5. NEFROPATIA DIABETICĂ - de Medicina...Retinopatia. Glomeruloscleroza diabetică se asociază cu...

  • Published on
    09-Feb-2018

  • View
    213

  • Download
    1

Preview:

Transcript

  • 1

    5. NEFROPATIA DIABETIC

    I. Definiie. Epidemiologie

    Nefropatia diabetic (ND) este o boal renal cronic, progresiv, care apare la

    aproximativ 1/3 dintre pacienii cu diabet zaharat (DZ). Substratul histologic caracteristic

    este glomeruloscleroza diabetic. Clinic se manifest prin proteinurie, HTA i reducerea

    progresiv a funciei renale.

    ND este prima cauz de insuficien renal cronic terminal (IRCT) n rile

    occidentale, constituind 30-40% din cazurile incluse n programele de terapie de supleere renal.

    Dintre acestea, 70-90% au DZ de tip 2. n ultimii ani se constat o cretere rapid, ca numr absolut i ca procent, a pacienilor diabetici n

    centrele de dializ (cu cca. 10-15% pe an), ceea ce se explic prin: 1) creterea global a prevalenei DZ tip 2

    (de 4 ori n ultimii 40 ani), ca urmare a mbtrnirii populaiei globului i a creterii prevalenei obezitii, 2)

    creterea duratei de supravieuire a pacienilor cu DZ tip 2, datorit progreselor medicinii i 3) creterea

    capacitilor de dializ n rile dezvoltate.

    II. Factori de risc

    Riscul apariiei i progresiei ND la pacienii cu DZ depinde de mai muli factori:

    1. Factori genetici S-a constatat c:

    ND se dezvolt doar la 30-40% dintre diabeticii cu > 20 ani de evoluie;

    ND apare la unii pacieni cu un control glicemic aparent bun, dar adesea nu apare la pacieni ce au

    evoluat mult timp cu hiperglicemie sever;

    Multe studii au demonstrat agregarea familial a ND;

    Pacienii cu DZ au un risc de 3-5 ori mai mare de a face ND dac au un frate cu ND;

    Pacienii cu DZ (1 i 2) care au un printe hipertensiv (diabetic sau nu) au un risc de 3 ori mai mare

    de a face ND dect cei cu prini normotensivi;

    Prevalena ND la pacienii cu DZ 2 n SUA este de pn la 6 ori mai mare la negri, hispanici i

    amerindieni dect la albii non-hispanici.

    2. Durata evoluiei DZ. Nefropatia diabetic apare dup aprox. 10-15 ani de evoluie a

    DZ, att n DZ 1 ct i n DZ 2. (Dar DZ 2 este de regul depistat dup 5 10 ani de la

    debutul su real, deci ND poate fi prezent chiar la data depistrii DZ 2 !).

    3. Controlul glicemic. Nivelul HbA1c se coreleaz direct cu incidena proteinuriei la

    pacienii cu DZ. Numeroase studii experimentale i clinice au demonstrat c un control

    glicemic bun reduce incidena i rata progresiei ND.

  • 2

    4. Hipertensiunea arterial. n timp ce pacienii cu DZ 1 dezvolt HTA dup apariia

    ND, aproape jumtate dintre pacienii cu DZ 2 sunt hipertensivi la data diagnosticrii

    diabetului. Prezena HTA, att sistolice, ct i diastolice, crete semnificativ riscul apariiei

    proteinuriei i viteza deteriorrii funciei renale.

    5. Fumatul. Marii fumtori au un risc dublu de a face DZ 2. De asemenea, fumatul

    crete riscul de apariie a proteinuriei la pacienii diabetici i accelereaz progresia ND ctre

    stadiul terminal.

    6. Dislipidemia. Hipercolesterolemia accelereaz progresia ND.

    7. Proteinuria nu este numai un marker al afectrii renale, dar i un factor care

    accelereaz declinul funciei renale. Nivelul proteinuriei se coreleaz cu viteza reducerii RFG.

    Pacienii cu o proteinurie > 2,5 g/24 ore au un risc de aproape 4 ori mai mare de ajunge la

    IRCT dect cei cu proteinuria < 2,5 g/24 ore.

    8. Retinopatia. Glomeruloscleroza diabetic se asociaz cu retinopatia diabetic n

    aproape 100% din cazuri n DZ 1 i n 70% n DZ 2. Prezena retinopatiei crete de 2 4 ori

    riscul de IRCT.

    III. Patogenez

    Patogeneza ND este complex, implicnd factori genetici, hemodinamici, metabolici

    i hormonali.

    1. Factori genetici gena enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) genotipul DD se asociaz cu o activitate

    plasmatic crescut a ECA, cu un risc crescut de apariie a ND, cu o progresie mai rapid a ND, precum i

    cu un efect renoprotector mai redus al IECA;

    gena apoE pacienii cu DZ 2 i alele e3 i e4 au un risc dublu de a face ND fa de cei cu

    alela e2;

    gena transportorului de glucoz GLUT-1 varianta Xba1 a fost asociat cu incidena crescut

    a ND la pacienii cu DZ 2;

    genele HLA a fost raportat o cretere de 2 ori a riscului de microalbuminurie la pacienii cu

    HLA A2, n timp ce HLA DR3 i DR4 se ntlnesc mai rar la pacienii cu ND.

    2. Factori hemodinamici

    2.1. HTA sistemic cronic induce arterioscleroz (inflamaie, proliferarea celulelor

    musculare netede i fibroz la nivelul arterelor i arteriolelor renale) i scleroz glomerular,

    ca urmare a creterii presiunii intraglomerulare.

  • 3

    2.2. Hiperperfuzia i hiperfiltrarea glomerular au fost descrise n ND la debut, att

    n DZ 1, ct i n DZ 2. Aceste modificri funcionale sunt predictive pentru apariia

    ulterioar a proteinuriei. n patogeneza hipertensiunii glomerulare intervin mai muli factori:

    factori care induc vasodilataia arteriolei aferente: hiperglicemia, produii de glicozilare, factorul

    atrial natriuretic, oxidul nitric, hormoni (glucagonul, GH, IGF-1);

    factori care induc vasoconstricia arteriolei eferente: angiotensina, PG vasoconstrictoare;

    ali factori: sistemul protein-kinazei C, creterea reabsorbiei Na+ (prin sistemul transportor Na+-

    H+), sistemul kininelor, hipoxia tisular.

    Creterea presiunii intraglomerulare se manifest prin creterea RFG. Creterea RFG a

    fost constatat att la debutul diabetului (cu 30-40%), ct i, tranzitoriu, n perioadele de

    dezechilibru glicemic.

    Hipertensiunea intraglomerular determin:

    stress hemodinamic, care stimuleaz creterea sintezei de componente ale matricei

    extracelulare (colagenul, fibronectina) i de factori de cretere (TGF-beta, angiotensina) de

    ctre celulele endoteliale i mezangiale;

    depunerea mezangial de Ig i C, cu rol pro-inflamator i mitogen;

    denudarea endoteliului, cu expunerea colagenului subiacent, aderarea i agregarea

    plachetar, activarea inflamaiei;

    lezarea epiteliului podocitar, ducnd la rupturi, necroze i sinechii glomerulo-

    capsulare;

    proteinurie proteinele filtrate sunt reabsorbite la nivelul tubului proximal,

    determinnd inflamaie interstiial.

    3. Hiperglicemia

    Hiperglicemia cronic este toxic pentru rinichi, prin mai multe mecanisme, dintre

    care cele mai importante sunt:

    Glicozilarea neenzimatic i enzimatic a proteinelor. Glicozilarea neenzimatic

    cuprinde un lan de reacii spontane non-enzimatice ntre glucoz i grupele amino-terminale

    ale proteinelor, care duc la apariia produilor finali de glicozilare avansat (AGE).

    Interaciunea dintre AGE i receptorii specifici la nivelul membranei celulelor mezangiale

    activeaz factorul nuclear NF-B i sistemul PKC, ceea ce are ca efecte: creterea sintezei i

  • 4

    depunerii de matrice mezangial, stimularea proliferrii celulare, creterea permeabilitii

    vasculare i creterea sintezei de citokine (n special TGF-beta).

    Metabolizarea intracelular a excesului de glucoz pe calea aldozo-reductazei, cu

    formarea de sorbitol care determin creterea osmolaritii intracelulare, inhibarea captrii

    inozitolului i reducerea formrii mioinozitolului intracelular, creterea sintezei de TGF-beta

    n celulele mezangiale.

    Metabolizarea glucozei pe calea hexozaminelor. Pe aceast cale, glucoza este

    transformat n fructozo-6-fosfat i apoi n glucozamino-6-fosfat i alte glucozamine, care

    induc creterea sintezei de matrice extracelular i au efect pro-inflamator (sintez de TGF-

    beta, PAI etc).

    Activarea sistemului protein-kinazei C (PKC), care determin, la rndul su, o

    cascad de reacii intracelulare, dintre care cele mai importante sunt: creterea sintezei de

    componente ale matricei extracelulare, n special colagen IV, stimularea creterii i

    diferenierii celulare mezangiale, inhibarea ATP-azei Na-K, stimularea sintezei de TGF-beta

    i VEGF.

    4. Factori hormonali

    Sistemul renin-angiotensin-aldosteron (SRA). Componentele SRA (renina,

    angiotensina II) la pacienii diabetici sunt, de regul, sczute sau normale n plasm, dar

    crescute intrarenal. Hiperglicemia de lung durat stimuleaz producia de angiotensin II

    (AT II) de ctre celulele mezangiale. AT II contribuie la progresia leziunilor renale, att prin

    efectele sale vasoconstrictoare, ct i prin efecte proinflamatorii i mitogene: stimuleaz

    proliferarea celulelor musculare netede vasculare, a celulelor mezangiale i a limfocitelor T i

    producia unor factori de cretere (TGF-beta, FGF). Inhibitorii SRA (IECA i ARA2) au un

    efect nefroprotector n ND. Endotelina (ET) este cel mai puternic vasoconstrictor natural cunoscut. Este sintetizat, n principal, de

    celulele endoteliale. Induce vasoconstricie att pe arteriola aferent, ct i pe cea eferent, n mod egal; ca

    urmare, scade FPG, fr a modifica presiunea intraglomerular. Unele studii pe animale au artat c endotelina

    contribuie la progresia bolii renale, prin efectul su mitogenic.

    Prostaglandinele (PG) sunt substane vasoactive, sintetizate din acidul arahidonic, sub aciunea COX.

    PG au efecte vasodilatatoare (prostaciclina) sau vasoconstrictoare (Tx). Tromboxanul ar putea fi implicat n

    patogeneza ND, prin efectele sale pro-trombotice i mitogene. Prostaciclina moduleaz aciunile

    vasoconstrictoare i antinatriuretice ale AT II i intervine ca mediator al inflamaiei.

    Oxidul nitric (NO) este un radical liber cu aciune vasodilatatoare intens, sintetizat din L-arginin, sub

    aciunea NO-sintetazei, n principal de ctre celulele endoteliale. A fost evideniat o expresie crescut a NOS la

  • 5

    nivelul arteri

Recommended

View more >