Antigenele Antigenele şşi structura aparatului imuni structura aparatului imun

Prof. Univ. Dr. Victor StoicaProf. Univ. Dr. Victor Stoica

Spitalul Clinic “Dr. I. Cantacuzino”Spitalul Clinic “Dr. I. Cantacuzino”

Antigenele Antigenele şşi structura aparatului imuni structura aparatului imun

IMUNITATEAIMUNITATEA =ansamblu =ansamblull fenomenelor prin fenomenelor prin

care organismul recunocare organismul recunoşşte te şşi neutrali neutraliizeazzeazăă

structuri agresoare sau strstructuri agresoare sau străăine acestuia.ine acestuia.

RASPUNSUL IMUNRASPUNSUL IMUN = se declan = se declanşşeazeazăă ca urmare ca urmare

a patrunderii a patrunderii îîn organism a unui Agn organism a unui Ag

PROPRIETAPROPRIETAŢŢILE GENERALE ALEILE GENERALE ALE

ANTANTIIGENELORGENELOR

ImunogenicitateImunogenicitateaa:: capacitatecapacitateaa îînascutnascutăă de a de a

induce un R.I. specific:induce un R.I. specific:

- selec - selecţţie clonalie clonalăă de L – Ag specifice de L – Ag specifice

- activarea clonei - activarea clonei

- expansiunea clonei (proliferarea L) - expansiunea clonei (proliferarea L)

AntigenicitateAntigenicitateaa:: capacitatea de a induce un R.I. capacitatea de a induce un R.I. şşi de i de

a reac a reacţţiona cu Ac solubiliiona cu Ac solubili

Epitopii – determinanEpitopii – determinanţţii antigenici ii antigenici

ConformaConformaţţie :ie :

a)a) secvensecvenţţialialăă

b)b) conformaconformaţţionalionalăă

- LocalizareLocalizare : :

- - topograficitopografici

- - cripticicriptici

- - FuncFuncţţiiii: - specificitate - Ag: - specificitate - Ag

- imunore - imunoreaactivi ctivi

- - ParatopulParatopul – Ac se combin – Ac se combinăă cu epitopul cu epitopul

(conforma(conformaţţie complementarie complementarăă

suprafe suprafeţeţei epitopului)i epitopului)

-ValenValenţţa Aa Agg – – nr. de epitopnr. de epitopi i

-Monotonia repetitivMonotonia repetitivăă imunogen imunogenăă: Ag carbohidrat – nr. ↑ de : Ag carbohidrat – nr. ↑ de

epitopi de acelaepitopi de acelaşşi tipi tip

CLASIFICAREA ANTIGENELORCLASIFICAREA ANTIGENELOR

I. Marimea moleculI. Marimea moleculeiei

II. Complexitatea moleculei (chimicII. Complexitatea moleculei (chimicăă))

III. RelaIII. Relaţţia gazdia gazdăă - Ag - Ag

I. MI. Măărimea moleculeirimea moleculei

a)a) Ag complete/imunogene:Ag complete/imunogene: macromolecule macromolecule

• ≥≥ 40 kDa 40 kDa

• Nr. Nr. şşi varietatea epitopilor crei varietatea epitopilor creşşte proportional cu Ǿ te proportional cu Ǿ

moleculei de Ag moleculei de Ag

b) Ag. incomplete/neimunogene: < 5 kDa

- Haptenele:

- nu induc un R.I.

- reacţionează cu produsele R.I.

- haptenă + transportor = imunogene → se formează

LB → Ac anti-haptenă

TCR → Ac anti-transportor

II. Complexitatea chimicII. Complexitatea chimicăă

a) a) Intens imunogeneIntens imunogene: - proteinele: - proteinele

- glicoproteinele- glicoproteinele

b) b) Polizaharidele Polizaharidele şşi lipidelei lipidele – devin imunogene numai dup – devin imunogene numai dupăă legare legare

cu un substrat proteic (LPZ) cu un substrat proteic (LPZ)

• AdjuvanAdjuvanţţii:ii: molecule nespecifice organice/minerale care molecule nespecifice organice/minerale care

amplificamplificăă R.I. al unui Ag, la administrarea concomitent R.I. al unui Ag, la administrarea concomitentăă

c) c) Ag nucleare – citoplastmatice ( Ag celulare)Ag nucleare – citoplastmatice ( Ag celulare)

• ADN nuclear catenar ( ADNds):ADN nuclear catenar ( ADNds):

- antigenicitate slab- antigenicitate slabăă

- antigenicitate ↑ prin alipire la histone- antigenicitate ↑ prin alipire la histone

2)2) HistoneleHistonele::

- proteine mici bazice – 1, 2a,- proteine mici bazice – 1, 2a, 2b 2b , 3, 4 , 3, 4

- ↑ antigenicitatea ADN- ↑ antigenicitatea ADN AADNDN

3)) Antigenele nucleolareAntigenele nucleolare: - polipeptide: - polipeptide

- RNP – U - RNP – U1….61….6

4)4) Proteinele nehistoniceProteinele nehistonice: - ARN polimeraza 1 ( SD ): - ARN polimeraza 1 ( SD )

- A - ADNDN topoizomeraza 1 ( Scl – 70) topoizomeraza 1 ( Scl – 70)

- aminoacil transferaza - aminoacil transferaza

5)5) Ag citoplasmaticeAg citoplasmatice: - ribonucleoproteine mici: - ribonucleoproteine mici

c) c) SuperantigeneleSuperantigenele: :

- nu sunt fagocitate sau prelucrate de Mcf- nu sunt fagocitate sau prelucrate de Mcf

- fixare MHC- II - fixare MHC- II şşi TCR i TCR ββ

- activeaz- activeazăă pan panăă la 10% din LT periferice la 10% din LT periferice

- - hipersecreţiehipersecreţie de limfokine implicate de limfokine implicate îîn n AAR, LES, R, LES, şşocul ocul

endotoxinic (toxine bacteriene)endotoxinic (toxine bacteriene)

- - NUNU secre secreţţie Ig specifice/ limfocite sensibilizateie Ig specifice/ limfocite sensibilizate

III. RelaIII. Relaţţia gazdia gazdăă - Ag - Ag

1) 1) Ag autologeAg autologe – numai – numai la un individ la un individ

(autogrefa)(autogrefa)

2) 2) Ag. Ag. ssinergiceinergice – la indivizi identici genetic din cadrul unei – la indivizi identici genetic din cadrul unei

familiifamilii

3) 3) Ag allogene ( homologe)Ag allogene ( homologe) – la indivizi diferi – la indivizi diferiţţi genetic din cadrul i genetic din cadrul

aceleiaaceleiaşşi specii i specii

( ex. mam( ex. mamăă/copil = R.I.)/copil = R.I.)

4) 4) Ag. Ag. xxenogene ( heterologe)enogene ( heterologe) – la specii diferite – la specii diferite

(intens imunogene; ex. maimu(intens imunogene; ex. maimuţăţă

om)om)

5)5) Ag. Ag. hheterofile –eterofile – epitopi comuni; aparaepitopi comuni; aparaţţia reacia reacţţiei iei îîncrucincrucişşate ate

cu Ac specifici ( ex. T. pallidum + ag. cardiolipinic din miocard)cu Ac specifici ( ex. T. pallidum + ag. cardiolipinic din miocard)

6) 6) Ag. Ag. sspecifice de pecifice de ţţesut /de organesut /de organ: - tireoglobulina : - tireoglobulina

(Ty. autoimun(Ty. autoimunăă))

- mielina (encefalita - mielina (encefalita

alergicalergicăă p. vaccinare) p. vaccinare)

x x Ag sechestrateAg sechestrate – specifice de organ; nu intr – specifice de organ; nu intrăă îîn contact cu n contact cu

sistemul imun sistemul imun îîn mod obin mod obişşnuitnuit

•Ag de histocompatibilitateAg de histocompatibilitate: : - - HLA HLA

(Ag limfocitare/leucocitare umane)(Ag limfocitare/leucocitare umane)

- - MHCMHC ( Complex Major de Histocompatibilitate)( Complex Major de Histocompatibilitate)

- Ag structurale, specific individuale, pe S- Ag structurale, specific individuale, pe S22 celulelor celulelor

- confer- conferăă specificitate antigenic specificitate antigenicăă ţţesuturiloresuturilor

- rol major - rol major îîn acceptarea – respingerea grefelor de n acceptarea – respingerea grefelor de

organ/ organ/ ţţesutesut

StructuraStructura : - lan : - lanţţurile grele urile grele αα – specifice – specifice ( A, B, C( A, B, C ... ...))

- lan - lanţţuri uuri uşşoare oare ββ – β – β - - 2 microglobuline 2 microglobuline

GeneleGenele – grupate – grupate îîn 2 regiuni distincte pe bran 2 regiuni distincte pe braţţul scurt al cr. 7 ul scurt al cr. 7

- 6 locusuri: - A, B, C, . . . - 6 locusuri: - A, B, C, . . .

- cifra (alela – varianta structural - cifra (alela – varianta structuralăă), “w”), “w”

- 4 cifre – HLA- B - 4 cifre – HLA- B27052705

Categoriile de Categoriile de AAg HLA/MHCg HLA/MHC

a) HLA/MHC – IHLA/MHC – I: : A, B, CA, B, C

= localizare pe S= localizare pe S2 2 cel. nucleate ( L, McF cel. nucleate ( L, McF ), Tr., Tr., nnuu

hematii hematii

= amplificate de IFN= amplificate de IFNαα, IFN, IFNββ

= legare CD8; Ag endogene, virale= legare CD8; Ag endogene, virale

b) HLA/MHC – II: b) HLA/MHC – II: DR, DP, DQDR, DP, DQ

= localizate pe LB, LT, Mcf, cel. endotaliale, cel. localizate pe LB, LT, Mcf, cel. endotaliale, cel. epiteliale,epiteliale,

(Tr. Digestiv, Tr. Respirator ) (Tr. Digestiv, Tr. Respirator )

= amplificate de IFN= amplificate de IFNγγ,, TNF, IL-13 TNF, IL-13

= deprim= deprimăă expresia PGE2 expresia PGE2

= legare CD4; Ag exogene captate de APC= legare CD4; Ag exogene captate de APC

Gene/proteine HLA – IIIGene/proteine HLA – III

• CodificCodificăă C2, C4, BC2, C4, B (complement) (complement)

• Citokine (Citokine (TNFTNF))

• Proteine de Proteine de şşoc termic (HSP-70)oc termic (HSP-70)

• HidrolHidrolaaza P450za P450

STRUCTURASTRUCTURA APARATULUI APARATULUI IMUNIMUN

• Sistemul limfoidSistemul limfoid

= = organe/organe/ţţesuturi – loc de maturizare/diferenesuturi – loc de maturizare/diferenţţiere a iere a

celulelor li celulelor limmfocitare originarefocitare originare

- - primare; - secundare;primare; - secundare; - - terterţiareţiare

A. Organe limfatice primareA. Organe limfatice primare

• TimusulTimusul – involu – involuţţie dupa naie dupa naşşteretere

- populare cu pro-T numai - populare cu pro-T numai îîn vian viaţţa a intrauterinintrauterinăă (fere (fereaastra de populare – timotaxina)stra de populare – timotaxina)

• Maduva osoasMaduva osoasăă

- specializate numai - specializate numai îîn geneza de LT n geneza de LT şşi LBi LB

- nu au capacitate de R.I.- nu au capacitate de R.I.

- sursele prenatale ale precursorilor celularii: - sursele prenatale ale precursorilor celularii:

- ficatul- ficatul

- splina- splina

- maduva osoas- maduva osoasăă

B. Organele limfatice secundareB. Organele limfatice secundare

• ComponenteComponente - ggl limfatici - ggl limfatici

- splina- splina

- TLAM – digestiv- TLAM – digestivăă/respiratorie/respiratorie

• Locul de inducere a R.I.Locul de inducere a R.I.

• DiferenDiferenţţiere anatomiciere anatomicăă îîn ggl/splinn ggl/splinăă: R.I. cel. / R.I. um.: R.I. cel. / R.I. um.

1. Ggl limfatic:1. Ggl limfatic:

a) a) zona Bzona B -- dependentdependentăă ( corticala): ( corticala):

– LB LB → → foliculi limfoizifoliculi limfoizi

– Pl →Pl → c c. germinativi. germinativi

b) b) zona timodependentzona timodependentăă (paracortex) (paracortex)

– ddominominăă LT LT

c) c) zona medularzona medularăă:: vase sanghine/limfatice LT, LB, P vase sanghine/limfatice LT, LB, Pll, Mcf, , Mcf,

cel. dendritice cel. dendritice

2. Splina:2. Splina:

• LTLT = = îîn jurul a. trabecularen jurul a. trabeculare

• LBLB = foliculi limfoizi, peste man = foliculi limfoizi, peste manşşonul de LTonul de LT (pulpa splenic(pulpa splenicăă))

• APCAPC = Mcf, cel. = Mcf, cel. ddentritice entritice îîn periferia foliculilor limfoiziin periferia foliculilor limfoizii

3. TLAM3. TLAM

• Amigdale (palatine/faringiene/linguale)Amigdale (palatine/faringiene/linguale)

• Placi Payer, apendicele cecalPlaci Payer, apendicele cecal

• Ag patrunse prin mucoaseAg patrunse prin mucoase

C. Organe limfatice terţiare

• Agregate organizate de tip limfoid, asemănatoare ganglionilor limfatici:

- LB (foliculi limfoizi)

- LT

- cel. dendritice foliculare

- cel. reticulare• Apar în ţesuturi ectopice cu inflamaţie cronică

(AR, S.Sjögren)

DD. Circula. Circulaţţia limfociteloria limfocitelor

• SSâângelengele

– 70 - 80% = LT70 - 80% = LT

– 10% = LB10% = LB

– cca.cca. 10% = cel. nule10% = cel. nule

• CirculaCirculaţţieie:: - - 90% 90% - - intravascularintravascular

- 10% p- 10% păărrăăsesc patul vascular sesc patul vascular îîn n ţţ. periferice nelimfatice →. periferice nelimfatice → ggl. ggl.

limfatici limfatici → → canal toracic →canal toracic → VCSVCS

- ciclu circulator : 24- ciclu circulator : 24 -- 48h48h

- sunt ocolite timusul - sunt ocolite timusul şşi maduva osoasi maduva osoasăă

- LT circul- LT circulăă cel mai mult (viat cel mai mult (viatăă lung lungăă))

- - ecotaxie/homing:ecotaxie/homing: migrarea L c migrarea L căătre anumite tre anumite ţţesuturi – locuesuturi – locull

de inide iniţţiere al riere al răăspunsului imunspunsului imun

EE. Celulele implicate . Celulele implicate îîn R.I. n R.I. I. Limfocitele TI. Limfocitele T

• origine timicorigine timicăă = 2/3 din L circulante = 2/3 din L circulante

• pro-T provin din M.O.pro-T provin din M.O.

• durata de viadurata de viaţăţă : luni/ani : luni/ani

• maturizarea :maturizarea :

– apariapariţţia pe Sia pe S22 a TCR a TCR

– echipament enzimaticechipament enzimatic

– markeri de diferenmarkeri de diferenţţiere celulari iere celulari

( CD4/CD8 – glicoproteine)( CD4/CD8 – glicoproteine)

Maturizarea LT Maturizarea LT îîn timusn timus

• cel. suport pentru pro – T – LT (timocite)cel. suport pentru pro – T – LT (timocite)

• cel. reticulare – recel. reticulare – reţţea de sustinere LT ea de sustinere LT şşi timocitei timocite

• LT = proliferare + maturizare/diferenLT = proliferare + maturizare/diferenţţiere iere

expresie CD4+CD8+ expresie CD4+CD8+ şşi TCRi TCR

• selecselecţţie : + = pie : + = păăstrare CD4+/CD8+strare CD4+/CD8+

- = eliminare cele autoreactive- = eliminare cele autoreactive

TCRTCR: : -molecul-moleculăă transmembranar transmembranarăă, specific, specificăă pentru pentru un Agun Ag--TCRTCR 1 (1 (γγ,, δδ) 5% CD4-, citotoxicitate) 5% CD4-, citotoxicitate (muc.intest.)(muc.intest.)--TCRTCR 2 2 ((αα, , ββ) 95% ) 95%

Complexul CD4/CD8 – Complexul CD4/CD8 – TCRTCR – CD3= – CD3=--TCRTCR + + epitop epitop-MHC – II + CD4 / MHC – I +CD8-MHC – II + CD4 / MHC – I +CD8

MHCMHC CD8 CD8

CD4CD4 TCR CD3TCR CD3

Markeri celulari de suprafraMarkeri celulari de suprafraţăţă:

• CD 4 CD 4 → MHC – II→ MHC – II

• CD 8 → MHC – ICD 8 → MHC – I

• CD → molecule costimulatoareCD → molecule costimulatoare

Clasele Clasele şşi funci funcţţiile LTiile LT

1.1. LTc CD8+LTc CD8+ = liza cel. = liza cel. ţţintintă ă prezentatoare de Ag prezentatoare de Ag

2. 2. LTh CD4+LTh CD4+ = colaborare LB, Mcf (R.I. = colaborare LB, Mcf (R.I. u) /u) / LTc (R.I.c) LTc (R.I.c)

LTh1LTh1 = citotoxicitate (LTc), activ.Mcf, aparare v. Ag. i.cel,= citotoxicitate (LTc), activ.Mcf, aparare v. Ag. i.cel,

r.inflamatorier.inflamatorie

IFNIFNγγ = deprim= deprimăă LTh2; IL-2 LTh2; IL-2

LTh2LTh2 = secre= secreţţie IgE, A, G1, proliferare Eozie IgE, A, G1, proliferare Eoz,, ef.antiparazitar ef.antiparazitar

IL-10 → deprimIL-10 → deprimăă LTh1; IL-4, 5, 13 LTh1; IL-4, 5, 13

LTh17LTh17 = IL-17, r.inflam.ac(PMN): AR, psoriazis, B.Crohn = IL-17, r.inflam.ac(PMN): AR, psoriazis, B.Crohn

3. 3. LT inductoare CD4+LT inductoare CD4+ = stimuleaz = stimuleazăă activarea Mcf activarea Mcf

4. 4. LTreg CD4+LTreg CD4+ = supresor/regulator, previn = supresor/regulator, previn

autoimunitatea autoimunitatea (10%), IL-10 (10%), IL-10

5. 5. LT cu memorie CD4+LT cu memorie CD4+ = T = TCM-centrala/CM-centrala/TTEM-efectoare,EM-efectoare, via viaţăţă

lung lungăă (10 (10 -- 40 a)40 a)

6. 6. LT CDLT CD44+CD8++CD8+ = autore = autoreaactivective

II. Limfocitele BII. Limfocitele B

• origine n M.O.origine n M.O.

• implicate implicate îîn secren secreţţia de Ig (Pia de Ig (Pll))

• duratduratăă scurt scurtăă de via de viaţăţă ( (5 - 75 - 7z)z)

Markeri celulari de S2

aa) ) RCBRCB : - m Ig = receptor specific pentru Ag : - m Ig = receptor specific pentru Ag fixare RFc de Sfixare RFc de S22 – LB – LB

- mIg: M – primul RCB- mIg: M – primul RCB R.I. primarR.I. primar

D – apare ulteriorD – apare ulterior

G – G – R.I. secundarR.I. secundar

CD79a CD79a şşi CD79bi CD79b: transmit semnalul de activare a LB: transmit semnalul de activare a LB

- - distribudistribuţţie insularie insularăă, mobil pe S, mobil pe S22

- - RCB + Ag RCB + Ag → → plasmocitplasmocit

b) b) RFc pentru IgRFc pentru Ig

c) receptori pentru C3, C4, C1qc) receptori pentru C3, C4, C1q

d) MHC-I d) MHC-I şşi MC – IIi MC – II

e) receptori pentru hormonie) receptori pentru hormoni

f) molecule de adeziune (LFA-1): f) molecule de adeziune (LFA-1): CD20, CD20, CD40, CD45, CD40, CD45,

ClasificareClasificareaa func funcţţionalionalăă a LB a LB

1.1. LB primare (B2CD5-)LB primare (B2CD5-): majoritatea la individul : majoritatea la individul neimunizat, dominneimunizat, dominăă RCB IgM, rar RCB IgM, rar IIggDD

2.LB CD5+: 2.LB CD5+: - rar RCB IgD - rar RCB IgD - nu cel. cu memorie- nu cel. cu memorie

- secret- secretăă mult multăă I ILL-10 (ef. -10 (ef. aautocrin)utocrin) - C% mari de IgM = Ac naturali - C% mari de IgM = Ac naturali polireactivi cu afinitate polireactivi cu afinitate ↓↓ - apar - apar îîn LLCn LLC

3.3. LB cu memorieLB cu memorie: pastreaz: pastreazăă specificitatea v.Ag specificitatea v.Ag →→ genereazgenereazăă clone de LB secundare clone de LB secundare

4. LB reg:4. LB reg: produc Ac cu efect supresor produc Ac cu efect supresor

III. Celulele prezentoare de Ag (APC)III. Celulele prezentoare de Ag (APC)

• capteazcapteazăă şşi prelucreazi prelucreazăă Ag Ag

• elibereazelibereazăă substan substanţţe activatoare ale LT e activatoare ale LT şşi i

stimulante ale sintezei moleculelor de adeziunestimulante ale sintezei moleculelor de adeziune

1. Macrofagele1. Macrofagele

• cel. cel. pprincipalrincipalăă a APC a APC

• cel. cel. ffixatixatăă tisula tisularr/circulant/circulantăă (MO) (MO)

• dimensiuni mari, bogatdimensiuni mari, bogatăă in lizozomi in lizozomi

• SRE:SRE: histocit, osteoclast, sinoviocit, Kuppfe histocit, osteoclast, sinoviocit, Kuppferr, ,

microgliale, alveolare, seroasemicrogliale, alveolare, seroase

Funcţiile Mcf

a) a) Apararea antimicrobianaApararea antimicrobiana::

– chemotaxia chemotaxia = C5a, PGE2= C5a, PGE2

– aderareaaderarea = receptori de S = receptori de S22

– – imuni (Fc): IgG, IgE, imuni (Fc): IgG, IgE, C3b, C3dC3b, C3d

- nonimuni: proteine degradate - nonimuni: proteine degradate glicoproteine glicoproteine

– endocitozaendocitoza = = fagocitozfagocitozăă/pinocitoz/pinocitozăă + + lizozomi = fagolizozomi lizozomi = fagolizozomi

– digestiadigestia = fragmente eliminate/ = fragmente eliminate/îînglobatenglobate

b) b) SecreSecreţţiaia : : - enzime (elastaze, colangenaze, etc.)- enzime (elastaze, colangenaze, etc.)- mediatori cel. (IFN- mediatori cel. (IFNαα, IL-1, TNF, IL-1, TNFαα, NO, , NO, factori de coagulare)factori de coagulare)

c) c) Participant Participant îîn procesul imun:n procesul imun:- captare/prelucrare Ag- captare/prelucrare Ag- exprim- exprimăă epitopi epitopi ++ MHC – II MHC – II

- LTh = C- LTh = C%% optima → optima → R.I.R.I.- LTreg = C- LTreg = C%% minima/max minima/max- LB = R.I.- LB = R.I.

- conserv- conservăă epitopi = toleran epitopi = toleranţăţă imun imunăă/R.I. /R.I. pprelungitrelungit

d) d) Cel. efectorie: Cel. efectorie: ef. ef. bbactericid/tumoricid (RLO, actericid/tumoricid (RLO, TNF, proteze) TNF, proteze)

2. Alte APC2. Alte APC

• ccel. el. ddentritice Langerhansentritice Langerhans : piele, ggl. : piele, ggl.

• cel. cel. ddentritice foliculareentritice foliculare : ggl. : ggl. →→ fixeaza CICfixeaza CIC

• LB – MHC – II+LB – MHC – II+ : :

– capteazcapteazăă/prelucreaz/prelucreazăă Ag + MHC – II Ag + MHC – II

→ LTLThh

→ → IL – 2 (limitat)IL – 2 (limitat)

Comunicare intercelularComunicare intercelularăă

• Molecule de adeziune (liganzi): Molecule de adeziune (liganzi): contact i.c. direct contact i.c. direct

- caderine, superfamiliaIgG, integrine, - caderine, superfamiliaIgG, integrine,

selectine, proteoglicani, mucinele selectine, proteoglicani, mucinele

• CitokineCitokine: reglez: reglezăă cre creşşterea,terea, diferendiferenţţierea,ierea, funcfuncţţii L, Mcfii L, Mcf

- ac- acţţioneazioneazăă: autocrin/ paracrin/ endocrin: autocrin/ paracrin/ endocrin

-IL, TNF, IFN, -IL, TNF, IFN, F. stimulare F. stimulare colonii, F.crecolonii, F.creşştere, Chemokinetere, Chemokine

RASPUNSUL IMUNRASPUNSUL IMUN

• In funcIn funcţţie de : ie de :

– calitatecalitateaa Ag Ag

– calea de patrundere a Agcalea de patrundere a Ag

– felul liniei de cel. felul liniei de cel. aangajatengajate

• R. I.R. I. - - mediat celularmediat celular

- - mediat umoral mediat umoral

R.I. mediat umoralR.I. mediat umoral

• declandeclanşşarea area îîn condin condiţţiile dispersarii Ag iile dispersarii Ag îîn organismn organism

• desfadesfaşşurarea la distanurarea la distanţăţă de locul patrunderii Ag de locul patrunderii Ag îîn n

organism organism

• implicimplicăă formarea de Ac circulan formarea de Ac circulanţţi specificii specifici

• activ activ îîn infecn infecţţii viro-bacterieneii viro-bacteriene

• R. aberant = R. de hipersensibilitate imediatR. aberant = R. de hipersensibilitate imediatăă

I. Activarea LB cu Ag timodependenteI. Activarea LB cu Ag timodependente

• StimulareStimulare::

1. unirea 1. unirea AAg cu RCB = stimul slabg cu RCB = stimul slab

2. contactul LTh2 activat 2. contactul LTh2 activat şşi/sau Mcf cu LB = stimul puternici/sau Mcf cu LB = stimul puternic

Ag

LB Pl Ig

Mcf Ag + MHC II LT

Il – 1

Fazele R.I.Fazele R.I.

• A. R.I. primarA. R.I. primar - apare dupa prima expunere - apare dupa prima expunere

la la Ag a cel. Ag a cel. iimune reactive mune reactive

inocente inocente = = cel. efectoricel. efectoriii + +

cel. cu memoriecel. cu memorie ↓ ↓

→ →STOPSTOP P Pll → →AcAc

- Ac apar la 10- Ac apar la 10 -- 14z de la 14z de la

contactcontact

- ini- iniţţial IgM - ↓ ial IgM - ↓

rapidrapidăă a C% a C%

BB. . R.I. secundarR.I. secundar::

• apare la expuneri ulterioare la acelaapare la expuneri ulterioare la acelaşşi Agi Ag

• prompt, rapidprompt, rapid

• activeazactiveazăă LB cu memorie care au RCB LB cu memorie care au RCB

• LB cu memorie = LB cu memorie = AAPC PC

• Ac: apar precoce Ac: apar precoce IgGIgG

–pastreazpastreazăă specificitatea v. Ag specificitatea v. Ag

–C% mari, pe durata mare de timpC% mari, pe durata mare de timp

–afinitate afinitate ↑↑ v. Ag v. Ag (1000x) (1000x)

II. Activarea LB cu Ag timoiII. Activarea LB cu Ag timoinndependentedependente

• Ag.Ag. : :

– epitopi multiplii repetitiviepitopi multiplii repetitivi

– LPZ bateriene, flagelina, polimeri miLPZ bateriene, flagelina, polimeri micşcşti, ti,

polipeptide cu a-ac polipeptide cu a-ac

levogirilevogiri

– captate prin endocitozcaptate prin endocitozăă (cel. parenchim.) (cel. parenchim.)

– persistenpersistenţăţă îîndelungatndelungatăă

– eliberare eliberare îîn cantitan cantitaţţi mici = R.I. prelungiti mici = R.I. prelungit

Activarea LB:Activarea LB:

a) Ag specifica) Ag specificăă (1) (1)

b) directb) directăă (nespecific (nespecificăă-2)-2)

(frac (fracţţiune de moleculiune de moleculăă Ag) Ag)

Caracteristici: Caracteristici: - absen - absenţţa cel. cu memorie a cel. cu memorie şşi LThi LTh

- absen - absenţţa R.I. secundara R.I. secundar

- secre - secreţţie excesivie excesivăă IgM (luni, ani) IgM (luni, ani)

- fagocitarea CI = eliberarea Ag cu - fagocitarea CI = eliberarea Ag cu

reluarea cicluluireluarea ciclului

ANTICORPIIANTICORPII• Ig: glicoproteine = 20% din proteinele plasmeiIg: glicoproteine = 20% din proteinele plasmei• MonomerulMonomerul de Ig: de Ig:

– 2 lan2 lanţţuri grele uri grele HH: - clasa/subclasa: - clasa/subclasa - compo- comportartamentment Ag Ag

diferitdiferit - 5 tipuri - 5 tipuri -- IgG ( IgG (الال))

- IgA (- IgA (αα)) - IgM(- IgM(μμ))

- Ig- IgDD ((δδ)) - IgE (- IgE (εε))

– 2 lan2 lanţţuri uuri uşşoare oare LL: - K: - K ( cr. 2 ) = 2/3 ( cr. 2 ) = 2/3 - - λλ -- ( cr. 22 ) = ( cr. 22 ) =

se gasesc la toate Ig dar numai K sau se gasesc la toate Ig dar numai K sau λλ

MONOMERUL TIPMONOMERUL TIP

• 4 LAN4 LANŢŢURI URI POLIPEPTIDICE:POLIPEPTIDICE:

- - llungime diferitungime diferităă

- g- grupate rupate îîn 2 perechi n 2 perechi

diferitediferite

- d- dispunere spaispunere spaţţiala buclatiala buclatăă

simetricsimetricăă a a

lanlanţţurilorurilor

• punpunţţi S = S ( pastreazi S = S ( pastreazăă coeziunea) coeziunea)

LanLanţţul polipeptidic:ul polipeptidic:

A)A) extremitate extremitate aminoterminalaminoterminalăă ( domeniul ( domeniul

variabilvariabil)) – se combin – se combinăă cu Ag; cu Ag;

3 regiuni complementar-3 regiuni complementar-

determinante hipervariabile determinante hipervariabile

B) extremitate B) extremitate carboxiterminalcarboxiterminalăă

( domeniu( domeniull constant) constant)

PPororţţiune iune variabilvariabilăă ( H ( H ++ L)L)

FabFab: - recuno- recunoşşte te şşi se unei se uneşşte cu Agte cu Ag

Domeniul constantDomeniul constant al H al H

Fc:Fc: - diferen- diferenţţiaza cls./subcls. Ig (9)iaza cls./subcls. Ig (9)- fixeaz- fixeazăă/ activeaz/ activeazăă C3 C3- fixeaz- fixeazăă pe R celulari specifici pe R celulari specifici- transportul transplacentar Ig- transportul transplacentar Ig

Clasele imunoglobulineClasele imunoglobuline

1. IgG1. IgG = 70 = 70 -- 90% (1090% (10 –– 1313 g/lg/l))

• Structura:Structura:

– 2 K/2 K/λλ + 2 H+ 2 H

– 4 subtipuri4 subtipuri γγ: :

- IgG- IgG11 (70%) = (70%) =

traverseaztraverseazăă placenta, placenta, C3 (++)C3 (++)

- IgG- IgG2 2 = C3 (+)= C3 (+)

- IgG- IgG33 = C3 (+++) = C3 (+++)

- IgG- IgG44 (4%) = C3 (0), (4%) = C3 (0),

activitate reaginicactivitate reaginicăă

ProprietaProprietaţţii : :

- - eficieneficienţţa maxima maximăă apararea apararea

antimicrobian antimicrobianăă ( IgG ( IgG11))

. aglutinare + liza germenilor . aglutinare + liza germenilor ++

activare C3 activare C3

. opsonine. opsonine

. n. neeutralizarea exotoxinelor utralizarea exotoxinelor

bacterienebacteriene

- caracteristici R.I. secundar- caracteristici R.I. secundar

- Ǿ mic = str- Ǿ mic = străăbat endoteliul → difuzeazbat endoteliul → difuzeazăă

extravascular extravascular

= traverseaz = traverseazăă planceta ( imunitate planceta ( imunitate

la n.n. la n.n.))

2. IgM ( 3 - 10% / 0,8 - 1,2 g/l2. IgM ( 3 - 10% / 0,8 - 1,2 g/l))

• MacroglobulinMacroglobulinăă = = pentamer pentamer • Structura:Structura: 2 K/ 2 K/λλ + 2 H( + 2 H(μμ), f), făărrăă zona balamalei zona balamalei• ProprietaProprietaţţii: :

– Ǿ mare = nu traverseazǾ mare = nu traverseazăă placenta, greu endoteliu placenta, greu endoteliu

vascular vascular

– ffixare intensa pe R de membranixare intensa pe R de membranăă (Mcf, L, PMN) (Mcf, L, PMN)

– ssunt mIg caracteristice R.I. primar →valoare unt mIg caracteristice R.I. primar →valoare

diagnosticdiagnosticăă

– aaglutinare bacterianglutinare bacterianăă

– ddifereniferenţţiaziazăă grupele ABO (hemaglutinine) grupele ABO (hemaglutinine)

33. IgA : (5%-25% / 1 – 4 g/ l). IgA : (5%-25% / 1 – 4 g/ l)

• Structura:Structura: 2 K/ 2 K/λλ + 2 + 2 αα (1 si 2) = IgA (1 si 2) = IgA1 1 + IgA+ IgA2 2 forme : forme :

– IgA sericIgA sericăă (monomer 90%) (monomer 90%)– IgAs = dimer,IgAs = dimer, îîn secren secreţţii (digestivii (digestivăă, saliv, salivăă, ,

colostru, colostru, lacrimallacrimalăă, bron, bronşşicicăă) )

• ProprietaProprietaţţii: - : - pprotecrotecţţie antibacterianie antibacterianăă pe mucoase: pe mucoase:

– iinhibnhibăă aderen aderenţţa germenilor a germenilor – llimiteazimiteazăă patrunderea Ag exogene patrunderea Ag exogene

j

s

4. IgD : (0,03 g/L)4. IgD : (0,03 g/L)

• StructuraStructura : :

– domindominăă lan lanţţurile urile λλ (4X) v. K + 2 (4X) v. K + 2 δδ

– mIg cu rol de RCBmIg cu rol de RCB

5. IgE : (5005. IgE : (500 ng/ml)ng/ml)

• Structura:Structura:

– 2 2 εε + 2K/ + 2K/λλ

• ProprietaProprietaţţi:i:

– NU traverseazNU traverseazăă placenta/Nu activeaz placenta/Nu activeazăă C3 C3

– fixare pe RFc de pe Sfixare pe RFc de pe S2 2 Baz, Mas = R Baz, Mas = R

reaginic reaginic → rol → rol îîn apararea antiparazitarn apararea antiparazitarăă

– fixarea pe alte cel. (Mcf, E, Tr) = ↑ fixarea pe alte cel. (Mcf, E, Tr) = ↑

captarea captarea şşi clearanceul Agi clearanceul Ag →→ potenpotenţţeazeazăă

R.I.R.I.

Eliminarea AgEliminarea Ag

FFagocitozagocitozăă:: CICCIC + + legare de Mcf legare de Mcf (RFc)(RFc)

LLizizăă: CIC + fixarea/ativare C3: CIC + fixarea/ativare C3

Rolul antigenic al ARolul antigenic al Acc

• structuri proteice cu valoare imunogenstructuri proteice cu valoare imunogenăă

• induc formarea de Ainduc formarea de Acc anti-Ig anti-Ig

• determinandeterminanţţi antigenici = pori antigenici = porţţiune variabiliune variabilăă H/L H/L

Epitopi Epitopi

1. 1. IzotipuriIzotipuri = specificitatea de specie (H) : = specificitatea de specie (H) :- diferen- diferenţţiaziazăă speciile speciile îîntre elentre ele - - cls. de Ig sunt cls. de Ig sunt antigenic identice la toantigenic identice la toţţi indivii indivizii zii specieispeciei

2) 2) AllotipuriAllotipuri = specificitate individual = specificitate individuală/ă/specispeciee- - Ig diferIg diferăă antigenic de la un individ la altul antigenic de la un individ la altul - - reacreacţţie posttransfuzionalie posttransfuzionalăă de Tr (purpur de Tr (purpurăă))

3) 3) IIdiotipuridiotipuri = specifici numai pentru Ig elaborate de o = specifici numai pentru Ig elaborate de o anumitaanumita clonclonăă celular celularăă

- - fiecare familie de molecule de Ig exprimfiecare familie de molecule de Ig exprimăă un idiotip un idiotip diferit diferit

Reglarea R.I. umoralReglarea R.I. umoral

a) a) ↓C↓C%% de de AAg g prinprin epur epurareaarea de c de căătre Actre Ac →↓ stimulul →↓ stimulul

de de activare a LB activare a LB şi şi secresecreţţiiaa Ig specifice Ig specifice

• Administrarea simultanAdministrarea simultanăă de Ag puternic/ de Ag puternic/ Ag slabeAg slabe

b)b) Rolul inhibitor al LTregRolul inhibitor al LTreg ( Ag specifice) ( Ag specifice) v. proliferare v. proliferare

excesivă LB stimulateexcesivă LB stimulate

- stimularea LTreg apare la C% foarte mici/mari de Ag. - stimularea LTreg apare la C% foarte mici/mari de Ag.

c) c) IntervIntervţţia Acia Ac : :

- blocanţi- blocanţi

- anti-idiotipici- anti-idiotipici

d) d) Factori supresori nespecifici:Factori supresori nespecifici:

- PGE2 PGE2 LLTTreg = IL – 2reg = IL – 2

- PAF- PAF LTh1 = IFNLTh1 = IFNγγ - RLO - RLO

- RLO- RLO LTLThh2 = IL – 102 = IL – 10

EliberaEliberaţţi de APCi de APC

R.I. mediat celularR.I. mediat celular

• FuncFuncţţii ii – eliminarea cel. infectate cu – eliminarea cel. infectate cu

virusuri/bacterii cu dezvoltare i.c. virusuri/bacterii cu dezvoltare i.c.

– aapararea antitumoralpararea antitumoralăă

– rrespingerea allogrefelorespingerea allogrefelor

• Ag ramAg ramââne cantonat la poarta de intrare/fixat pe cel. ne cantonat la poarta de intrare/fixat pe cel. ggazdazdăă

• derulare la locul de cantonare a Agderulare la locul de cantonare a Ag

• constitconstituuire lentire lentăă ( R.I. ( R.I. îîntarziat)ntarziat)

• direcdirecţţionare preponderentionare preponderentăă v. celule care exprim v. celule care exprimăă Ag Ag

• mediat de cel. mediat de cel. ccitotoxice specifice ( LTcCD8+) / nespecifice itotoxice specifice ( LTcCD8+) / nespecifice

(NK, K) (NK, K) şşi APCi APC

A) RecunoaA) Recunoaşşterea cel. terea cel. ţţintintăă

a) ca) cel. el. aafectatfectatăă = Ag + MHC – I = Ag + MHC – I

b) alipirea precursorb) alipirea precursoruului Llui LTTcCD8+ la complexul Ag+MHC-I = cCD8+ la complexul Ag+MHC-I =

semnal 1 = semnal 1 = activarea LTcCD8+activarea LTcCD8+→ R.I. primar: → R.I. primar:

multiplicare/diferenmultiplicare/diferenţţiere →iere →

– cel. cel. ccu memorie u memorie

– cel. cel. eefectoriifectorii (efect citotoxic (efect citotoxic citolitic/antibacterian) citolitic/antibacterian)

c) LTcCD8+ activat c) LTcCD8+ activat →→ liza cel. liza cel. ţţintintă ă →→ d)d)

→ → IL – 2IL – 2 : :

- autocrin = proliferare LTc- autocrin = proliferare LTc

- - pparacrin = APC, LTaracrin = APC, LT

d)d) resturile de cel. resturile de cel. llizatizatăă (Ag)(Ag)McfMcf→ → Ag +Ag +MHC – II MHC – II IL -2 IL -2

LThLTh 1: 1:LTcCD8+LTcCD8+

--IL - 2 IL - 2

--IFN IFN γγ →Mcf: →Mcf:

- cel efectorie- cel efectorie

- stimularea fagocitozei- stimularea fagocitozei

- citotoxicitate- citotoxicitate

Mecanismul imunitaMecanismul imunitaţţii de tip citotoxicii de tip citotoxic

• Citotoxicitate de tip extracelular:Citotoxicitate de tip extracelular:

– mediatori citolitici solubilimediatori citolitici solubili

(pe(perrforine/granzine)forine/granzine)

– liganzi Fasliganzi Fas ( molecule de S ( molecule de S22))

1) 1) legarlegaree de m. de m. cel. cel. ttinta =inta =

- - LTcCD8+ activat LTcCD8+ activat →→ spaspaţţiul extracelular:iul extracelular:

- - perforine:perforine: tubuli tubuli - - moarte celmoarte celularăulară

- - granzine:granzine: = apoptoz = apoptozăă

- - liganzii Fas:liganzii Fas: legare legare R – R – FasFas == apoptozapoptozăă

2)2) deta detaşşarea LTc de cel.lizatarea LTc de cel.lizatăă

Celulele citotoxice MHC - nespecificeCelulele citotoxice MHC - nespecifice

A) NK:A) NK: – 22 -- 5% din L periferice5% din L periferice– MHC – independente MHC – independente – citotoxicitate mediatcitotoxicitate mediatăă celular dependent celular dependentă ă de de

AcAc

B) K:B) K: – efect citotoxic v. cel. efect citotoxic v. cel. ccu Ig specifice pe Su Ig specifice pe S22 lor lor– 2 R = 2 R = inhibinhibiitor tor – recunoa– recunoaşşte MHC-I (E) cu te MHC-I (E) cu

dezinhibarea R. dezinhibarea R. activatoractivator-- elibereaz elibereazăă

perforine/granzineperforine/granzine

Factorii nespecifici participanFactorii nespecifici participanţţi la finalizarea i la finalizarea R.I.R.I.

a.a. Factori celulariFactori celulari = cel auxiliare = cel auxiliare

1. Mastocitele:1. Mastocitele:

- localizare tisular- localizare tisularăă preferen preferenţţialialăă (piele, (piele, pulmon, pulmon,

orofarinx)orofarinx)

- RFc pt. IgE - RFc pt. IgE şşi IgGi IgG

- granule cu mediatori chimici: - granule cu mediatori chimici: histaminhistaminăă, Lt – B4, SRS-A, , Lt – B4, SRS-A,

triptaztriptazăă,, etc.)etc.)

- citokine( TNF-- citokine( TNF-αα, IL-1,6) , IL-1,6)

2) PMN2) PMN

• rol fagocitant 4 faze :rol fagocitant 4 faze :

– chemotactismchemotactism

– aderenaderenţăţă

– recunoarecunoaşştereaterea

– ingestia – deversare extracel. ingestia – deversare extracel.

• puseu respirator = RLOpuseu respirator = RLO::

– anion superoxidanion superoxid

– radical hidroxilradical hidroxil

– peroxidulperoxidul

3. 3. Bazofilele:Bazofilele:

↓↓ - RFc RFc -- IgE IgE

-granule: histamin-granule: histaminăă, SRS-A, heparin, SRS-A, heparinăă

Apararea antiparazitarApararea antiparazitarăă

↑↑

4. Eozinofilele:4. Eozinofilele:

- lizolecitin- lizolecitinăă (cr-CH-Ly) (cr-CH-Ly)

- ef. - ef. ffagocitant/citolitic (C% mari)agocitant/citolitic (C% mari)

- RLO, proteine cationice, Lt-B4- RLO, proteine cationice, Lt-B4

5. 5. Trombocitele:Trombocitele:

- R - R -- colagen, tromb colagen, trombiinnăă, ADP, ADP

- a- addsorbsorb:: fibrinogen, f. fibrinogen, f. V V. IX, XII. IX, XII

- granule: serotinin- granule: serotininăă, catecolamine, catecolamine

B. B. Factori sericiFactori serici::

1. complementul 1. complementul

2. kinine2. kininelle plasmaticee plasmatice

3. s. coagul3. s. coagulăării – fibrinolizeirii – fibrinolizei

4. deriva4. derivaţţii ac. arahidonicii ac. arahidonic

REACREACŢŢIA IMUNIA IMUNĂĂ

• I.I. R. de hipersensibilitate imediatR. de hipersensibilitate imediatăă – anafilactic – anafilacticăă

– Ag variatAg variat, cale respiratorie, digestiv, cale respiratorie, digestivăă, ,

cutanatcutanatăă, inj., inj.

– fixarefixare pe Ac pe Ac (mIg) prezen(mIg) prezenţţi pe cel. i pe cel. → →

raspuns clinic raspuns clinic

rapidrapid

– tteren atopiceren atopic (HLA-A2/40% din popula (HLA-A2/40% din populaţţie) ie)

→→LTh2LTh2 ------ IL-4, 5, 13 + IL-4, 5, 13 + IgEIgE

– non-atopic : non-atopic : LTh1LTh1------IIL – 2 → L – 2 → IgGIgG

-AcAc = IgE induse de = IgE induse de AAg : g : - contact I - contact I →fixare ca mIgE pe →fixare ca mIgE pe BBazaz- contact II → Ag - contact II → Ag ++ mIgE → mIgE → degranularedegranulare

Mas Mas – Baz = primari – Baz = primari secundarisecundari ter terţţiari (cel. iari (cel. aatrase)trase)

- Clinic :- Clinic :a) forma localizata) forma localizatăă (atopic (atopicăă) = rinita alergic) = rinita alergicăă, AB, AB

b) forma sistematicb) forma sistematicăă → → şşoocc anafilactic anafilactic

II. R. citotoxicII. R. citotoxicăă

• Ag : Ag : -- ccomponentomponentăă structural structuralăă m. cel. m. cel. - h- haptenaptenăă ata ataşşata pe m. cel.ata pe m. cel.

• Ac :Ac : - IgM/IgG- IgM/IgG• Ag + AcAg + Ac = = + + C3 C3 →→ liz lizăă

- f- fagocitareagocitare - c- cel. K = citotoxicitate mediatel. K = citotoxicitate mediatăă ce cell. . ddependentependentăă de Acde Ac

• Tipuri de Ac:Tipuri de Ac:– ddeprimeprimăă fc fcţ.ţ. ccel. (hormoni)el. (hormoni)– sstimuleaztimuleazăă fc fcţţ. . ccel. (hiper-ty, miastenie)el. (hiper-ty, miastenie)– bblocanlocanţţii

III. R prin comIII. R prin compplexe imunelexe imune

• CI:CI: - - formate in situformate in situ

- - circulancirculantte cu depunere ulterioare cu depunere ulterioarăă

• CI mari:CI mari: fagocitare, fagocitare, îîndepartare rapida (AG)ndepartare rapida (AG)

• CI mici:CI mici: solubile, activeaz solubile, activează ă C 3, C 3, neeneepuratepurate

traverseaztraverseazăă endoteliul vascular, activare local endoteliul vascular, activare localăă a C 3 a C 3

→ inflama → inflamaţţieie

• Clinic:Clinic:

a) a) formare in situ (Arthus):formare in situ (Arthus): activ/pasivactiv/pasiv

b) b) boala serului – 14 -boala serului – 14 - 21z de la administrare ser 21z de la administrare ser

repetate = lez. glomerularerepetate = lez. glomerulare

IV. R imunIV. R imunăă mediat mediatăă celular celular

a) a) R de hipersensibilitate tardivR de hipersensibilitate tardivăă:: dermatit dermatită ă de contact, de contact,

granulom inflamatorgranulom inflamator

b) b) R citoliticR citoliticăă:: ex. HAVB ex. HAVB