intra i extravasculare, este reprezentanta major a rspunsului imun secundar (RIS). Anticorpii IgG maternali confer imunitatea temporar a nou-nscutului; prin traversarea placentei, moleculele de IgG confer un nivel crescut al imunitii pasive a nou-nscutului. IgG coninute n laptele matern, traverseaz selectiv tractul gastro-intestinal.

Dintre rolurile clasei IgG, menionm:

implicarea ei n ADCC (prin fagocitoza opsoninic)

ia parte la reaciile de neutralizare (IgG avnd funcia de anticorpi neutralizani)

activeaz sistemul Complement (n cursul reaciei de fixare a Complementului).

Clasa IgM

Clasa IgM are o structur pentamolecular; lanul greu posed secvena proprie de AA i au un domeniu constant n plus. Subunitile sunt legate prin legturi disulfidice ntre regiunile constante (la nivelul domeniului C3).

Molecula complet este format dintr-o regiune dens compactat central, ce posed brae care radiaz (aspect observat n microscopia electronic), avnd o configuraie tridimensional.

Aceast clas reprezint 10% din rezervorul de imunoglobuline serice; din cauz ca dimensiunea este mare, majoritatea acestei clase este situat intravascular i reprezint clasa de molecule activate n decursul rspunsului imun primar (RIP);

Tot din cauza dimensiunii, aceast clas nu poate traversa bariera placentar, neputnd participa la imunitatea dobndit a nou-nscutului.

Cnd moleculele de IgM se leag de flagelii bacterieni, capt o configuraie plat, de timbru dovedindu-se astfel flexibilitatea regiunilor balama (la nivelul domeniilor C2 i C3) (fig. 15).

O alt trstur a acestei clase este existena unui lan peptidic adiional lanul J, care st la baza reaciei de polimerizare ntre cele 5 molecule structurale.

Clasa IgM particip la amplificarea reaciilor de aglutinare, precipitare i activare a sistemului Complement.

Fig. 15 Configuraia timbru a structurii pentamoleculare a clasei de IgM

(polimerizare datorat existenei lanului J)

Clasa IgA

Lanul posed 4 domenii: VH, C1, C2 i C3; fragmenul C-terminal este capabil s lege covalent un lan adiional J rezultnd o structur dimeric; microscopia electronic arat n cazul clasei IgA o imagine de dublu Y;

Aceast clas reprezint 15-20% din rezervorul plasmatic al imunoglobulinelor serice.

IgA se gsete n mod predominant n secreiile suprafeelor mucoase, cum sunt: saliva, colostru, secreiile traheo-bronice, lacrimale, genito-urinare etc.

IgAs (IgA secretor) este constituit din 2 uniti de IgA, un component secretor i un lan J; spre deosebire de lanul J, componentul secretor nu este sintetizat de plasmocite (limfocite B activate), ci de ctre celulele epiteliale; structura dimeric este susinut n aceast configuraie de ctre lanul J secretat de ctre plasmocitele submucosale (fig. 16).

Subclasa IgA1 este cea mai reprezentat n ser, n timp ce IgA2 predomin n secreii; acest lucru se poate datora existenei microorganismelor de la nivelul tractului respirator i digestive, care au capacitatea de a cliva proteolitic subclasa IgA1.

Mecanismele de aciune la nivel mucosal nu sunt pe deplin nelese, probabil funcioneaz ca i obstacole n calea penetrrii bacteriene la nivelul celulelor epiteliale mucosale.

Fig. 16 Structura dimeric a unei molecule de IgAs

Clasa IgD

Aceast clas reprezint mai puin de 1% din totalul imunoglobulinelor serice; acest lucru s-ar putea datora susceptibilitii crescute la aciunea proteolitic, chiar la proteoliz spontan; se gsesc n cantiti mai mari la nivelul membranar al limfocitelor B, ca i receptori membranari; se presupune c intervin i n procesul de dezvoltare a memoriei celulare.

Clasa IgE

Exist n cantitti infime n fraciunea plasmatic a imunoglobulinelor. Sunt imunoglobuline citofilice, deoarece au capacitatea de a se lega de receptorii celulari specifici (FcR) ce exist pe suprafaa anumitor celule: eozinofile, bazofile, celule mastocitare de la nivelul mucoaselor: conjunctivale, nazale sau bronice.

Celulele menionate au toate n comun o trstur structural: prezena intracitoplasmatic a granulelor ce conin peptide biologic active (histamin, serotonin, bradikinin, heparin etc).

Aceast clas este implicat n imunitatea anti-helmintic i n reaciile de tip alergic (astmul bronic, febra de fn) cnd exist eozinofilie.

Sinteza de imunoglobuline

Aceste molecule sunt sintetizate sub un control genetic riguros; odat sintetizate, moleculele vor mbtrni, vor suferi un proces de descompunere i vor fi nlocuite de alte molecule nou sintetizate.

Ambele procese catabolic i anabolic interfer dinamic, rezultatul fiind meninerea homeostaziei n rspunsul imun de tip umoral.

Sinteza moleculelor de anticorpi, urmeaz anumite etape, astfel:

procesul de comutare vis--vis de clasa de imunoglobuline ce urmeaz a fi sintetizat

sintetiza lanurilor polipeptidice

secundar aceste lanuri se asambleaz se adaug componentele CH (domenii constante ale lanurilor grele) care variaz ntre 2-3 % la IgG1 pn la 10-12% la IgM, IgD i IgE

polimerizarea i eliminarea moleculelor de imunoglobuline n spaiile intra i extravasculare catabolismul moleculele mbtrnite sunt n permanen nlocuite de molecule tinere, la un nivel constant, determinat de: tipul de clas, viteza de sintez a moleculelor, situsul de degradare a moleculelor de imunoglobuline (probabil intestinul gros i ficatul).

Receptorii imunoglobulinelor

Aciunile intercelulare care implic participarea imunoglobulinelor, se pot desfura condiionat de existena receptorilor pentru imunoglobuline pe suprafaa diferitelor celule; civa dintre receptorii imunoglobulinici identificai, sunt:

receptorii pentru IgG care mediaz cteva funcii efectoare (activiti biologice):

particip la fagocitoz (n cursul ADCC)

elibereaz mediatori i amplific procesul de prezentare a antigenuluiExist 3 grupe de receptori tip IgG-R pe suprafaa celulelor: Fc-RI (CD64) Fc-RII (CD32) i Fc-RIII (CD16); toi aceti receptori se caracterizeaz prin existena domeniilor extracelulare, iar distribuia lor este urmtoarea:

Fc-RI pe suprafaa celulelor mononucleare Fc-RII distribuite larg pe suprafaa celulelor mononucleate i neutrofilelor Fc-RIII pe macrofage, PMN, NK i celulele T.

receptorii pentru IgE, exist n 2 variante:

Fc-RI pe mastocite, eozinofile, bazofile reprezentnd receptorul clasic pentru IgE

Fc-RII pe leucocite i limfocite.

Funciile efectoare ale imunoglobulinelor

Funcia principal a anticorpilor este de legare a antigenului;

Activarea sistemului Complement este unul dintre cele mai importante mecanisme efectoare ale moleculelor din clasa IgG i IgM; odat legate de antigen, se activeaz cascada enzimatic a sistemului Complement.

IgG4, IgA, IgD i IgE nu au capacitatea de a activa acest sistem.

Aplicaii clinice ale imunoglobulinelor

Sunt reprezentate de:

transferul pasiv al unui ser imun sau hiperimun (cu intenia de a lupta ct mai eficient i rapid n bolile infecioase acute: scarlatin, tetanus, difterie etc)

metode de diagnostic imunologic: n care trebuie utilizate proprietile individuale ale claselor de imunoglobuline: precipitine, aglutinine, fixatori de Complement, sau n metode ce folosesc enzime i substrat ELISA, EIA, IF etc)

identificarea anumitor subclase de imunoglobuline n snge, urin, alte fluide biologice

anticorpii monoclonali cu scopul identificrii anumitor antigeni sau n ncercarea de a neutraliza celule de tip malign (n patologia neoplazic).