Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Immunológiai betegségek pulmonológiai vonatkozásai
(autoimmun betegségek és immundeficienciák)
Dérfalvi BeátaSemmelweis Egyetem II.sz.
Gyermekklinika
Autoimmun betegségek pulmonális szövıdményei
• Alapbetegség része• Terápiás mellékhatás (MTX, CP)• Infekciók
Gyermekkori autoimmun betegségek tünetei
• láz, makacs hıemelkedés• fokozott hajlam infekciókra• bırtünetek• hematológiai rendellenességek• nephritis• csont-, izületi, és izompanaszok• pleura-, és tüdıbetegség• hepatosplenomeg., lymphadenopath.• neurológiai betegség• szív rendellenesség• hypertensió• szemrendellenesség• gastrointestinális tünetek• Raynaud-jelenség
•alattomos kezdet
•rossz közérzet, fáradékonyság, gyengeség
•fogyás, fejlıdésben visszamaradás
•inproduktív köhögés
•tachypnoe, dyspnoe (terhelési, nyugalmi)
•tachycardia
•cyanosis
•diffúz apróhólyagú szörtyzörejek
•dobverıujj
Laborvizsgálatok autoimmunbetegség gyanújakor:
- We, CRP, PCT, IgG- ANA (=ANF)- anti-DNS- ENA (SSa, SSb, Sm, Scl-70
Jo-1, RNP)- C3, C4, össz komplement- ANCA-lupus anticoaguláns, APL at.k-biopszia
ARA kritériumok (min. 4)
1. Arcerythema
2. Discoid bırkiütés
3. Fényérzékenység
4. Fekélyek a szájban
5. Arthritis
6. Serositis (pleuritis / pericarditis)
7. Vesebetegség (proteinuria/cylinderek)
8. Idegrendszeri tünetek (görcs/pszichózis)
9. Hematológiai tünetek (HA/leukopenia/
lymphopenia/thrombocytopenia)
10. Immuneltérések (a-DNS/a-Sm/álpoz.sy)
11. ANA poz.
SLE
• Pleuritis, alveolaris vérzés, atelectasiák, akut lupus pneumonitis, krónikus interstitialis pneumonitis, recidív pneumoniák, limfocitás interstitialis pneumonia, tüdıfibrózis, rekeszdiszfunkció, „shrinking lung syndrome”, alveolitis, pulmonalis mikroembolizáció
SLE
SLE, Membranosus GN, veseelégtelenség, Pneumocystis carinii pneumonia, CMV szepszis, Haemoph. infl. pneumonia, Tüdıvérzés, ARDS, PTX, MAS
Livedo retciularis
Szekunder antifoszfolipid szindróma
• Tüdıembolia, pulmonaris hypertensio, arteria pulmonalis thrombózis
JUV. DERMATOMYOSITIS• myositis+bırkiütés+vasculitis• 4-10év között
• axiális/prox. izomzat gyenge, fájdalmas• periorbitális bırpír, oedema, Gottron-papulák a feszítı
felszíneken• vasculitis, bırfekélyek• körömágy, szemhéj tágult kapillárisok• arthralgia/arthritis, kontraktúrák• myocarditis, arrythmiák• nyelési nehézség• kalcinózis
Gottron-papulákulcerációtenosynovitis
Vasculitis
• We ált. normális• izomenzimek CK, sGOT, sGPT, LDH • EMG - denerváció, myopathia• izombiopszia: gyulladás, fibrózis,
vasculitis ---MRI!• kapillármikroszkópia• rtg - kalcifikáció• ANA, RF kb 30% poz.. Jo-1 At!
Vizsgálatok DERMATOMYOSITISben
Myositis+ vasculitis
Juvenilis dermatomyositis
Calcifikációsubcut./izom+ kontraktúra
Juvenilis dermatomyositis
• Tüdıfibrózis,
• aspiratiós pneumonia,
• légzıizom diszfunkció (hypoventiláció, atelectasia, pneumonia, légzési elégtelenség)
jDM - mortalitás
• 30% pre-szteroid era• 1990-es évek: 7-10 %, általában 2 éven belül• 2000: 7 éves utánkövetés 1/65
• Légzési elégtelenség: hypoxia+aspirációs pneumonitis
• GI fekélyek, vérzés, perforáció• Pulmonalis fibrózis, cor pulmonale• Szepszis
Diffúz scleroderma -SS • Raynaud, ujjfekélyek, sclerodactylia, bırvastagodás• tenosynovitis• myopathia• dysphagia, malabsorptio• dyspnoe, fibrotizáló alveolitis• pericarditis, szívelégtelenség• hypertenzió, veseelégtelenség
• We norm, ANA poz., SCL-70 poz.• kapillármikroszkópia• proteinuria
PSS 14 é lány
Diffúz scleroderma-szisztémás sclerózis
Raynaud-fenomén
Szisztémás sclerózis
• Tüdıfibrózis, pulmonalis hypertonia, aspiratios pneumonia, alveolitis
Tüdıfibrózis, lépesméz tüdı
Overlap szindróma - MCTD• JCA+SLE+SS+DM+Sjögren
• ált. tizenéves lányok
• Arthritis-tenosynovitis-Raynaud-myositis-pleuropericarditis-dysphagia-parotisduzzanat
• We magas, ANA poz, anti-RNP poz, Hgb,thr alacsony
MCTD (RF poz Poly JIA+Raynaud + U1-RNP poz.)
szteroidon
Kevert kötıszöveti betegség
• Pleuritis,
• tüdıfibrózis,
• pulmonalis hypertonia,
• aspiratios pneumonia,
• pulmonaris haemosiderosis
Különböz ı vasculitisek gyakorisága a gyermekreumatológiai beteganyagban: 1-6%
(Brit/USA/Canada)
Schönlein-Henoch purpura 17-49%
Kawasaki-szindróma 22-65%
Polyarteritis nodosa 2-3%
Wegener granulomatosis
Churge-Strauss
1-2
�1%
Behcet-kór 1%
Takayashu-arteritis 1-2%
nem klasszifikált 12-22%
A gyermekkori vasculitisek felosztása• Döntıen nagyér vasculitis:
– Takayasu arteritis• Döntıen a közepes nagyságú ereket érintı vasculitis:
– Gyermekkori polyarteritis nodosa– Cutan polyarteritis – Kawasaki betegség
• Döntıen kisér vasculitis• Granulomatózus• Wegener-granulomatózis• Churg-Strauss szindróma• Nem granulomatózus• Mikroszkópikus polyangiitis• Schönlein-Henoch purpura • Izolált cutan leucocytoclasticus vasculitis• Hypokomplementaemiás urticaria vasculitis• Egyéb vasculitisek
– Behcet kór– Szekunder vasculitisek - infekciókhoz (Hepatitis B infekcióhoz társuló PAN is),
malignus betegségekhez társulva, illetve gyógyszer indukálta (hiperszenzitív vasculitisek is)
– Kötıszöveti betegségekhez társuló vasculitis (SLE, juvenilis dermatomyositis, Sjögren szindróma, scleroderma, kevert kötıszöveti betegség)
– Központi idegrendszer izolált vasculitise– Cogan szindróma– Nem besorolható vasculitisek
Vasculitisek – Schönlein-Henoch purpura:tüdıvérzés
– Kawasaki-kór: tüdı infiltratumok– PAN: tüdı infiltrátumok, pleuritis,
tüdıvérzés– Wegener granulomatosis: nodularis necrotizáló pulmonalis granulomák, tüdıvérzés, pleuralis folyadékgyülem,
bronchomalatia– Churg-Strauss szindróma: asthma,
pulmonaris infiltratumok– Goodpasture-szindróma: tüdıvérzés
Schönlein-Henoch purpura
Schönlein-Henoch purpura diagnosztikus kritériumai:
Tapintható purpura és min. 1 tünet az alábbiak közül:
1.) Hasi fájdalom
2.) Bármilyen szervbıl származó döntıen IgA depozitumokat mutató biopsziás
minta
3.) Arthritis vagy arthralgia
4.) Veseérintettség (haematuria és/vagy proteinuria)
Kawasaki-betegség diagnosztikus kritériumai:
Min. 5 napja tartó, más okkal nem magyarázható láz, + min. 4 tünet az alábbiak közül:
1.) Oropharyngeális nyálkaháryta elváltozások: gyulladt torok és ajkak, vagy száraz, berepedt ajkak, epernyelv
2.) Kétoldali, nem gennyes conjunctivitis
3.) Disztális végtagrészek elváltozásai: kéz-, láboedema és/vagy erythema, általában a körmök körül kezdıdıhámlás
4.) Polimorf exanthema (elsısorban törzsön és nem vesicularis)
5.) Nyaki lymphadenopathia (diameter >1,5cm)
Kawasaki - betegség
Gyermekkori PAN diagnosztikus kritériumai:
Min. 2 tünet az alábbiak közül:
1.) Bırtünet (livedo reticularis, érzékeny subcutan csomók, egyéb vasculitises eltérések)
2.) Izomfájdalom, -érzékenység
3.) Magas vérnyomás (a gyermekkori percentilisekhez viszonyítva)
4.) Mono-, vagy polineuropathia
5.) Vizelet eltérés és/vagy beszőkült vesefunkció
6.) Herefájdalom, vagy -érzékenység
7.) Vasculitisre gyanús jelek, tünetek bármely más szervben (gastrointestinális, szív, tüdık vagy központi idegrendszer)
+ min. egy az alábbiak közül:
Biopsziával igazolt nekrotizáló vasculitis a kis-, és közepes arteriákban
Angiográfiás eltérések* (aneurizmák, elzáródások)
Wegener granulomatózis diagnosztikus kritériumai:
Min. 3 tünet az alábbiak közül:
1.) vizelet eltérések*
2.) biopszia granulomatózus gyulladást mutat
3.) gyulladás az orrban, sinusokban
4.) subglotticus, trachealis, endobronchialis stenosis
5.) mellkas rtg vagy CT eltérések
6.) PR3-ANCA vagy C-ANCA pozitivitás
Wegener vasculitis 18 é lány
Sinusitis, orrfekélyProteinuria, kr. uraemiaImuran+MTX+ Medrol
Churge –Strauss szindróma
ASTHMA!!!
Juvenilis idiopathiás arthritis –szisztémás forma
• Pleuritis,
• pulmonalis fibrózis,
• limfocitás interstitialis pneumonitis
Szisztémás JIA rash
pericarditis
Szisztémás JIA rash, 9 é (+asthma, + recidív infekci ók)
Szisztémás autoimmun betegségek terápiás lehet ıségei
• NSAID• szteroid• methotrexat (Trexan)• chloroquin (Delagil)• cyclosporin (Sandimmun)• azatioprin (Imuran)• cyclophosphamid (Cytoxan, Endoxan)• Plazmaferezis, extracorporális fotoferezis• Biológiai terápiák• Csontvel ı transzplantáció
• Gyógytorna, fizioterápia• pszichés gondozás
Mikor gondoljunk immunhiányra?…….
• Gyakori, elhúzódó, súlyos lefolyású, terápiára rosszul reagáló, maradványtünetekkel gyógyuló fertızések
• Leggyakrabban a légutakat érintik! (DE! Lokális okokat kizárni!...bronchus fejl rendell, CF, immotilis cilia…)
INFEKCIÓKjellemzıi
normális Kóros (ID)
Gyakoriság max. 8-12 enyhe infekció/év,
iskolakezdés után kevesebb
több mint 12 infekció/év
Súlyosság enyhe* súlyos**
Lezajlás akut krónikus, sok visszaesés
Maradandó károsodások nem igen
Visszaesés -ugyanazon kórokozó
általában nem igen
Infekciók apatogén/részlegesen patogén kórokozókkal
nem igen
IMMUNDEFICIENCIÁK
• Európában 3 millió gyermek és fiatal felnıtt beteg! 50%-a nem diagnosztizált!
• Az ismert 1,5 millió betegbıl 60 000 súlyos eset
• Incidencia 1:(250)-500
• Genetikailag azonosítható:150 betegség (2020-ban 300!)
Allergia
Autoimmun betegségek
Immundeficienciák
Malignus betegségek
Az immundefektusok felosztása
• Átmeneti ID (koraszül./újszül., csecsemı, kisded,)
• Primer ID
• Szekunder ID
• Szerzett ID (HIV)
Az immundefektusok felosztása
• Átmeneti ID
• Primer ID
• Szekunder ID• Szerzett ID (HIV)
SZEKUNDER IMMUNDEFEKTUSOK -egy fennálló betegség, állapot következménye, nem szelektív, sejtes-humorális egyaránt -idıs, koraszülött, újszülött -terhesség, (pubertás) -alultápláltság -vitamin (A, C, E, B6, folsav), és nyomelemhiány (szelén, cink) LEGGYAKORIBB -fertızı betegségek: idült bakt. (Tbc, lepra) vírusfert. (Kanyaró, rubeola) gombafertızés (candida) paraziták (malaria) -nagymérvő fehérjevesztés (gammaglobulin vesztéssel) nephrosis szindróma fehérjevesztéses enteropathia égés -toxikus anyagok hatása iatrogén immunszuppresszió nagy mőtétek után mérgezések (környezeti ártalmak) -urémia -lymphomák (immunrendszer daganatai) -metasztatizáló szolid daganatok -nagy mőtét -funkcionális vagy teljes léphiány !!! -pszichés, fizikális stressz Terápia:az alapbetegség kezelése, (immunstimulálás?, táplálékkiegészítık?, oltások!)
Az immundefektusok felosztása
• Átmeneti ID
• Primer ID• Szekunder ID
• Szerzett ID (HIV)
WHO osztályozás
• B-sejt defektus (AT hiány) 65%
• T-sejt/kombinált ID 20%
• Komplement hiány 4%
• Fagocita defektus 9%
• Egyéb 2%
(leggyakoribb: IgA hiány 1/5-700 )
IgA deficiencia
• 1/600
• IgA <0,05g/l (IgG, IgM norm.)
• Primer/átmeneti állapot
• Szekretoros IgA def. 95%-ban átmeneti állapot
• Csak 1/3-uk tünetes (akut, rec. légúti hurutok)
• Atopiásokban az allergizálódást fokozza
• Döntıen vírusfertızések:naspoharyngitis, tonsillitis, sinusitis, bronchitis, gennyedés alig
• Rec. sinusitis, otitis media, mastoiditis, vezetéses hallászavar, cellulitis, abscessusok, arthritis, bronchitis chr., pneumonia, bronchiectasia, dobverıujjak (Poliszacharid-tokos baktériumokStr. pn, Haem. infl., Morax. catarrh., Str. pyog, Pseud. ae. – elimináció spec. at mediálta opszonofagocytozis. De: Giardia enteritis, enterovírus
meningoencephalitis)- B sejt defektus (hypogammaglobulinaemia, IgG alosztály hiány, CVID, XLA, Spec at képzés zavara, HIGM szindr.,)
• Anyai immunglobulinok elfogyása után, 4-6 hónapos korban vagy késıbb jelentkeznek, nyirokszövet-hypoplasia, autoimmun betegségek gyakori elıfordulása
Lobaris pneumonia
Sinusitis
Bronchiectasia
Agamma-globulinaemia
CVID -hypogammalobulinaemia, pulmonectomia, retympanoplastica
B-Lymphoblast(aktivált B-sejt)
Plazmasejt
Memória B-sejt
Haemopoetikusıssejt CD34+
Pro-B-sejt Pre-B-sejt
Éretlen-B-sejt
Érett-B-sejt
Csontvel ı
Periféria
Limfoid sejtvonal
Negatív szelekció
Receptor érés
Ig osztályváltás
Szomatikus hypermutáció, affinitás érés
AR Agamma-globulinaemiaRAG1, RAG2, Igα, Igµ, γ5, BLNK
XLABtk
CVIDICOS, BAFFR, CD19, TACI
IgA hiány, IgG alosztály hiány,Spec antitest hiányHyper-IgM szindróma*CD40, AID, UNG, IKK-γ
IgM
IgM
IgD
Pre BCR
Antitest hiányok kezelése
• IVIG, (scIG)
• Kórokozók gyors azonosítása, antimikróbás kezelés
• Autoimmunitás kontrollja
WHO osztályozás
• B-sejt defektus (AT hiány) 65%
• T-sejt/kombinált ID 20%• Komplement hiány 4%
• Fagocita defektus 9%
• Egyéb 2%
Kombinált immundeficienciák
• 6 hónapos kor elıtt jelentkezik• csecsemı nem gyarapszik• krónikus hasmenés, malabsorptio• makacs soor, perinealis candidiasis• elhúzódó vírus- és opportunista fertızések, BCG
szepszis• tokos baktériumok, Listeria, Salmonella, Giardia,
Mycobacteriumok, Pneumocystis, Toxoplasma, Criptococcus,
• A betegek korai izoláció, csontvelı-transzplantációnélkül 2 éves koruk elıtt meghalnak
• Pneumocystis carinii pneumonia, gomba, adeno-, parainfl. vírusok -T sejt defektus (SCID, chr. mucocutan candidiasis, Di-George szindr, Wiskott-Aldrich, Ataxia teleangiectasia)
Pneumocystis
pneumonia
Pluripotens ıssejt
Myelopoetikus prekurzor
Lymphoid prekurzor
B-sejt-Prekurzor
NK-sejt
Pro-T-sejt
CD8 T-sejt
T-sejt-Prekurzor
B-sejt
NK-sejt-Prekurzor
CD4 T-sejt
Pre-T-sejt
éretlen CD8
éretlen CD4Thymus
RAG1,RAG2; Artemis
LABORATÓRIUMI VIZSGÁLATOKPRIMER IMMUNDEFEKTUS GYANÚJA
ESETÉN
Minden esetben elvégzendı vizsgálatok:
teljes vérkép, abszolút sejtszámok (gran., ly)
IgG, IgA, IgM, IgE
törekedni kell a fertızést okozó mikroorganizmus
identifikálására! (a kórokozó direkt kimutatása
szükséges!!! BAL, biopszia, tenyésztés, PCR)
MEGERİSÍTİ IMMUNOLÓGIAI TESZTEK IMMUNDEFEKTUS GYANÚJA
ESETÉN
B-sejt defektus
T-sejt-defektus
Se IgM, IgG, IgA, IgE
IgG alosztályok (életkor spec.!)
spec. IgG oltások után (Di, Te feh,HIB, Pneumococcus poliszach.),
áramlási cytometria (sejtfelszíni
markerek:CD19, CD20, CD27)immungenetikai vizsgálatok
abszolút lymphocytaszám, áramlási
cytometria (CD3,CD4, CD8)
intracutan bırtesztek (tuberkulin,tetanus, diphteria, candida)
funkcionális T-sejt vizsgálatok (LBT)
Kezelés – sejtes/kombinált ID
• Centrumba szállítás, elkülönítés, (parenteralis) táplálás• Bır, nyálkahártya fertıtlenítés• Korai, célzott antimikróbás kezelés • Profilaktikus antimikotikus, antiviralis, anti-PCP kezelés• Csontvelı transzplantáció (haploidentikus/identikus)• IVIG• Sugarazott, szőrt, CMV negatív vvt. cc.• aktív védıoltások: élı (BCG, rubeola, mumpsz, kanyaró)
NEM adhatók sejtes immunhiányban!
• (szomatikus génterápia: T-B+NK- SCID IL-2Rec γ lánc hiány génjét retrovírus vektorral a beteg CD34+ ıssejtjébe)
WHO osztályozáskb. 100 féle primer immundeficiencia
• B-sejt defektus (AT hiány) 65%
• T-sejt/kombinált ID 20%
• Komplement hiány 4%
• Fagocita defektus 9%• Egyéb 2%
Phagocyta defektusok
Szájnyálkahártya fekélyek, pyogen/gomba fertızés okozta granulomák parenchymás szervekben, elhúzódóköldökcsonk-fertızés és –leválás, MAS
stomatitis aphtosa, gingivostomatitis, pyogen bır-, légúti fertızések
– Krónikus granulomatózis (CGD)
XR/AR NADPH-oxidáz zavar
septicus arthritis, osteomyelis, furunculosis, subcutan abscessus, pneumonia, tüdıtályog, növekedés elmaradása
CGDCGDCGDCGD
CGD = Krónikus granulomatosis
- XR, AR- fagocitasejt oxidáz hiány- gennyes gyulladás (bır-, tüdı-, máj-abscessusok, arthritis, osteomyelitis, lymphadenitis)
- bakt/gomba- Sumetrolim profilaxis- gIFN th.- intenzív sebészeti kezelés
•Aspergillus, Candida, Staph. au., Serratia marc., Pseudomonas. Granuloma -Granulocyta defektus (CGD, Neutropenia -primer, szekunder, ciklusos)
• Staph. au., Haem. infl., Candida hidegtályogok -Hyper IgE (Job szindr.)
Hyper IgE szindróma
WHO osztályozás
• B-sejt defektus (AT hiány) 65%
• T-sejt/kombinált ID 20%
• Komplement hiány 4%
• Fagocita defektus 9%
• Egyéb 2%
• Generalizált BCG, atípusos mycobacteriumok -gIFN rec def., IL-12 rec. def., IL-12 def.
Az immundefektusok felosztása
• Átmeneti ID(koraszül./újszül., csecsemı, kisded,)
• Primer ID
• Szekunder ID
• Szerzett ID (HIV)
HIV fertızés, AIDS pulmonológiai manifesztációi
• Légúti fertızések: Str. pn, Haem. infl., Morax. catarrh., Pseud. ae., /Candida, Aspergillus, Histoplasma,Cryptococcus/, Pneumocystis car./Mycobacterium avium/CMV, RSV, infl., parainfl., adenovírus
• LIP (lymphocytás interstitialis pneumonitis) +EBV? Bronchialis, alveolaris epithelium, interstitum nodularis hyperplasia