1 8. PATOFIZIOLOGIJA BUBREGA

Zoran Stoiic

Bubrezi putenl svoje ekskretorne, humoralno-regulirtorne i endokrine lunkcije ostvaruju brojne irazli i i te uloge. Ekskretorna funkcija bubrega omo-guiuje da se putem urina iz organizma izlude svehidrosolubilne i neisparlj ive supstance koje su orga-niznru neprotrebne il i strane. Regulatorna funkcijabubrega, kao glavni mehanizam u oiuvanju home-ostaze unutrainje sredine, podrazumeva regulacijuacidobazne ra.,.note2e, elektrolitskog sastava, osmo-larnosti i zapremine vanceli jske tetnosti. Endokri-na f unkci ja bubrega sasto j i se u s intez i , sekreci j i i l inretaboliznru razlit i t ih hormona i humoralnih dini-laca koji zniriajno utiiu kako na ekskretornu tako i naregulatornu funkcijr,r bubrega, kao i na odrZavanjesistenrskog krvnog prit iska i eritropoeze.

Iarko rnasa br.rbrega iznosi manje od 0,5% ukup-ne telesrre mase, kroz njih sr.akog minuta protite 20o/o(1/5) nrinutnos volumena srca. Pod fiziolo5kim uslo-vir.na kroz bubrese proti ie oko I 250-1 300 ml krvioclnosno 3--l r-nl/nrin/grarn tkiva. To znadi da krozglunreru lske i per i tubulske kapi lare svakih par mi-rtr"rta procirkuli ie celokupan t.olumen krvi. U fizlo-loikinr uslovinta otpor proticanju krvi u bubre2nojnrikrocirkulacij i je veorrra mali, ali se takode i veomabrz

PATO F I ZI O LOGI J A BU B R EG A

rnu5karce je oko 121+26 mllminl\,T3 m2 telesne po-vr5ine, a za Lene 109+l"l ml/min/1,73 m2. Tokomstarenja, zbog redukcije broja funkcioni5ucih nefro-na, IGF se fiziolo5ki smanjuje, tako da u osmoj de-cenijr Zivota vrednost JGF iznosi prosedno oko po-lovine one vrednosti koiu ie osoba imala u dvadese-tim godinamir Zir.'ota.

G I o n e r ul s k a ttlt r aiilt r o c i.ic odigrava se posred-stvonr pasivnog fiziikog procesa zasnovanog naza-konitostima hidrodinamike teinosti bez utro5kaenergije. Ona je rezultat iistog filtracionog pritiskakoji plazminu tetnost istiskuje kroz pore zida glo-rnerulskih kapilara u Boumanov urinski prostor, dokse makromolekuli (belandevine i druge materije re-Iativne molekulske mase iznad 60 000) zadrLavaluLlnutar lumena kapilara. Glavna potisna snaga kojaomogucava istiskivanje tednosti kroz pore glome-rulskih kapilara jeste hidrostatski pritisak poreklomod srednjeg sistemskog arterijskog pritiska, kojemse suprotstavljaju onkotski pritisak plazme i hidro-statski pritisak u urinskom prostoru. Apsolutna veli-dina JGF odredena je tzrazom: JGF = KA (Ap - fl,gdeK preds t irvlj a sp e c i fidnu propustlj ivo st glomerulskekapilarne membrane, A ukupnu povriinu glomerul-ske flltracione membrane , a inaz (A p - r) efektivnifiltracioni pritisak, gde delta p predstavlja razlikuizmedu glomerulskog kapilarnog pritiska i pritiskaru Boumanor.oj karpsuli, dok vrednost pi oznaiavapritisak neophodan za savladavanje onkotskog pri-t iska plazme.

Funkci ja tubulaU ostvarivanju ukupne funkcije, pored JGF izu-

zetno znaiajniju ulogu imaju tubulska reapsorpcijai tubulska sekrecija, koji su neraskidivo povezani iusklacleni sa jatinom gloneruske filtracije. Mehani-zirm povrirtne sprege koji postoji izmedu razlii itihtubr"rlskih funkcija i glomerulske funkcije naziva seglotrrcrulo tubulsks rsvtroteia (G-T). Pod glomeru-Icl tr"rbr"rIskom ra"'noteZom bubrega podrazumeva setesno prilagocleni rad prvenstveno proksimalnih tu-bula velii ini JGF. Pod fiziolo3kim uslovima oko 0,67.deo (67%) ultratlltrata se reapsorbuje u proksimal-nim tubulimir. C)cuvanost G-T ravnoteZe znadi dase istir ovir frakcijir ultrafiltrata reapsorbuje kako pripadu, tako i prri poviSenju jatine glomerulske filtra-ciie, oduosno da ie tubulska reapsorpcrja prilagodena

velidini |GF, Sto sledstveno bitno utide i na zapreminudnevno izlutene mokraie (diurezu).

proksrmalnr kana l rc l

n t -

Praslvno

I

o ,n"n . { "

SI ika. l8 . l . Shematsk i pr ikaz tubulsk ih procesa:reapsorpcija (TR) i sekrecija (TS).

ReapsorpcijaMehanizam tubulske reapsorpcije se ostvaruje

procesima aktivnog i pasivnog transporta vecitromu proksimalnim tubulima. Oiuvanost glomerulo-tubulske ravnoteZe bubrega osnovni je preduslov zirodrZavanje konstantnosti zapremine i sastava vance-li jske tednosti, a u velikoj meri uti ie i na odr2avarrjeacidobazne ravnoteZe. Premda se definit ivna mo-kraca stvara u distalnim nefronskirr segr-nentirra,premala odnosno prer.elika proksirlalna reapsorp-cija tubulske tednosti dor.ode do ozbil jnih poreme-caja na nivou regulacije volumena telesnih tetnosti.Pod fiziolo5kim uslor.ima od 180 litara plaznre, koli-ko se glomerulima profi ltruje za 24 sata, reapsorbujese, zakljuino sa distalnrm nefionskinr segmentont,98,5-99o/o ultrafi ltrata, te u definit ivnu ntokraiu pre-lazi svega l-1,5o/o filtror.ane koliiine plazrne. lb zua-di da se pod fiziolo5kim uslor.ima delinit ivnorr mo-kracom izluiuje proseino oko 1,5 l itar ntokrace nadan, odnosno da su procesi unosa i elinrinacije teino-sti u organizmu uravnoteZeni. Ukoliko je G'1' ravnoteLa naruSena, relativno male pronene JGF dclvodedo vel ikog gubl jenja (pol iur i ja) i l i r .e l ike retenci .ye(oligurija) elektrolita i vode.

Sekrecijal 'ubulska sekreci ja u bubrezin-ra onrogtrcuju

transport materiia iz peritubulskog kapilantog pro-

6

Henleova pe t l ja

, / )I

, . + I H ,On #( u 4 A D H )t \| , r| \ a e z

. I A D H ]H i I' - ? N " +

K ' t

l.t,ot \| (Dez

I ADH)

397

OSN OV I KLI N I CKE PATO F I ZI O LOGI J E

stora Lr lunren tubula, putem aktivnog i pasivnog me-haniznra. Aktir.r-ri r.nehanizam sekrecije je ogranidentrirnsportninr kapacitetom (eli ja tubula, dok se pa-sivni sekretorni mehanizam odigrava putem difuzijenrateri ja i zavisi od gradijenta koncentracije, odno-sno r i rz l ike e lekt r icnog potenci ja la jona.

Akt ivn i t t rbulsk i procesi sekreci je ( i reapsorp-cije) odigravaju se nasuprot gradijentu koncentracije,pa zahtevaju vel ik i u t ro iak r retabol i jske energi jei kiseonika. Stoga je razumlji ' i 'o da kod ishemijskihoitecenja br,rbrega najpre stradaju tubulske funkcijeosetlj ive na hipoksiju. Mehanizmom aktivne tubul-ske sekrecije izluiuju se brojne organske kiseline, jakeclrganske baze i druge organske komponente, prete-2no u proksimalnir.n tubulama, a za odigravanje pro-cesa tr.rnsporta neopl-rodan je stalan pril iv energije.

BOLESTI BUBREGANetioni kao osnovne morfo-funkcione jedinice

bub re 2 nog paren h i r-na predstavlj aju nedeljivu celinu,kako u anatclmskorn tako i u funkcionom smislu, testoga porenecaqi funkcije ma kog dela nefrona, ukrajnjoj instanci, neminovno uzrokuju disfunkcijuceloqa nefrona. Ipak, u pojedinirn bubreZnim bole-stimar sar preteZnorn zahvaieno5cu glomerula, odno-sno tubulir s pripadajuiim interstici jumom, kao i urirzlicit inr ferzarnir iste grupe bubrelnih bolesti, moZeda dorrinira poreneiaj funkcrje odredenog nefron-skoe segmenta. Bolesti bubrega se prema preovlada-jucoj :rnatomskoj lokalizacij i patoloikog procesa naj-ieSce dele nir prerenalne, renalne i postrenalne.

Renalne bolesti bubrega dele se na glomerulskei negkrnrerulske, r.r koje spadaju i vaskularne bolesti

bubrega. Vaskularne bolesti bubrega najceice nastajuu sklopu generalizor.anih vaskularnih oitecenja uzro-kovanih aterosklerotskim, hipertenzivnim, emboli j-skim, inflamatornim i hematoloSkim poremecajirna,te stoga neie bit i predmet detaljnijeg razrnatranja uovom poglavlju.

Prema Svetskoj zdravstvenoj organizacij i (SZO),sve bolesti bubrega se na osnovu kliniikih kriteri ju-ma mogu razvrstati u deset sindronta:

1. akutni nefrit isni sindronr2. nefrotski sindrorr-r3. as imptomatska ur inarna abnonla lnost4. akutna bubreZna insuf ic i jenci ja5. hronidna bubre2r-ra insuficijencija6. infekcija urinarnog trakta7. opstruktivna bolest urinarnog trakta8. funkcijski defekti bubreZnih tubula9. hipertenzivna nefropatija

10. nefrolit i jaza i nefrokalcinozaKlasifi kacija bubreZnih obolj enj a prerr a nave-

denoj preporuci SZO obuhvata klinidke sindromekoji su grupisani pre s\rega na osnovu vremenskogtoka pojedin ih bubreZnih bolest i , odnosno brz inekojom nastaje gubitak funkcione sposobnosti bu-brega, kao i na osnovu karakteristika r.nokracnogsindroma, gde pod mokratnim sindronrclr-r-r podra-zumevamo razlidite poremecaie koli i ine i sastavamokraie.

MOKRACNI SINDROMStvaranje mokrate zapoiinje u glornerulu fi l tra-

c i jom krv i kroz g lomerulsku kapi larnu nembranu,koja je izrazito propustl j ir.a za vodu ikristir loide ali

PRERENALNEuzroKovanehipoperfuzijomouorega

glomerularne,,, \/ / \

nefrit isne nefrotske5 i i k . r I 8 .2 . Pa to i i z i o l oSku

BUBREZNE BOLESTI

RENALNE POSTRENALNEuzrokovane

opstrukci.jommokracnih puteva

n o n l n m o r r r l a r n c

-..- \----_.,' \ -\-

vaskularne tubulske interst ic i jskepodela bubre2n ih bolestr

-398

PATO F I ZIO LOGI J A B U BREG A

ne i zir belancevine plazme i druge vece molekule,kao i del i te krv i .

I z ult rirf i l t racii orn stvorerle primarne mokraieprolaskor-n kroz tubulski sistem bubrega, sloZenirnprocesinrat tubulske reapsorpcije vrati se u krvotok iz-rurcclu 98 i 99')o pt-oii l trovane vode i sve organiztnur-reophcldne niarteri ie (glukoza, aminokiseline, razli-i i t i e lekt ro l i t i , b ikarbonat i i td . ) . U preosta l ih 1,4 do1,8 l i tara f ina lne nrokra ie iz lu ie se u vodi rastvor-l j ivi i neisparlj ivi razgradni produkti metabolizma(urea, krat in i t r , urokracna k ise l ina i dr . ) , zat i rn pro-menli ive koli i ine elektrolita i produkata crevnog tru-l ienia, nrir"rirnalne koli i ine belanievina i retki celi jskie lement i . Razl i i i t i bubreZni i vanbubreZni poreme-caji nroeu cla uzrokuju prolnene u kolit ini i sastavurrrokrade karda govorimo o mokratnom sindromu, i i 'jonr anirl izol-n se mogu dobiti veoma vaZni podacikoji cloprinose dijagnostici i difbrencijalnoj dijagno-stici razlicit ih oboljenja br.rbrega ali i drugih organai organskih s is ten-ra.

Promene kolicine mokraieProurene koliiine nrokrace mogu se ispoljiti kao

ol igur i ja , anur i ja i po l iur i ja . Ol igur i ja Podrazumevasmanjenje volunrena iz ludene mokraie ispod 500ml/2-1h, irnurija ispod 100 ml, dok poliuri ja postojiukoliko je koli i ina dnevno izlutene nokrace vecaocl 2000 nr l .

OligurijaOligLrri ja u zavisuosti od uzroka smanjenog iz-

Iuiivanja nrokrace mo2e biti prerenalnog, renalnogi l . rost renal t rog porekla.

Oliguriin prerertLtltrog porekla javlja se u svimstar.rj irna koja dovode do hipovolemije i pada sistem-

skog krvnog prit iska i l i izazivaju vecu reapsorpcijutetnosti u tubulima. L)r'akvi porentecaji nastaju rtaj-de3ce kao posledica gubljenja tecnosti: utestalirrr po-vracanjem i prolivima. intezivnint znojenjem, zatimnakon krvavljenja, odt-rosno veceg gubitka krvi, alii u toku stvaranja edema, kod srcane dekompenza-c i je i dr . Osnovni tnehanizam nastanka o l igur i jc 'usv im ovim s lu ia jev inra je sn-ranjenje f i l t rac ionogprit iska u glomerulin-ra, zbog iega se styara rnala ko-Iidina glomerulskog ultrafi ltrata, uz nornralno od-vijanje procesa reapsorpcije u tubulinta i sledstvenopoveiano zadrZavanje vode. Ovo povecano zadrLa-vanje vode nastaje pod uticajent aldosteror.ra i ADH usklopu kompenzatornih mehanizanra, koji nastojepovecat i smanjeni minutn i vo lut t te srca. Kao posle-dica ovih dogadaja izluiuje se mala koli i ina koncen-trovane mokrace. Poseban oblik prerenalne oligurrjenastaje usled preteranog lutenja ADH, zbog nadra-Zaja supraoptidkih jedara hipotalan-rusa izaz.r'anog:bolom, jakim emocijama, nikotinom, povredar.r-ra gla-ve, meningi t isom i nekim lekovima. Is t i porenreia jnastaje i pri ektopitnoj produkcij i ADH u okviruparaneoplasttkog sindrorna (Ca bronha, Cir parrkreasa, tumori nlozga i dr). N{edutit"n, u oba sluiaja poveiana reapsorpcija vode u distalnin-r tubulima i sabir-nirn kanalicima pod uticajerr ADH povecava volu-men telesne tetnosti, pa samint t in-r i arteri jski krvniprit isak, koji ubrzo nadvladava dejstvo Al)H i norrnalizuje izluiivanje nrokraie.

Oligurija renalnog pot-ekla uzroko\rar-ra Jc poremecajem funkcrje bubrega i nastaie kao posledica razlidit ih mehanizama koji rnogr"r da dovedu clo znaiaj-nog smanjenja diureze. Sve bolesti bubrega, bez oLtzira da l i primarno zahvataju glornerule i l i tubule, preil i kasnije dor.ode do smanjenja JGF, do tega dolazii l i zbog smanjenja ef'ektivnog fi l tracionog prit iskail i zbog smanjenja ukupr-re fi l tracione povriine. Uko-Iiko je |GF smanjena u st,iut nefronima, uz oduvanutubulsku funkciju, dolazi do porer.r-recaja glon-rerul-sko-tubulske rar.noteZe u korist tubula. Ovakav po-remecaj G-T ravnoteZe rezultira povecanom reap-sorpcijom vode i soli i poslediinirl izluiivanja manjekolidine hiperosrnolarne rnokrace. Ovo se de5avaupravo u akutnom glomerulonefr i t isu, gde se GFsmanjuje pre svega zbog poveianog otpora protokukrvi kroz zapaljenski izr-nenjene kapilare glonreru-la, usled dega dolazi do pada fi l tracior-rog pritrska u

OLIGURIJA

PRERENALNA1. H ipovo lemi la2 A D H t

II

RENALNA POSTRENATNA'1 . Akutni GN '1 OPstrukci ja

2 . Termina lna HBI3, ATN

ADH . an l rd rurezn f ro rmcn GN g lomeru lonef r t t rs ATN akutna t !bu lska nekroze.HBI h roncna bubrezna InS l f l c lenc la

Sl ika 18.3. Naj ie ic i uzroc i o l igur i je (dU < 500 ml)

399

OSN OV I KLI N I C KE PATO F I ZI O LOG I J E

glomerulima, dok tubulska funkcija ostaje oiuva-na. U oboljenjimir bubrega koja zahvataju veiinu ne-tiona, ali ne i sr.e, preostali zdrar.i nefroni mogu dahipertrofiraju, uz povecanje GF u tim nefronima,arli je ukupna GF smanjena. U hronidnom GN sma-njenje JCIF nastaje zbog obliteracije kapilara i dege-nerativnih pronrena glomerula, usled dega se smanjujeukupna fi l tr irciona povriina. U uznapredovaloj hro-rritnoj insuficijencij i,bez obzira na uzrok, oligurijanastaje kao posiedica smanjenja ukupnog broja funk-cioni5ucih nefrona, odnosno ukupne fi l tracione po-vr5ine, uz pad GF i oStecenu funkciju tubula, takoda se izluiuje mala kolit ina izoosmolarne mokraie.Ovakva pojava, kada je osmolarnost mokrace jed-naka osmolarnosti plazme, naziva se izostenurijom.Oligurija se javlja i u akutnoj bubreZnoj insuficijen-crj i, kao posledica smanjenja GF i postojanja akutnetubr,rlske nekroze (ATN). U ATN postoji direktnakomunikarcija izmedu lumena tubula i peritubulskihkapilartr te se tlltror.ana tednost vraia u peritubulskekapilare, odnosno cedi u interstici jum, temu dopri-nosi i opstrukciia tubula nekroti inim epitelom, te na-stqe o l igoanurr ja .

NajieSci postrenalni uzroci smanjenog izludi-virnja mokraie su opstrukcije mokracnih puteva iza-zvarne kamencima il i retroperitonealnim tumorimaZastoj mokrate moZe retrogradno poveiati prit isakr"r pelr.ikaliksnom sistemu bubrega i uzrokovati oite-tenje bubreZnog parenhima. Pril ikom prestanka iz-h"ri ivanja mokrace treba razlikovati anuriju od reten-cije mokrace. Anr"rri ja podrazumeva prestanak izlu-i ivania mokrirce u mokracnu beSiku i moZe nastatizbog insr-rf ici jencije bubrega il i zbog zatepljenja obauretera (retko) i l i , pak, kod potpune opstrukcije jed-nog i rc't leksnog spazma kontralateralnog uretera.Retencija rrrokrace podrazumeva zadrLavanje mo-kr:rie r"r rlokrainoi be5ici, odnosno nemogucnostmokrenja, najieice zbog zaiepljenja uretre i l i zbogporemecajir nrehanizma ntokrenja.

PoliurijaPoliuri j:r prodrazumeva izluiir.anje mokrace u

koli i ini r.eioj od 2 I u toku 24 h. Poliuri ja takode posvom pureklu rno2e biti prerenalna, renalna i postre-nirltr ir.

Poliuri. it preretrdrtog porekla nastaje u svimstirnjima koja mogu da dovedu do hipervolemije ipovecallog protoka krvi kroz bubreg, i l i do smanjene

400

POLIURIJA

II

"*ri.*orro1. H ipovo lemi ja2 A D H }3. Osmotska diureza

RENALNA POSTRENATNA

1. T IN 1 pos tops t ruk t ivna2 Komp. HBI3. ATN u oporavku

i3j" ilJll"ffi il j:jl:: ""i" ; ix'j il ;fJii !,,'"1x ;.:l:"":il" ^' * :'| " i' a i ! b ! s k a' e k' o 2 aSlika 18.4. Najie5ci uzroci poliuri ie (dU > 2000 ml)

reapsorpcije teinosti u tubulima. Osnovni mehani-zam nastanka prerenalne poliuri je je poveianje fi l-tracionog prit iska u glomerulima, uz smanjenu re-apsorpciju tednosti u tubulima. Poliurrja se uvek javljanakon prekomernog unosa teinosti u ok'n'iru primar-ne i l i psihogene polidipsrle. Uzirnanje vecih koli i inatetnosti rezultira povecanjen volumena telesne tei-nosti i smanjenjem osmotskog prit iska plazrne, Stodovodi do smanjenog ludenja ADH, te se izluiujuvece kolidine hipoosmolarne mokrace. Izluiivanjeveie kolit ine hipoosmolarne mokrace jar' l ja se i u hi-pofiznom insipidnom dijabetesu usled nedostatkaADH, uzrokovanog povredom, tunroront i l i zapalje-njem, kao i u okviru renalnog insipidnog dijabetesa,zbog neadekvatnog odgovora distalnih tubr"rla i sa-birnih kanali ia na ADH. Poliuri ja se jar.l ja i u fazi eli-minaci je edema, a moZe da nastane i kao posledicaosmotske diureze uzrokor.ane prisust'u'ont osrncltskiaktivnih supstanci u mokrati, npr. glukoze u Secer,noj bolesti, povecane koli i ine. soli u toku diuretsketerapije, i l i izludivanjem radiograf,skih kontrastnihsrerdstava.

Poliuri ja renalnog porekln najieice se jnlja r.rrazli i i t im hronidnim oboljenjima bubrega kao posle,dica gubitka koncentracione sposobnosti, do iegadolazi i l i zbog oSteienja tubula i pripadajuteg inrer,stici juma il i zbog srnanjenja ukupnog broja funkcio-ni5ucih nefiona. U svim ovim stanjinta dolazi do po-remecaja glornerulsko-tubulske ravnoteZe u koristglomerula, uz smanjenu reapsorpciju soli i vode r.rtubulima, Sto rezti lt ira izluiivanje'nl \/ece koli i inehipoosmolarne mokrace. Renalna poliuri ja najieSiese javlja u tubulointerstici jskim bolestima, koje karakteri5e gubitak hiperosntolarnosti nredule i sled-stveni pad koncentracione sposobnosti bubrega. Po-liuri ja renalnog porekla javlja se i u ranom stadijurnu

PATO F I ZI O LOG IJA BU BR EG A

hroniine bubre2ne insuficryencije kao posledica sma-njenja ukupnog broja iunkcioni5ucih nefrona, zbogdegir je kompenzatorno povecana glomerulska fi l-tracija u preostalirn netionima, uz sledstveno pove-cano ii l traciono i ostnotsko optereienja po jednomnefronu, ito uzokr.rje osmotsku diurezu i izludivanjevece kolicine hipoosmoiarne mokrace. Ovakav po-rer-necaj javlja se i u diuretskoj fazi, odnosno fazi opo-ravka ATN, zbog toga Sto se funkcija glomerula opo-rar. ' l ja brZe od funkcije tubula, usled dega nastajeporer-r-redaj glornerulsko -tubulske ravnoteZe u koristglonrerula. U ovim uslovima, zaceljenje tubulskog epi-teia onemogucava pasi'n'no vracanje tubulske tedno-sti u krvotok, ali zbog toga Sto tubuli jo5 uvek nisuuspostarvil i svoj puni funkcioni kapacitet, smanjenaje rearporpcija ultrafi ltrata te se izluduju velike koli-d ine izoosmol i r rne mokrace.

Postojanje renalne poliurije vrlo iesto je praienoniktur i jonr , odnosno potrebom za nocnim mokre-njenr. Nikturrla se jar'lja u leZecem poloZaju usled pove-cirnog venskog priliva srcu i sledstveno poveianog mi-nutnog r,olumena srca p.r i bubreinog protoka krvi uzr.eie stvartrr-rje rnokrate. Pojam poliuri je treba razli-kovati od pojmir polakizurije, koji oznadava teiie mo-krenje uzrokcx'ano najieice urinarnim infekcijama,pr i temu ukupna kol i t ina mokrace n i je povecana.

Pttstrenolno poliuri. iajar4ja se kao tzv. postop-struktivna poliuri ia, odnosno nastaje neposredno na-kon clezopstrukcije mokrainih puteva, u sludajevi-nrir kircla je z;rstoj urina uzrokovao o5teienje bubre-Znog parenhima, pre svega tubuia. Ovaj t ip poliuri jeu najvec'oj nreri nastaje kao posledica smanjene spo-sobnosti tubulskih celi ja da reapsorbuju Na i osmot-ske diureze usled iega se izluiuju vece kolidine hi-p oosr.r-roler rne tnok rai e.

Promene sastava mokra(eAnaliza sastava mokrace je najvaZnija neinva-

zivna dryagnostiika metoda u nefrourologiji. Mnogebolesti bubrega i rnokracnih puteva uzrokuju razliditepromene sastava mokrace, pri temu su od posebnogznataj nalazi proteinurij e, cilindrurije, hematurije,leukoc i tu r i je i bak ter i ju r i je .Proteinurija

U normalnin-r r,rslovina n-rokracom se ne izlu-iuje viie od 150 mg belanievina dnevno. Od toga

10-15 mg i ine albumini , a ostatak su razl i t i t i prote-ini plazme male molekulske mase, kao i lhm-Hor-sfalov (Tamm-Horsfall) protein (uromukoid) kogaprodukuju celije uzlaznog kraka Henleove petlje idistalnih tubula, kao i drugi glikoproteini koje pro-izvode bubreZne tubulske celite.

MOKRACA

BM

Slika 18.5. Grada glon.rerulske kapilanre nrentbrane,levo: elektronsko rnikroskopski sr.rimak, desno:

sl.rernatska trod i me r-r zional na reko n st t' u kc i i a

Glomerulska kapi lama menrbrane (GKM) jes labo propust l j iva za belancevine, Sto je determin isano st rukturn im i e lekt rostatsk im karakter is t ika-ma zida glornerulskih kapilara.

U normalnim uslovima izvesna tnanja koli i inaalbumina (MN.'I68 000) prolazi kroz GKM zajednosa proteinima male molekulske mase koji se slobodno fi l tr iraju, da bi u proksinalnir-n tubulirna u naj-vecoj meri bil i reapsorbovani i u celi janra tubulskogepitela razgradeni dej stvom prot eoli znih en z-i nr a.

Prema mehanizrr ru nastanka prote inur i je semogu podelit i na: proteinurije prerenalnog porekla,proteinurije renalnog porekla i proteinurije postre-nalnog porekla.

PRERENALNA R E N A L N A POSTRENALNA

t---'--_-_-T-_--'-lTUBULSKA GLo[,4ERULSKA [ , , IESOVITA

--------_-

se lek i rvna nese lek t lvna

Slika 18.6. Podela proteinurijc prem:i uz.roku

\ t',Fenestri6T'l

--__;t

fi4""enaotret(rf

\ ;

PROTEINURIJA

401

OS N OV I KLI N I CKE PATO F I ZI O LOG IJ E

P rote it rur i.j o re rr nl nog poreklaProtcinuri.je rerralnog poreklo nastaju u razli-

iitinr oboljenjima bubrega kao posledica o5teienjeglomerulskih i l i tubulskih funkci ja. U zavisnost i odtoga da l i su renalne proteinuri je uzrokovane po-veci.tnont propru51111r'o5cu GKM ili pak o5teienjemc'elija tr-rbulskog epitela, mogu se podeliti na glome-rulski, tubulski i meSoviti tip. Nalaz i analiza belan-iel'ina u nokrati ne santo da omogucava dokazi-vanje postojanja razliditih bolesti bubrega, vei je naosrlovu kolii ine i vrste belandevina u urinu moguceizvriiti i procenu stepena oStecenja bubreZnih struk-tura.

(]lotnerulski tip proteinurije nastaje kao posle-dica poveiane propustljivosti GKM u sklopu razli-iitih glornerulopatskih oboljenja bubrega (primarnii sekundarni glornerulonefritisi i dr.), kod kojih do-lazi do o5teienja i promena strukturnih i elektrostat-skih karakteristika zida glomerulskih kapilara. Uglomerulonefritisu, kao posledica inflamacije, po-red strukturnih promena i pojave veiih pora u ziduGKM, dolazi i do oslobadanja razlititih enzima (lizo-zomske neuraminidase i dr.), koji iz anjonskih sija-loglikoproteina i heparir-r sulfat proteoglikana otce-pijuju negativno naelektrisane molekule sijalinekiseline, iime se stvaraju uslovi za pojadani trans-membranski prolaz belandevina. Molekuli sijaline ki-seline ne sar-no da su glavni nosioci negativnog na-elektrisanja glornerulske filtracione membrane veii obezbeduju integritet bazalne membrane, tako 5totvrsto povezuju iaminu densu sa laminom rarom in-ternom i eksternom, te stoga gubitak molekula sija-line kiseline, uzrokovan neuraminidazom, dovodi ido strukturnih promena bazalne membrane glo-merula, uz odvajanje pojedinih slojeva, Sto dodatnopoveiava njenu propustljivost. Ukoliko postoji manjistepen o5tecenja glomerula, kroz GKM prolazi albu-min i belanievine manje molekulske mase, odnosnopostoji tzr.. selektivna proteinurija.

Ukoliko pak postoji teZe o5tecenje GKM, pored:rlbtrnrina kroz zid GK prolaze i belanievine vecemolekulske mase (npr. t ransfer in - 900 000, IgG -L500 000, C3 - I 750 000, fibrinogen - 350 000 itd.)odnosno javlja se tzt'. neselektivna proteinurlja. Zaispitivanje selektivnosti proteintrrije i procenu ste-pena oSteienja GKNI koristi se odredivanje indeksaselektivnosti (IS), koji predstavlja odnos diferenci-

402

jainog proteinskog kl i rensa IgG i albumina ( i l i t ran-sferina). Ukoliko je ovaj odnos manji od 0,2 protei-nurija je selektivna, dok vrednosti vece od 0,2 upu-iuju na neselektivnu proteinuriju.

Tubulski tip proteinw'lie nastaje u uslot,irna po-stojanja oStecenja tubulskih struktura bubrega. Unormalnim uslovima tubuli reapsorbuju gotovo sveproteine plazme koji zbog male molekulske maseprolaze kroz GKM. Ovaj tip proteinurija nastaje kacrposledica porerneiaja tubulske reapsorpcije i tubul-skog katabolizma niskomolekulskih belanievina kojisu filtrovani kroz intaktnu GKN'I, odnosno, proteiniprisutni u tubulskoj proteinuriji (beta2-rnikroglo-bulin, lizozim, RBP, laki lanci imunoglobulina i dr.)potitu iz plazme. Tubulska proteinurija se stoga ja-vlja u oboljenjima bubrega koja primarno dovode dcro5tecenja tubula, odnosno nalazi se u tubulointer-sticijskim nefropatijama, u endemskoj nefropatiji,analgezidnoj nefropatiji, u Fankonije.,'om sindromuitd. Ovaj tip proteinurije srece se znatno rede od glo-merulskog tipa i karakteri5u ga kvantitativno nranjeproteinurije.

U razliditim hronitnim bolestima bubrega, gdepored o5tecenja GKNI postoje i oitecenja tubulskihstruktura, zbog porecane propustljivosti GKM i sma-njene reapsorpcije i katabolizma belanievina u uri-nu se pored niskomolekulskih belantevina naiaze ibelanievine vece molekulske mase, te se ovakve pro-teinurije nazivaju m e i ot' it inr gl o tn e r ul sko - t ub ul skimproteinurijamaProteinur ij a p re re n aln o g p o r e kkt

Proteinurije prerenalnog porekla nazivaju se ipreplavnim (over.fTow) proteinurijama. Preplavne pro-teinurije nastaju uz otur.anu propustljivost GKM,odnosno pri normalnoj bubreZnoj funkcrji, kao po-sledica poveianja plazmatske koncentracije nisko-molekulskih belander.ina, zbog iega je bubreg ,,pre-plavljen' belandevinama koje nesmetano prolaze krozGKM i pojavljuju se u povecanoj kolitini u tubuli-ma. Ovaj tip proteinurije nalazi se u plazmocitomui drugim paraproteinemijama koje karakteri5e ne-kontrolisano stvaraju imunoglobulina, uz prisustvoslobodnih lakih lanaca (MM 22 000) koj i se nesme-tano filtriraju u glomerulu u kolii inanta koje preva-zIlaze reapsorptivni kapacitet tubula i pojavljuju umokraii kao tzv. Bens DZonsovi proteini. Prepiavne

PATO F I ZI O LOG I J A BU B R EG A

proteinurije nirstaju i r"r sluiajevimra opseZne intrava-skulne henrolize, kada se oslobadalu velike koli i inel-renroglobi r-ra koj e prevazilaze kapacitet haptoglobi-na, koji ir-race vezuie henroglobin i spreiava njegovoiz luc ivar- r ie , te sc ' s lobodnihemoglobin (MNI 68 000)i ' i l tr ira i izlr.rc'urc rnokracot-tt. Ot'akav tip proteinurijenal r rz- i se i u kra i s inc l rouru, gde zbog opseZnog na-qr-rjet'cnja nii i ica clolazr do velikog oslobadanja rnio-slobina koji se takode izh-rcuje mokracom.

P rctt t' i r t r r r i i t p o st rt t t ol rr ttg p o reklaPt ts t re t t t l r to prote i t tur i . i t t i r l i je prote i t tur i ja u

pra\'onl st.nish.r te rr ' i i jer r"rastaje u izvodnim mokrai-niur put*' inra ocl zirpalienjskog eksudata i sekretova-nih inrunorllotrtrl irta IgA i IgG, koji se me5aju sa vecfirrnr iranonr i in;rInotl t lokririot.tt.

Proteinurijrr nc l lrora uvek da bude znak posto-janja nekoq patoloSkoe stanja odnosno oboljenja, veisc rlroie ispolj it i i Lt f irrnri tz.t ' . inte rrnitenti le protei-r tur i je , ko ia se najceice iar l jar nakon uzimanja obro-ka bosat ih belantev inama, t rakou te ikog f iz i tkogriida r u t 'ebrilniur star-rj ima i to aeSce kod mladih oso-ba. Ovc proteinurije sr-r blage po kvantitetu i nestajunakon r-rklanianja uzoka koji je do njih doveo. Meha-r.r izanr nastan kir i ntermiter-rtnih proteinurija objaSnja-vil se porastonr koncentracije belanievina u lurnenuqlomc-rulskih kapilara, uzrokovanim bilo poveianin-rLll)osour belirnc'cvina iI i promenarna bubre2nog pro-toka kn'i pod r-rt icajer-n kateholamina i angiotenzinaI I, l to uro2e bitno uticitt i na velit inu fi l tracije makro-nrolekulir. Naime, u relativr-roj bubreZnoj ishemiji,kojir mo2e dir nastane u uslovima teZeg fizidkog radail i u f-ebrilnonr stanju, zbog podjednake konstrikci-je afcrentne i et'erentne arteriole belanievine se kon-centri iu u lunrenu glonrerr"rlskih kapilara i zbog po-veiirnj ir korrcent rtrcionog gradijenta pasivno difun-duju kroz GKN,I. Sli ian mehanizam je odgovoran iza nastanak t7,\ '. ortostatske proteinurije,koja se javljakocl mladih visokih osoba (ie5ce u prisustvu lumbal-ne lorc'loze) i to samo u uspravnom poloZaju, kaoposledica nakupijanja krvi u venama donjih ekstre-miteta, Sto clcn'odi do sn-ranjenja minutnog volumenasrcir i sledstveno smanjenog bubreZnog protoka krviuz akt ivaci ju kateholamina i angiotenzina I I .

CilindrurijaCli l indri u urirtu pretstavljaju belandevinske

ocll ivke bubreZnih kanalica i zbog toga su uvek bu-

breZnog porekla. Cil indri nastaju tirko ito se nrokra-ca sa \recom koli i inor-n belar-rtevina, prolaz.eci krozdista lne tubule i sabi rne kanl ice, koncet t t r i$e i po-staje kiseli ja, Sto pogoduje talo2enju belantc-r' ina r-rvidu odlivaka bubre2nih kanaiica. Zbog toga cil indriprisutni u mokraci poti iu prevashttcLto ltpr;l 'o izd is ta ln ih tubula i sabi rn ih kanal ica. Osnovt . t i t ra t r ikscil i ndara predstavij a Ta nr- Horsfir lov mtr koprotei n,koji prelazi u star-rje gela pri t.riskor-t't pH urinit. U nro-krac i zdrave osobe moze da se nade pokoj i h i ja l in icil indar, rnedutim, nalaz dnrgil-r vrstir ci l l indarl (gra-nul i rani , er i t roc i tn i , ler - rkoci t r - r i , ep i te ln i , r lasni , S i -roki, wrstani) L-'redstar-1ja patoloiki nalaz i it la z.na-tajnu dijagnosti iku r,rednost. LI oboljeniint trttbregakod koj ih posto j i oStecenje tubulskog epi te la dolaz ido deskr.amacije i naleplj ivanja epitc' lnil-r celi ja Ir.r cil indre i do fornr i ranja tzr ' . granul i ra l r ih c i l indara,koj i n- rogu b i t i grubo granul i rar t i sa Lrrepoznat l j iv inrkarakteristikarna tubulskih celi ja i sitrto granulisanisa sasvim iznenjenint ce l i jar la . Voi tani c i l indr i suiuckasto prebojeni , i i rok i i zc lepi rs t i c i l inc l r i , ko j iukazuju na teiko oStecenje tubula i proSirenost njiho-vog lumena. Er i t roc i tn i c i l indr i ukazuju na g lome-rulsko oitecenje i l i , rede, ua akutt.t i tr"rbulointerstici j-ski nefi it is. Leukocitr-ri i nepignrentovani granuliranic i i indr i ukazuju r - ra in terst ic i jsk i nefr i t is , dok Si rok igranulirani cil indri karakteriiu l-rror-ri ino oboljenjebubrega i verovatno odraZavaju interstici isku fibrozui d i la tac i ju tubula. N{asr- r i c i l idr i se stvara ju u g lo-merulskim oboljenjirr-ra u uslovirn.r postojanje te3keproteinuriie, odnosno nalaze se u nefrotskon'r sindro-mu. Pigmentni zen-r l janobraon grat . ru l i rani c i l indr i ,kao i ci l indri koji sadr2e tubulske epitelne celi je ka-rakteriSu ATN.

HematurijaDijagnosti iki vrlo va2ar-r nalaz u mokractron.r

sindromu je i pojava krvi u n-rokraci. U sedinrentu uri-na normalno se moZe naci 1-3 eritrocita po vidnon-rpol ju , odnosno do 7 x10o na l i t ru ur ina. Henratur i jamoZe biti makroskopska, uoil j iva goliur okont, i nri-kroskopska, kada govorimo o nrikrohematurij i . Pre-ma mehanizmu nastanka herraturi ja moZe biti: prerenalna, renalna i postrenalna.

U renalno.i hematw i. j i najceice eritrociti prodi-ru u mokracu kroz oStecenu il i rupturiranr-r GKM i uurinu se pojavljuju kao tzr'. dismorti ini eritrocit i koje

403

O'N OV I KLI N I CKE PATO F I ZI O LOG I.J E

karirkteriSe karakteristrdno promenjena morfologija,jirsno uotliiva na polarizacionoj mikroskopiji. Renal-nu hematuriju najceSce r"rzrokuju glomerulonefriti-si, ali i tubulointersticijska o5tecenja i vaskulitisi kojizahvertaju krvne sudove bubrega. Hematurija u kom-binaciti sa proteinurijorn i cilindrurijom uvek je bu-breZnog porekla i najieSce se nalazi u glomerulone-t r i t i s ima.

Herrrttturi.jo prerenalnog porekla javlja se kodosoba kod kojih ne postoji oboljenje ili oSteienje bu-brega, a hemirturija se javlja najdedce kao posledicaporemetaia hernostaznih mehanizama, npr. u hemo-fili j i, kod primene antikoagulantne terapije, u pa-roksirnalnoj hemoglobinuriji itd.

Po st re n al n a h e m at ur ij a, koju karakteriSe prisu-stvo sre2ih eritrocita r"r mokraii, moZe poticati iz ure-tera, mokracne beSike, prostate ili uretre i moZe bitiuzrokovrrna povredom, zapaljenjem ili prisustvomtumora. Pri povredi uretre krv se obidno pojavljujeu poietnom mlazu mokrace; ako se krv javlja na kra-ju mokrenja, to ukazuje na patolo5ki proces u predelutrigonuma mokraine be3ike, dok stalno prisustvokrvi u toku mokrenja upucuje na krvarenje pore-klom iz bubrega, uretera ili mokracne be5ike.

LeukociturijaNormalno se u sedimentu mokraie moZe naci

4-8 leukocita po vidnom polju, odnosno do 10 x 106/ I urina. Ukoliko je prisutan veci broj leukocita uurinu, govorimo o leukocituriji. Pod pojmom piurijapodrarzumevamo prisustvo velikog broja degeneri-sanih leukocita u urinu kao i celijskog detritusa nasta-log u intersticijumu bubrega, najde5ce kao posledicaakutnog pryelonefritisa. Leukociturija u kombinacijisa hematurijom ili pojava izolovane leukociturije od-nosno piurije upuiuje na infekciju. U bakterijskiminfbkcijama bubrega i mokrainih puteva u mokraiise nalaze neutrofilni granulociti, u alergijskom inter-sticijskom nefritisu nalaze se eozinofili, dok viru-sne infekcrye i tuberkuloza bubrega kao i odbaciva-nje transpiantata prati pojava limfocita u sedimentuurina. Drjagnoza bakterijske infekcije urinarnog trak-ta potvrduje se nalazom signifikantne bakteriurije(viSe od 100 000 bakterija u ml urina) i izolacijomuzrotnika urinokulturom, pri demu treba voditi ra-tuna da odsustvo bakterija u obitnoj urinokulturi neiskljuiuje tuberkulozu bubrega.

404

Epi te lne te l i je u sed imentu ur ina , kao i to jevec reteno, mogu pot icat i iz tubula bubrega, al i i izuretera, mokraine beSike, uretre i I 'agine, s tirn dajedino nalaz tubulskih epitelnih celija ima dijagno-stitki znadaj, odnosno predstavlja siguran dokazbubreZnog o5tecenja. Tubulske epitelne ielije su zna-iajno vece od leukocita (i do 3 pura) i karakteriie ihvel iko okruglo jedro, a nalaze se u ATN, glomeru-Ionefritisima, pijelonefritisima i nefrotskont sindro,mu. U nefrotskom sindromu ove ielije apsorbujuholesterol iz filtriranih lipoproteinskih iestica, re seu sedimentu urina pojat.ljuju kao ovalna ntasna te-Ia5ca koja se na polarizaciononr mikroskopu, zbogdvostrukog prelamanja svetla, prikazuju kao ,,mal-teSki krstovi".

AKUTNA INSU FICIJ ENCIJABUBREGA

Akutna bubreZna insuficijencija (ABI) pred-stavlja sindrom koji karakteriie brzi pad jaiine glo-merulske filtracije, retencija azotnih materija i pro-mene zapremine ekstraielijske teinosti, elektrolita iacidobaznog statusa.

Et iologi ja i patogeneza ABIAkutna bubreZna insuficijencija se prema uzro-

cima moZe podel i t i na prerenalnu i l i crrkulatornuABI, renalnu ili parenhimsku ABI i postrenalnu iliotrstruktivnu.

AKUTNA INSUFICIJENCIJA BUBREGA

iPOSTRENALNA

( Opstruktivna )

. / \ishemi jska toksicna

ac. GN - akutni g lomerulonefr i t is . ATN - akutna tubulska nekrozaTIN - tubulointers ic i ;ska nefropat i ja

Slika 18.7. Podela akutne bubre2ne insuficijencijeprema etiologiri

PATO F I ZI O LOG I J A B U B R EG A

Prerenalna (c i rku latorna) ABIPrerenrr lna A I l l ie n i r j ie ic i obl ik ABI i predsta-

l ' l ja f izioloiki oclsovor nir unrerenu hipoperfuzijububrega. i lubre in i parenhir r L l prerer ta lnoj ABI n i jeoitee'cn i zbog t()qrl s(' l 'Lrnkcija bubreea u potptuto-st i optr rav l l i r i - inr sc L lspost i l \ - i t tc l r tnalan protok krv ikroz bubrcq. Ukol iko l ' r ipops1f . t t i ja bubrega potra jei l i posto j i te2 i obl ik h ipoprer tuz i jc ' , do laz i do ishemi i -skog oitcc'cnja bubre2nog parenhir.t-ra i razvoja paren-hinrskc AI3l. Druginr recinra, hipoperfr"rzija bubreganlo2L' r lzr 'okovat i i prereni r l t r l t i renalnu ABI, odno-sno ovrr . lva l.,orenrccaja predstavljajr-r deo spektral

O'N OV I KLI N I C KE PATO F I ZI O LOG I J E

l . Akuttrt t. ' ; " ' ; ' ; ' , i : h e n r i j s k a , t o k s i c n aI l l t ) l / l - iA r l / l r ' f r l ' t ) - - r l

2. Obo l i t t t ja slomer ulonefrit isi, vaskulit isi,g / t r t t t i n r / r i i i i

hemolizno uremiiski sindrom,: . . , ,- ._ -. - . ;_ ; . , t lombozna trombocitopenijska/ l i 1 A l ( ) l ' ( 1 - i A I / / ( l l l r I i purpura, DIK

-1. lr fcr.st lr l l . t f t l;.;;;;.: ' ' ' bakterijski, alergijski, virusnr

Tabela l . Naj ieSci uzroci renalne akutne bubreZne in-sufici jer.rci le

lshemijska ABINaiie5ie je renalna ABI uzrokovana ishemi-

jom bubreger, kada govorimo o ishemijskoj ABI, il inefrotoksinirna, kada govorimo o toksitnojABI. I ujednom i u drugom slutaju osnovni patomorfolo5kisupstrat renalne ABI je ATN te se stoga ova dva ter-mina iesto poistovecuju.

lshetn ijsko akutne bubre2na insuficijencija raz-likuje se od prerenalne ABI po tome 5to hipoperfu-

zija bubrega u ishemijskoj ABI uzrokr"rje rshemijskooStecenje parenhima, posebno iehja tubulskog epi-tela, odnosno ATN. U najteZirn slucajevima ishernijamoZe dovesti i do kortikalne nekroze bLrbrega i doireverzibilne bubreZne insuficijencije.

Tok ishemijske ABI karakterise postojanje trifaze: inicijalne, f'aze odrZavanja i f 'aze oporavka.

U toku inicijalne -fttze, koja traje nekoliko sati do

nekoliko dana, dolazi do razvoja ishemijskog oSte-cenje bubrega, uzrokovanog postojecom hipoper-fuzijom. Ishemijsko oiteienje je najizraZenije u tcr-minalnom medulskom delu proksirnalnih tubula(S3-segment, pars recta) i medulskom delu debelogascedentnog kraka Henleove petlje. U ovoj potetnojfazi dolazi do pada JGF usled srnanjenog bubreZnogprotoka krvi i pada glomerulskog ultrafiltracionogpritiska, kao i zbog opstrukcije protoka ultrafiltratau tubulima usled njihovog zaiepljenia destruisanimi nekrotitno izmenjenim tubulskinr epitelom. Poredtoga, zbog nekroze tubuia prisutan je i povratni protok

ABIr lpocetna fazarshemr ske ABI

faza od tzavan jaishemr jske ABI

t . L d v v u a v ^ a

shemr jske AB

Srn tezapros tag landrna

Dis funkcr la endote la Akutna tubulska nekroza

Perzrstentna rshemUa medule Vracanje filtnrane plazme

Ponovno uspostavl janJen e r f r , 7 , , p h r r h r p ^ .

'106

Slika 18.8. PatofizioloSki mehanizmi prerenalne ABI i ishen-ri iske renalne ABI

PATO F I ZI O LOG I J A B U B R EG A

qlornerulskog r,rltrafiltr:rta, koji se cedi u intersticijumi vracar u krvotok.

U drtrgoj fazt, Izt'. _fazi odr\avanjri, koja se na-

ziva i oligc'rirnurijskom fazom (traje jednu do dve ne-deije), izluiivanje urina 1e najnranje, uz izrazito niskevrednosti JGF (5 10 nrl/min). fGF u ovoj thzi ostajeniska r porecl korekcije sistemske hemodinamike, pre-vashodno zbog smanjenog stl'aranja NO i poveca-nog oslobadanja endoteirna 1 iz ozledenih endotel-nih celita, ito rezultirar peristentnom intrarenalnomvazokonstrikcijom i medularnom ishemijorn. Poredtogir , perzistcl l tnoj r lzokonstr ikci j i doprinosi i srna-njena reapsorpci ja sol i od strane oi tecenih iel i japroksinralnih tr,rbula, Sto dovodi do porasta soli udistalnir-n tubulima i sledstvene aktivacije maculedense, ito rezultira konstrikcijom aferentnih arteri-ola i doclatnim srnanjenjem glomerulske perfuzije ifi ltrircije. Oligoanurrjsku fazu karakteriSe mali vo-lurren urina i izrai.ena azotemija. Gubitak funkcijebubrega onemoguiava normalan balans vode i elek-trolita, pa kontinuirani unos vode dovodi do hipo-natremije, intoksikacije vodom i sriane insuficijen-cije. Takode, razvlja se i hiperkalijemija i metabolidkaacidozer, kao i hipokalcernija i hiperfosfatemija.ZbognemogLrcnosti izluiivanja Stetnih razgradnih pro-dukata metabolizma razt'1ja se sindrom uremije, uzgastrinetestinalno krvarenje, anemiju, trombocito-peniju, neuroloSke poremecaje, smanjenu otpornostna inlekci je i druge poremecaje.

U fozi oporavka ABI dolazi do oporavka i rege-neracije parenhimskih ielija bubrega i postepenogpor.ecanja JGF. Oporavak traje dve do tri nedelje iprotite kroz dve faze: fazu rane diureze i fazu kasnediureze. U ranoj diuretskoj fazi postepeno se opora-vlja glomerulska iunkcija uz porast |GF, usled degase poveiava i diureza. Medutim, koncentracija krea-tinina u plazmi pocinje se smanjivati tek kada izlu-iivanje kreatinina prema5i dnevnu produkciju kre-atinina. S obzirom na to da se glomerulska funkcijabrZe uspostavlia od tubulske, usled sporijeg oporavkacelija tubulskog epitela, nakon nekoliko dana ispo-ljava se i faza kasne diureze, u kojoj zbog smanjenereapsorpcije Na i vode u tubulima nastaje izraLenapoliurija. U ovoj fazr izluiivanje mokraie moZe precii desetinu litara, iemu doprinosi i osmotska diurezakoja se javlja zbog hiperhidraciie i povecanog osmot-skog opterecenja, nastalih u oligoanurijskoj fazi ABI.

Nefrotoksiina ABIU nefrotoksitnoj ABI nekroza tubulskih celila

je rnanje izraLena nego kod ishemijske ABI. ATNuzrokovana toksinima je najizra2enija u savijeninr ipravim delovima proksirnalnih tubula. Ovaj oblikABI desto moZe pratiti relativuo nortralna diureza(diureza veca od 600 ml/2,1h), kacla govorirno o neo-liguridnom obliku ABI.

Nefrotoksitna ABI nastaje kiro posledica Stet-nog dejstva razlii itih egzogenih i endogenih toksinakoji se izluiuju putem bubrega.

Ioksitnim efektirna razlii itih supstanci u bu-bregu pogoduje veliki bubre2ni protok krvi i i inje-nica da se ove supstance koncentruju u nreduli, takoda je njihova koncentracija u bubregu i dva puta vetaod plazmatske koncentracije.

Tabela 18.3. NajieSci toksini koii izazivaiu ABI

Mehanizam nastanka ABI r"rzrokovane pr i-menom radiokontrastnih sredstava i c ik losporinapodrazumeva pre svega izraZenu intrarenalnu va-zokonstrikciiu i kontrakciju rnezangijskih ielija poduticajem endotelina l, mocnog vazokonstriktornogpeptida koji se oslobada iz endotelnih ielija.

Mnogi antibiotici, posebno aminoglikozidi, kaoi citostatici takode mogu indukovati ABI, delujucidirektno citotoksiino na iehje tubulskog epitela, presvega proksirnalnih tubula, izazivajuci i tubulskuopstrukciju.

Najde5ii endogeni nefrotoksini su hemoglobin,mioglobin, kalcijum, urati, oksalatii rnijelomski lakilanci. Hemoglobin i mioglobin r.nogu uzrokovatiABlsvojim direktnim toksiinim dejstvom na tubulskiepitel , uz istovremeno formiranje intratubulskihcilindara. Pored toga, i hemoglobin i mioglobin sumoini inhibitori azot-oksida, te izazivaju intrarenal-nu vazokonstrikciju i siedstvenu isl-remiju bubrega.Hiperkalcemija takode moZe uzrokovati ABI, kom-pronrituj uii J GF, izaziv aj uc i i nt ra re na I nu var zokorr -

Eszoseni- radiokontrastna sredstva- ciklosporin- antibiotici (aminoglikozidi i

dr.)- hemioterapija (cisplatin i dr.)- organski rastvaraii (eti ler.r

Er tJout ' t r i

- h e m o l i z i ir t rbdomio l i za

- ac idum ur ikur l- oksa la t i- rr-r i ielomski laki lanci

i t l r .ikol) i dr.

407

OS N OV I KLI N I CKE PATO F I ZI O LO G I J E

strikciju, kao i stvaranje depozita kalcijurn fosfata ububrezinrir. ABI rtro2e c'la nirstane i kao posledicapojirt irnoe izluc'ivanjir acidum urikunta i oksalata,c'i ja po1'sg.r1iir koncentracija u mokraii moZe uzro-kovat i in t ratLr t ru lskt r opstr r . rkc i ju , Sto se deiava i pr iiz luc ' ivaniu vc l ikc kol ic ' inc lak i l - r lanaca i t lunoglo-br"r l ina i drus ih prote in i r r , r rnul t ip lom nr i je lornu.

Postrenalna (opstruktivna) ABIPostrcnalna i l i opstruktir.na ABI najredi je oblik

ABI koj i nast i r . jc kao posledica nemogucnost i e l i -nr inaci ie nrokr i r ic zboe opstrukci je uretera, vratar .nokrac 'nc bei ike i l i uret re. Poremedaj u e l inr inaci j ir.uokrace san.ro jeclnoq bubrega, najieice uzrokovansteno zor.n pij elou rc-teri nog segmentir, aberantn i t"r-rkrvni ru suclont i c l rugint uzrocinta, ne dovodi dolecih pronrelti l u sitstit\-Ll ekstrirc'eli jske tetnosti zbogt i rnkc ionc konrpcnzaci je kontra latera lnog bubrega.- l ' . rbcl.r . I l i . -1. Nat c'ci t ' i Lr z roci postrenir Ine (opstruktivne),\ BI

ugrr-rSci, karcinom

h ipc l t ro i i j . r p ros ta te , neurogena be5 ika ,ka lk r , r loza , k r r rc inom

kon valvula, f inroze

t)pstrukcila i ratir nrokracne beSike je najieicituzrok postrenalne ABI i ob i tno je posledica obol je-r ! ia prostate (h ipcr t ro i i ja , karc inorn i l i zapal jenje) .

I lez obzira n;i uzrok i santo mesto opstrukcije,neulogLlcnost e i in t inaci je nrokrace ima za posledicuporirst prit iska iznird nresta opstrukcije, koji se pre-ruosi sve clo Ilounrirnove kapsule, uz poslediino sma-njenje ef-ektivnog fi l tracior-rog prit iska i JGF. Ukoli-ko opstrurkcija traje du2e, poviSen intratubulski pri-t isak izaziva o! tecenje parenhima i postrenalna ABIpre laz i r i renalnu parenhimsku ABL

Patofi zioloike posledice ABIPiitoflzioktike posledice ABI podrazumevaju po-

stojirnje razlicit ih poremecaja bubreZnih funkcija, kaoi porernecaje raz l i i i t ih organa i organskih s is tema.

Snranjenir ekskretorna fr"rnkcr.la bubrega inra zaposleciicu l.rovecanje koncentracije u kn'i razgradnih

'108

produkata metabol iznta, ko j i se nornta lno iz lucujumokracom. Zbog toga se u krv i povecavaju urc i r ,kreatinin, mokracna kiselina i drugi rtretabolit i kojisadrZe azot, te se razvija azotenti ja.

ZadrLat,anle u kn'i razli i i t ih ra.zgrac|ti l-r produkata belanter . ina i ar .n inokisel ina, ko j i n- rogu int . t t iizraLene toksicne ef-ekte (urcrrr i iski toksirt i), u zn.rcajnoj meri doprinosi razvoju tzt'. urenti. jskttg sitrdronto,koji karakteri5u kontpleksn i prorentr'caj i f ir n kciIe razlidit ih organa i organskih sistenra.

Poremeiaji homeostaze u ABIPoremecaj homeostaze voclc i e lekt ro l i ta , kao i

acidobazne rar.noteZe u AIll, ntanilestuju se kao snrir-njeno izluiivanje vode, uz hiponatrer.r.ri ju, hiperka-I i jemiju, h iperfbsf-atem g u, h ipoka lcenr i j u i nretabo -l itku acidozu. Oligunja i l i anurila nalazi se r-r 70 fi09,crs lu ia jeva ABI, dok je zrratno rede pr isutan ncol i -gur idni obl ik ABL Zboe z-adrLavania r .oc lc r .azr i jase hiperhidracija, koja uzrokuje po.lavLl ecicnra, kojimogu vitalno ugroziti bolesr-rika (npr. cclcrrr uroz!31,edem pluia). Hiponatrerri j ir u A13l uzrokovanl je pr.cvashodno r . iSkom tetnost i , a ne n. ranjkonr Na. joni r ,s obzirom na to da se Na i zadrLaytt zboe sntanjerrcglomerulske f l l t rac i ie . U parenhinrskonr obl iku AI l lna laz imo veiu koncentrac i ju Na u ntokracl l tego Ltprerenalnoj ABI, zbog toga Sto ctitecene c'eli je tubr_rl-skog epi te la n isu n stanju reapsorbovi r t i f i l t r i raniNa. Hiperkal i jenr i ja u AI3 l posledica je nedovol jnogizlutivanja kali juma, ali i poviSenog katabolizrua, acidoze i h ipoksi je , kao i os lobadanja kal i junra iz oSte,cenih celi ja. Zbog snanjenog izlut' ir.anja tirstirra, uABI se razvlja i hiperfbsfhtenrija, ct_'nru cloprinosi ifosfor poreklom iz oStedeni l - r te l i ja . AI3 l karaktcr iSei hipokalcemija i sledst.,.eni I-riperpeiratireoidizirrtr.Hipokalcemija je prer.ashod no u zrokovar na od I aga-njem kalcijum fosfata u tkiva, kao i sr-nanjeninr osl

PATO F I ZI O LOG I J A B U B R EG A

Poremecaji organskih sistema u ABIPorer"necaji tunkcije br-rbrega u ABI posledidno

uzrokuju i poremetaje tunkcije drugih organa i or-ganskih sisternir, pri iemu dominiraju poremecaji:kardiovirskul i rrnt ' lg sistema, nervnog sistema, ga-str intest inirhrog sistema, hematopoeznog sistema,endokrinog sistemir i imunskog sistema.

Porerlecaji kardiovaskularnog sistema prevas-hodno nastaju zbog opterecenja srca vi5kom tednostizbog zadrLavanier soli i vode, usled tega se razvijasistolno-dijastolna hipertenzija, demu doprinosi iaktivaciiar sistema renin-angiotenzin. Takode, destopostoje i porerneiaji srianog ritma, koji nastaju presr.'ega ktro posledica poremeiaja ravnoteZe kalijuma.

Poremecaji nervnog sistema u ABi ispoljavajuse kao poremeiaji i perifernog i centralnog nervnogsistemir, a nastaju kao posledica Stetnog dejstva ure-mijskih toksina, elektrolitskih poremeiaja i meta-boliike acidoze.

U ABI se javljajLr razliditi poremeiaji gastro-intestinalnog trakta, pa i krvavljenje koje nastaje uvelikoj n-reri zbog postojeie hipergastrinemija. uzznrr iajarn doprinos i samog stresa, kome su uvekizloLeni bolesnici sa ABI.

Hematoloike poremecaje u ABI karakteriSe po-stojanje anemije i (rede) trombocitopenije. Anemijaje uzrokovana smanjenom sintezom eritropoetina ububregu, kao i pojaianom hemolizom eritrocita u pri-sustvu uremrjskih toksina koji Stetno deluju i na eri-tropoezu. Kod bolesnika sa ABI postoji i povecanasklonost ka kn'ar'ljenju, koja nastaje pre svega zbogtrombocitopenije uzrokovane smanjenom trombo-citopoezom u koStanoj srZi, ali i zbog kvalitativnihporemecaja trombocita.

U bubregu se normalno stvaraju: eritropoetin,1,25 dihidroksiholekalciferol i renin, a metaboli5u seinsulin, glukagon, parathormon, gastrin, prolaktin,hormon rasta, ADH, oksi tocin, TSH, bradikinin,angiotenzin, te se stoga u ABI mogu ispoljiti i najraz-lii it i j i endokrini poremeiaji.

Poseban znaiai u ABI imaju poremecaji imun-skog odgovora, uzrokovani u najveioj meri limfo-penijom i leukocitnom disfunkcijom, usled iega jesmanjena otpornost na infekcije, koje su desto uzroksmrt i bolesnika sa ABI.

Akutna bubreZna insuficijencija je potencijalnoreverzibilnog karaktera, iako je smrtnost jo5 uvek

vrlo velika. Ukoliko dode do oporar.ka, on ponekadmoZe biti potpun, ali ieiie zaostaju blaZi il i teZr funk-cijski poremecaju uz razr.oj hronitne insuficijencijebubrega.

Labo rato r ij ska d ij a g n o sti ka AB IU laboratoriiskoj dijagnostici i difbrencijalnoj

dijagnostici ABI pored standardnih biohemrjskihanaliza (ureja, kreatinin, acidum urikur-n, Na, K, Ca,fosfor, acidobazni status i dr.), od posebnog znatajaje analiza urina. Postojanje anurije najteiie ukazu'je na opstrukciju urinarnog trakta, iako se anurijamoZe nai i i kod te5ke parenhimske ABI. Anal izomsedimenta urina u prerenalnoj ABI nalazi se karak-teristidno acelularan sediment, koji sadr2i samo retkehijaline cilindre. I u postrenalnoj ABI se takocle nala-zi oskudni sediment urina, s tim da se u slutajer.inraintraluminalne opstrukcije iesto nalazi hematurijai piurija. Medutim, ukoliko se u sedimentu urlna na-laze pigmentovani zemljanobraon granulirani cilin-dri, kao i cilindri koji sadrZe eprtelne celije tubula,ovakav nalaz ukazuje na ATN, odnosno na postoja-nje ishemijske ili nefrotoksiine ABI. Pored toga, u re-nalnoj ABI u urinu se nalazi i mikroskopska hema-turija i tubulska proteinurija ( 4 0> 8> 500< 1

> 1> 2 0< 2 0< 3< 300> l

FE Na - f rakci ja ekskreci je natr i juma = U Na x Pcr lP Na x U crx 100,U Na - natr i jum u ur inu,U C r lPCr - odnos k rea t i n i na u u r i nu i k rea t i n i na u p l azm i ,U ur/Pur - odnos ureje u ur inu i ureje u p lazmi,U osm - osmora lnos t u r i na ,lBl - indeks bubreZne insuf ic i jenci je lBl = U Na/UCr/Pcr

Slika 18.9. Indeksi bubreZnoq oitecenia

409

OSN OV I KLI N I CKE PATO F I ZI O LOG I J E

FENa poredi k l i rens n; r t r i iuma sa k l i rensom kreat i -ninir. U prerenainoj ABI, u cil ju poveianja volumenakrv i , neoi tedene ie l i le tubulskog epi te la poja ianoreirpsortruju Na. Nleclutim, u renalnoj ARI o5tecenetr.rbtrlske c'eli je nisu 11 nrogucnosti da reapsorbujuNa uslc'cl ccga clolazi clo por.rsta Na u urinu. Iz Irh raz-loga je 'u'reclnost F l'.Na r.r prerenalnoj ABI manja od 19/o(FENa< l ,0eo) , c lok je kod renalne p i r renhinrske ABII rFIN;r r .cc i t oc l iqb. (FENa>1,096).

HRONIENA INSU FICIJENCIJA BUBREGAHronicna bubre2r . r t r insuf ic i ienci j (HBI) pred-

stavlia klinicki sindronr koji karakteri5e progresivnoi i reverz ib i Ino sut i t r t jen le r - rkuprnog bro ja funkcio-nistrc' ih neirouir, sve do tern.rir-ralnog stadijuma, od-nosno potpllnog gubitka funkcrje bubrega, kada je2ivot nrogur' si.ulo Lrz prinrenu ve5tadkog bubrega( t l i i . r l i z . r t i l i t r . r r r sp l l r r t l . i i r .

Et io log i ja i patogeneza HBIHronic'nu bubre2nu insuficijenciju uzrokuju

razlit i ta oboljenia bubregir hroniinog toka, kao Stosu cli jabctesna nel'ropatija, l-ripertenzivna nefiopatija,qlonremlonefrit isi, tubulointerstici jske nef ropatijeitd. Sva or';r oboljenja dovode do trajnog o5teienja bu-bre2nog prr renhinra, pr i ceuru bez obzi ra na to da l iprrinrarno nastirie oitecenje glomerula i l i tubula, se-ktinclarno clolazi do oStecer-rj i i i drugih netronskihstruktura, ito dovodi do propadanja celog nefrona,koji nepor.ratno gubi funkciju.

U zirvisnosti od prirode osnovne bolesti kojauzrokuje HBI, postoje bitne razlike u nehanizrninaoiteienja parenhima bubrega, ali zajednidka karak-teristika svih je progresivno snranjenje mase funk-cioniiucih nefrona. Ovo smanjenje funkcione masebr-rbrega u ranoj f 'azi HBI dor.odi do kompenzatorneh ipert rofij e preostalih nefiona, koj a inicij alno nastaj ekao posledica adaptivne hiperfi l tracije uzrokovaneporastom glonrerulskog kapilarnog prit iska i protokakrvi kroz gloemerule. N{edutim, ova hiperfi l tracija,iako predstar' l ja adaptivni i korlpenzatorni mehani-zanr, uzrokti je sklerozu funkcioniSucih nefrona uzdalju progresiju HBI, 5to na kraju rezultira ireverzi-biIninr gubitkom preostale funkcije bubrega.

Prerrra Brikerovoj (Bricker) teorij i neoiteienihrte.f 'rotttt, nakon gubitka veceg broja nefrona bubre-

4 1 0

Zne funkcije se obar.l jaju u preostalirn zdravrm ne-fronima.

Sl ika 18 .10 . Shenra tsk i p r ikaz teo l i j r ' neoStcccn i i rne i ro r ra

Bolesni bubreg funkcioniSe i odr2trva ravnote2u, mehanizmima koj i su samo k\ -ant i ta t ivno a l i nei kvalitativno razlit i t i od onih koji deluiu u zclravor.nbubregu. Dakle, preosta l i zdravi nef ioni pr i lagoclavaju se smar-rjenju ukupr-rog broja fr-rr"rkcioniSucihnefrona tako Sto se po\.ecava GF po iecl-urm nef rrlnu,a l i se i smanju je reapsorpci ja i povecava sekrcc i ja zaodredene supstance, ito dovodi do povecanog izlu'divanja ovih supstanci i vode po jednom nefronu.

insuficilencija podrudje "kompenzacije,,bubrega (bubrelnarezervajeoduvana)

\

normalnavrednost

0 25 50 75 100glomerularna filtracija(postotak normalne)

Sl ika 18.11. Kr ivu l ie iz lu i ivania razni l . r supstaucru odnosu na fGF

! ,gg

PATO F I ZI O LOG I J A B U B R EG A

Promene reapsorpciie i sekrecije pojedinih sup-stanci u br-rbregr"r r-rastaju kao posledica aktivacije spe-cifitnih mehanizama koji se aktiviraju u uslovimasmtrnjenja JGF. Efikasnost ovih mehanizama prilago-davanj;r na redr"rkciiu ukupnog broja funkcioni5ucihneirona razl ic i ta je za razl i t i te supstance.

'fako se kreatinin i urea (krivulja A), tije izlu-

iivirnje zavisi direktno od fGF, zahvaljujuci navede-nim kompenzatornim mehanizmima nestnetano iz-iuiuju putem mokrace sve dok se fGF ne smanji na50%r nornalne r,rednosti. S druge strane, plazmatskakoncentraci ja supstanci. i i je iz lucivanje zavisi pre-vashodno od bubreZne tubulske reapsorpcije i sekre-crje (fbsfati, urati, Ca, K, NH4) (krivulja B), povecavase tek kada se JGF smanji na25o/o normalne vredno-sti. Btrbreg iak i u uslovima izraLene redukcije brojafunkcioniiucih nefrona veoma efikasno odr2ava rav-note2tr vode i Na (krivulja C), tako da do retencijevode i Na dolazi tek u terminalnom stadijumu bu-breZne insuficijencije, kada je broj funkcioni5ucihneirona mani i od 5%.

Faze razvoja HBIZa razliku od akutne bubreZne insuficijencije,

koja rrastaje naglo, HBI se razvl)a postepeno godi-nama par i desetinama godina (zavisno i od prirodeosnovne bolesti), prolazeci kroz razlidite stadijume,od latentne hipofunkcije do terminalne bubreZne in-suficijencije, odnosno uremije. U odnosu na patofi-zioloSke poremetaje, razlikujemo tetirifaze ili sta-dijuma HBI: prvu ili 1-azu bubreZne hipofunkcije,drugu ili fazu kompenzovane retencije, zatim trecuili fazr,r dekompenzovane retencije i ietvrtu il i fazuterminalne HB (stadi jum uremije).

U prvojjazi HBI - fazi latentne bubre2ne hipo-funkcije, smanjen je ukupan broj lunkcioni5ucihnefrona, uz poslediinu redukciju lGF, koja ne prelazi50o/o.U ovoj fazi dolazi do aktivacrje kompenzator-nih mehanizama, zdrat'i nefroni svojim pojaianirnradom spredavaju nagomilavatrje azotnih nraterija,elektrolita i vode u ekstracehjskoj teinosti i na taj na-iin nadoknaduju gubitak ekskretorne funkcrle uni-Stenih nefrona. U funkcioniiutim nefionima kom-penzatorno usled povecanja glomerulskog protokakrvi i poveianja pritiska u glomerulu dolazi do adaptivne hiperfiltracije, demu doprinosi i por.iSena in-trarenalna aktivnost sistema renin-angiotenzin. Kaoposledica dugotrajne hiperfiltracije razvija se i hiper-trofija nefrona, te i pored redukcrye funkcione rezer-ve bubrega ne dolazi do retencije azotnih nraterija,a koncentraciona sposobnost bubrega je relat ivnodobro oauvana. Izuzetak ie HBI uzrokovana'I ' lN sobzirom na to da je u TIN najraniii znak funkcionogoStecenja bubrega upravo smanjenle koncentracio-ne sposobnosti. U ovoj fazi bolesnici nemaju nika-kvih subjektivnih tegoba a ekskretortre, regulatornei endokrine funkcije bubrega su oauvane. Zbog nor-malnih vrednosti azotnih materija u krvi u prvcl faziHBI, smanjenje funkcione rezerve bubrega rroguceje dokazati jedino merenjem JGF, odnosno odredi-vanjem kl i renasa kreat inina i l i c istat ina C, i l i joSbolje odredivanjem JGF primenorrr izotopskih klire-nasa 5lCr-EDTA ili 99mTc-DTI'A.

II faza HBI. Buduci da u HIll dolazi do progre-sivnog smanjenja ukupnog broja funkcioniSucih ne-frona, kada se taj broj smanji za vi5e od 50%, zapoii-nje druga faza HBI, koja se naziva i fazorn kompenzo-vane retencije. U ovoj fazi postoji izrai.ena redukcaa]GF (od 50 do 75o/o) te zbog toga dolazi do retencije

Tirbela 1.9.5. Faze (stadijumi) hronidne bubreine insuficijencije (patofizioloSki kriteri lumi-)

Faze retenci. ie IGF(o/o redukciie)Koncentraciona

sDosobnost Azote t t t i j a

I Bub re2n l h i po iunkc i i a do 507o normalna i l i lako smaniena azotne mater i ie normal le

I I hornper tzovanr re te r lc i ia 50-75o/osmanjena, poliuri ja

500-400 mOsm azotne mater i je lako povecane

III Dekonrpc-nzovana retenci ja 75-90o/

OSN OV I KLI N I CKE PATO F I ZI O LOGI J E

azotnih materija u krvi, pri demu se prvo povecavaurea i mokracna kiselina, a tek kasnije kreatinin, 5toje uslor.l jeno samirn mehanizmima njihovog izludi-verrrja. Zbog izraLenogsmanjenja ukupnog broja funk-ciorriSucih nefrona izrazito se poveiava fi l traciono iosnrotsko opterecenje po jednom nefronu, 5to imaza posledicu smanjenu tubulsku reapsorpciju vode isoli i posleditni pad koncentracione sposobnostibubrega, uz rzludivanje vece kolidine hipoosmolarnemokrace. Dakle, u ovoj fazi dnevno osmotsko opte-recenje plazme bubreg moZe da eliminiSe samo uzsmanjenu tubulsku reapsorpciju u mokraii rastvo-renih rnaterija, uz sledstveno smanjenje koncentra-cione sposobnosti i kompenzatornu poliuri ju.

Na ovaj nadin bubreg i u uslovima izrazitog sma-nienja broja ir-rr-rkcioni5ucih nefrona obezbeduje ho-meostazu elektrolita, te serurnska koncentracija elek-trolita u or.oj t-azi ostaje nepromenjena. Medutim, uuznapredovaloj drugoj fazi pojavljuju se poremeiajinretabol izma mast i i ug l jen ih h idrata. Zbog inhib i -cij e en zimskih si sterna r azv rja se hipertrigliceridemijai intolerancija na giukozu, demu doprinosi i smanjenkatabolizar-n ir-rsulina. Pored navedenih poremeiaja,tr crvoj f-azi HBI kao posledicaizraLenijegsmanjenjane samo ekskretorne nego i regulatorne funkcije bu-h ' rega jar ' l ja se l t ip t ' r ter rz i jn i anemi ja.

III ,fhzo HBL U fhzi dekompenzovane retencije

clolazi do daljeg smanjenja ukupnog broja funkcio-niiucih nefrona uz te5ku redukciju lGF, dija je vred-ncrst sr.nanjena za75 do 9070 u odnosu na normalnuoiekir, 'arrru vrednost. Zbogizrazito smanjene IGF utreioj f 'azi HBI dolazi do daljeg brzog porasta azot-nih r-nateriia u krvi, odnosno do izraZene azotemije.U odr-rosu r-ra elektrolite, u ovoj fazi prvo dolazi do po-rasta fbsfata u krvi, a kasnije sa dalj irn smanjenjembroja funkcioniSucih nefrona povecava se koncen-tracija kalrjurna i vodonika, te se razvija hiperkali je-mijtt i ocido:c. Ovi elektrolitski i acidobazni poreme-caji, uz sada vec teZu anemiju i izraLenlju hiperten-ziju, bitno utitu na funkciju svih organa i organskihs is tema.

I\r lttztt HBL OvafazaHBI naziva se i fazom ter-nrinalne bubreZne insuficrjencije i l i fazom uremije(engl. entl stage renal disease - ESRD). U ovoj fazi do-lazi praktiino gotovo do potpunog gubitka funkcio-ni5ucih nefrona, zbog tega je |GF manja od 5 ml/minte se rarz.,'ija oligoanurija, odnosno dolazi do gubitka

l l aa t L

i ekskretorne, regulatorne i endokrine funkcije bu-brega, uz prateiu multiorgansku insuficijenciju. Uzizrazito visoke vrednosti uree, kreatinina i acidun-rurikuma, u krvi se nakupljaju i drugi razgradni pro-dukti, pre svega belanievina i aminokiselina, tzv.uremijskitoksini, koji imaju znadajnu ulogu u pato-genezi uremijskog sindroma. Preostali malobrojni ne-froni viSe nisu u stanju da odrZavaju ni homeostazuNa i vode pa uz ranije nastale elektrolitske i acido-bazne poremetaje nastaju i izraLeni poremeiaji vo-lumena te inost i . U zavisnost i od unosa vode razvr-jaju se hipotonijska hiperhidracrja (trovanje vodom)il i hipertonijska dehidracija. Kliniikorn slikorn do-miniraju znaci uremijskog sindroma, koji se moguukloniti jedino hemodijalizonr i l i transplantacijombubrega.

PatofizioloSke posledice HBIU HBI kao posledica progresivr-rog i ireverzi-

bi lnog smanjenja mase funkcioniSucih nefrona do-lazi prvo do smanjenja a kasnije i do gubitka svihfunkcija bubrega, Sto uzrokuje porenreiaje funkcijeprakt i tno sv ih organa i organskih s is tema

U HBI zbog postepenog gubitka ekskretorne,humoralno-regulatorne i endokrine funkcije bubre-ga razvljaju se: pr\ro azoter-nija, porenreiaji metabo-Iizma belandevina, rrasti i ugljenih l-ridrata, anerrri ja,hipertenzij a, hiperfosfaterr i j a i h ipokalcem ija, kqi-ma se kasni je pr idruZuje i h iperkal i jenr i ja , ac idoza iporemecaji homeostaze vode, uz- iz.ra).eno nakuplja-nje uremijskih toksina. Svi ovi poremetaji zajednodeluju Stetno na fur-rkciju gotovo svih organa i organ-skih sistema i imaju vaZu ulogu u patogenezl ure-mijskog sindroma.

Po re m etaj i m eta b o I i zm aPoremetaji metabolizma belanieyina, ugljenih

hidrata i masti. Porernecaji metabolizrna belantevi-na u HBI nastaju prevashodno usied r-redovoljnogizludivanj a razgradnih produkata nj ihovog metabo -l izma, a kasnije i zbog multienzimskih poremecajauzrokovanih pre svega poren-reiajir-r-ra acidobazneravnoteZe. Zbog smanjenog nretabolizma insulinau proksimalnim tubulirra bubrega i sledstvene hipe-r insul inemi je, poveiana je s inteza t r ig l icer ida. Is to-vremeno zbog smanjene aktivnosti l ipoproteinskelipaze smanjena je njegova razgradnja, te se razvija

PATO F I ZI O LOG I J A B U BREG A

hipertrigliceridemija, koja ima bitnu ulogu u razvojuprevremene ateroskleroze. Poremeiaji metabolizmar-rgljenih hidrata, koji se najteSce ispoljavaju blaZimpovecanjem glukoze u krvi, uzrokovani su inhibici-jom glikoliti ikih enzirna i rezistencijom perifernihtkiva na insul in. Uremrjski toksini blokiraju recep-tore za insuiin, 3to uz smanjenu razgradnju insulinau insuficijentnom bubregu doprinosi porastu nje-gove koncentr ' . rc i ie u krvi .

H em ato loSki po re m ecaj iU HBI jar.ljaju se poremeiaji praktitno svih

krvnih loza. Normocitna i normohromna anemija po-stoji kod veiine bolesnika sa HBI. Ova anemija bla-Zeg stepena jar.ljar se vec u drugom stadijumu HBI(kada JGF padne ispod 30 rnl/min), da bi sa progre-sij orrr b r"rbreZ ne in su ficij encij e bivala sv e izr aLentja.AnenijLt nastaje prevshodno zbog smanjenog stvara-nja eritropetina usled gubitka bubreZnog parenhi-ma, ali i zbog 5tetnog dejstva uremijskih toksina, kojis jedne strane uzrokuju relativnu neosetljivost eritro-idne ioze na eritropetin, a s druge strane inhibicijomNa-K pur"npe, remete membransku funkciju eritro-cita i izazivqu njihovu ubrzanu hemolizu. Nastankuanenrije u HBI doprinosi i nedostatak gvoi.da, naj-teice uzrokovan gastrointest inalnim krvarenjem,kao i nedostatak folata, koji nastaje kao posledicarnalnr,rtriciie. Kod bolesnika sa HBI postoji i izraLena-sk/orro,sf kn krvnren.ja, koja je primarno uslovljenaporernetenorn funkcijom trombocita uzrokovanompor.rstonl cAjUP-a, zbog iega se javlja produZeno vre-me krvirrenia, smanjena adhezivnost i agregabilnosttrombocita, poremeiaj reakcae oslobadanja trombo-citnih trrktora, kao i smanjena aktivnost trombocitnogfaktora III. Henoragijskorn sindromu u HBI destodoprinosi i trombocitopenija, koja nastaje usled sma-njene produkcije trombocita u ko5tanoj srli.

Pored krvarer-rja, u terminalnom stadijumu HBIjavliaju se i uiestale infekcije usled sekundarne imu-nocleficijenciia uzrokovane srnanjenjem ukupnogbroja 'f i B limfocita i izraZenim poremeiajima presvega delijskog in-runiteta.

Poremefuj i telesn i h tein ostiPttrctttetaji teirrosti, elektrolita i acidobazne rav-

trttteie. Poremecaji homeostaze vode i elektrolita uHBI u velikoj meri zavise i od prirode osnovnog obo-

ljenja koje je uzrokovalo bubreZnu insuficaencrju, kacri od samog unosa vode i soli. U zar,isnosti od t

O'N OV I KLI N ICKE PATO F I ZI O LOG I J E

INSUFICU

/'/'."'

PoREMEeAJMETABOTIZMAVITAIIINA O

I*

J r ,zsloHlzo:

BUBREGA

-\___-r_

SMANJENAGLOUERULSKAFILTRACIJA

J

I*

\ 1SMANJENACREVNA

APSORPCIJA CA > 6 0

OSTEOMATACUA METASTATSKEKALCIFIKACIJE

RENALNA OSTEODISTROFIJA

Slika 18.12. Patogeneza renalne osteodistrofi je

l0 nr l /nr in . Nledut inr , h iperkal i jemi ja rnoie nastat ii pr i v i i inr vrednost ima JGF ukol iko posto j i preop-terc-ienje kali jumon.r, usled povecanog unosa hra-nom, povecanog katabol izma prote ina i l i pak zboghemol ize i l i c i rugih oSte ienja iehja i tk iva ( t rauma,int -ekc i je idr . ) . Razvoju h iperkal i jemi je u HBI pogo-cl"rje i postojirnje metaboli ike acidoze. U HBI se redenalazi hipokarli jerr-ri ja i ukoliko postoji, ona najieiietukazuje nir znaiaincl smanjen unos K il i povecangr-rbitak pLrtenr gastrointestinalnog trakta, s tim dai in tez ivna pr iurena d iuret ika moZe uslov i t i h ipoka-l i jenr i jLr .

P o re r r t e t o.j i o c i d o Lt a : n e rtrv n o t e i e razt,ij aju seobiino Ll trecem stadijurlu HBI i ispoljavaju se kaonretaboli ikir acidoza. Bubrezi, intracelularni puferii disanje spreiavaju razvoj acidoze sve dok se JGFnc- smanj i r . ra manje od 20 ml imin. Dal j i gubi takrr.rase f ur.r kcioniSuii l-r nefrona tma za posledicu sma-njeno iz lu i rvanje H jona usled smanjene s intezeNH-l uz sr-nanjenu regeneraciju bikarbonata u tubu-linra. Zbog izraZenog pada |GF i sledstvenog sma-njerrog izluiivanja, odnosno zadrLavanja fosfata, sul-faita i anjona organskih kiselina razvija se acidoza sapoveianom anjonskom prazninom. Posleditno sani.rpredor.anjen.r acidoze i smanjenjem plazmatskekoncentracije bikarbonata, u cil ju neutralizacie vi5kaH jonir, iz kosti jr"r se oslobadaju alkaline soli, kalci-

114

jurn karbonat i fosfat, ito doprinc,si porenretaju ni,neralizacije kosti.

Re n a I n a osteod i st rof ij aP o r e m e i aj i r ay n o t e i e k al c ij u r t r tt i fo s.io rc j avlj aj u

se kada se IGF smanji na25o/o u odnosu na norr.nal-nu vrednost JGF. Smanjenje JGF i o$tetenje bubre-Znog parenhirna u HBI, uzrokuju: hiperfosf-aterniju,hipokalcernrju, poremecaj r-netaboliznra 1,25(OH )2D3(D hormon i l i ka lc i t r io l ) ) i poveiano lu ienje parar-hormona (PTH),Sto dovodi do izraZenil-r porenreca-jima ko5tanog sisterna, koji se ispoljavaju kzxt rcnolnoosteodistrofija.

Hiperfosfatemij a nastaje zbog sntanjenog i zlu-iivanj a fosfata glomerulskorrr fi lt rac ij orn. Porertr ecajmetabolizma D hormona, odnosno njegovcl srrratrje-no stvaranje u bubregu, nastaje zbog oitecenja bubre-Znog parenhirna a l i i zbog inhib ic i je l -a l fa h idrok-silaze hiperfosfatemijom. Smanjeno str,aranje D hor-mona ima za posledicu snranjenu crevnu apsclrpcijukalcijuma, Sto zajedno sa postojeiom hiperfbsfate-mijom doprinosi razvoju hipokalcernije. Hipokal-cemija i nedostatak 1,25(OH)2D3 direktr-ro podsti iuludenje parathormona (PTH) usled iega se rirzvijasekundarni hiperparati r-eoidizan-r.

Poveiana koncentracija PTH u H Il l inra 7.a po-s ledicu poja ianu osteoklastnu akt ivnost , ubrzanu

PATO F I ZI O LOG I J A B U B R EG A

clit-erenciiaciju rnonor.rukleara u osteoklaste, kao ipt'r jar'ano stvaranje koStarnog kolagena, Sto rezultirapoj i icir nour re sorpcij or.r-r i clem ineraIi zacij om kosti,ocLrosuo clovocli do razvoja oboljenja kosti ju koje senaziva o-sfcll l-s i ibrosit c1'.sficrr. S dnrge strane, zbogneciostatk i l l , l5( ( ) l l ) l i ) - j i posto jece h ipokalcenr i jeporeureccna. jc r r r inera l izac i ia kost i , odtrosno ne do-lazi clo kalcii ' ikaciie l1o\'ost\1)renog osteoida te se raz-v i ja o.s lco l r r r / r rc l f r t . Razr-o ju osteomalaci je u HBI do-print'rsi i aciclozri, s obzirort-t na to da u acidozi r,r ci l juneutr i r l iz i rc i te v i ika H jonar dol i rz i do os lobadanjaalkalnih solr, kirlci junr krrrbonata i tbsfata iz kosti ju.

Patofi ziologija uremijskog sindromaUrcnr i j ski si ncl ronr pod ra zu mer.a skup razli i i-

t ih 1.ri: l1s111c'r-aja organil i organskih sisten-ra, koji sejav l ja ju u uzn;r1- ' redovi i l in s tadi jumirna bubreZneinsui ic i ienci je kao poslec l ica snranienja i l i gubi tkai t rnkc i ja br . rbresa.

Patog e n e za si m pto m a u re m ij eSanr poi;rnr Ltre rrt i. i tt je usvojen zbog pretpostav-

kc clir svi ovi ;-1111911196.11i nastaju zbog retencije u krvirazgri. icl ni h produkirta nretabol izr.na, koji se normal-no iz lu i t r ju pLl tenr ur ina. iv ledut i r r , uremi ja podra-

zuneva mnogo viie od izolovirnog porerttec'aja sanrtrekskretorne tunkcije br-rbreger. Purentecaji koji sc ja-vljaju u okr.iru ovclg sindror-r.ra nastaju kao poslecli-ca ne samo srnanjene ekskretorne tunkcije bubrega,vec i zbog poremeiaja regulatorne, nretabolicke ien-drokine funkci je , oc lnosno Stetn ih efckata ancrr r i jc ,l-riperten zij e, porenrec aj er r.n etabcil i z rri ir bel a ntevi na,ugljen ih h idrata, n-rast i, n.r ir l r.rut ri,--i i e, poremecaja uiskoriScavanju energije, kao i r-t-retabolickih porernecaja kosti ju. Stoga se i poremecaji organa i orgirnskihsistema u okviru uren-ri jskog sindron"ri i mogu poclelit i na: a) pore'nrecaje koii nirstajLr zbog ucizlucive-n ja, odnosr . ro zadr iavanja u krv i razgracln i l ' r produ-kata metabolizr-na i b) porer.r.rec'ajc koji su 1-roslediciigubitka bubreZne fr"rnkcije (porenrecaj i honreostirz.avode i e lekt ro l i ta , ac idobaznog statusa i produkci jehormor.ra).

Nasuprot ugljeninr hidratinra i nrirstinra koji serr rzgraduju do ugl jen-d ioks ida i r 'ode i iz organiznr i relirnir-ri5u preko pluca i ko2e, razgradr"ri prrodukti metabol izma prote ina i aminokisel ina prr inr i r rno se iz . lu-tuju putenr bubrega pa smanjenje ekskretorr.re l lnk-cije bubrega uvek dor.odi do niihove retencije u krvi.

Danas je poznat ve l ik i bro j raz l i i i t ih supstanci , tzv. uremi jsk ih toks ina, ko l ise nakupl ja ju u krv i

INSUFICIJENCIJA BUBREGAIY

SMANJENA SINTEZA UREMIJSKI TOKSINIZADRZAVANJE

/ J \ \S O L I i V O D E H K P

/ l l lEDEM| AcrDozA x8 p$

+

/ \ ---.

1,25(OH)2D3 pRosrAcLANDrNr ERTTROpOETTNt t l+ + t

SMANJENA :H IPERTENZIJA ANEMIJA. CREVNA

APSORPCIJA

{SEK HIPOKALCEMIJA

HIPERPARATY

INSUFICIJENCIJA SVIH ORGANA ioRGANSKfH STSTEMA

Sl ika 18.13. Patogeneza uremi jskog s indroma

4 1 5

OSN OV I KLI N I CKE PATO F I ZI O LOG I J E

Poreklo Toksini

Produktit t te tubo l i : t t t t tproteftt ] to tn i t rok ise l ino

UreirGvanidinska jedinjenja (gvanidin,metil-gvanidin, dimetilgvanidinkreatin, kreatinin)Gvanidinosukcinilna kiselina

Zovritri protlttktit t re t ab o l i : t r t t rnukle i tt s ki lt ki s e I i trtt

Ksantin, hipoksantin,n-rokraina kiselinaL rau r nrpurat l

Zovrini prodttktiorotnot i in ihatn inokisel ino

Triptofan, t irozin, fenilalanin

Ostale tr i trogenesupst0 t lce Pol iamini , fenol , indol i

bolesnika sa uznapredovalom insuficijencijom bu-brega.

Tabela 18.6. Uren-r i isk i , , toks in i "

Urern i jsk i toks in i na raz l i i i te nadine moguostvarit i svoje Stetno dejstvo na organizam, prevas-hodno delujuci na tehjskom nivou. Poremeiaji ielij-skih funkcija u uremiji nastaju pre svega kao posle-dica srnanjene aktivr-rost Na-K ATP-aze, ali i drugihenzimskih s is tema.

Tiibelir 18.7. Dejstvo uremijskih toksina na ieli jskefunkciie

Smatra da urea nema direktno toksiino dejstvo,ali moZe uzrokovati anoreksiju, mutninu, Stucanje,povracanje i glavobolju. Gvanidosukcilna kiselinasmatra se odgovornom za poremecaje funkcionalno-sti trombocita, zbog mogucnosti interferencije ovesupstance sa aktivacijom trombocitnog faktora III odstrane ADP. Poliarnini menjaju aktivnost mnogihenzima te uti iu na biohemizam ieli je, takode moguinhibirati eritrocitopoezu i imaju vaLnu ulogu u pa-togenezi anemije. Kreatinin nema direktno nepo-

4 1 6

voljno dejstvo, ali metaboliti koji nastaju njcgovomkonverzijom (sarkozin i metilgvanidin) rnogu izazva-ti Stetne efekte. Uremijskt toksini molekulske mase500-12 000 Da, tzr'. srednji molekuli, takode imajuStetne efekte na razlii ite funkci;e u organizmu. Ovimolekuli se nakupijaju u krvi ne samo zbog njihovesmanjene ekskrecr.le, rec i zbog njihove smar"rjene raz-gradnje u bubregu, s obzirom na to da se mnogi cir-kuliSuii proteini i polipepidi normalno razgradujuu bubregu. To je i razlog Sto se u HBI u krvi nalaze ipovecane vrednosti mnogih polipeptidnih hormona(insulin, glukagon, PTH, luteinizirajuci hormon iprolaktin). Poveianje ovih hormona u krvi nrje po-sledica samo njihovog smanjenog katabohzma u bu-bregu vei i njihovog pojatanog str.aranjzr i izlutiva-nja usled postojanja tkivne rezistencije uzrokovanedejstvom uremijskih toksina. Porast ovih hormonamoZe uzrokovati razlii ite endokrine poremecaje, alii toksidne efekte, kao npr. PTH zbog njegovog nepo-voljnog efekta na povecanje citosolne koncentracijeCa u cel i jama.G astroi ntesti n a I n i p o re m ecaj i

Gastrointestinalni poremela.il ispoljavaju se kaoporemecaji praktiino sr.ih organa gastrointestinal-nog trakta. Anoreksija, Stucanje, muinina i povraca-nje desto su rane manifestacije uremije, primarno uz-rokovane visokim koncentracija uree. Amonijak, kojinastaje razlaganjem uree u ustima, izazivakarakteri-stidni uremijski fetoa zadahiz usta sa mirison urina,koji je desto udruZen sa neprijatnim rnetalnim uku-som u ustima. Isu5ene sluznice uz Stetno dejstvo amo-nijaka podloZne su razvoju stomatitisa i ragada uustima. Kod ovih bolesnika teSce se javlja i peptidkiulkus kao i mukozne ulceracije duZ celog digestivnogtrakta, verovatno u najveioj meri uzrokovani hiper-gastrinemijom i heperkalcemijom, koje se srecu kodveiine bolesnika u terminalnoj uremiji. Kod bole-snika sa hiperkalcemijom, zbog taloZenja kalcijumau pankreasne kanalice teSce se jar.ljaju i akutni, re-cidivirajuci i hroniini pankreatitis. Enterokolitis uuremiji posledica je ishemijskih i toksiinih promenacrevne sluznice.

Ka rd i op u I m o n a I n i po re m e fuj iKardiovaskularni i plutni porernecaji u urenriji

veoma su desti i multikauzalno zavisni. Arterijska hi-pertenzija je najdeica komplikacija HBI i javlja se i

It i l i l t ici ja ATP-aze(Posledice: r.redostatak energije za Na-K pumpu,sni2enje ir.rtracelularnog K, povecanje intracelularnogNa, poremecaj neuromi5icne razdraZlj ivosti,poremeca j ir.rtracelularnog metabolizma)

Defektan transport ionaInhibici ia sinteze proteinaBlokada insulinskih receDtoraInhib icta agregac|e trombocltaI n h i b i c i i a s i n t e z e a n t i t e l aInh ib ic i ia s inteze HD L

PATO F I ZI O LOG I J A B U B R EG A

pre razxr ja ternr int r lne HBL Hiper tenzi ja u HBI na-sta ie uop! teno k i ro posledica udru2enih poremecajaglonrcrulsko -tubr.r lske ral 'note2e, aktivnosti sistemarenin anqiotcnzin i smar-rjenog lutenja vazodilatator-n ih prost i rq lanci ina u o i tecenom parenhi tnu bubre-ga. L ' urerr r r j r osrro ln i r . tzrok h iper tenzr . le ye preopte-let'enje tecnoicrL i ovaj oblik hipertenzije naziva se re-I t o P r i t ' I t () | | I I r i p t ' t ' t t ' r t - i. i ttt t i . P reopte rec e nj e tet no scu,u z rokrx'a n o rc' t e nc ij o n.t i-o c'le, clovo d i dcl volu rnsko gopterecenia srca i sleclstveno do razvoja kongestivnesrc'i lnc' insLriici jencije i/ i I i plucnog eder-ua. Pluinakonecst i ja i edenr kod bolesnrka sa urenr i jom mogunastati i bez preopterecet-tj i i tecnoiitt, oduosno nasta-ju i u uslovinta blagoq povecanja intrakardijalnog iprlucnoe kapilarnog prit iska, usled povecanog perma-bi I iteta alveolir rn i h mernbrana. Porernecaj i metabo -l iznrir ugljc'nih l-ridrirta i trasti udru2eni sa hiperten-ziionr uzrokuju ubrzantt aterosklerozu koja, izmeduostakrg, clovodi clo korotrarne i perifbrne varskularnebolesti. Koci bolesnika sa uznirpredovalom ureuri-jorn cesto sc n i i l i rz i i eksuclat ivn i per ikard i t is , kao iuremi jsk i pol iserozi t is ko i i karakter i ie pr isustvo iz-l iva i r.r drr-rgint serozttinr iuplj inanta.

Nervni poremecajiKod bolesnika s i r uremi joru iesto se nalaze i

raz l ic ' i t i porenreia j i CNS-a, uzrokovani pr imaruoosnrotsk im i t rc idobazni tn poremecaj ima. Najrani jese javli irtu bla2i poren-recaji funkcije CNS-a kao Sto sugtrbitak konceutracije, pospanost i nesanica, da bi sekasnije ispolj i l i i teZi poreureiaji u r. idu promena po-narSanja i rasuclivanja, kao i neuromuskularni pore-r.necirji koji se najceiie nranif-estuju grienjem rni5ica.U tern.rinalnoj uremiji javljaju se mioklonus i horeja,kao i stupor, gubici svesti i kona. Cesto je kod ovihbolesnika prisutna i perif 'erna neuropatija, koja seprvo ispoljava porernecajirna senzibil i teta a kasnijei Porcr t rc . ' r r i i I t ta t t to tor i ke,

Ostali poremeiajiU uremiji postoje poremecaji i drugih organ-

skih sistema. Poremecaji er-rdokrinog sistema, poredporenreiaja ludenja PTH, ispoljavaju se i poremeca-jinra lucer-rj ir polnih horurona. Kod muSkaraca se na-laz i sn iZen n ivo testosterone u p lazmi, te je je sniZenlibido i potencija, a oitetena je i spermatogeneza.Kod Zena se nalazi sniZen nivo estrogena i desto ame-norela.

Kod bolesnika sa urerri jom javljaju se i razlicitepronene na koZi koje nastaju i kao posiedica prote-insko-kalorr jske malnutr ic i je , aI i i anen-r i je (b ledi lo)poremecaja herrostaze (ekl-rinroze i hemartonri), de-l-ridratacije (snanien turgor koi-e, suve sluzr-rice), depozi ta kalc i jur ra (svrab, ekskor i jac i je) . Uslec i anenr i jc iretencij e razl icit i l-r oboi er-r i h rretabol ita (u roh ronra),bolesnici i maj u specifi inr-r bledol ucka ston'r rkr-r bojukoZe. U uznapredovaloj urenti-ri kao p-rosledica izlu-tivanja uree putetlt znt'r ja tt.t povriirri ko2c ttrcl2e sepojar . i t i f ln ibel i pr i rh, tzr ' . urer l i jsko in je.

Labo ratorijska d ijag n osti ka H BlZbog sar-nog karaktera Hl l l , ko j i konacno do-

vodi dcl gr,rbitka furrkcrye bubreua, od izuzetnos zna-iaja je rana tl i jngto-s/lA-ri svih oboljenja bubrega kojamogu dovest i do bubre2ne insui ic i jenci je . Rana c l i -jagnostika ovih obolj enj tr ot.nogucava pra\ovremenoi adekvatncl leienje i spreiavanja razvojar i l i uspore -n je progresi je HBL HBI u naj rani jo j faz i (1. taza i l ifaza hipofunkciie), kada loS ne Jrostoii porast azotnihmaterija u krvi, mo2e se dijagnostikovilt i san.to t 't ' tc-renjenr JGF. Za merenje IGF kor is t i se odredivanjeklirensa endoger-ri ir i l i egzogenil-r supstartci koje seizluduju glornerulskorn fi i tracijonr (najieice klirenskreat in ina, i l ik l i rens 99nr ' l t D ' I 'PA i l i 51Cr I rDl 'A) .U kliniikom radu u cil ju procene |GF dan:rs se kori-s te razne predikt ivne lbrmule zasnovane na serunl -sk im koncentrac i jama kreat in ina (Cocrof t -Gaul t ,MDRA i dr) , ko je su nai le i i roku pr inrenu u p lacenju funkcionog statusa bubrega i pored brojnih ogra-n idenja ov ih metoda. U kasnr j i r .n fazama HBI, ko jekarakter i5e vec posto janje azotenr i je , 5anr() c ldredi -vanje azotnih rnaterija u krvi kiro i rrerer.rje klirenasaomogucava pracenje toka HBI, pri temu treba in-ratiu vidu da klirens kreatinina u uslovima izraLenljeredukcije |GF precenjuje IGF za20 i \, iSe posto. Sto-ga je u uznapredor.aloj thzi HBI rnnogo bolj i poka-zatelj funkcionog statusa bubrega klirens uree. Kodbolesnika kod kojih je dokazano postojanje HIll, ne-ophodno je per iodi ino vrSi t i odredivanje kreat in i -na, k l i rensa kreat in ina ( i l i drugih k l i renasa koj inraodredujemo IGF), kao i serumskih koncentracijauree, zatim hemoglobina u cil ju otkrivanja anenrije,kao i kalcijurna, fosfhta, alkalne fosfataze i PTH ucil ju detekcije metaboiitke bolesti kosti ju. Kod ovihbolesnika t reba vr5 i t i i redovan pregled ur in i r uz

4 t 7

OSN OV I KLI N I CKE P ATO F I ZI O LOG I J E

posebno pracenje bubreZne ekskrecije proteina, odno-sno oclreclir. ' irnj e 2-1 - ia sovne protei nu ri j e, s obziromuir to c-l ir izrar2enija proteinurija ubrzava progresijuHBI, zbog iega se kod or.ih bolesnika i sprovodi re-s t r i k c i i a u n ( ) s i r h te l . r ncev i na .

GLOMERULSKE BOLESTI BUBREGA(]lomerulske bolesti bubrega karakteriSe po-

stojanie prevashodno oiteienja glomerulskih struk-tura nefrona. C)r'e bolesti se klasifikuju na primarne,kacla postoji izolovano oitecenje sarho bubrega i se-kundarne, kada se oitecenje bubrega javlja u sklopurazl i i i t ih muIt is istemskih obol jenja i poremecaja.Oitecenje glomerula najieiie se oznadava pojmo-vin't glornerulone-fritis il i glomerulopatija, gde ovipojmor.i nirjieSce imaju isto znatenje, iako postoje iautori koji pojmom glomerulonefritis oznadavajusamo oStecenje koje karakteri5e inflamacija.

Et iopatogeneza g lomeru lonefr i t isa

Glorneruli su osetljivi na razlii ite inflamatorne,rnetaboliike', hemodinamske, toksitne i infektivneinsulte. Bez obzira na uzrok, gotovo sva o5tecenja glo-nremlir dor.ode do poremeiaja glomerulske filtracijei/il i pojave belarntevina i kn'nih ielija u urinu. Glo-merulske bolesti bubrega su najieSce uzrokovaneimr.rnskinr poremecajima, drjabetesom melitus i hi-pertenzi jom.

G lomer u lonefritisi n asta I i i m u nski m mehanizmi m aGlomerulonefritisi (GN) najteSce nastaju kao

posleclica aktir.acije imunopatogenetskih mehani-zarnra, te u zavisnosti od mehanizma odgovornogzaoSteter"rje glomerula, razlikujemo imunokompleksniGN i cltufoksic'rri GN. li prvom slutaju GN nastaje

kao posledica ta lo2enje c i rku l i iuc ih (a l i i in s i tu fbr-rniranih) imunokompleksa u glornerulskinr struktu-rama bubrega. U ovom slutaju imr.rnokomplekse fbr-miraju antitela koja imaju reaktivnost prema soh-r-bilnim neglomerularnim antigenirna, dok u drugomsluiaju GN nastaje kao posleclica dejstva specifi inihantitela koja se r..ezuju za antigene glortrerulske ba-zalne nembrane (antiGBlvl ottt itelo). Nqveci brojglornerulskih bolesti uzrokuje upravo odlaganje imu-nokompleksa (70o/o), a samo mali broj nastaje kaoposledica dejstva cirkuliSucih antitela na alrt igeneglomerulske bazalne membrane (5%).

U oba s luta ja oSte ienje g lonreru la nasta je kaoposledica poremecaja humoralnos imuniteta i akti-vacije ef-ektorskih mehanizana koji r-rzrokuju oSte-ienje glomerula. Pri tome i celi iski imunski mehani-zmi takode doprinose patogenezi glonterulonefrit isa,iako uloga iehjskog imuniteta niie u potpunosti raz-ja5njena. Neosporno je dokazano da l-rerrodinamskiuslovi u bubregu, relativno visok prit isak unutar glomerulskih kapilara, sam proces ultrafl ltracije, kao if izikohemij ske karakteristike glonrerr"rlske kapi larnemembrane, favorizuju zadrZar.anje i irkumulacijuimunih kompleksa u g lomerulusu. Cl lor .neru l je naneki naiin neduZna Zrtva svoje funkcije fi l tracije.

Imunokompleksi se str.araju tr odgclvoru na raz-lidite egzogene i endogene antigene i rlogu se istalo-Liti: subepitelno, subendotelno, inlramentbranski i l iu mezangijskom matriksu, pri iemu tatan razlog nji-hove ovakve distribucrje r-ri je poznat. Najieii i egzo-geni antigeni su strane belantevine u seruntskoj bo-lesti, kao i antigeni koji nastaju nakon bakterrjskih,virusnih i parazitarnih infbkcija i1i nakon printene ne-kih lekova. Najie5ii endoger-ri antigeni su delovi I)NA,autoiogni irnunoglobulini i tumorski antigeni. Karak-teristike antigena i antitela, koli i ina deponovanih

Tabc-la 18.8. Osno'" 'ni rr-rehanizmi oitecenja glomerulaNleltotr iztt t t t Uzrok Bolest

I tr t tutski imunokornpleksi antitela (antiGBM) imunokompleksni GNcitotoksitni GN

ivletsltoli iki hiperelikemija dijabetesna nefropati iaHetrrt tdit torttski h iper tenz i ja hipertenzivna nelropatijaToksiitt i ' , 'erotoksin (E. coli), NSAIL t r o m b o t i c n a n r i k l o a n g i o p a t i i . t b . n r i r r . p 1 ' o 1 1 1 s 1 1 1Ti i lozeni t a m oidnir vlakna amilnidna nefropati jaNrt.s/erlni t ^u c : i t gena za alfa 5 lanac kolagena t ip 4 Olpor tov { A lpor t ,1 s ind lon tI t t l l k t i v r t i v i r u 5 i , b a k t e r i i e , p r o t o z o e lonefrit isi

4 1 8

PATO F I ZI O LO G I.] A B U BR EG A

rr ntitela, tenrp.ro f orr.n i rar nj a imun ih depozita, zatimrnc-sto njihovog deponovarnja, kao i aktivacija razlidi-t i l-r r"necli i irtortr jesu tirktori koii r-rt itu r-ra flogogenosti r.r.ru nokonrpleksa i t i me u slovljavaju patofizioloSkeporelueLlate i k I in icke nt i rn i f -estac i je GN.

Kaptlar glornerula lmUni

dinih glornerula (,scgi11 g1r tr l i GN ). Glon'reru lska oite-ienja bubrega mogu proticati sa proliferacijorr glcrrneru lsk ih cel i ja i l i bez n je. Utrno2avanje cel r je uglomerulu rnoZe da nastanc- kao posledica endoka-pilarne proliferacr.le, kada pro1if-eri iu endotelne r nre-zangi jske ie l i je , i l ikao posledice ekstrakapi larne pro-i i f 'eracr je, gde pro l i l 'er i iu epi te lnc cel i je g lonreru la ipar i je ta lnog l is ta Boumanove kt rpsule.

Ukol iko o i tecenie zahvi i ta sanro g lonrcru lskubazalnu nrembranu, usiecl cega dolaz-i c1o njenog z.adebljanja, r azr, l ja se tzr'. nr et.nbra n ska glonreru lopa-ti ja, a ukoliko je ovo zacleblianie pr.lceno i celi jskonrprol if 'eracij im razr.i j a se tz r '. nrenrbra noprrol i fbrat iv-n i GN. U zar , ' isnost i od toga da l r u CiN posto j ice l i j -ska proliferacija i l i r-re, razlikujr-t se proli-fcrrtt it ' tr i ineproliJeratit 'ni olt l iciGN. Posebar-r oblik (iN precl-s tav l ja hroni in i sk leroz i rqui i GN.

Glomerulonefritisi nastali neimunskim mehanizmimaOStecenje g lornerula koje je uz-roko" 'ano ne

imunskinr mehanizmiura najceSce nasta jc u sk lopudijabetesne neiropatije, koi r.r ka rakter i ie post oj a nj eprote inur i je i progresivne bubre2ne insuf ic i lcnc i jc .Centrtrlnu ulogu u razvoju dijabetesne nefropatijeimaju hemodinamski taktor i , buduci c la vc 'c nakonnekol iko r leseci od poiave h iper t l ikenr i je c lo laz i dopovecar-rja hidrostatskog prit iska u qkrr.nerulu i sledstvenog porasta JGF. Smatra sc da prx 'ec i rn jc in t ra-glornerulskig prit iska ntrstaje zbog vazocli l atacij e afe-rentne ar ter io le karo posledica dejstva nat iuretskogpeptida (ANP). Nair.r.re, r-r diiabetcsu n'relitus u prok-s in. ra ln im tubul ima ie povecana reapsorpci ja g luko-ze povezana sa natri jumom, zbog iega se poveiavirukupni telesni natri jum i volumen ekstraceli jske tei-nosti, 5to u cilju natriureze uzrokuje oslobadar-rje ANPiz miocita srca. Ovo povecar-rje ir.rtraglor-r.rer-r"rlskogprit iska i porast fGF u prr.o vreme ima kompenzator-ni karakter, ali u duZerr vremenskom periodu tzaztvtzadebljanje GBM i glomerulosklerozu i sledstveneporemeiaje glomerr-rlske funkcije bubrega. Pored po-viSenog in