Antigenele si structura aparatului imunProf. Univ. Dr. Victor StoicaSpitalul Clinic Dr. I. Cantacuzino
Antigenele si structura aparatului imunIMUNITATEA =ansamblu fenomenelor prin care organismul recunoste si neutralizeaza structuri agresoar sau straine acestuia.RASPUNSUL IMUN = se declanseaza ca urmare a patrunderii in organism a unui Ag
ANTIGENUL = substanta non-self ( macromoleculara de peste 10 kDa, obisnuita proteina) fata de care organismul declanseaza un raspuns imun
PROPRIETATILE GENERALE ALE ANTIGENELOR Imunogenicitate: capacitate innascuta de a induce un R.I. specific: - selectie clonala de L Ag specific - activarea clonei selectate - proliferarea L ( expansiunea clonei)
Antigenicitate: capacitatea de a induce un R.I. si de a reactiona cu Ac solubili sau receptori celulari
EPITOPII determinantii antigenici
Fragmentul de molecula/ locul din Ag carereactioneaza cu un Ac sau Recetor celular Foarte mici
Conformatie :
a) secventiala lineara a subunitatile de a-ac/monozaharide b) conformatiala: - alaturarea a 2 sau mai multe lanturi in cadrul structurii secundare/tertiare a moleculei proteice sau glicoproteice
Localizare : - pe suprafata ag (epitopi topografici) - expusi numai dupa prelucrarea Ag (epitopi criptici)
- Functii: - imprima specificitate moleculei de Ag - sunt imunoreactivi reactioneaza cu Ac omolog
- Paratopul aria in care Ac se combina cu epitopul (are conformatie complementara suprafatei epitopului)
Valenta AG un Ag este multivalent, in functie de numarul determinantilor din molecula-Monotonia repetitiva imonugena: Ag carbohidrat nr. de epitopi dar de acelasi tip ( nu diversi)
CLASIFICAREA ANTIGENELORI. Marimea moleculareiII. Complexitatea moleculei (chimica)III. Relatia gazda Ag
I. Marimea moleculeiAg complete/imunogene: Peste 40 kDa, macromoleculeNr. si varietatea epitopilor creste proportional cu moleculei de Ag
b) Ag. Incomplete/neimunogene: sub 5 kDa
- Haptenele:- Ag. Incomplete, molecula mica, nu induc un R.I., dar pot reactiona cu produsele R.I.- devin imunogene prin cuplarea cu un transportor (carrier) se formeaza Ac anti haptena si anti-carrier- heptena este recunoscuta de LB specific iar carrier-ul de RTC
II. Complexitatea chimica
a) Intens imunogene: - proteinele- glicoproteineleb) Polizaharidele si lipidele devin imunogene numai dupa legare cu un substrat proteic (LPZ)Adjuvantii: molecule nespecifice organice/minerale care amplifica R.I. al unui Ag, la administrarea concomitenta
C) Ag nucleare citoplastmatice ( Ag celulare)
AND nucleare catenar ( AND ds):- antigenicitate slaba - antigenicitate prin alipire la histone
2) Histonele:- proteine mici bazice 1, 2a, 2b , 3, 4- nucleozomii: - octomer ( 2-4 ) pe care se infasoara 2 bucle de AND +H1 mentine bucla- antigenicitatea AND
3) Antigenele nucleolare: - polipeptide - RNP U1.6
4) Proteinele nehistonice: - ARN polimeraza 1 ( SD ) - ADN topoizomeraza 1 ( Scl 70) - aminoacil transferaza
5) Ag citoplasmatice: - ribonucleoproteine mici
c) Superantigenele: - nu sunt fagocitate sau prelucrate de Mcf- fixare MHC- II si TCR - activeaza pana la 10% din LT periferice- determina o hipersecretie de limfokine implicate in PR, LES, socul endotoxinic (toxine bacteriene)- Nu secretie Ig specifice/ limfocite sensibilizate
III. Relatia gazda - Ag1) Ag autologe prezente numai la un individ ( autogrefa)2) Ag. sinergice la indivizi identici genetic din cadrul unei familii3) Ag allogene ( homologe) la indivizi diferiti genetic din cadrul aceleiasi specii ( ex. mama/copil = R.I.)4) Ag. xenogene ( heterologe) la specii diferite ( intens imunogene; ex. maimuta om)
5) Ag. heterofile epitopi comuni; aparatia reactia reactiei incrucisate cu Ac specifici ( ex. T. pallidum + ag. Cardiolipinic din miocard)
6) Ag. specifice de tesut /de organ: - tireoglobulina ( Ty. Autoimuna)- mielina ( encefalita alergica p. vaccinare)
x Ag sechestrate specifice` de organ; nu intra in contact cu sistemul imun in mod obisnuit
Ag de histocompatibilitate: - HLA ( Ag limfocitare/leucocitare umane)- MHC ( Complex Major de Histocompaqtibilitate)- Ag structurale, specific individuale, pe S2 celulelor- Confera specificitate antigenica tesuturilor- Rol major in acceptarea respingerea grefelor de organ/ tesut
Structura : - lanturile grele specifice( A, B, C) - lanturi usoare beta 2 microglobuline
Genele grupate in 2 regiuni distincte pe bratul scurt al cr. 7 - 6 locusuri: - A, B, C - cifra (alela varianta structurala) w - 4 cifre HLA- B2705
Categoriile de ag HLA/MHCa) HLA/MHC I: A, B, C = localizare pe S 2 cel. Nucleate ( L, McF ), Tr. nu hematii = amplificate de IFN , IFN = legare CD8; Ag endogene, virale
b) HLA/MHC II: DR, DP, DQ= localizate pe LB, LT, Mcf, cel. endotaliale, cel. epiteliale, (Tr. Digestiv, Tr. Respirator )= amplificate de IFN , TNF, IL-13= deprima expresia PGE2= legare CD4; Ag exogene captate de APC
Gene/proteine HLA IIICodifica C2, C4, B (complement)Citokine (TNF)Proteine de soc termic (HSP-70)Hidroleza P450
STRUCTURA APARATULUI IMUNSistemul limfoid= orgene/tesuturi loc de maturizare/diferentiere a celulelor limfocitare originare
A. Organe limfatice primareTimusul involutie dupa nastere - populare cu pro-T numai in viata intrauterina (fereastra de populare timotaxina)Maduva osoasa- specializate numai in geneza de LT si LB- nu au capacitate de R.I.- sursele prenatale ale precursorilor celularii: - ficatul- splina- maduva osoasa
B. Organele limfatice secundareComponente - ggl limfatici - splina - TLAM digestiva/respiratorie Locul de inducere a R.I.Diferentiere anatomica in ggl/splina: R.I. cel. / R.I. um.
1. Ggl limfatic: a) zona B-dependenta ( corticala):LB grupate in foliculi limfoiziPlasmacite -----C. germinativib) zona timodependenta (paracortex)Domina LTc) zona medulara : vase sanghine/limfatice LT, LB, P1, Mcf, cel. dendritice
2. Splina:LT = in jurul a. trabeculareLB = foliculi limfoizi, peste mansonul de LT (pulpa splenica)APC = Mcf, cel. dentritice in periferia foliculilor limfoizii
3. TLAMAmigdale (palatine/faringiene/linguale)Placi Payer, apendicele cecalAg patrunse prin mucoase
C. Circulatia limfocitelorSngele 70% - 80 % = LT 10% = LB Cca. 10% = cel. nule
Circulatie: - 90% raman intravascular- 10% parasesc patul vascular in t. periferice nelimfatice ---ggl. Limfatici --- canal toracic VCS- ciclu circulator : 24-48 h- sunt ocolite timusul si maduva osoasa- LT circula cel mai mult (viata lunga)- ecotaxei/homing: migrarea L catre anumite tesuturi
D. Celulele implicate in R.I. I. Limfocitele TOrigine timica = 2/3 din L circulantePro-T provin din M.O.Durata de viata : luni/aniMaturizarea :aparitia pe S2 a TCREchipament enzimaticMarkeri de diferentiere celulari ( CD4/CD8 glicoproteine)
TCR: -Molecula transmembranara, specifica pentru un Ag-TCR 1 (, ) 5% CD4 -, citotoxicitate-TCR 2 (, ) 95%
Comlexul CD4/CD8 TCR CD3=-TCR + epitop-MHC II + CD4 / MHC I +CD8-Cd = 5 lanturi polipeptide semnalizeaza i.c. inititierea R.I. fosforilizeaza unele proteine de pe S2 citoplasma a m.c.
Markeri celulari de suprafrata:CD 4 MHC IICD 8 MHC ICD molecule costimulatoare
Maturizarea LT in timusCel. Suport pentru pro T LT (timocite)Cel. Reticulare retea de sustinere LT si timociteLT = proliferare + maturizare/diferentiere expresie CD4+CD8 + si TCRSelectie : + = pastrare CD4+/CD8+ - = eliminare cele autoreactive
Clasele si functiile LT1. LTc CD8+ = liza cel tinta prezentatoare de Ag2. LTh CD4+ = colaborare LB, Mcf (R.I. Umoral ) sau LTc (R.I.c)LTh1 = citotoxicitate (LTc), IgG2, reactie inflamatorie IFN deprima LTh2LTh2 = secretie IgE, A, G1, proliferare Eoz (IL-5), mastocite IL-10 deprima LThl
3. LT inductoare CD4 + = stimuleaza activarea LT, Mcf4. LTs CD8 + = Ag specifice, previne autoimunitatea5. LT cu memorie CD4 + = in R.I. primar, viata lunga (10-40 a)6. LT efectorii CD4 + = reactia de hipersensibilitate tardiva7. LT CD4 + CD8 + = autoreactive
II. Limfocitele BOrigine in M.O.Implicate in secretia de Ig (P1)Durata scurta de viata ( 5-7 z)
- Markeri celulari de S2:a) RCB : - m Ig = receptor specific pentru Ag fixare RFc de S2 LB- mIg: M primul RCB } R.I. primar D apare ulterior` G R.I. secundarCD79a si CD79b: transmit semnalul de activare a LBRCB = distributie insulara, mobil pe S2RCB + Ag ----Plasmocit
b) RFc pentru Igc) Receptori pentru C3, C4, C1qd) MHC-I si MC IIe) Receptori pentru hormonif) molecule de adeziune (LFA-1): CD40, CD45, etc.
Clasificare functionala a LB1. LB primare: majoritatea la individul (B2CD5-) neimunizat domina RCB IgM, rar IGD2.LB CD5+: - rar RCB IgD - nu cel. Cu memorie secreta multa Il-10 (ef. Autocrin) - C% mari de IgM = Ac naturali polireactivi cu afinitate I - apar in LLC3. LB cu memorie: pastreaza specificitatea v.Aggenereaza clone de LB secundare
III. Celulele prezentoare de Ag (APC)Capteaza si prelucreaza AgElibereaza substante activatoare ale LT si stimulante ale sintezei moleculelor de adeziune
1. MacrofageleCel. principala a APC Cel. fixata tisular/circulanta (MO)Dimensiun
