Droghe di sintesi (designer drugs)/amfetamine Simona Pichini Dipartimento del Farmaco Istituto Superiore di Sanitá In cooperazione con

Droghe di sintesi (designer drugs)/amfetamine

Droghe di sintesi (designer drugs)/amfetamine

Simona PichiniDipartimento del Farmaco

Istituto Superiore di Sanitá

In cooperazione con

Cosa sono le “designer drugs”?

Sostanze che non si trovano in natura Prodotte artificialmente dall’uomo Sostanze sintetizzate da chimici clandestini per

essere vendute nel mercato di droghe illegali. L’ obbiettivo é di conseguire prodotti che non

siano inclusi nelle liste delle sostanze controllate o proibite (stupefacenti o psicotrope)

A volte si sintetizzano sostanze totalmente nuove o poco conosciute. Molte di esse non sono mai state provate negli animali o nell’uomo



DROGHE DI SINTESI (DESIGN) Feniletilamine (simili alla mescalina): anfetamine

entactogene ed allucinogene Derivati 1-aril-piperazine Derivati di pirrolidinofenoni Derivati degli oppioidi (analoghi del fentanil e

metadone Arilcicloesilamine (analoghi della fenciclidina) Derivati del metaqualone Altre:

gammaidrossibutirrato derivati efedrina ed anfetamina (aminorex,

efedrone o metcatinone)

Nuove droghe de sintesi: Piperazine

• Derivati di1-aril-piperazina: – azione serotoninergica– effetti simili all’ MDMA– metaboliti de alcuni antidepressivi

• 1-benzilpiperazina (BZP o A2)• 1-[3-clorofenil] piperazina (mCPP)• 1-[3,4-metilenodioxibenzil] piperazina (MDBP)• 1-[3-trifluorometilfenil] piperazina (TFMPP o

Molly)• 1-[4-metoxifenil] pipezina (pMeOPP)



Nuove droghe de sintesi: Pirrolidinofenoni

• Derivati pirrolidinofenoni• Effetti tipo anfetamina (?)• Non ci sono studi né nell’animale né nell’uomo• Vendita per internet

– R,S—pirrolidinopropiofenone (PPP) – R,S-4-metoxi—pirrolidinopropiofenone (MOPPP) – R,S-3,4-metilenodioxi—pirrolidinopropiofenone

(MDPPP)– R,S-4-metil—pirrolidinopropiofenone (MPPP), – R,S-4-metil—pirrolidinohexanofenone (MPHP)

Nuove droghe de sintesi: Pirrolidinofenoni

Classificazione: amfetamine

In maggioranza sintetiche e poche le naturali (efedrina, catinone) Alcune legali e commercializzate (poche attualmente). Alcune prodotte illegalmente

(droghe di sintesi)- anfetamina e derivati:

- destroanfetamina, metanfetamina, efedrina (Ephedra vulgaris, estasi verde), catina e catinone (khat)

- metilfenidato, fenilpropanolamina- droghe di sintesi (“designer drugs”):

- anfetamine “entattogene”: - 3,4-metilendiossianfetamina (MDA, “pillola dell’ amore”), - 3,4-metilelendiossimetanfetamina (MDMA, “ecstasy”, “Adam”), - 3,4-metilendiossietilanfetamina (MDEA o MDE, “Eva”)- 2-metilamino-1-(3,4-metilenediossifenil)butano (MBDB, “Eden”)

- anfetamine allucinogene:- 4-bromo-2,5-dimetossianfetamina((DOB),4-metil-2,5-dimetossianfetamina (DOM),

2,4,5-trimetossianfetamina (TMA-2) y la parametossianfetamina (PMA)

Che cosa é la MDMA?

É la 3,4-metilendiossimetanfetamina (MDMA) Detta anche ecstasy, XTC, Adam, ... La struttura chimica ricorda alcuni neurotrasmissori,

la anfetamina (feniletilammine) e la mescalina Sostanze simili:

MDA: 3,4-metilendiossianfetamina (pillola dell’ amore)

MDE: 3,4-metilendiossietilanfetamina (Eve)

Chimica anfetamine e droghe di sintesi• I derivati della feniletilamina possono presentare una

struttura tra la anfetamina e la mescalina.• Possono produrre

– effetti psicostimolanti – effetti entattogeni– effetti allucinogeni

• Proprietá fisico-chimiche MDMA: – Presenta una elevata liposolubilitá– Come tutte le anfetamine é una base debole (pKa

9.9)– Attraversa con facilitá le membrane biologiche– Alcune anfetamine presentano enantiomeri: p.e: d-

anfetamina ed l-anfetamina o S-MDMA e R-MDMA

Struttura chimica della MDMA

m

Struttura chimica della MDMA

O

O

CH3

NHCH3

H

O

O

CH3

NHCH3

H

Che cosa é la MDMA?

Si classifica come: una droga di design o di sintesi un allucinogeno un entattogeno una “club drug” (“dance drug”) Uno stimolante derivato dalle

amfetamine

Che cosa é la MDMA? un allucinogeno

Non é un allucinogeno a dosi abituali. Peró esistono amfetamine allucinogene.

Sono le metossiamfetamine. Per esempio: DOM (4-metil-2,5-dimetossianfetamina) DOB (4-bromo-2,5-dimetossianfetamina) PMA (parametossianfetamina) 2-CB ((2,5-dimetossi-4-bromo-feniletilamina) 2-C-I (2,5-dimetossi-4-iodofeniletilamina) 2C-T-2 (2,5-dimetossi-4-etiltiofeniletilamina) 2C-T-7 (2,5-dimetossi-4-(n)-

propiltiofeniletilamina) TMA-2 (2,4,5-trimetossiamfetamina)

Che cosa é la MDMA? un entattogeno

Aumento empatia e capacitá di contattare intimamente con gli altri, maggior facilità per la comunicacione

una “club drug” Se riferisce all’ambiente de consumo

(club, party, rave, festa). Altre droghe: ketamina, GHB, LSD, ...

(www.clubdrugs.org) uno stimolante

Simile all’ anfetamina o metanfetamina Energia, stimolazione, euforia

Storia anfetamine• 1923: Lab. Lilly isoló l’efedrina dal ma huang (Ephedra vulgaris): medicina

tradizionale cinese per l’sma.• Nel 1927 Gordon Alles sintetizzó la anfetamina: Alpha-Methyl-Phenyl-Ethyl-

AMINA. Nel 1934 si sintetizzó la metanfetamina. Inizialmente l’anfetamina si commercializzó in forma di inalatore nasale nel 1932 (USA)

• Apparizione di quadri psicotici tra 1938 e 1939• Uso militare nella seconda guerra mondiale• Dopo la guerra, in Giappone si promossero per “guarire l’apatia” e si

provocó la prima epidemia di abuso massivo di anfetamine (nel 1948 più dell’ 1%)

• Epidemie di abuso/dipendenza in paesi scandinavi nella metà degli anni cinquanta

• Anni 70: hippies di San Francisco metanfetamina per via endovenosa.• Anni 90: metanfetamina cristallina denominata ice (via inalata)• MDMA:

– Scoperta nel 1912 e patentata en 1914 dalla compagnia Merck che cercava un vasocostrittore

– Possibile uso militare nel 1953– Riscoperta negli anni 70. Si ri-inizia l’uso agli inizi degli annis novanta

MDMA si sintetizza pel la prima volta ( Merck) insieme alla MDA

Alexander Shulgin sintetizza la MDMA e spiega isuoi effettiai colleghi

1912

1976

Primo lavoro pubblicato di MDMA in psicoterapia

1978

MDMA disponibileNegli USA

1980

1985-6

Proibizione USA-ONU

1914

MDMA patentata dalla Merck

1953

Esercito USA studia la tossicità negli animali

MDMA nel tempo

2004

Continua l’ incremento del consumo?

1987

Acid-house a Chicago

“Ruta del bakalao”

1989

Chi la consuma e come si consuma?

Prodotta in laboratori clandestini di paesi Europei (Olanda, Spagna, ...)


• Consumo sociale (gruppo)• P.L.U.R. - Peace, Love, Unity, & Respect (pace,

amore, unità e rispetto)• Fine settimana o ricorrenze• In feste o clubs (raves)• Associato alla musica electtronica

– Il DJ come maestro di cerimonia– Ritmi repetitivi (120-150 battiti al minuto)– Dance, Techno, Acid-house


• Consumo in luoghi affollati, balli durante ore, calore

• Una proporzione importante di soggetti assume più di una dose durante la stessa festa (media 1.5-2.5 pasticche)

• Elevato uso simultaneo di altre droghe– in inchieste demoscopiche/scolari: alcol: 64%, cannabis: 60%,

cocaina: 34%, allucinogeni: 31%– Realmente: “club drugs”: ketamina, GHB

Modalità di consumo con rilevanza farmacologica e tossicologica

• Ambiente– Agglomerazione + esercizio + disidratazione = calore

(ipertermia)– Musica a volume molto elevato

• Consumo– Dosi ripetute:

• numero medio di pasticche per sessione: 1.7 a 2.5 (intervallo tra 1/2 fino a 20).

• Intervallo variabile tra le dosi: 1-4 ore– Non si conosce la composizione nè la dose. – Contenuto MDMA per pasticca: 80 mg (50-100 mg)

• Combinazione con altre sostanze: – alcol, tabacco, cannabis, cocaina, allucinogeni, ketamina,

GHB• Intenti ridurre rischio neurotossicità:

• triptofano, idrssitriptofano• inibitori selettivi ricaptazione serotonina

Che effetti produce?

• Effetti psicostimolanti: – euforia, benestare, piacere – aumento dell’ energia– diminuzione del sonno e dell’ appetito– non migliora il rendimento psicomotore e

incluso lo peggiora (non è come l’anfetamina)

Che effetti produce?

Effetti entattogeni: – stato emozionale positivo– empatia– Vicinanza con gli altri

Effetti sulla percezione – cambi nella brillantezza e intensità dei

colori– maggiore acutezza visuale ed auditiva– normalmente non si verificano allucinazioni

•eccetto a dosi tossiche

Che effetti produce?• Effetti cardiovascolari e SN autonomo:

– aumento pressione arteriale

– aumento frequenza cardiaca

– aumento diametro pupillare

– sudorazione, aumento temperatura corporale

– Secchezza delle fauci, sete

– bruxismo, tensione muscolare, tremore

• Inizio degli effetti a 45’, massimi 1-2 ore e durano fino 4-6 h.

• Crash allo scomparire degli effetti o il giorno seguente e durante 2-3 giorni

Tiempo (h)

0 1 2 3 4 6 8 10

l.p.m

.

-5

5

15

25

35

Frequenza cardiaca

placebo MDMA 75 mg MDMA 125 mg ANF40 mg

placebo MDMA anfetamina

75 mg 125 mg 40 mg

l.p.m

.

-5

5

15

25

35

a

a

a

amfetamina

Come produce i suoi effetti?

Azione farmacologica facilita la liberazione sinaptica de neurotransmissori

come- SEROTONINA (5-HT)

- DOPAMINA (DA)- NORADRENALINA (NA)

inizialmente si produce una grande stimolazione di recettori postsinaptici

Meccanismo inversione del flusso del transportatore 5-HT, DA e NA

in membrana presinaptica e di vescicole sinaptiche Inibe la monoaminossidasi (MAO)

Come produce i suoi effetti?

Altre azioni• Inibe la ricaptazione di 5-HT, DA e NA

• Agonista specifico dei recettores 5HT2, 2 ed M1

• Inibe la monoaminossidasi o MAO (MAO-A >> MAO-B)

• Riduce l’attività triptofano-idrossilasi (formazione 5-HT), metanfetamina reduce attività tirosina-idrossilasi (formazione NA-DA)

Neurone postsinaptico

Neurone presinapticoa

Assone

Vesciculesinaptiche

fendidura sinaptica

Molecule neurotransmissore

liberateMembrana postsinaptica

Sinapsi

Come agisce la MDMACome agisce la MDMA

Neurone presinaptico

Transportatore serotonina

S S SS

SS

S

Fendidura sinaptica

Senza MDMA

S

S

SS

S

S

S

S

S

R

R

Neuronepostsinaptico

Neuronepresinaptico

Inverte direzione transportatore

S S SS

SS

S

Più serotonina nella fendidura sinaptica

Con MDMA:

S

SS

S

S

S

S

S

Se libera toda la serotonina disponible

R

R

Neuronepostsinaptico

Come agisce la MDMACome agisce la MDMA

Come produce i suoi effetti?• Effetti acuti (24 ore):

• Incremento immediato delle concentrazioni sinaptiche di serotonina (principalmente), di dopamina e di noradrenalina. •Produce stimulazione dei recettori postsinaptici

•A poche ore dall’assunzione produce esaurimento della serotonina facilitando lo svuotamento delle vescicole sinaptiche e impedendo la sua sintesi. Diminuzione di serotonina e metaboliti. Recupero in 24h. Tolleranza acuta

• Effetti a lungo termine (>1-7 giorni): neurotossicità• Diminuzione di serotonina e metaboliti

• Diminuzione densità trasportatore

• Diminuzione densità terminali assonici fini (neurodegenerazione)

Farmacocinetica MDMA• Buon assorbimento orale. Tmax = 1-2 ore• Buon distribuzione. Vd elevato. Presente: saliva, sudore• Metabolismo:

• Si trasformano nel fegato grazie al citocromo P450

– MDMA a MDA (10%)

– Metaboliti multipli

– MDMA e metanfetamina: demetilenazione in parte grazie al citocromo P450 2D6 (30%). Esiste un 5-10% di metabolizzatori lenti

– MDMA: Possibile farmacocinetica non lineare (inibizione CYP 2D6)

• Escrezione:

• Eliminazione renale. Aumenta all’ acidificare il pH urinario.

• Emivita di eliminazione: MDMA (8 h)

Concentrazioni plasmatiche di MDMA ed MDA dopo somministrazione di una dose unica de MDMA (75 y 125 mg). Mas et al. J Pharmacol Exp Ther 1999.

Plasma concentrations

time (h)

0 5 10 15 20 25

ng

/mL

0

50

100

150

200

250

0 5 10 15 20 25

ng

/mL

0

5

10

15

20

25MDMA MDA

MDMA 125 mgMDMA 75 mg

Farmacocinetica MDMA: Distribuzione

• Basso legame proteine plasmatiche (20%: animali)

• Elevato volume di distribuzione (6.4 l/kg)

• Entra nel SNC e attraversa la placenta

• Elevate concentrazioni in– saliva– si determina nel sudore– si determina nel capello

0,0

0,4

0,8

1,2

1,6

Vol.1 Vol.2 Vol.3 Vol.4 Vol.5 Vol.6 Vol.7 Vol.8 Vol.9

mg

MD

MA

/24

h

Vol. 1

0

250

500

750

1000

0 4 8 12 16 20 24

Time (h)

ng

/pat

chVol. 3

0

400

800

1200

1600

0 4 8 12 16 20 24Time (h)

ng /p

atch

Vol. 4

0

200

400

600

800

0 4 8 12 16 20 24Time (h)

ng /p

atch

Vol. 5

0

100

200

300

0 4 8 12 16 20 24Time (h)

ng /p

atch

Vol. 6

0

100

200

300

400

0 4 8 12 16 20 24

Time (h)

ng /p

atch

Vol. 7

0

15

30

45

60

0 4 8 12 16 20 24

Time (h)

ng /p

atch

mm

Vol. 8

0

350

700

1050

0 4 8 12 16 20 24

Time (h)

ng /p

atch

Vol. 9

0

100

200

300

0 4 8 12 16 20 24

Time (h)

ng /p

atch

Vol. 2

0

100

200

300

0 4 8 12 16 20 24Time (h)

ng /p

atch

La MDMA nel sudore

Modelos Animales

Humanos

Compuestos neurotoxicos

HHMAHHA MAOMAO

MDMA

HMA

MDA

glucuronideconjugates

conjugates

sulphateglucuronide

CYP2B6

CYP2D6CYP1A2

CYP3A4

COMT

CYP2B6

g

deamino -oxometabolites

+lycine conjugation


+lycine conjugation

SULT

UDGPT

UDGPT

UDGPTN-acetyl -cystein -der iv.N-acetyl -cystein -der ivatives

conjugatesglutathione conjugatesglutathione

NH

CH3

CH3O

O

NH2

CH3

O

O

NH

CH3

CH3

OH

OH

NH2

CH3

OH

OH

NH

CH3

CH3

O

OH

CH3

HMMA

NH2

CH3

O

OH

CH3

SULT

UDGPTg


+lycine conjugation


+lycine conjugation

N- acetyl - cystein - deriv.N- acetyl - cystein - deriv atives

NH2

CH3

O

O

NH

CH3

CH3

O

O

Modello Animale

Uomo

HHMAHHA MAOMAO

MDMA

HMA

MDA


conjugates

sulphateglucuronide

CYP2B6

CYP2D6CYP1A2

CYP3A4

COMT

CYP2B6

g


+lycine conjugation


+lycine conjugation

SULT

UDGPT

UDGPT



NH

CH3

CH3O

O

NH2

CH3

O

O

NH

CH3

CH3

OH

OH

NH2

CH3

OH

OH

NH

CH3

CH3

O

OH

CH3

HMMA

NH2

CH3

O

OH

CH3

SULT

UDGPTg

deamino -oxom etabolites

+lycine conjugation

deamino - oxom etabolites

+lycine conjugation

N-acetyl -cystein -der iv.N-acetyl -cystein -der ivatives

NH2

CH3

O

O

NH

CH3

CH3

O

O

HHMAHHA MAOMAO

MDMA

HMA

MDA

glucuronideconjugatesglucuronideconjugates

conjugates

sulphateglucuronide

conjugates

sulphate

conjugates

sulphateglucuronide

CYP2B6

CYP2D6CYP1A2

CYP3A4CYP2B6

CYP2D6CYP1A2

CYP3A4

COMT

CYP2B6

g


+lycine conjugation


+lycine conjugation g


+lycine conjugation


+lycine conjugation


+lycine conjugation


+lycine conjugation

SULT

UDGPT

UDGPT

UDGPTN- acetyl - cystein - deriv.N- acetyl - cystein - deriv ativesN- acetyl - cystein - deriv.N- acetyl - cystein - deriv atives

conjugatesglutathione conjugates conjugatesglutathioneconjugatesglutathione

NH

CH3

CH3O

O

NH2

CH3

O

O

NH

CH3

CH3

OH

OH

NH2

CH3

OH

OH

NH

CH3

CH3

O

OH

CH3

HMMA

NH2

CH3

O

OH

CH3

SULT

UDGPTg


+lycine conjugation




+lycine conjugation


+lycine conjugation


+lycine conjugation


+lycine conjugation

N-acetyl-cystein-deriv.N-acetyl-cystein-derivativesN-acetyl-cystein-deriv.N-acetyl-cystein-derivatives

quinonequinone

NH2

CH3

O

O

NH

CH3

CH3

O

O

Metabolismo della MDMA

Compuestos neurotoxicos

Polimorfismo CYP2D6

MDMA: cinetica non lineare Cinetica non lineare:

• Aumento Cmax ed AUC non proporzionale alla dose

• La concentrazione di HHMA ed HMA non aumentano all’ incrementare della dosi, la HMMA si

• Possibile spiegazione– la MDMA o un metabolita

sono inibitori del CYP 2D6

La MDMA e l’immunitàLa MDMA e l’immunità

Time (h)

0 1.5 4 5.5 24

CD

4 (c

ell/

l)

-500

-400

-300

-200

-100

0

100

**

**

Time (h)

0 1.5 4 5.5 24

CD

4/C

D8

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.0

0.2

**

**

Time (h)

0 1.5 4 5.5 24

NK

(ce

ll/ l

)

-50

0

50

100

150

200

250

**

*

Time (h)

0 1.5 4 5.5 24

S.I.

(%

)

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

**

**

Blood donors (n=24) Recreational MDMA users (n=30)

Mean + SD Median Mean + SD Median

Total lymphocytes (cell/l) 2199.7+918.4 2061.0 2022.9+391.2 1864.0

Lymphocytes T (cell/l) 1694.4+ 664.0 1525.5 1577.0+311.0 1441.3

CD4 T cells (cell/l) 1004.6+443.8 936.5 977.4+240.0 919.0

CD8 T cells (cell/l) 559.6+270.1 551.5 588.4+146.6 570.4

Lymphocytes B (cell/l) 233.2+134.9 191.0 241.4+102.7 215.9

NK (cell/l) 246.6+ 180.3 217.0 89.4+68.7** 70.7

Pacifici et al, 2002 Annals New York Academy of Science

Qual’è la sua tossicità acuta?

Pronto Soccorso per ecstasy: 0.1-0.2% visite al PS ed un 12% delle visite per droghe.

Alcuni effetti tossici son in relazione con una esagerazione della risposta farmacologica Psichiatrici:

- Agitazione, nervosismo, ansia, panico- Psicosi, paranoia

Cardiovascolari: - Palpitazioni, aritmie, ipertensione arteriale

Generali:- Ipertermia (aumento temperatura). Confusione

Poca tossicità in relazione al número di usuari Bassa mortalità. Falsificazioni letali (PMA, DXM) In Inghilterra-Galles (1996-2002): 202 morti (in solo un 17%

MDMA sola, nel resto combinata con altre droghe)

Qual’è la sua tossicità acuta?Qual’è la sua tossicità acuta? Effetti tossici gravi e potenzialmente

mortali– Colpo di calore (ipertermia).

– Emorragie ed infarti cerebrali

– Epatite acuta

– Insufficienza multiorgano, coagulazione vascolare disseminata

– Rabdomiolisi

– Convulsioni

– Iponatremia (secrezione inadeguada di ADH). Può causarla un consumo massivo di acqua

– Sindrome serotoninergica

Sindrome serotoninergica

Sindrome serotoninergica

Interazioni farmacologiche MDMA

Pochi studi di interazioni

Farmacocinetiche• Possibile inibizione metabolica del CYP2D6:

– INIBITORI CYP2D6 SULL’ MDMA: »ritonavir (interazione fatale)» ISRS: fluoxetina, paroxetina (?)

– MDMA SU FARMACI METABOLIZZATI CYP2D6• Alcol: incrementa 10% concentrazioni MDMA

Interazioni farmacologiche MDMA

Pochi studi di interazioni• Farmacodinamiche

• Sindrome serotoninergica: IMAO, antidepressivi• ISRS: paroxetina, fluoxetina, citalopram

– blocco effetti soggettivi– blocco neurotossicità (?) – aumento rischio sindrome serotoninergica (?)

• Aloperidolo (Ant. D2) (riduce effetti positivi e mania)

• Ketanserina (Ant. 5HT2) (riduce cambi percezione)

• Alcol: aumenta euforia. La MDMA non migliora il rendimento psicomotore alterato dall’alcol

Intossicazione da anfetamine

Diagnosi

Clinica:

• Segni vitali, esplorazione fisica

• In funzione della clinica: ECG, analisi del sangre (CPK, creatinina, enzimi epatici, sodio), RX torace, TAC cerebrale

• Determinazione tossici nel sangue / urina: i metodi immunologici possiedono reattività crociata variabile tra anfetamina, metanfetamina, MDMA o MDA

• Diagnosi differenziale con intossicazione da cocaina ed allucinogeni, astinenza da sedanti

Intossicazione da anfetamine ed MDMA

Trattamento• Misure generali di supporto

• Non esiste un antidoto

• Se è trascorso poco tempo:

- Decontaminazione GI: carbone attivato 1 g/kg - lavanda gastrica

• Terapia sintomatica

- Benzodiazepine per ridurre iperattività simpatica e sintomi psichiatrici lievi - moderati (diazepam 10 mg orale, 5 mg IV)

- Antipsicotici (aloperidolo)

- Ipertensione elevata: nitroprussiato, captopril

- Ipertermia: raffreddamento, benzodiazepine, dantrolene

- Non raccomandabile diuresi forzata acida: precipita mioglobina

Qual’è la sua tossicità a lungo termine?

Disturbi causati dall’ uso di sustanze Abuso Dipendenza

- No è stata descritta in forma chiara- Sembra svilupparsi una tolleranza e si abbandona il

consumo progressivamente- Numero molto basso di consumatori

Astinenza- No è stata descritta in forma chiara

Neurotossicità Disturbi psichiatrici e neurologici

Disturbi relazionati con anfetamine(o sostanze con azione simile)

Criteri nel DSM IV per astinenza da anfetamina [F15.3]

• A. Interruzione (o diminuzione) del consumo da anfetamina (o sostanze affini) dopo il suo consumo prolungato e in grandi quantità.

• B. Stato d’animo disforico e due (o più) dei siguenti cambi fisiologici, che appaiono ore o giorni dopo il Criterio A:(1) fatica(2) sogni vividi, sgradevoli(3) insonnia o ipersonnia(4) aumento dell’appetito(5) ritardo o agitazione psicomotori

• C. I sintomi del Criterio B causano un malestare clinicamente significativo o un deterioramento lavorativo o sociale, o di altre aree importanti dell’attività dell‘ individuo.

• D. I sintomi non sono dovuti a infermità medica né si spiegano meglio per la presenza di altri disturbi mentali.

Disturbi relazionati con anfetamine(o sostanze con azione simile)

• Disturbi dovuti al consumo de anfetamina• F15.2x Dipendenza da anfetamina

– Nel caso di ecstasy la tendenza é ad abbandonare progressivamente il consumo (tolleranza agli effetti cercati?)

• Trattamento:– Come nel caso della cocaina non esiste un trattamento

farmacologico specifico per la dipendenza da anfetamine.

– I disturbi indotti da anfetamine si trattano di forma sintomatica con i farmaci adeguati. Gli antipsicotici per le manifestazioni psicotiche e gli ansiolitici per l’ansia.

Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono neurotossiche?

Criteri di neurotossicitá

1. Calo duraturo di 5-HT o DA2. Diminuzione dei trasportatori de

membrana (luoghi di recaptazione) della 5-HT o DA

3. Diminuzione dell’ attivitá degli enzimi di sintesi della 5-HT o DA

4. Alterazioni nella morfologia neuronale


Neurotossicitá- Animalis (ratti, scimmie)- Uomo (?)- MDMA - MDA - MDE

Alterazioni morfologiche: alterazioni degli assoni larghi dei neuroni serotonergici e rigenerazione anomala

Metanfetamina- Alterazione neuroni dopaminergici

Resultati erronei: i ricercatori ammisero di aver somministrato la metanfetamina invece

dell’ MDMA. Gli autori ritrattarono in settembre 2003


Neurotossicitá negli animali: MDMA• Induzione

– Dosi multiple: 2 somministrazioni giorno/4 giorni– Nelle scimmie non si recupera (7 anni)– Ipertermia– Aggregazione

• Prevenzione (in animali)– ISRS: fluoxetina, citalopram– Antiossidanti / radicali liberi– Ipotermia

• Estrapolazione dose tossica nell’uomo: – 1.4-4.6 g/4 giorni (14-56 pasticche)– Secondo alcuni autori: 1.7 mg/kg (125 mg)

La MDMA é neurotossica?• Fattori rilevanti per interpretare i resultati degli

studi in animali– La MDMA solo é neurotossica se si amministra per via orale e parenterale. – Per via intracerebrale non produce neurotossicitá– Sembra che formi una specie tossica a partire da un metabolita (HHMA)

formato per la azione del citocromo P-450-2D6.– Questo HHMA (catecolo) si converte in un chinone, che é altamente reattivo

e genera radicali liberi. – Quindi si coniuga con il glutatione per formare i prodotti neurotossici, che

sono derivati dalla acetilcisteina ed N-metil-alfa-metildopachinone– La MDA segue una via simile per formare i suoi metaboliti

neurotossici(dopachinone)– Differenze tra specie

• Possibilmente relazionate con metabolismo (formazione di MDA ed HHMA)

– Dose• Dose unica elevata vs ripetuta

– Condizioni ambientali

Modelos Animales

Humanos

Compuestosneurotóxicos


HHMAHHA MAOMAO

MDMA

HMA

MDA


conjugates

sulphateglucuronide

CYP2B6

CYP2D6CYP1A2

CYP3A4

COMT

CYP2B6

g


+lycine conjugation


+lycine conjugation

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UDGPT

UDGPT



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CH3

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CH3

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+lycine conjugation


+lycine conjugation

N- acetyl - cystein - deriv.N- acetyl - cystein - deriv atives

quinone

NH2

CH3

O

O

NH

CH3

CH3

O

O

Modello Animale

Uomo



HHMAHHA MAOMAO

MDMA

HMA

MDA


conjugates

sulphateglucuronide

CYP2B6

CYP2D6CYP1A2

CYP3A4

COMT

CYP2B6

g


+lycine conjugation


+lycine conjugation

SULT

UDGPT

UDGPT



NH

CH3

CH3O

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O

NH

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CH3

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CH3

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CH3

HMMA

NH2

CH3

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CH3

SULT

UDGPTg

deamino -oxom etabolites

+lycine conjugation


+lycine conjugation

N- acetyl - cystein -der iv.N-acetyl -cystein -der ivatives

equinone

NH2

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O

NH

CH3

CH3

O

O

HHMAHHA MAOMAO

MDMA

HMA

MDA

glucuronideconjugatesglucuronideconjugates

conjugates

sulphateglucuronide

conjugates

sulphate

conjugates

sulphateglucuronide

CYP2B6

CYP2D6CYP1A2

CYP3A4CYP2B6

CYP2D6CYP1A2

CYP3A4

COMT

CYP2B6

g


+lycine conjugation




+lycine conjugation


+lycine conjugation


+lycine conjugation


+lycine conjugation

SULT

UDGPT

UDGPT

UDGPTN- acetyl - cystein - deriv.N- acetyl - cystein - deriv ativesN- acetyl - cystein - deriv.N- acetyl - cystein - deriv atives

conjugatesglutathione conjugatesglutathione conjugatesglutathione conjugatesglutathione

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CH3O

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CH3

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HMMA

NH2

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O

OH

CH3

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+lycine conjugation




+lycine conjugation


+lycine conjugation


+lycine conjugation


+lycine conjugation

N-acetyl -cystein -der iv.N-acetyl -cystein -der ivativesN-acetyl -cystein -der iv.N-acetyl -cystein -der ivatives

quinonequinone

NH2

CH3

O

O

NH

CH3

CH3

O

O

Metabolismo della MDMA

Differenze nel metabolismo della MDMA

ND

NA

Rata (n=5)MDMA 5 mg/kg(x3 cada 2h)conc a las 6 horasNA=no analizado

Hombre (n=8)MDMA 1.4 mg/kg (100 mg) (Cmax)

Ratón (n=5)MDMA 30 mg/kg(x3 cada 2h) conc a las 6 horasND=no detectado

0

1000

2000

3000

40005000

6000

7000

8000

9000

MDMA MDA HHMA HMMA HMA

ng/m

L

0

100

200

300

400

500

600


ng/m

L

0

50

100

150

200

250


ng/m

L

ND

NA

Ratto (n=5)MDMA 5 mg/kg(x3ogni 2h)conc a 6 oreNA=non analizzato

Uomo (n=8)MDMA 1.4 mg/kg (100 mg) (Cmax)

TOPO (n=5)MDMA 30 mg/kg(x3 ogni 2h) conc a 6 oreND=not detected

0

1000

2000

3000

40005000

6000

7000

8000

9000


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L

0

100

200

300

400

500

600


ng/m

L

0

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100

150

200

250


ng/m

L

La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nell’uomo I• Solo esistono dati indiretti che potrebero suggerire neurotossicità

• Gli studi presentano alcune deficienze metodologiche e perciò non sono totalmente conclusivi

- Policonsumo: cannabis

- Selezione inadeguata dei controlli

• Criticati da molti autori

• Sembra esistere una relazione tra il grado di consumo e il danno

• Grande preoccupazione per il futuro dei consumatori

La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nell’uomo II

I cambi suggestivi della neurotossicità descritti sono:

• riduzione della densità del trasportatore della serotonina (PET)

• Si interpreta come una alterazione degli assoni

• riduzione della concentrazione di serotonina nello striato (solo in un cadavere nella necropsia. Era policonsumatore)

• Riduzione della concentrazione di serotonina e del metabolita (5-HIAA) nel liquido cefalorachidiano dei consumatori

• riduzione della captazione cerebrale di glucosio

• alterazione della secrezione di prolattina e cortisolo

Neurotossicità: PET - reduzione trasportatore 5-HT in consumatori

ecstasyMinore densità trasportatore (- 20%)

Correlazione tra uso e reduzione densità (r=0.5)

Control

MDMAMcCann et al. Lancet 1988; 352: 1433-1437

La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nell’uomo III

I cambi suggestivi della neurotossicità

descritti sono:

• alterazione lieve di alcuni componenti della memoria in consumatori (lavoro, attenzione)

• maggior tendenza nei consumatori a presentare psicopatologia e disturbi

psichiatrici

Ha qualche possibile utilità terapeutica?

Si utilizzó a principio degli anni ottanta in sessioni di psicoterapia utilizzando il suo potenziale entattogeno

Bassa qualità delle ricerche. Non controllati. Problemi metodologici

Sono stati autorizzati in Spagna (sospeso attualmente) e USA nel trattamento della síindrome da stress postraumatico (PTSD) in donne che hanno subito abuso sessuale e non rispondono ad altri trattamenti

Si stanno preparando possibili studi per il dolore in pazienti con cancro

Ha qualche possibile utilità terapeutica?

Limitazioni per il possibile uso terapeutico

Effetti corporali molto intensi Presenza de una farmacocinetica non lineare. Le concentracioni nel sangue aumentano in forma

non-proporzionale con la dose amministrata. Si accumula.

E’ un inibitore del suo proprio metabolismo e del metabolismo di altre sostanze (citocromo P-450 2D6)

Non si conosce la dose capace di produrre neurotossicità

E’ una droga d’ abuso E’ illegale

Farmacologia clinica MDMA - IMIM

Farmacologia clinica MDMA - IMIM

• IMPORTANZA DELLA DOSE– Effetti acuti della MDMA– Valutazione degli effetti soggettivi– Studi di linearità farmacocinetica e dinamica a dose unica– Eftetti inmunologici della MDMA

• IMPORTANZA DEL TIPO DI DOSIFICAZIONE– Dosi ripetute di MDMA (3 studi)

• IMPORTANZA DELLE INTERAZIONI– Maggiore tossicità conduttuale: Interazione MDMA - alcohol– Prevenzione della neurotossicità: Interazione MDMA-

paroxetina• NEUROTOSSICITA’

– Studio ENTE: Follow-up durante 2 anni di una cohorte di consumatori di ecstasy, cannabis e controlli non consumatori

Interazione MDMA ed alcol

Interazione MDMA + etanolo Interazione MDMA + etanolo

• Dose: 0.8 g/kg etanol o+ 100 mg MDMA

• Etanolo aumenta le concentrazioni di MDMA (+10%)

• Etanolo aumenta gli effetti della MDMA in PA/FR/T

• Etanolo incrementa gli effetti euforizzanti di MDMA

• MDMA riduce la sensazione di sedazione dell’ alcol

• La alterazione del rendimento psicomotore non si modifica grazie all’ MDMA anche se i soggetti credono di migliorare

Somministrazione ripetuta MDMA

Somministrazioni ripetute MDMA

Schema di trattamento: prima dose (0h) + seconda dose (+2h o +4h o +24h)

Valutazioni (fisiologiche, rendimento, effetti soggettivi, concentrazioni plasmatiche)

0 h 2 h 4 h 6 h 8 h 12 h 24 h

1ª 2ª somministrazione MDMA

Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 4h

Inibizione transformazione metabolica HMMA

Time (h)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12MD

MA

plas

ma

conc

entra

tion

(ng/

ml)

0

100

200

300

400

500

Aumento dell’ MDMA basato sul principio della superposizione (+20%)

Time (h)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12HM

MA

pla

sma

conc

entr

atio

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l)0

100

200

300

400

500

600

Aumento dell’ HMMA basato sul principio della superposizione

Non si osserva aumento HMMA dopo una seconda dose



Aumento dell’ MDMA basato sul principio della superposizione(+30%)

Aumento dell’ HMMA basato sul principio della superposizione Non si osserva aumento HMMA dopo una seconda dose



Time (h)

0 1 2 3 4 5 6 8 10 12

MD

MA

pla

sma

conc

entr

atio

n (n

g/m

l)

0

100

200

300

400

500Placebo + 100 mg MDMA

50 mg MDMA + 100 mg MDMA

Time (h)

0 1 2 3 4 5 6 8 10 12

HM

MA

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sma

conc

entr

atio

n (n

g/m

l)

0

100

200

300

400

500

Aumento dell’ HMMA basato sul principio della superposizione

Si osserva un leggero aumento HMMA dopo una seconda dose

• Concentrazioni nel plasma:–MDMA: Le concentrazioni nel plasma dopo

la seconda somministrazione sono superiori a quelle attese considerando la somma delle dosi•aumento medio di 15-20% nella Cmax ed AUC nell’intervallo di 4h tra le dosi

•aumento medio de 30-40% nella Cmax ed AUC nell’intervallo di 24h tra le dosi

Risultati. Farmacocinetica MDMA

• Concentrazioni nel plasma:–HMMA: Le concentrazioni nel plasma dopo

la seconda somministrazione sono molto minori di quelle aspettate considerando la somma delle dosi

•diminuzione media del 50% nella Cmax ed AUC agli intervalli di 4h e 24h tra le dosi

Resultati. Farmacocinetica MDMA

Esiste tolleranza o sensibilizzazione dopo somministrazione ripetuta?

• Nel modello umano appare tolleranza acuta agli effetti fisiologici e soggettivi dopo somministrazione di stimolanti come la cocaina, nicotina ed anfetamina

• Non esistono studi pubblicati nell’uomo riguardo alla somministrazione ripetuta di MDMA o altre anfetamine di sintesi

Time (h)

00 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12H

eart

rate

(bpm

)-10

-5

0

5

10

15

20

25

30 Placebo FirstSecondMultiple

*

*

Somministrazione ripetuta:

effetti fisiologici

Time (h)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12MDMA

plasm

a conc

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0

100

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300

400

500

Somministrazione ripetuta: effetti fisiologici

Time (h)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12MDMA

plasm

a conc

entrati

on (ng

/ml)

0

100

200

300

400

500

Time (h)

00 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12

Ora

l tem

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(ºC

)

-0.4

-0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0 Placebo FirstSecondMultiple

****

Somministrazione ripetuta: rendimento

Time (h)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12MDMA

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0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12

Mad

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Placebo FirstSecondMultiple

****

****

**

Somministrazione ripetuta: effetti soggettivi

Time (h)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12MDMA

plasm

a conc

entrati

on (ng

/ml)

0

100

200

300

400

500

Inibizione CYP2D6 da parte della paroxetina

Inibizione CYP2D6 da parte paroxetina:cinética

Paroxetina 20 mg/3 giorni o placebo/3 giorni + MDMA 100 mg a dose unica 3 ore dopo la terza

dose di paroxetina o placebo (terzo giorni)

Tiime(h)0 1 2 3 4 5 6 8M

DM

A p

lasm

a co

ncen

trat

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ml)

0

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100

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300

MDMAMDMA + Paroxetine

Time (h)0 1 2 3 4 5 6 8H

MM

A p

lasm

a co

ncen

trat

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(ng/

ml)

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300

MDMAMDMA + Paroxetine

Influenza della paroxetina negli effetti MDMA

Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11

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Placebo+MDMA Paroxetina+MDMA

Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11

Pre

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Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11

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Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11

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-0.2

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0.8 Placebo+MDMA Paroxetina+MDMA

Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11

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Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11

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3.0

3.5

4.0 Placebo+MDMA Paroxetina+MDMA

paroxetina 20 mg + MDMA 100

mgo

placebo + MDMA 100 mg

Influenza della paroxetina negli effetti MDMA

paroxetina 20 mg + MDMA 100

mgo

placebo + MDMA 100 mg

Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11

EA

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Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11

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70 Placebo+MDMA Paroxetina+MDMA

Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11

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Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11

EA

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70


• Farmacocinetica–MDMA: concentrazioni più elevate

–HMMA: concentrazioni minori

• Farmacodinamica–Diminuzione importante degli effetti

soggettivi della MDMA

–Diminuzione importante degli effetti fisiologici

Inibizione CYP2D6 da parte della paroxetina

• L’inibizione si prolunga più di 24 ore dopo la somministrazione di una dose di MDMA

• Le concentrazioni di MDMA aumentano con una relazione non-lineare con la dose

• L’ inibizione metabolica prodotta dalla MDMA si osserva nei seguenti casi:

– Una dose previa di MDMA (dosi ripetute)

– Metabolizzatore lento del CYP2D6

– Inibizione del CYP2D6 da parte della paroxetina

• Possibile rilevanza:

– rischio di interazioni: antidepressivi (fluoxetina, paroxetina), neurolettici (aloperidolo, risperidone), popioidi (codeina, metadone)22

La MDMA é inibitore metabolico del CYP2D6

Conclusioni

• FARMACOCINETICA

– MDMA mostra una farmacocinetica non-lineare con una tendenza ad accumularsi dopo amministrazione ripetuta

– MDMA e/o alcuno dei suoi metaboliti inibe la formazione dell’HMMA. L’ inibizione permane per più di 24 ore

– Nell’uomo il CYP2D6 è solo responsabile di una parte della trasformazione della MDMA. Altre vie metaboliche sono anche importanti

GHB: ecstasy liquida • Commercializzata come

specialità farmaceutica in diversi paesi europei (Italia, Austria, Germania)

• Recentemente (2002) la FDA lo ha approvato (Xyrem®) per il trattamento delle crisi catalettiche nella narcolessia

BiberónBiberón

GAMMAIDROSSIBUTIRRATO

Ossibato sodico, GHB • Si presenta in piccole fiale come liquido incolore

(biberòn). • Può ottenersi come tale o da precursori che una volta

ingeriti si transformano in GHB (1,4 butanediolo e gammambutirrolattone, entrambi solventi industriali).

• Si inserisce tra le droghe denominate “club drugs” : consumate nelle feste e durante gli eventi aggreganti.

• Culturisti: lo utilizzano per aumentare la massa muscolare (secretore dell’ ormone della crescita)

GAMMAIDROSSIBUTIRRATO• E’ naturalmente presente nel cervello dei mammiferi.

Può comportarsi come un neurotrasmettitore• Benchè simile al GABA, del quale è un precursore e un

metabolita, non possiede attività a livello del recettore GABA. Non si conosce con esattezza il suo meccanismo d’azione.

• I suoi effetti iniziano 20-60 minuti dopo l’assunzione e durano da una a 5 ore.

• Piacevole sensazione di rilassatezza e tranquillità• Gli effetti indesiderati più frequenti sono: sonnolenza,

vertigini, nausea e vomito. • E’ stata descritta la comparsa di dipendenza da GHB e

manifestazioni d’astinenza

KIT per la preparazione del GHB

Epidemiologia dell’abuso di GHB

Anni ‘90: droga di abuso in UE

Epidemiologia dell’abuso di GHB

• Apparizione come droga consumata nella cultura denominata “rave” (1995)

• Aumento dei casi presi in cura nei Servizi di Urgenza negli ultimi anni

• Irruzione nei mass-media

• Pubblicazione della prima serie di casi: (Abanades y cols 2001; Espinosa y cols 2001)

Farmacologia: proprietà

• Acido grasso a catena corta• Compie i criteri come

neurotrasmettitore del SNC• Struttura molecolare simile

all’ NT GABA

Meccanismo di azione

• Stimolazione del recettore GHB accoppiato alla proteina G (GHB endogeno)

• Azione sul recettore GABA B (GHB esogeno)• Inibitore/agonista dopaminergico• Interazione con il sistema oppioide e colinergico

Farmacocinetica

• Assorbimento rapido per via orale• Concentrazione massima 20-45 min (tmax)• Emivita di eliminazione plasmatica: 20-50 min• Cinetica non lineare a dosaggi elevati• Coniugazione con le proteine plasmatiche <1%

SSR

SSA

GABA aminotransferasi

GHB desidrogenasi

ciclo de Krebs

GABA

butirrolattone butandiolo

GHB

SUCCINATO

Metabolismo GHB

SSADH

Tessuti periferici

SNCGHB

Effetti farmacologici

• Sedativo ed ipnotico• Mantenimento di sonno profondo• Strimolante la secrezione di GH • Analgesico debole• Ansiolitico

Effetti dose-dipendenti

• 10 mg/kg: Amnesia. Ipotonia del muscolo scheletrico

• 20-30 mg/kg: Normale alternanza di sonno REM e non REM

• 40-50 mg/kg: Anestesia

• >50mg/kg: Coma. del consumo cardiaco. Depressione respiratoria

Effetti indesiderati

• Sonnolenza. Ipnosi

• Nausea e vomito

• Depressione respiratoria. Apnea

• Bradicardia

• Amnesia

• Atassia e nistagmo

• Movimienti muscolari clonici

• Dipendenza ed astinenza

Utilizzo in medicina

• Narcolessia• Disuassefazione alcolica• Anestesico• Epilessia• Depressione

Intossicazione: quadro clinico tipico

• Diminuzione del livello di coscienza nel paziente giovane

• Depressione respiratoria

• Recupero spontaneo della coscienza in maniera improvvisa “sudden awakening”

• Concomitante consumo di altre droghe d’abuso

Sono stati descritti casi di intossicazione mortale

Trattamento

• Supporti vitali

Posizione di sicurezza, aspirazione delle vie respiratorie, apporto di ossigeno, flebo, stimolazione, monitoraggio

Se si manifesta bradipnea e diminuzione della PO2 arteriosa:

(Livello sulla scala Glasgow <10, FR <15, FC 40-100 lpm)

Valutazione della Fisostigmina (sindrome anticolinergica)

1mg (<60kg) 2mg(>60kg) i.v en 3min.

monitoraggio emodinamico

Documents

Droghe di sintesi (designer drugs)/amfetamine Simona Pichini Dipartimento del Farmaco Istituto Superiore di Sanitá In cooperazione con