AMFETAMINE: SINDROME D’ASTINENZA

La sindrome di astinenza da amfetamine tende a comparire entro 24h dalla cessazione dell’abuso, raggiungendo l’acme in 2-4 giorni ed esaurendosi talora soltanto dopo alcuni mesi. Si caratterizza generalmente per lo sviluppo di:- astenia- umore depresso-irritabile- elevazione della quota ansiosa- disorganizzazione del pattern ipnico, con incremento del sonno REM- ideazione suicidariaTale sintomatologia può rendere incoercibile l’appetizione per la sostanza di abuso (craving).

ECSTASY ED ANALOGHI(“designer drugs”)

Il principio attivo della droga è costituito dalla 3,4-metilendiossimetamfetamina (MDMA), che rappresenta il prototipo delle amfetamine "entactogene” (od empatogene).Sintetizzata nel 1898 dal chimico tedesco Fritz Haber e brevettata dalla Merck nel 1914, l’MDMA è stata impiegata a cavallo tra gli anni 70’ ed ’80 quale coadiuvante della psicoterapia. Supposto l’impiego nei soldati di prima linea della Grande Guerra per incrementarne audacia e resistenza alla fatica.Le preparazioni esistenti sul mercato illegale contengono un quantitativo variabile del principio attivo, in genere compreso tra 50 e 160 mg.

In realtà l’effettiva composizione delle pastiglie è estremamente variabile, poiché le preparazioni presenti sul mercato possono contenere amfetamine diverse dall’MDMA come pure una combinazione di svariate sostanze d’abuso e da taglio.

Le analisi di laboratorio dimostrano come nella maggior parte dei casi le pastiglie contengano una miscela di MDMA e analoghi dotati di un variabile potere psicostimolante ed allucinogeno, in relazione alla tipologia ed al numero dei sostituenti presenti sull’anello aromatico:N-etil-3,4-metilendiossiamfetamina (MDEA in gergo “EVE”), 3,4 metilendiossiamfetamina (MDA, in gergo “LOVE DRUG”, dotata di maggior potere allucinogeno).

Altre volte si rintracciano efedrina, ketamina, LSD o soltanto caffeina.

Frequente l’associazione con bicarbonato di sodio che tra l’altro ostacola l’eliminazione urinaria di amfetamine e derivati, consentendone un prolungamento della durata d’azione.

ECSTASY ED ANALOGHI

Per aggirare le disposizioni di legge, nei laboratori clandestini è stato sintetizzato un numero impressionante di analoghi strutturali (nell’ordine di alcune centinaia di molecole!), che vengono poi immessi sul mercato in assenza di un qualsiasi tipo di controllo.In altri termini, il consumatore si presta inconsapevolmente alla sperimentazione di sostanze di cui ancora non si conoscono gli effetti ed i rischi potenziali.

ECSTASY ED ANALOGHI

FARMACOCINETICABen assorbita ed efficace entro 20-30′ dall’assunzione, l’MDMA mostra un picco plasmatico dopo circa 120′ ed un’azione protratta sino a 4-6h, con un’emivita plasmatica di 6-7h.Il principale metabolita attivo dell’MDMA è rappresentato dalla metilendiossiamfetamina (MDA), dotata di moderata azione allucinogena.Il metabolismo dell’MDMA impegna in particolare l’isoenzima 2D6 del citocromo p450.Il succo di pompelmo contiene flavonoidi in grado di inibire il sistema dei citocromi ed è pertanto intenzionalmente utilizzato da alcuni consumatori per protrarre la durata d’azione dell’MDMA.Nell’arco di 72h l’emuntorio renale elimina mediamente il 72% dei cataboliti.

FARMACODINAMICAL’MDMA inibisce il carrier di membrana ed ostacola l’attività delle MAOA per cui determina un accumulo citoplasmatico di 5-HT che infine si riversa nel vallo sinaptico.

Con meccanismo analogo l’MDMA stimola pure il rilascio di dopamina (la 5-HT liberata va ad agire sui recettori 5HT2A/2C siti su neuroni GABAergici, rimuovendo l’inibizione che essi esercitano sul rilascio di dopamina).

Risultato netto: massiccia ed acuta liberazione di dopamina nello striato e di serotonina presso striato e corteccia cerebrale.

D’altro canto, l’MDMA inibisce la triptofano-idrossilasi, enzima chiave nella sintesi di 5-HT, per cui, esaurita l’azione di fase acuta, si realizza un deficit di 5-HT che si protrae a lungo, evidenziandosi con una persistente riduzione dei livelli liquorali dell'acido 5-idrossiindolacetico (5HIAA), il principale metabolita della 5HT.

AZIONI FARMACOLOGICHE ED EFFETTI RICERCATI DAL CONSUMATORE

Per molti aspetti simili a quelli delle amfetamine psicostimolanti, l’MDMA ed i composti correlati tendono tuttavia a dare una stimolazione centrale più “dolce”, meno rabbiosa, un estatico senso di sintonia universale:– euforia– loquacità– disinibizione, con facilità nei rapporti interpersonali (da cui la

definizione di sostanze entactogene)– incremento delle capacità di introspezione– maggiore vivacità delle sensopercezioni– riduzione del senso di fatica– riduzione dell’appetito (effetto anoressizzante)– possibili distorsioni percettive piacevoli, solitamente di lieve

entità

EFFETTI COLLATERALI SOMATICI ACUTIIncremento di FC, PA e TCMidriasiXerostomiaBruxismoDisidratazione, facilitata dalle danze sfrenate in un ambiente caldo (ad es. la discoteca) e dalla contemporanea assunzione di alcoliciIpertermiaRabdomiolisiCIDInsufficienza renale acutaAcidosi metabolicaSegnalati casi di insufficienza epatica acuta con colestasi ed itteroCrisi convulsive generalizzateComaExitus

EFFETTI COLLATERALI SOMATICI CRONICI

Frequentemente descritto un calo ponderaleOligo-amenorrea

EFFETTI COLLATERALI PSICHICIACUTI:– esperienze spiacevoli o terrifiche (“bad trip”)– attacchi di panico– depersonalizzazione– deliri, in genere di tipo persecutorio– distorsioni percettive spiacevoli– allucinazioni vere (uditive e visive) solo per dosi

elevateSUBACUTI:– In occasione del “down”, ovvero col brusco esaurirsi

dell’azione farmacologica, il paziente può sviluppare una condizione caratterizzata da astenia, sonnolenza, umore depresso-irritabile con sentimenti di colpa e pensieri di morte, talora apatia, che si protraggono generalmente per 3-4 giorni e che possono indurre alla riassunzione della sostanza.

CONSEGUENZE PSICHIATRICHE CRONICHE DELL’ABUSO

DI DESIGNER DRUGIn consumatori cronici di ECSTASY sono riportati deficit di concentrazione e di memoria a breve termine, labilità emotiva, condotte etero-aggressive, talora sintomi extrapiramidali (rigidità, tremore, ipocinesia).Senza indulgere in ipotesi etiopatogenetiche si può comunque affermare che esiste un’associazione statisticamente significativa tra abuso di designer drug e sviluppo di disturbi psichiatrici ad andamento talora cronico persistente, particolarmente disturbo di panico, disturbi dell’umore e psicosi non affettive simil-schizofreniche.

NEUROTOSSICITÀ DELL’MDMA NELL’ANIMALE DA ESPERIMENTO

(roditori, primati non umani)Entro 2-3 giorni dall’ultima assunzione e per alcuni mesi si può rilevare una progressiva degenerazione dei terminali assonici serotoninergici a partenza dal nucleo dorsale del rafe (mentre sarebbero risparmiate le proiezioni originanti dal nucleo mediano)La rigenerazione dei terminali assonici si associa allo sviluppo di connessioni anomale, conducendo in particolare a denervazione della neocorteccia dorsale e ad una iperinnervazione di amigdala ed ipotalamo.

In realtà, sembra che il danno neuronale sia attribuibile al massiccio rilascio di dopamina, piuttosto che al potenziamento acuto della trasmissione serotoninergica od all’inibizione della triptofano-idrossilasi.Conferme:– In effetti il pretrattamento con α-metil-paratirosina, noto

inibitore della sintesi di catecolamine, ostacola la degenerazione dei terminali serotoninergici

– Inoltre, la distruzione preventiva completa delle terminazioni dopaminergiche attuata con la neurotossina 6-OH-dopamina previene pienamente la neurotossicità dell’MDMA.

– Infine, il pretrattamento con L-DOPA esacerba la degenerazione degli assoni serotoninergici

NEUROTOSSICITÀ DELL’MDMA NELL’ANIMALE DA ESPERIMENTO

(roditori, primati non umani)

NEUROTOSSICITÀ DELL’MDMA NELL’UOMO

Dosi elevate di MDMA somministrate ripetutamente determinano una riduzione dei livelli liquorali di 5-HIAA almeno pari al 25%.L’uso protratto di MDMA si associa ad una riduzione della risposta prolattinica al L-Trp.L'uso cronico di MDMA può interferire sulla ciclicità del pattern ipnico.L'assunzione di MDMA può associarsi allo sviluppo di disordini mentali di rilievo clinico, sia acuti che cronici, con particolare riferimento a disturbo di panico, disturbi dell’umore e psicosi non affettive. Nel 1994 la Food and Drug Administration (FDA) ha autorizzato uno studio controllato effettuato in doppio cieco con placebo nell’ambito del quale la SPECT avrebbe evidenziato una riduzione della perfusione ematica corticale, specie a carico dei lobi occipitali.Uno studio PET effettuato di recente nei consumatori abituali di MDMA avrebbe dimostrato un significativo decremento della concentrazione del carrier di membrana per la 5HT.

Studi di brain imaging eseguiti in vivo su utilizzatori volontari avrebbero dimostrato una compromissione persistente della trasmissione serotoninergica a proiezione corticale. Tale deficit, particolarmente spiccato dopo due settimane dall’assunzione della sostanza di abuso, benché meno marcato, sarebbe ancora evidente a distanza di anni.

La degenerazione non avviene esclusivamente a carico delle terminazioni serotoninergiche coinvolgendo verosimilmente anche le proiezioni dopaminergiche

NEUROTOSSICITÀ DELL’MDMA NELL’UOMO

REGOLE PER FARSI MENO MALE• Assumere la minor quantità possibile di sostanza.• Indossare vestiti ampi possibilmente non sintetici e non

indossare cappelli in modo da favorire la traspirazione.• Evitare alcolici, ingerire molta acqua non assumere sostanze

oltre all’MDMA• Non accettare provocazioni.• Cercare di non ballare per più di 3 - 4 ore di fila; se ci si sente

stanchi interrompere e comunque interrompersi prima della chiusura della discoteca o della fine dell’after hour.

• Fare pause frequenti nel corso della serata e uscire al fresco.• Frequentare discoteche ampie dove sia disponibile una zona

per riposarsi (chill out) e rinfrescarsi.• Muoversi con compagni che non fanno uso di sostanze e che

possono dare consigli critici.• Evitare di guidare se si è fatto uso di sostanze o se si è bevuto.• Far guidare altre persone se vi accorgete di non essere

all’altezza della situazione

Le proiezioni serotoninergiche costituiscono un sistema a proiezione diffusa dotato di un’importante attività modulatoria che investe molteplici funzioni del SNC e vegetativo (umore, desiderio sessuale, ciclo sonno-veglia, appetito, temperatura corporea, sistema immunitario ed endocrino).Per queste ragioni, nonostante il contributo delle moderne metodiche di brain imaging, le implicazioni della degenerazione serotoninergica sono difficilmente prevedibili. In questo senso, una risposta più esaustiva sarà purtroppo fruibile dalla registrazione degli effetti a medio-lungo termine nei consumatori abituali.

CONCLUSIONI