A GASTROINTESTINÁLIS TRACTUS

ALLERGIÁS ÉS AUTOIMMUN

BETEGSÉGEI 2018

Sütő Gábor

PTE KK II. Sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum

Reumatológiai

kórképek

Gasztroenterológi

ai kórképek

Egyéb

szervi

érintettség

Jellegzetes

laboratóriumi

eltérések

Immunológiai

abnormitás

Kezelés

Autoimmun

betegségek

(Kötőszöveti

betegségek)

Lupus

Sjögren szindróma

Scleroderma

Dermato/polymyosi

tis

Antifoszfolipid

szindróma

Etc.

AIH

PBC

Coeliakia

Anaemia perniciosa

Colitis ulcerosa

Szervspecifiku

s autoimmun

kórképek

Magas süllyedés

Vérkép

CRP +

Autoantitestek

(sejtmag)

+ egyéb

Szteroid

Immunmoduláció

Immunmediált

betegségek

Rheumatoid arthritis

Spondyloarthritisek

Vasculitisek

Crohn betegség

CU szerű kép

Iridocyclitis

Psoriasis

Akut fázis reakció:

CRP

We

vérkép

Autoantitest +

(nem

maganyag)

Szteroid

Immunmoduláció

TNF gátlás

IL-6 gátlás

Kostimuláció

gátlás

B lymphocyta

depléció

Degeneratív

elváltozások

Arthrosis

Tendinosis

Lágyrész

rheumatismus

? ? Nincs Nincs Tüneti, elsősorban

fájdalomcsillapítá

s

Auto-

inflammatorikus

szindrómák

FML

TRAPS

Etc.

Peritonitis ? Akut fázis reakció Természetes

immunitás

Szteroid

IL-1 gátlás

A GASZTROINTESZTINÁLIS TRACTUS

PRIMER IMMUNOLÓGIAI BETEGSÉGEI

- Autoimmun atrophiás gastritis

- Autoimmun enteropathia

- Colitis ulcerosa

- Coeliakia

AZ ATROPHIÁS GASTRITISEK

A típus:

Corpus-fundus mucosa atrophiás gyulladása:

Mirigydestrukció, nyak mucus termelő sejtek hyperplasiaja

ECL sejtekké differenciálódnak

Anti-parietális sejt és anti-intrinsic faktor ellenes autoantitestek

Protonpumpa a legfőbb antigén?

H. pylori:

30-65 %-ban jelen van

Mimikri a PP és a HP között

B típus:

Krónikus gyulladás

H. pylori fertőzés

A sósav, pepszin és az

intrinsic faktor csökkent

termelésével jár

AUTOIMMUN ATROPHIÁS

GASTRITIS

Di Sabatino A, et al. Automimmun Rev (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2015.08.004

AZ AUTOIMMUN ATROPHIÁS

GASTRITIS KLINIKAI JELENTŐSÉGE

Anaemia perniciosa:

Megaloblastos anaemia

Funicularis myelosis

GI epithelialis megaloblastosis:

Égő nyelv

Malabsorbtio hasmenéssel

Gyakran társul egyéb szervspecifikus autoimmun betegségekkel:

Pajzsmirigy

Primer hyperparathyreosis

Precancerosus állapot:

Adenocarcinoma

1-es típusú neuroendocrin daganatok

Immunhiányos állapotok részjelensége

AUTOIMMUN ENTEROPATHIA

AIE JELLEMZŐI

Elhúzódó hasmenés

Glutén megvonásra refrakter villus atrophia

Anti-enterocyta autoantitestek jelenléte

ADCC?

Gyomor, vékony és vastagbél

Elsősorban gyerekek, néhány hónapos korban

AIE JELENTŐSÉGE

IPEX:

Immun diszreguláció, polyendocrinopathia, enteropathia, X-hez kötött

FOXP3

APECED:

Autoimmun polyendocrinopathia, candidiasis, ektodermális dystrophia

AIRE

GYULLADÁSOS BÉLBETEGSÉG

IBD PATHOLOGIÁJA

UC CB

szegmentális jelleg 0 ++

transmuralis jelleg +/- ++

granulomák 0 +/++

fibrosis + ++

fissurák, fistulák +/- ++

mesenterium és

nyirokcsomók 0 ++

AZ IBD ANTITEST MARKEREI:

CB UC

pANCA + +++

ASCA +++ -

AEA-15 +++ +

AECA + ++

Lymphocyto-

toxikus ++ +

Antieptiheliális + ++

Anti-p40 - +++

KLINIKAI JELLEG

UC CB

Diarrhoea ++ ++

Rectalis vérzés ++ +

Hasi fájdalom + ++

Tapintható terime 0 +

Fistulák +/- ++

Stricturák + ++

Vékonybél 0 ++

Rectum ++ +/++

Extraintestinalis

manifesztáció ++ ++

Toxicus megacolon + +/-

Colectomia utáni

recidiva 0 +/-

Malignitás + +/-

AZ IBD A LUMINÁLIS ANTIGÉNEKKEL

SZEMBENI TOLERANCIA ELVESZTÉSE?

Módosítva Fiocchi C. Gastroenterology, 115:182-205, 1998

CROHN BETEGSÉG

IMMUNOLÓGIÁJA

COLITIS ULCEROSA

IMMUNOLÓGIÁJA

Di Sabatino A, et al. Automimmun Rev (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2015.08.004

Spondylarthritis ankylopoetica

Arthritis psoriatica

Whipple kór Reiter syndroma/

reactiv arthritis

SAPHO

Juvenilis chr. arthritis

Colitis ulcerosához társuló arthritis

Crohn betegséghez társuló arthritis

SPONDYLARTHROPATHIÁKKAL JÁRÓ GASTROINTESTINÁLIS BETEGSÉGEK:

Acut bacteriális fertőzések

Giardiasis és amobiasis

CU és CB

Whipple betegség

Cöliákia

Jejunoilealis bypass syndroma

Subclinicus léziók: NSAID!

A MIRKOBÁK SZEREPE AZ SPA

KIALAKULÁSÁBAN

Környezet:

Bélbaktériumok családi

transzmissziója

Barrier funkció:

Károsodott intestinális barrier

Epithelialis károsodás Baktériumok kezelése/homeostasis:

Bakteriális termékek jelenléte

az ízületben

HLA-B27

Bél/ízület ER stressz válasz?

Infekciók:

Reaktív arthritisek

HLA-B27 és enterális patogének

közös szekvenciái

T sejt klónok az ízületben enterális

baktériumok felé elkötelezettek

Gazdaszervezet immunitása:

Az ízületben és a gastrointestinumban

közös citokin utak: TNF alpha

Mucosalis immunsejtekre hasonlító

Sejtek az ízületben

IBD és SpA betegekben emelkedett citokin szintek

IL-22+ sejtek a bélben, a keringésben, SPA és IBD

Spondyloarthritisek

AZ INTESTINÁLIS INFLAMMATIO ELŐFORDULÁSA

SPONDYLARTHROPATHIAKBAN:

Vizsgálat Spondylitis ankylopoetica Reactiv arthritis Control 1 Control2

Mielants et al.

Macroscopos eltérés 30-38 30-46 0

Microscopos eltérés 56-69 64-89 0-2

Porzio et al.

Macroscopos eltérés 26 10 0 9

Microscopos eltérés 22 23 0 28

Leirisalo-Repo et al.

Macroscopos eltérés 49 37 18 0

Microscopos eltérés 41 31 55 28

Simenon et al.

Macroscopos eltérés 38 6 0

Microscopos eltérés 67 12 16

Lee et al.

Macroscopos eltérés 29

Microscopos eltérés 58

Grillet et al.

Macroscopos eltérés 29 17 4

Microscopos eltérés 25 17 4

SPONDYLITIS ANKYLOPETICAS

BETEGEK CSALÁDI VIZSGÁLATA:

Spondylitis ankylopoeticaban szenvedő betegek első fokú hozzátartozóinál subclinicus intestinális inflammatio észlelhető.

Ennek szerepe van a sacroiliacalis radiológiai eltérések kialakulásában

Az öröklődésben egy major additív gén játszik szerepet

Nem a HLA B27!

Bjarnason et al., Gastroenterology, 125:1598-1605, 2003

ÍZÜLETI ÉRINTETTSÉG GYULLADÁSOS

BÉLBETEGSÉGBEN:

Axiális érintettség:

10-20%

Spondylitis ankylopoeticahoz hasonló kép (III-as típus) de:

enyhébb

az alapbetegség nem befolyásolja a tüneteket

sokszor csöndes Crohn betegség

Kevesebb HLA-B27 pozitivitás

Perifériás ízületek:

10-20%, Crohn betegségben kissé gyakoribb

ritkán eroziv, általában nem destruktív, CU-ban az aktivitás az alapbetegségtől függ – colectomia 50%-ban javít

I-es típus: oligoarthritis: acut, 6 hét alatt szanálódik

II-es típus polyarthritis: krónikus

CB: a csípő suppuratív gyulladása

CU: váll

A RHEUMATOID ARTHRITIS

MULTIFAKTORIÁLIS BETEGSÉG

mikrobák

genetika

HLA

öregedés nem/hormonok

környezet

Taneja V: Arthritis susceptibility and the gut microbiome. FEBS Lett 588:4244-4249

PORPHYROMONAS GINGIVALIS

Infekció/Commensalis?:

Peirodontitis

Dohányzás

Peptidyl arginin deimináz (PAD) –

citrullináció

Kollagenáz

Ízületi folyadékból a DNS

kimutatható

Atheroma képzés és növekedés

Hussain M., Front Immunol http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2015.00045

Figure 1 Schematic illustration of the etiological hypothesis for P. gingivalis

and citrullinated α-enolase involvement in RA

Lundberg, K. et al. (2010) Periodontitis in RA—the citrullinated enolase connection

Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2010.139

MIKROBIOMA ÉS A RHEUMATOID

ARTHRITIS

Dysbiosis:

Életkor

Dohányzás

Infekciók

Antibiotikus kezelés

TÁPLÁLÉK INTERAKCIÓK

Toxikus Nem toxikus

Nem immunológiai Immunológiai

Enzimatikus

(pl. laktóz intolerancia)

Farmakológiai

(pl. vazoaktív aminok, metilxantinok

Kapszaicin, alkohol)

Adaptív immunválasz

I.:

IgE okozta táplálékallergia

II., III.,

IV. :

coeliakia

protein okozta enterocolitis

Veleszületett immunitás:

Komplement

Toll-szerű receptorok

Sejtes reakciók

COELIAKIA

http://blogs.nejm.org/now/index.php/celiac-disease/2012/12/21/

A GLUTÉN apoptosis

Immunológiai aktivitás

zonulin felszabadulás, bélpermeabilitás

CXCR3függő IL-8 felszabadulás

A GLUTÉN SZENZITIVITÁS

COELIAKIA OKOZTA PANASZOK ÉS

TÜNETEK

Gastrointesztinális:

Krónikus hasmenés

Krónikus hasi fájdalom

Malabsorbtio

Puffadás

Megváltozott székűrítési szokások

Székrekedés (gyerekek)

Fogyás/fejlődésben lemaradás

Anorexia

Hányás

GERD

Extraintesztinális:

Vashiányos anaemia

Hiányállapotok: B12, D, B6 vitamin, folsav, Zn

Fáradtság

Rekurráló stomatitis aphthosa

Emelkedett transzaminázok

Alacsony testmagasság

Késő pubertás/menarche

Amenorrhea

Korai menopause

Dermatitis herpetiformis

Osteopenia/osteoporosis

Fogzománc hypoplasia

Perifériás neuropathia

hyposplenia

• Társuló állapotok: • Pozitív családi

anamnesis

• TDM1

• Autoimmun pajzsmirigy betegség

• Autoimmun májbetegség

• IgA hiány

• Sjögren sy.

• Down szindróma

• Turner szindróma

• Williams szindróma

CÖLIÁKIA VIZSGÁLATA A GYAKORLATBAN

tünetes beteg

Szerológia:

tTG, gliadin, deamidált gliadin, endomysium

biopszia

glutén szenzitív enteropathia

nagy rizikójú egyén

+

más betegség?

+

diszkordáns eredmény

HLA DQ2, DQ8

más betegség?

-

-

LISZT/GLUTÉN-OKOZTA

BETEGSÉGEK

PATOGENEZIS

Autoimmun Allergiás Nem autoimmun

Nem allergiás

(veleszületett immunrendszer?)

Coeliakia Glutén ataxia Dermatitis herpetiformis

Szimptomatikus Csendes Lehetséges

Liszt allergia NCGS

Respiratorikus allergia Ételallergia WDEIA Kontakt urticaria

TÁPLÁLÉK ALLERGIÁK

Valenta et al., Gastroenterology 2015;148:1120–1131

A TÁPLÁLÉKALLERGIÁK TÜNETEI

Bőr:

Erythema

Pruritus

Urticaria

Morbilliform eruptiok

Angioedema

Ekzema (késői)

Szem:

Pruritus

Conjuctiva belövelltsége

Könnyezés

Periorbitalis oedema

Oropharyngealis:

Ajak, torok, szájpad angioedema

Pruritus oralis

Nyelvduzzanat

Fémes szájíz

Felső légutak:

Orrdugulás

Priritus

Rhinorrhea

Tüsszögés

Gégeoedema

Gégeoedema

Rekedtség

Alsó légutak:

Köhögés

Mellkasi nyomás

Nehézlégzés

Sípolás-bugás

Nehézlégzés

Cardiovasculáris

Tachycardia

Bradycardia (késői)

Hypotensio

Szédülés

Syncope

Sápadtság

Gastrointestinális

Nausea

Hasi fájdalom

Reflux

Hányás

Hasmenés

Neurológiai:

Szorongás

Konfúzió

Éberség elvesztése

Hangulatzavar

A MÁJ BETEGSÉGEI

Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson: Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16 th edition, p1809.

AKUT VÍRUSHEPATITISEK

VÍRUSHEPATITISEK nukleinsav Fertőzés

típusa Inkubáció

(nap)

Lefolyás Hordozás Cc. Prognózis

A RNS

picornavírus

Fekális-orális 15-45 Rendszerint

enyhe

- - jó

B DNS

Hepadnavírus 1

Percutan

Perinatális

Szexuáis

30-180 Rendszerint

Enyhe

Időnként fulmináns

krónikus

0.1-30 % + Életkorral romlik

C RNS

Hepacivírus

Percutan

(Perinatális

Szexuáis)

15-160 Gyakran

Krónikus

(50%)

1.5-3.2 %

+ Közepesen rossz

D RNS Percutan

Szexuáis Perinatális

HBV koinfekció

30-180 Időnként

súlyos

(20%)

változó +/- Acut:

jó

Krónikus: rossz

E RNS

Alphavírus

Fekális-orális 14-60 Rendszerint

enyhe

- - jó

Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson: Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16 th edition, p1829.

VÍRUSHEPATITISEK

Egyik hepatitis vírus sem

hepatotoxikus önmagában!

A májkárosodás a gazdaszervezet

immunválaszának a

következménye

HBV:

Citolitikus a HBV vírusra szenzitizált T sejtek ismerik fel a májsejt felszínén a vírusantigéneket

HCV:

A vírus specifikus reakción túl

CD4 helper hatás

Átfedés az autoimmun hepatitissel, anti-LKM pozitivitás

AZ ACUT VÍRUHEPATITISEK TÜNETEI

Általános tünetek:

Étvágytalanság, hányinger, hányás fogyás, rossz közérzet, pharyngitis, köhögés, szaglás és ízérzés zavara, láz

Ízületi és izomfájdalom

Sárgaság

Hepatomegalia és májtáji feszülés

Splenomegalia, cervicalis lymphadenopathia

Felépülési szakasz:

Általános tünetek icterus nélkül

1-3 hónap

Laboratóriumi eltérések:

GOT, GPT

ALP, GGT

Bi

Neutro- és lymphopenia

INR

Globulinok

SZEROLÓGIAI VIZSGÁLATOK:

Acut hepatitis:

anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc, anti-HCV

EXTRAHEPATIKUS

MEGJELENÉSEK B

VÍRUSHEPATITISBEN

Patológia:

Immunkomplexek érfali

lerakódása

Komplement

Szérumbetegség

Klinikum:

Glomerulonephritis

Polyarteritis nodosa

Eszenciális kevert

krioglobulinaemia

HEPATITIS C ÉS AUTOIMMUNITÁS:

LKM (C P450) elleni antitestek a C hepatitisek 5%-ában

Egyéb immunológiai betegségek a C vírus fertőzöttekben: AI pajzsmirigy betegségek, kevert kryoglobulinemia, RA

Kezelés nem mindegy: IFN hatására az AI hepatitis fellángol (vírus replikáció propagál)

Christin P. Strassburg, Arndt Vogel, Michael P. Manns:

Autoimmunity and Hepatitis C Autoimmunity Reviews 2 (2003): 322-331

HCV ÉS AUTOIMMUNITÁS

4 féle megjelenési forma:

Szoros összefüggés

Lehetséges összefüggés

Megerősítést igénylő kapcsolat

Anekdotális megfigyelések

a HCV fertőzéssel

Szoros összefüggés:

Kevert kryoglobulinemia

Valószínű összefügggés:

B-sejtes NHML

Monoklonális gammopathiák

Prophyria cutanea tarda

Lichen planus

Megerősítést igénylő kapcsolat

Autoimmun thyroiditis

Pajzsmirigy carcinoma

Sicca tünetek

Aleveolitis, tüdőfibrosis

Cukorbetegség

Nem-kryoglobulinemiás nephropthiak

Aorta atherosclerosis

Anekdotális megfigyelések:

Psoriasis, perifériás/centrális neuropathiák, krónikus polyarthritis, RA, PAN, Behcet sy., poly/dermatomyositis, fibromyalgia, krónikus urticaria, krónikus pruritus, Kaposi pseudosarcoma, vitiligo, cardiomyopathiák, Mooren cornealis fekély, erectilis dysfunctio, nekrolitikus acralis erythema

KEVERT TYPUSÚ KRYOGLUBULINEMIA

37 fok alatt kiválik, felmelegítve visszaoldódik:

I.: monoklonális, indolens B-sejtes lymphoma

II.: polyclonalis IgG, monoclonalis IgM Rf

III.: polyclonalis IgG és IgM

Keringő imunkomplexek

Általában kevés tünet:

Gyengeség

Arthralgia

Puprupra

Veselézió

Idegrendszer érintettség:

Szimmetrikus distalis neuronopathiak

MNM

MN

KRYOGLOBULINEMIA DIAGNÓZISA

Klinikai + szerológiai adatok egyaránt pozitívak

Szerológia pozitív, de nincs klinikum: Szervi érintettség gondos ellenőrzése:

Vese, idegrendszer

Klinikum pozitív, de a szerológia negatív: Ismételt vizsgálat 1-2 havonta vagy évente

KRYOGLOBULINEMIA KEZELÉSE

Antivirális:

Immunmoduláció:

CS: tüneti remisszióra, vírusreplikációt fokozza

Immunszupresszív szerek:

CPH, azatioprin, chlorambucil

akut fázisú MC: nephritis, hiperviszkozitás,

Rituximab:

Bőrléziókban jó, replikációt fokozza

Plasmapheresis:

Akut esetekben:

Nephritis, idegrendszer, bőrfekélyek, hiperviszkozitás

CPH-val kiegészítve

AUTOIMMUN HEPATITIS

Immunpatogenetikai jelenségek:

Tc és plasmasejt infiltráció

Keringő autoantitestek:

ANA, anti-SM, anti-LKM, a-LS

LE sejt

Rf, hyperglobulinaemia

Egyéb autoimmunitás:

Hashimoto thyroiditis, RA, AIH, CU, GN, T1DM, pSS

Extrahepaticus tünetek:

IC képződés

Arthritis, cutan vasculitis, RPGN

Immunszuppresszív kezelés hatékony

Környezeti tényezők: HAV

HBV

AUTOIMMUN HEPATITIS TÍPUSAI

1. típusú Nők – SLE-hez áll közel Hypergammaglobulinaemia ANA és SMA (símaizom-ellenes antitest) pozitivitás

2. típus: Gyermekekben is, Mediterrán vidékek Anti-LKM 1 (liver-kidney-microsoma) CYP450 IIID6 IIa: nők, atoimmun, IIb: HCV aszociált

3. típus Jellemzően fiatal nők

anti SLA (solubilis liver antigén ellenes at.) anti LP (máj-pancreas ag. ellenes at.)

LEFOLYÁS

Enyhe

Indolens

Kezelést nem igénylő

Cirrhosis

KEZELÉS

Immunsuppressio:

Prednisolon

Azathioprin

60-80%-ban javul

PRIMER BILIARIS CIRRHOSIS

Ismeretlen eredetű krónikus destruáló epeúti gyulladás, amely cirrhosishoz vezethet

Autoimmun eredetű betegség:

portalis tractus beszűrődése

Biliáris epithelium MHC II expressziója

antimitochondriális antitestek (AMA):

>95%

Piruvát dehidrogenáz komplex (PDH):

liponsavkötő hely, gátolja az enzimaktivitást

Elágazó láncú-2-oxoacid dehidrogenáz komplex

2-oxoglutarát dehidrogenáz komplex

IgM emelkedett + kryoproteinek

Autoimmun betegségekkel társul:

autoimmun hepatitis

Scleroderma, CREST

Hashimoto thyroiditis

T1DM

Szelektív IgA hiány

KLINIKAI KÉP

Bőrviszketés

Sárgaság

Fáradékonyság

Steatorrhea malabsorbtio

Xanthelasma, Xanthoma

ALP, GGT emelkedik

GOT/GPT mérsékelten emelkedik

I.Stádium

Gyulladás a portalis régióban

II. Stádium

Epeúti proliferáció és vesztés

III. Stádium

Fibrosis

IV. Stádium

Cirrhosis

PBC KEZELÉSE

Ursodesoxicholsav (UDCA)

Szteroidok, immunszuppresszió:

Limitált siker

Overlap szindrómákban

Súlyos cirrhosisban: májátültetés

Malabsorbtio menedzselése

Osteoporosis/osteomalatia kezelése

PRIMER SCLEROTISALO

CHOLANGITIS

Az extra- és intrahepaticus epeutak sclerotisalo krónikus gyulladása

70% CU mellett

Multifocalis fibrosclerosis szindrómákkal is:

Retroperitonealis, mediastinalis, periureteralis fibrosis, pseudotumor orbitae

Biliaris obstructio tünetei

ERCP, MRCP

Cholangiocc. 8%