6
Antiproliferative effect of thalidomide alone and combined with carmustine against C6 rat glioma OSCAR ARRIETA*, PATRICIA GUEVARA*, JOAQUI  N TAMARIZ ² , DANIEL REMBAO ³ , ERIKA RIVERA*, JULIO SOTELO* *Neuroimmunology Unit, ² Pathology Department, National Institute of Neurology and Neurosurgery of Me Âxico, National Autonomous University of Me  xico and ³ Instituto Polite  cnico Nacional, Me  xico Received for publication 10 November 2000 Accepted for publication 31 January 2002 Summary. Thalidomide could have therapeutic applications in neoplasms and in other diseases, particularly those of autoimmune origin. The objective of this study was to investigate the effect of various doses of thalidomide on the growth of C6 glioma in rats, and to determine its effects on parameters of cell proliferation and angiogenesis. Additionally, we investigated a potential enhancement of the antitumoral action of thalidomide when combined with a low dose of the antineoplastic carmustine. C6 glioma cells were implanted subcutaneously in Wistar rats. A highly malignant glioma developed in 80% of animals. When the tumour reached 2.0 cm diameter thalidomide was administered at doses of 100, 200 or 400 mg/kg/day. When given at a dose of 400 mg/kg/day thalidomide significantly reduced the tumour volume, the mitotic index and cell proliferation but not the vascular density. The combin- ation of thalidomide plus carmustine increased the inhibitory effect on tumoral growth. Our results indicate that thalidomide is effective against malignant glioma; apparently by an antiproliferative effect, rather than by inhibition of angiogenesis; when combined with carmustine it could increase the response of glioma to antineoplastic treatment. Keywords: thalidomide, glioblastoma, angiogenesis, cancer therapy, carmustine Introduction Survival of patients with glioblastoma has not changed significantly over the past three decades (Forsyth & Cairncross 1995; Avgeropoulos & Batchelor 1999). Thalidomide, a derivate of glutamic acid, is experiencing a renaissance as an experimental drug for a wide variety of diseases (Calabrese & Fleischer 2000). This drug has proven anti-inflammatory, immunomodulatory and antian- giogenic effects (Rowland et al. 1998; Arrieta et al. 1999; Marriot et al. 1999). Thalidomide has multiple effects on the immune system, for instance, it reduces phagocytosis by leucocytes, inhibits the production of tumour necrosis factor (TNF)-a by decreasing its half-life, inhibits inter- feron-g and interleukin-12 production and decreases Correspondence: Oscar Arrieta, Instituto Nacional de Neurologõ Âa y Neurocirugõ Âa, Insurgentes Sur 3877, 14269 Mexico City, Me Âxico. Tel.: 00 525 606 4040; Fax: 00 525 528 0095; E-mail: [email protected] Int. J. Exp. Path. (2002) 83, 99±104 ß 2002 Blackwell Science Ltd 99

Antiproliferative effect of thalidomide alone and combined with carmustine against C6 rat glioma

Embed Size (px)

Citation preview

�������������� � � ���������� ���� ��� ������ ���� �������� ������� �� ��� ������

����� ������� �������� � ����� ���� ��� �������������� ������� ����� ������ � ��� �������������������� ��� ��������� ���������� ������ �������� �� �������� ��

������������ �� �������� ������ ��������� �������� �� ������� �� �������� ����������

������� �������

�������� !" #$%&��'(�!) *+ �!��,%�" -+++

����#(�� !" #$%&��'(�!) .* �')$'"/ -++-

�������� �0'&��!,��� �!$&� 0'�� (0�"'#�$(�� '##&��'(�!)1 �) )�!#&'1,1

')� �) !(0�" ��1�'1�1 #'"(��$&'"&/ (0!1� ! '$(!�,,$)� !"�2�)3 �0� !%4��(���

! (0�1 1($�/ 5'1 (! �)��1(�2'(� (0� � ��( ! �'"�!$1 �!1�1 ! (0'&��!,��� !)

(0� 2"!5(0 ! �6 2&�!,' �) "'(1 ')� (! ��(�",�)� �(1 � ��(1 !) #'"',�(�"1 !

��&& #"!&� �"'(�!) ')� ')2�!2�)�1�13 ����(�!)'&&/ 5� �)��1(�2'(�� ' #!(�)(�'&

�)0')��,�)( ! (0� ')(�($,!"'& '�(�!) ! (0'&��!,��� 50�) �!,%�)�� 5�(0 '

&!5 �!1� ! (0� ')(�)�!#&'1(�� �'",$1(�)�3 �6 2&�!,' ��&&1 5�"� �,#&')(��

1$%�$(')�!$1&/ �) 7�1('" "'(13 � 0�20&/ ,'&�2)')( 2&�!,' ����&!#�� �) 8+9

! ')�,'&13 70�) (0� ($,!$" "�'�0�� -3+ �, ��',�(�" (0'&��!,��� 5'1

'�,�)�1(�"�� '( �!1�1 ! *++ -++ !" :++ ,2;<2;�'/3 70�) 2���) '( ' �!1�

! :++ ,2;<2;�'/ (0'&��!,��� 1�2)� ��')(&/ "��$��� (0� ($,!$" �!&$,� (0�

,�(!(�� �)��= ')� ��&& #"!&� �"'(�!) %$( )!( (0� �'1�$&'" ��)1�(/3 �0� �!,%�)>

'(�!) ! (0'&��!,��� #&$1 �'",$1(�)� �)�"�'1�� (0� �)0�%�(!"/ � ��( !) ($,!"'&

2"!5(03 �$" "�1$&(1 �)���'(� (0'( (0'&��!,��� �1 � ��(��� '2'�)1( ,'&�2)')(

2&�!,'? '##'"�)(&/ %/ ') ')(�#"!&� �"'(��� � ��( "'(0�" (0') %/ �)0�%�(�!) !

')2�!2�)�1�1? 50�) �!,%�)�� 5�(0 �'",$1(�)� �( �!$&� �)�"�'1� (0�

"�1#!)1� ! 2&�!,' (! ')(�)�!#&'1(�� ("�'(,�)(3

!��"����# (0'&��!,��� 2&�!%&'1(!,' ')2�!2�)�1�1 �')��" (0�"'#/ �'",$1(�)�

������� ����

�$"���'& ! #'(��)(1 5�(0 2&�!%&'1(!,' 0'1 )!( �0')2��

1�2)� ��')(&/ !��" (0� #'1( (0"�� ���'��1 @A!"1/(0 B

�'�")�"!11 *CCD? ��2�"!#!$&!1 B �'(�0�&!" *CCCE3

�0'&��!,��� ' ��"��'(� ! 2&$(',�� '��� �1 �=#�"��)��)2

' "�)'�11')�� '1 ') �=#�"�,�)('& �"$2 !" ' 5��� �'"��(/

! ��1�'1�1 @�'&'%"�1� B A&��1�0�" -+++E3 �0�1 �"$2 0'1

#"!��) ')(�>�) &',,'(!"/ �,,$)!,!�$&'(!"/ ')� ')(�')>

2�!2�)�� � ��(1 @�!5&')� �� �3 *CC8? �""��(' �� �3 *CCC?

�'""�!( �� �3 *CCCE3 �0'&��!,��� 0'1 ,$&(�#&� � ��(1 !)

(0� �,,$)� 1/1(�, !" �)1(')�� �( "��$��1 #0'2!�/(!1�1

%/ &�$�!�/(�1 �)0�%�(1 (0� #"!�$�(�!) ! ($,!$" )��"!1�1

'�(!" @��AE>� %/ ���"�'1�)2 �(1 0'& >&� � �)0�%�(1 �)(�">

�"!)>� ')� �)(�"&�$<�)>*- #"!�$�(�!) ')� ���"�'1�1

�!""�1#!)��)��F �1�'" �""��(' �)1(�($(! �'��!)'& �� ��$"!&!2G�'

/ ��$"!��"$2G�' �)1$"2�)(�1 �$" .8HH *:-6C ��=��! ��(/���=��!3 ��&3F ++ D-D 6+6 :+:+? A'=F ++ D-D D-8 ++CD? �>,'�&F

!2'"I1�"���!"3$)',3,=

�)(3 �3 �=#3 �'(03 @-++-E �� CCJ*+:

� -++- �&'�<5�&& ����)�� �(� CC

(0� �=#"�11�!) ! %�(' �)(�2"�) 1$%$)�(1 #"!�$��� %/ &�$�!>

�/(�13 �)2�!2�)�1�1 �1 ' $)�',�)('& #"!��11 ! ($,!"'&

2"!5(0 (0'( !��$"1 (0"!$20 �'"�!$1 ,��0')�1,1 �)�&$��)2

!��"�=#"�11�!) ')� ,!%�&�K'(�!) ! ')2�!2�)�� #"!(��)1

"!, (0� �=("'��&&$&'" ,'("�= '1 5�&& '1 (0"!$20 "��"$�(,�)(

! 0!1( ��&&1 1$�0 '1 ,'�"!#0'2�1 50��0 �) ($") #"!�$��

'���(�!)'& ')2�!2�)�� #"!(��)1 '1 �'1�$&'" �)�!(0�&�'&

2"!5(0 '�(!" @���AE %'1�� �%"!%&'1( 2"!5(0 '�(!"

@%A�AE ')� #&'(�&�(>��"���� 2"!5(0 '�(!" @�'((�2'/ *CCD?

A!&<,') *CCD? �!1�) -+++? �&'(� B ��1'$ *CCDE3 �0'&��!>

,��� �)0�%�(1 � ����� (0� #"!�$�(�!) ! )�5 %&!!� ��11�&1

�)�$��� %/ %A�A ')� ���A @�L�,'(! �� �3 *CC:? �"$1�

�� �3 *CC8E3 �0'&��!,��� '&1! �)0�%�(1 ')2�!2�)�1�1 ��' (0�

2�)�"'(�!) ! (!=�� 0/�"!=/& "'���'&1 @�'",') �� �3 *CCC?

�'$�" �� �3 -+++E3 �(0�" #!11�%&� � ��(1 '1 ,$('2�)�� ')�

')(�#"!&� �"'(��� '2�)(1 "�,'�) �!)("!��"1�'& @M'( �&& �� �3

*CC*? ���' *CC:? �')(!1>��)�!K' �� �3 *CC6E3

� ����� ') ')'&!2$� ! (0'&��!,��� @��>*+6CE �)0�%�(1

�)�!(0�&�'& ��&& #"!&� �"'(�!) 5�(0!$( � ��( !) (0� #"!&� >

�"'(�!) ! 2&�!,' ��&&1 @�!"��"' �� �3 *CCCE$ �)(�>($,!"'&

� ��(1 ! (0'&��!,��� 0'�� %��) ,'�)&/ '(("�%$(�� (! (0�

�)�"�'1�� ��2"'�'(�!) ! ,��� !" %!(0 A�A ')�

���A ')� ' ���"�'1� ! (0� �=#"�11�!) ! '�0�1�!)

"���#(!"1 @�(�#0�)1 �� �3 -+++E3 � '�!$"'%&� (0�"'>

#�$(�� � ��( ! (0'&��!,��� �) �'#!1�L1 1'"�!,' 0'1 %��)

��,!)1("'(�� @�"'%1('� B �!&%�/ *C6D? A� � �� �3

*CC8E? '1 5�&& '1 �) (0� ("�'(,�)( ! "� "'�(!"/ ,$&(�#&�

,/�&!,' @��)20'& �� �3 *CCCE3 �0�"� '"� '&1! #"!,�1�)2

"�#!"(1 ! (0'&��!,��� �) (0� ("�'(,�)( ! 1���"'&

)�!#&'1,1 �)�&$��)2 %"�'1( "�)'& !�'"�') ')� #"!1('(��

�')��" @�'��'1 �� �3 -+++? ��1�) �� �3 -+++E3 �0'&��!>

,��� "��$��1 (0� 1�)1�(���(/ ! ��5�1 ($,!$"1 �) (0� &$)2

(! "'��!(0�"'#/ ')� �)�"�'1�1 (0��" 1�)1�(���(/ (!

�0�,!(0�"'#/3 ����)( 1($���1 10!5 (0'( 0�20 �!1�1 !

(0'&��!,��� 0'�� #!1�(��� � ��(1 !) 1$"���'& �) #'(��)(1

5�(0 0�20&/ ,'&�2)')( 2&�!,' @A�)� �� �3 -+++E3 �0'&��!>

,��� �1 �$""�)(&/ $)��" �=(�)1��� "�1�'"�0 '1 ')(�)�!>

#&'1(�� �"$23 A$"(0�",!"� (0'&��!,��� ,'/ '&1! 0'��

#!1�(��� � ��(1 �) (0� ,')'2�,�)( ! #0/1��'& ')�

#1/�0!1!��'& 1/,#(!,1 �) #'(��)(1 5�(0 �')��" @�"$�"'

�� �3 *CCC? ��%��"! �� �3 -+++E3

�0'&��!,��� �1 ' #!(�)(�'& �0�,!(0�"'#�$(�� '2�)( !"

,'&�2)')( %"'�) ($,!$"13 7� 1($���� (0� � ��(1 ! �'"�!$1

�!1�1 ! (0'&��!,��� !) (0� 2"!5(0 ')� 0�1(!&!2��'& �0'">

'�(�"�1(��1 ! �6 2&�!,' �) (0� "'( '1 5�&& '1 �(1 #!(�)(�'&

#"! �&� '1 ' 1/)�"2�1(�� '2�)( 5�(0 ') ')(�)�!#&'1(�� �"$23

������

�0'&��!,��� 5'1 1/)(0�1�K�� �) (0� �'%!"'(!"/ !

�"2')�� �0�,�1("/ '( (0� �)1(�($(! �!&�(��)��! �'��!)'&

��=��!3

%& '���� �������

�6 2&�!,' ��&&1 @��)�' �� �3 *C68E !%('�)�� "!, (0�

�,�"��') ��11$� �$&($"� �!&&��(�!) @�!�<��&&� ��E

5�"� �$&($"�� $)��" 1(�"�&� �!)��(�!)1 '( .H �� �) '

0$,�� �)��"!),�)( 5�(0 D9 ! ��- �) M', A>*+ ,���$,

1$##&�,�)(�� 5�(0 %!��)� !�('& 1�"$, @-3D9E ')�

0!"1� 1�"$, @*D9E3 � (�" (0� �$&($"�1 %��',� �!) &$�)(

(0� ��&&1 5�"� 5'10�� 5�(0 1'&�)� 1!&$(�!) 0'"��1(��

')� �!$)(��? *� *+H �6 ��&&1 5�"� �)!�$&'(�� �)("'#�"�>

(!)�'&&/ �) ' ,'&� 7�1('" "'(3 �5�)(/ �'/1 &'(�" ' &'"2�

#�"�(!)�'& ($,!$" ����&!#��3 �0� ($,!$" 5'1 ,��0')>

��'&&/ ��11!��'(�� '( : �� ')� *� *+H ��&&1 1$1#�)��� �)

D++�� ! 1'&�)� 1!&$(�!) 5�"� �)!�$&'(�� 1$%�$('>

)�!$1&/ �)(! (0� &� ( (0�201 ! *->5��<>!&� 7�1('" "'(13

� 1$%�$(')�!$1 ($,!$" ����&!#�� �) 8+9 ! ')�,'&1

@�""��(' �� �3 *CC8? �$��'"' B �!(�&! *CCCE3 �)�(�'&

� ����� #"!&� �"'(�!) ! �6 ��&&1 5�(0�) (0� #�"�(!)�$,

2"�'(&/ �)�"�'1�1 (0� "'(� ! ($,!$" ����&!#,�)( �)

1$%�$(')�!$1 (�11$� @�$��'"' B �!(�&! *CCCE3

������������ �� ����������

70�) (0� "'(1 ����&!#�� ' )!(���'%&� ($,!$" ! '##"!=�>

,'(�&/ - �, ��',�(�" 50��0 !��$""�� '##"!=�,'(�&/

*D �'/1 ' (�" (0� �)!�$&'(�!) ! �6 2&�!%&'1(!,' ��&&1

(0�/ 5�"� "')�!,&/ '&&!�'(�� (! !)� ! !$" 2"!$#1F

�"!$# � @� *.E 5'1 !&&!5�� '1 �!)("!&? ')�,'&1 "!,

2"!$#1 � @� *+E � @� *+E ')� � @� *+E 5�"� ("�'(��

5�(0 *++ -++ !" :++ ,2;<2;�'/ ! (0'&��!,���

"�1#��(���&/3 �0'&��!,��� 5'1 ,�=�� 5�(0 �!") !�& ')�

'�,�)�1(�"�� �'�&/ (0"!$20 ') !"'& �'(0�(�"3 �!)("!&1

"������� (0� ��0��&� @�!") !�&E3 �"�'(,�)( 5'1 2���)

"!, �'/ *DJ:D ' (�" ��&& �)!�$&'(�!)3

(������� �� ��������� ������

�0�"(/ �'/1 ' (�" �!,,�)��)2 (0'&��!,��� ("�'(,�)(

@:D �'/1 ' (�" ��&& �)!�$&'(�!)E ')�,'&1 "!, '&& 2"!$#1

5�"� ')'�1(0�(�K�� ')� #�" $1�� %/ �)("'�'"��'� "!$(�

5�(0 ' 1!&$(�!) ! *+9 !",'&��0/�� �) 1'&�)� 1!&$(�!)3

�$,!$"1 5�"� ��11��(�� ')� (0� �!&$,� 5'1 ��(�">

,�)�� %/ &$�� ��1#&'��,�)(3

���� �������� � �������� �� )��������� ����������

A!" 1($���1 ! 0'�,'(�� %�!,�("/ ')� %&!!� �0�,�1("/

@2&$�!1� � � �"�'(�)�)� ')� &���" $)�(�!) (�1(1E ���

"'(1 "!, �'�0 2"!$# 5�"� ')'�1(0�(�K�� ')� %&!!�

1',#&�1 5�"� !%('�)�� %/ �)("'�'"��'� #$)�($"� #"�!"

(! �)("'�'"��'� #�" $1�!)3 �0� 1',� #'"',�(�"1 5�"�

*$ ������� �� �$

*++ � -++- �&'�<5�&& ����)�� �(� ��������� +���� �� (��������� �������� �� CCJ*+:

��(�",�)�� �) ��� 0�'&(0/ "'(1 ')� 5�"� ('<�) '1 �!)("!&

�'&$�13

,��������� ������� ������� ������ �� ��

����������� �����

�0� ($,!$"1 5�"� �=("'�(�� ')� �$( �) (0� ,���&� �)(!

��20( �N$'& #'"(13 �0�/ 5�"� �)�&$��� �) #'"' �) 5'= ')�

1��(�!)1 5�"� 1('�)�� %/ M�,'(!=�&�)�>�!1�)� ,�(0!�

!" ,��"!1�!#��'& 1($�/3 ��(!(�� �)��= 5'1 ��(�",�)�� %/

(0� ,�') )$,%�" ! ,�(!1�1 #�" ,��"!1�!#�� ��&� ! *+

1�#'"'(� !%1�"�'(�!)1 �) (5! �� �"�)( 1&���1 '( :+�,'2)� ��'(�!)3 �$,!$"1 "!, ')�,'&1 �) 2"!$#1 � ')�

� 5�"� 1($���� %/ �,,$)!0�1(!�0�,�1("/? ,!$1� ')(�>

%!���1 (! �!) 7�&&�%"')� '�(!" ���� @�'<! �!"#!"'(�!)

�!�� �+6*6 ��),'"<E 5�"� $1�� '1 ,'"<�"1 !"

�)�!(0�&�'& �'1�$&'" ��&&1 @M'""�1 *CCHE3 �! ��(�",�)�

�'1�$&'" ��)1�(/ -+ (�11$� 1�2,�)(1 "!, �'�0 2"!$#

5�"� $1��3 D �, 1��(�!)1 5�"� ("�'(�� 5�(0 %!�&�)2

*+ ,� ��("'(� %$ �" #M 63+ !" *+ ,�) ')� 5'10��? ' (�">

5'"�1 (0�) �)�$%'(�� 5�(0 (0� ')(�1�"$, !" !)� 0!$" '(

.H �� ')� 5'10��3 �0� '����)>%�!(�) �!,#&�= �,,$)!>

&'%�&&�)2 ,�(0!� 5'1 (0�) $1�� @��!��)�=E3 �1 ,'&�2)')(

2&�!,' �1 �0'"'�(�"�K�� %/ �'1( '"�'1 ! )��"!1�1 �) (0�

��)("� ! (0� ($,!$" 0�1(!&!2��'& ')'&/1�1 ! �'1�$&'"

)�! !",'(�!) 5'1 ,'�� !) (0� #�"�#0�"/ ! (0� ($,!$"3

�0� �'#�&&'"/ &$,�) 5'1 !%1�"��� �) '"�'1 ! ,'=�,'&

�'1�$&'" ��)1�(/ �) (0"�� ��&�1 '( *6� ,'2)� ��'(�!) ')�

(0� ,�') )$,%�" ! ��11�&1 5'1 !%('�)��3 A!" 1($���1

! ��&& #"!&� �"'(�!) 0�1(!&!2��'& 1��(�!)1 5�"� 1('�)�� %/

�,,$)!0�1(!�0�,�1("/ 5�(0 ,!)!�&!)'& ')(�%!���1

'2'�)1( (0� )$�&�'" ��&& #"!&� �"'(�!) ')(�2�) @��!��)�=E

@M!/( �� �3 *CCDE3 �0� ��&& #"!&� �"'(�!) �)��= 5'1

!%('�)�� %/ (0� ,�') )$,%�" ! #!1�(��� ��&&1 �) *+

�� �"�)( ,��"!1�!#�� ��&�1 '( :+� ,'2)� ��'(�!)3 �&&

0�1(!&!2��'& !%1�"�'(�!)1 @A�23 *E 5�"� ,'�� %/ (5!

����� � A!",'&�)> �=�� #'"' �) 1��(�!)1 ! "'( �6 2&�!,' �,,$)!1('�)�� !" ���� ')� �!) 7�&&�%"')� '�(!" ���� %/ (0� #�"!=��'1�

')(�#�"!=��'1� ,�(0!� @#!1�(��� ��&&1 '"� 1('�)�� %"!5) 1�� '""!51E3 @'E ���� �) �6 ��&&1 "!, ' �!)("!& "'( @:+�E @%E ���� �) �6 ��&&1 "!, ' "'( ("�'(�� 5�(0 (0'&��!,���F ' ,'"<�� ���"�'1� �) ���� �1 !%1�"��� @:+�E3 @�E A'�(!" ���� �) �6 ��&&1 "!, ' �!)("!& "'( @-+�E

@�E A'�(!" ���� �) �6 ��&&1 "!, ' "'( ("�'(�� 5�(0 (0'&��!,���3 �! 1�2)� ��')( �� �"�)��1 !) (0� )$,%�" ! %&!!� ��11�&1 '"� 1��) @-+�E3

(������ �� ���������� � �����

� -++- �&'�<5�&& ����)�� �(� ��������� +���� �� (��������� �������� �� CCJ*+: *+*

�)��#�)��)( !%1�"��"1 @�� ')� ��E 5�(0!$( #"���!$1

<)!5&��2� ! (0� 2"!$# 1!$"�� ! (0� 1#���,�)3

(����� �� ���������� ��� ���������

� (�" (0� "�1$&(1 ! �=#�"�,�)(1 $1�)2 �'"�!$1 �!1�1 !

(0'&��!,��� 5�"� ')'&/1�� (0� � ��( ! (0'&��!,��� #&$1

�'",$1(�)� 5'1 1($���� �) (5! )�5 2"!$#1 ! "'(13 � &!5

1�)2&� �!1� ! �'",$1(�)� H ,2;<2 �)("'#�"�(!)�'&&/ 5'1

2���) (! "'(1 "!, 2"!$# � @� *-E 5�(0 ' ($,!$" ! - �,

��',�(�" @*D �'/1 ' (�" �6 ��&& �)!�$&'(�!)E �!""�1#!)�>

�)2 (! .+9 ! (0� !#(�,'& ')(�)�!#&'1(�� �!1� ! �'",$1>

(�)� "�#!"(�� !" (0�1 ')�,'& ,!��& @�'"<�" �� �3 *CH.E3

�! 1($�/ (0� ���)($'& �$,$&'(��� � ��( ! (0'&��!,���

!) (0� ')(�)�!#&'1(�� '�(�!) ! �'",$1(�)� "'(1 "!,

2"!$# A @� **E 5�"� ("�'(�� 5�(0 ' 1�)2&� �!1� ! �'">

,$1(�)� @'1 5�(0 2"!$# �E #&$1 (0'&��!,��� @:++ ,2;<2

�'�&/ !" .+ �'/1E3

-��������� ������

�!,#'"�1!) %�(5��) 2"!$#1 5'1 ,'�� %/ (0� �����

')'&/1�1 ')� �$<�/ (�1( !" �)��#�)��)( �'&$�13

!�����

(����� �� ���������� � ������ ���"��

70�) �!,#'"�� 5�(0 (0� ($,!$" 1�K� ! �!)("!&1

@D+� 8 �,.E ' 1�2)� ��')( 2"!5(0 �)0�%�(�!) 5'1

!%1�"��� �) ')�,'&1 ("�'(�� 5�(0 :++ ,2;<2;�'/ ! (0'&>

��!,��� @-D3:� 8 �,. #� +3+DE3 �0� ,�') �!&$,�

! ($,!$"1 �) "'(1 ("�'(�� 5�(0 *++ ')� -++ ,2;<2 5'1

:D� 6 ')� :8� H �,. "�1#��(���&/ )!)>1�2)� ��')(

50�) �!,#'"�� 5�(0 �!)("!&13

,��������� ������� ������� ����� �� ����������� ��

������� ������

���"!1�!#�� ')'&/1�1 10!5�� ',#&� '"�'1 ! ($,!$"

)��"!1�1 �) '&& ')�,'&13 M!5���" (0�1� '"�'1 5�"�

,!"� �����)( �) ')�,'&1 ("�'(�� 5�(0 (0'&��!,��� ')�

'##�'"�� (! %� �!1�>��#�)��)(3 ��(!(�� �)��= @A�23 -E

5'1 &!5�" �) ��'%&� '"�'1 ! ($,!$" "!, ')�,'&1 ("�'(��

5�(0 (0'&��!,��� @:++ ,2;<2E? .3-� . #�" ,��"!1�!#��

��&� �13 C3-� : �) �!)("!&1 @�� +3+DE 5�(0 �'&$� !

<'##' ! +38H ')� +38+ !" �)("'"'(�" ')� �)(�""'(�" "�&�>

'%�&�(/3 �0� ��&& #"!&� �"'(�!) �)��= @A�23 -E 5'1 &!5�"

�) ($,!$"1 "!, ')�,'&1 ("�'(�� 5�(0 (0'&��!,���

@:++ ,2;<2E :36� : �13 -.� 6 5�(0 �'&$� ! <'##'

+38: ')� +3C: !" �)("'"'(�" ')� �)(�""'(�" "�&�'%�&�(/3

�) �!)("!&1 @�� +3+*E ,�') )$,%�" ! �'#�&&'"��1

�) ($,!$"1 "!, ')�,'&1 ("�'(�� 5�(0 (0'&��!,���

@:++ ,2;<2E 10!5�� )! 1('(�1(��'& �� �"�)�� 50�) �!,>

#'"�� 5�(0 �!)("!&1 @**3C� D �13 C3:� H "�1#��(���&/E

@A�23 -E 5�(0 �'&$� ! <'##' ! +38. ')� +3C+

!" �)("'"'(�" ')� �)(�""'(�" "�&�'%�&�(/3

(����� �� ���������� ��� ���������

�0� ,�') �!&$,� ! ($,!$"1 "!, "'(1 ("�'(�� 5�(0 ' &!5

�!1� ! �'",$1(�)� #&$1 (0'&��!,��� 5'1 *D� : �,.

50�"�'1 �) �!)("!&1 �( 5'1 D+� 8 �,.3 �) ')�,'&1 ("�'(��

!)&/ 5�(0 (0� &!5 �!1� ! �'",$1(�)� (0� �!&$,� 5'1

.83D� H �,. @�� 50�) �!,#'"�� 5�(0 �!)("!&1 ')�

�� +3+D 50�) �!,#'"�� 5�(0 �'",$1(�)� #&$1 (0'&��!>

,���E @A�23 .E3 M!5���" (0� �� �"�)�� %�(5��) ')�,'&1

("�'(�� 5�(0 (0'&��!,��� ')� (0!1� ("�'(�� 5�(0 (0'&��!>

,���>�'",$1(�)� 5'1 )!)>1�2)� ��')(3

����� "� ��"��)( ! �'"�'%�&�(/ !) �'1�$&'" ��)1�(/ @��E

,�(!(�� �)��= @��E ')� #"!&� �"'(�!) ��&&$&'" �)��= @���E��� �)')�,'&1 5�(0 �6 2&�!,' ("�'(�� 5�(0 (0'&��!,��� '1 �!,#'"��

5�(0 �'&$�1 !%('�)�� �) �!)("!&1 @*++9E3

����� �� ��') ($,!$" 1�K� ! �6 2&�!,' �) "'(1 ("�'(�� ��(0�"

5�(0 (0'&��!,��� !" 5�(0 �'",$1(�)� !" 5�(0 (0'&��!,���;�'",$1(�)�3

*$ ������� �� �$

*+- � -++- �&'�<5�&& ����)�� �(� ��������� +���� �� (��������� �������� �� CCJ*+:

���� ��������

�0�"� 5'1 )! ,!"('&�(/ �) ')/ 2"!$# �$"�)2 (0'&��!,���

("�'(,�)(3 �0� ,�') �'&$�1 ! &'%!"'(!"/ %&!!� (�1(1

5�"� 1�,�&'" ',!)2 (0� 2"!$#1 ')� )! 1�2)1 ! �"$2>

�)�$��� (!=���(/ 5�"� !%1�"���3

#�� ������

�0'&��!,��� �1 <)!5) (! 0'�� �)(�)1� ')(�')2�!2�)��

'�(���(/ �) �� �"�)( ')�,'& ,!��&1 @�L�,'(! �� �3 *CC:?

�'((�2'/ *CCDE3 �0� )!(!"�!$1 (�"'(!2�)�� � ��(1 !

(0'&��!,��� !%1�"��� �) (0� �'"&/ *C6+1 50�) '�,�)>

�1("'(�� (! 5!,�) �) (0� �"1( ("�,�1(�" ! #"�2)')�/

@���"��� *C6*E 0'�� %��) '(("�%$(�� ',!)2 !(0�"

'�(!"1 (! �)0�%�(�!) ! %&!!� ��11�& 2"!5(0 �) (0�

����&!#�)2 !�('& &�,% %$� ')� !=��'(��� ��� �','2�

,���'(�� %/ "�� "'���'&1 @�'",') �� �3 *CCCE3

�0� 2&�'& ($,!$"1 �)�$��� �) (0�1 �=#�"�,�)( '"� 0�20&/

�'1�$&'"�K�� @�""��(' �� �3 *CC8E 0!5���" �) !$" 1($�/

(0'&��!,��� 0'� )! 1�2)� ��')( � ��( !) ($,!$" �'1�$&'"

��)1�(/3 �)2�!2�)�1�1 �)0�%�(�!) �$� (! (0'&��!,��� ')�

�(1 '�(��� ,�('%!&�(�1 0'1 %��) '11!��'(�� (! �(1 (�"'(!>

&!2��'& #!(�)�/ @�!$11�) �� �3 *CCC? �0��& �� �3 -+++E3

�1 (0'&��!,��� 0'1 )! (�"'(!2�)���(/ �) "'(1 �( ,'/ %�

#!11�%&� (0'( (0'&��!,��� '&1! &'�<1 ')(�')2�!2�)�� #"!#>

�"(��1 �) "'(13 �'$�" �� �3 @*CC8E ��,!)1("'(�� (0'(

(0'&��!,��� �)0�%�(1 ')2�!2�)�1�1 �) 0$,') '!"(��

�)�!(0�&�'& ��&&1 %$( )!( �) "'( '!"(' ��&&1 1$22�1(�)2

(0'( (0� ')(�')2�!2�)�� � ��( ! (0'&��!,��� �1 1#����1>

"�&'(�� '�(�)2 �) 0$,')1 ')� "'%%�(1 %$( )!( �) "!��)(13

M!5���" �'<<$&' �� �3 @-+++E 0'�� 10!5) �)0�%�(�!) !

(0� '&��!&'"�K'(�!) �) (0� ����&!#�)2 "'( &$)2 %/ (0'&��!>

,��� ')� !(0�" �)0�%�(!"1 ! ')2�!2�)�1�1 #!11�%&/

(0"!$20 '���(�!)'& ')(�#"!&� �"'(��� ,��0')�1,13 ����">

(0�&�11 5� !$)� ') ')(�($,!"'& � ��( 5�(0 0�20 �!1�1

! (0� �"$2 50��0 �!$&� %� �=#&'�)�� %/ '���(�!)'&

,��0')�1,1 �� �"�)( (! (0!1� "�&'(�� 5�(0 �)0�%�(�!) !

�'1�$&'" )�! !",'(�!)3

� ��,�)$(�!) !) ��&& #"!&� �"'(�!) ! �6 2&�!,' "�&'(�� (!

(0� ���"�'1� ! ($,!$" 1�K� 5'1 !$)�3 �0'&��!,���

�)(�"'�(1 5�(0 (0� ��� ! "'%%�( �,%"/!13 �0�1 �)(�"'�(�!)

,'/ '��!$)( !" ' ��"��( ')(�#"!&� �"'(��� � ��( @M$')2

�� �3 *CCCE3 �(1 '�(��� ,�('%!&�(�1 1#��� ��'&&/ %�)� (!

�� #"!,!(�" 1�(�1 ')� �)0�%�( (0� ("')1�"�#(�!) ! 2"!5(0

'�(!"1 1$�0 '1 A�A>- ')� �)1$&�)>&�<� 2"!5(0 '�(!" @��A>�E

@�(�#0�)1 B A�&&,!"� -+++? �(�#0�)1 �� �3 -+++E3

�/)(0�1�1 ! ��A #&'/1 ') �,#!"(')( "!&� �) (0� 2"!5(0 !

2&�!,' �6 @�"!4') �� �3 *CC.? �'((� �� �3 -+++E3 �(1 �)0�%>

�(�!) ')� (0'( ! �(1 "���#(!" ,'/ %� ') �=#&')'(�!) ! (0�

')(�#"!&� �"'(��� � ��( #"!�$��� %/ (0'&��!,��� !) �6

2&�!,' 50��0 0'1 '&1! %��) !%1�"��� � ����� �) �)�!(0�&�'&

��&&1 "!, 0$,') 2&�!,' @�!"��"' �� �3 *CCCE ')�

� ���� �) �)�!)�$"�'& ��&&1 "!, )�"��1 ! "'(1 @��0"!��"

�� �3 *CCDE3 �0� ')(�#"!&� �"'(��� � ��( ! (0'&��!,��� �)

)!)>($,!"'& ��&&1 �1 �!)("!��"1�'&3 � ����� 1($���1 5�(0

"�(�)'& #�2,�)( �#�(0�&�$, 0'�� 10!5) �)0�%�(�!) ! ��&&

,�2"'(�!) ')� ��&& #"!&� �"'(�!) @�#"'$& �� �3 *CCCE

50�"�'1 )! � ��( 0'1 %��) !%1�"��� �) 0$,') &/,#0!>

�/(�1 @�')(!1>��)�!K' �� �3 *CC6E3 �! 1($�/ '&(�")'(���

� ��(1 ! (0'&��!,��� !) ($,!"'& 2"!5(0 (0� ,�'1$"�,�)(

! (�11$&'" �!)��)("'(�!)1 ! �'"�!$1 2"!5(0 '�(!"1 '"�

�$""�)(&/ %��)2 $)��"('<�) �) !$" &'%!"'(!"/ !) �� �"�)(

�=#�"�,�)('& ($,!$"13

�) �!)�&$1�!) 5� !$)� (0'( (0� ')(�#"!&� �"'(��� � ��(

! ' &!5 �!1� ! �'",$1(�)� @.+9 ! (0'( $1�� '1 � ��>

(���E 5'1 1�2)� ��')(&/ �)0')��� %/ (0'&��!,���

'&(0!$20 �( 5'1 )!( 1�2)� ��')(&/ 2"�'(�" (0') (0'&��!,���

'&!)�3 �( �1 �,#!"(')( (! 1("�11 (0'( (0� '%1�)�� ! '

(0�"'#�$(�� � ��( ! �'",$1(�)� 5'1 �$� (! (0� ��"/

&!5 �!1�1 $1�� �) (0�1 �=#�"�,�)( 50��0 '&&!5�� $1 (!

�=#&!"� ' #!(�)(�'& � ��( 50�) �!,%�)�� 5�(0 (0'&��!>

,���3 �1 (0� (5! (0�"'#�$(�� 1("'(�2��1 0'�� �� �"�)(

#0'",'�!&!2��'& ,��0')�1,1 (0'&��!,��� ,'/ #"!��

' $1� $& '�4$�')( @�!1�) -+++E �) �!,%�)'(�!) 5�(0

1(')�'"� �0�,!(0�"'#/ !" ,'&�2)')( 2&�'& ($,!$"13

� $���������

�0�1 5!"< 5'1 #'"(&/ 1$##!"(�� %/ (0� �'(�!)'& �!$)��&

! ����)�� ')� ���0)!&!2/ ! ��=��! @�����/�E 2"')(

�+++*>�C6+83

!�� �

������� �3 � ����� �3 ��O�� �3 ����� �3 ������ �3 B

������ �3 @*CC8E �"!(',�)� �)0�%�(1 ')2�!2�)�1�1 ')� 2"!5(0

! �6 "'( 2&�!,'? ' 1/)�"2�1(�� � ��( 50�) �!,%�)�� 5�(0

�'",$1(�)�3 (��$ +$ %���� �% -*+*J-*+63������� �3 ����� ��O�� �3 ������ �3 �������� �3 ������ �3 B

������ �3 @*CCCE �"!(��(��� � ��( ! #�)(!=� /&&�)� #&$1

(0'&��!,��� '2'�)1( 1�#(�� 10!�<3 ��$ +$ (��$ ����$ �& **J*63�������� ��� �3�3 B ����M���� �3�3 @*CCCE ��5 ("�'(,�)(

1("'(�2��1 !" ,'&�2)'( 2&�!,'13 *������� % -+CJ--:3

������ �3�3 7���� �3�3 A������ �3A3 �� ��3 @-+++E �0'1� ��

��'&$'(�!) ! (0'&��!,��� �) #'(��)(1 5�(0 ,�('1('(�� %"�'1(�')��"3 +$ %�$ *��$ � -H*+J-H*H3

������ �3 M��M��� �3 � ���O �3 7����� �3�3 ������� �3�3

B ��7��� �3 @*CH.E ����&!#,�)( ! ') ')�,'& %"'�) ($,!"

,!��& ')� �(1 "�1#!)1� (! (0�"'#/ 5�(0 *. @->�0&!"!�(0/&E>*>)�("!1!$"�'3 %���� .��$ �� CH6JC863

�������O �3�3 @*CCDE �)2�!2�)�1�1F ,��0')�1(�� �)1�20(1

)�!�'1�$&'" ��1�'1�1 ')� (0�"'#�$(�� #"!1#��(13 +$ ��$���$ '� ...J.:63

�� �� �3�3 ��P�� �3�3 B A��� 73�3 @*CC8E �)0�%�(�!) !

')2�!2�)�1�1 %/ (0'&��!,��� "�N$�"�1 ,�('%!&�� '�(��'(�!)

(������ �� ���������� � �����

� -++- �&'�<5�&& ����)�� �(� ��������� +���� �� (��������� �������� �� CCJ*+: *+.

50��0 �1 1#����1>��#�)��)(3 /������$ ��������$ ((

*8-HJ*8.:3����� �3 ���M����O �3 ���� �3 ������ �3 B �7��� 73 @*C68E

�� �"�)(�'(�� �'( �&�'& ��&& �("'�) �) ��11$� �$&($"�3 ������

� .H+J.H*3�� ��� �3 �� ���� �3�3 ��� ���� �3 ������ �3 ���� �3 B

M����� �3 @*CCCE �0'&��!,��� �) #'(��)(1 5�(0 �'�0�=�' �$�

(! (�",�)'& �')��"F #"�&�,�)'"/ "�#!"(3 �$ *��$ &

8DHJ8DC3�� ��� �3 �� ����� �3�3 ��� ���� �3 ������ �3 ���� �3 B

M����� �3 @*CCCE �0'&��!,��� �) #'(��)(1 5�(0 �'�0�=�' �$�

(! (�",�)'& �')��"F #"�&�,�)'"/ "�#!"(3 �$ *��$ &

8DHJ8DC3��������� �3 B A�����M�� �3�3 @-+++E �0'&��!,���F �$""�)( ')�

�!(�)(�'& �&�)��'& �##&��'(�!)13 ��$ +$ ���$ &� :8HJ:CD3

�L����� �3�3 �� �M��� �3�3 A�O�� �3 B A������ �3 @*CC:E

�0'&��!,��� �1 ') �)0�%�(!" ! ')2�!2�)�1�13 ����$ ���$ ����$-��$ -� ) :+8-J:+8D3

����� �3 ���M�AA �3 ��� �3 �� ��3 @-+++E �!)(�)$!1 &!5 �!1�

(0'&��!,���F ' #0'1� �� 1($�/ �) '��')��� ,�&')!,' "�)'&��&& !�'"�') ')� %"�'1( �')��"3 /�$ +$ %���� �" 8*-J8*H3

A�A� �3 M�7��� �3�3 ������ A3 �M������ �3�3 B ��7�� �3

@*CC8E ��(���(/ ! (0'&��!,��� �) ���� "�&'(�� �'#!1�L1

1'"�!,' ')� �!""�&'(�!) 5�(0 MM�8 (�("�3 ��$ +$ -0� ���-) HD*JHDD3

A��� M3�3 A��� 73�3 ������� �3 �� ��3 @-+++E �0'1� �� ("�'& !

(0� ')(�')2�!2�)�� '2�)( (0'&��!,��� �) #'(��)(1 5�(0

"��$""�)( 0�20>2"'�� 2&�!,'13 +$ %�$ *��$ � H+83A������ �3 @*CCDE �&�)��'& �##&��'(�!)1 ! ��1�'"�0 !)

�)2�!2�)�1�13 �$ (�$ +$ ���$ ��� *HDHJ*H6.3

A���O�M �3�3�3 B ���������� �3�3 @*CCDE �"�'(,�)( ! ,'&�2)')( 2&�!,' �) '�$&(13 %���$ *��$ �����$ � :*:J:*83

�������� M3 B �����O �3 @*C6DE �&�)��'& �=#�"��)�� 5�(0

(0'&��!,��� �) #'(��)(1 5�(0 �')��"3 %�$ ��������$ 0���$

� -C8J.+-3� ����� �3 B ������ �3 @*CCCE �6 "'( 2&�!,' 2"!5) �)(! (0�

#�"�(!)�'& �'��(/ ' &'"2� 1!$"�� ! ($,!"'& ��&&1 !" 1$%>

�$(')�!$1 ("')1#&')( ! 2&�!,'3 +$ �����1*��$ %% C*JC-3

M����� �3�3 @*CCHE �)(�')2�!2�)�1�1 !" �')��" (0�"'#/32���� �%) @������ ��*E *.J*D3

M��A��� �3�3 A����� �3 �� ���� �3�3 B ��M� �3 @*CC*E

�)�$�(�!) ! ,!"#0!&!2��'& �� �"�)(�'(�!) �) (0� &�$<�,�� ��&&&�)� � D6- %/ �=#!1$"� (! (0'&��!,��� ,�('%!&�(�13

2��3$ .��$ ( *-C3

M�O� �3 ��7� �3�3 ��� �3 B ������ �3�3 @*CCDE �)'&/1�1 !

#"!&� �"'(��� 2"'�� �) ' 2&�'& )�!#&'1, $1�)2 ')(�%!���1 (! (0���>6H �� �)�� ')� ���� �) !",'&�) �=�� ��#'"' �)�K��

(�11$�13 +$ �����1*��$ "% *6.J*6C3

M ��� �3M3 ������� 73�3 B � ��� 73�3 @*CCCE �)(�"'�(�!) !

(0'&��!,��� 5�(0 ��� ! "'%%�( �,%"/!1F ' #!11�%&� �=#&��'>(�!) !" �(1 �,,$)!1$##"�11')( ')� (�"'(!2�)�� � ��(13

��������$ 0�����$ �( *+.J*+:3

���� �� �3 �� ���� �3�3 ���� �3 �� ��3 @-+++E �)0�%�(�!) !

')2�!2�)�1�1 ���"�'1�1 '&��!&'"�K'(�!) �) (0� ����&!#,�)("'( &$)23 ��$ +$ ������$ 2��$ %�$ ��$ ������$ "')

�6++J�6+H3

�� ���� �3�3 ������� �3 B ����MM�A �3 @*CCCE � ��( ! (0'&��!,��� ')� 1("$�($"'&&/ "�&'(�� �!,#!$)�1 !) �!")�'&

')2�!2�)�1�1 �1 �!,#'"'%&� (! (0��" (�"'(!&!2��'& #!(�)�/3

'������ ����$ %�$ (��$ *�������$ "�' CD-JC6*3

���� �3 @*CC:E �0'&��!,��� ,'/ )!( %� ' ,$('2�)@&�((�"? �!,,�)(E3 /�$ ���$ +$ �&) H:*3

�� �� A3�3 ������� �3�3 ��M���M������ M3 ������ �3�3 B

������� M3�3 @*CC8E �0'&��!,��� �)0�%�(1 �!")�'& ')2�!2�)>�1�1 �)�$��� %/ �'1�$&'" �)�!(0�&�'& 2"!5(0 '�(!"3 '������$

����$ %�$ (��$ *������$ "�� :6*J:663

������� �3�3 � ���� �3 B ��������M �3�3 @*CCCE �0'&��!,���'1 ') �,�"2�)2 �,,$)!(0�"'#�$(�� '2�)(3 �����$ 0����

"& D.8JD:+3

������� 73�3 @*C6*E �0'&��!,��� ')� �!)2�)�('& '%)!",'&>

�(��13 2���� " *.D83������� �3�3 A���������� �3�3 �M�A �3 ������ �3 B ������ �3

@*CCCE �0'&��!,��� ')� ' (0'&��!,��� ')'&!2$� �)0�%�(

�)�!(0�&�'& ��&& #"!&� �"'(�!) �) ��("!3 +$ ��������$ %� *+CJ**:3

������ �3 7���O �3�3 B 7���� �3�3 @*CCCE A"�� "'���'&>,���'(�� !=��'(��� ��� �','2� �) (0� ,��0')�1, !

�0'&��!,��� (�"'(!2�)��/3 ���$ ���$ ( D8-JD8D3

����� �3 ����O �3�3 ������� �3 �� ��3 @-+++E �$(!�"�)�

1��"�(�� �)1$&�)>&�<� 2"!5(0 '�(!">� 1(�,$&'(�1 ��� <�)'1�>��#�)��)( ,�(!2�)�� � ��(1 �) 0$,') #"�,�(��� )�$"!��(!>

��",'& ($,!";,��$&&!%&'1(!,'3 ��$ +$ *��$ � DHHJD8:3

����� �3 B ���� 73 @*CCDE �)2�!2�)�1�1 �) ,'&�2)')( 2&�!,'13'�� ( ..CJ.:H3

������� �3�3 ���� �3�3 A������� �3M3 B � �M� A3�3 @-+++E

�)'&2�1�� � ��( ! (0'&��!,��� !) �) &',,'(!"/ #'�)3 (��$

+$ ��������$ �) CHJ*+.3����� �3 @-+++E �)(�')2�!2�)�� �("'(�2��1 ')� '2�)( �) �&�)��'&

�"�'&13 *������� ( @�$##&3 *E -+J-H3

��7���� �3�3 ��M��M �3�3 ����M��� �3 ������� �3�3

���� �373 B ������ �3 @*CC8E �� �"�)(�'& "�2$&'(�!) %/ (0'&��!>,���')���=',�('1!)'! �/(!<�)��=#"�11�!)�)0$,')#�"�#0>

�"'& %&!!� ,!)!)$�&�'" ��&&13 ���������������� %& **J-+3

������>������� �3 A�����>�������� �3 ����� �3 �� ��3 @*CC6E�0'&��!,��� ')� �(1 ,�('%!&�(�1 0'�� )! � ��( !) 0$,')

&/,#0!�/(� #"!&� �"'(�!)3 ��3 ����$ �����$ �����$

*.J*H3

�� �� M3 � ��M�� �3 M���M���� �3 B 7��������� �3 @-+++E�0'&��!,��� �)0�%�(1 ')2�!2�)�1�1 �) �,%"/!�� %!���1 %/ (0�

2�)�"'(�!) ! 0/�"!=/& "'���'&13 ��$ +$ �����$ (� *D*J*D83

��M����� �3�3 ����M� � �3 7�M����� �3 ����� �3 B

�7����������� �3 @*CCDE �)0�%�(!"/ � ��(1 ! (0'&��!,���!) ��&&$&'" #"!&� �"'(�!) �)�!)�$"�'& ���,' ')� ,/�&�)

#0'2!�/(!1�1 �$"�)2 �'"&/ 5'&&�"�') ��2�)�"'(�!)3 ����

����������$ �) :*DJ:*C3����M�� �3 ��M�� �3 ������� �3 �� ��3 @*CCCE �)(�($,!" '�(���(/

! (0'&��!,��� �) "� "'�(!"/ ,$&(�#&� ,/�&!,'3 �$ (�$

+$ ���$ %% *D6DJ*DH*3

���� � �373 ����� �3�3 ��������� �3�3 ���� �3�3 B���� �3�3 @*CCCE � ��( ! (0'&��!,��� !�("�!(��� ')�

#"��)�1!&!)� !) (0� ,�2"'(�!) ')� #"!&� �"'(�!) ! ��� ��&&1

�) ��("!3 %���$ (��$ .��$ ) :8.J:C+3

����M��� �3�3 � ��� �3�3 B A������� �3�3 @-+++E ���0')�1,! '�(�!) �) (0'&��!,��� (�"'(!2�)�1�13 /������$ ��������$

() *:8CJ*:CC3

����M��� �3�3 B A������� �3�3 @-+++E M/#!(0�1�1F (0'&��!,���

�,%"/!#'(0/>#"!#!1�� ,��0')�1, ! '�(�!)3 0�������� � *8CJ*CD3

�M��� �3 ������� 3 B �� ���� �3 @-+++E �=#"�11�!) !

'�0�1�!) "���#(!"1 !) "'( &�,% %$� ��&&1 ')� "�1$&(1 ! ("�'(,�)( 5�(0 ' (0'&��!,��� ��"��'(���3 2��� -��$ �� *..J*:*3

������ �3 ��M���� �3�3 � ��� �3�3 ���� �3 �O�������� �3�3 B

���� �3 @*CC.E �"�'(,�)( ')� #"���)(�!) ! "'( 2&�!%&'1(!,'

%/ �,,$)!2�)�� �6 ��&&1 �=#"�11�)2 ')(�1�)1� �)1$&�)>&�<�2"!5(0 '�(!" � ���3 -������ "() C:JCH3

*$ ������� �� �$

*+: � -++- �&'�<5�&& ����)�� �(� ��������� +���� �� (��������� �������� �� CCJ*+: