Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSITATEA DIN ORADEA
FACULTATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
REZUMAT TEZĂ DE DOCTORAT
CORELAȚII ÎNTRE RETINOPATIA DIABETICĂ ȘI ATEROSCLEROZA
SUBCLINICĂ OBIECTIVATĂ PRIN GROSIMEA INTIMĂ-MEDIE ÎN
DIABETUL TIP 2
DOCTORAND: DR. TOMINA POPESCU
COND. ȘTIINȚIFIC: PROF. UNIV. DR. AUREL BABEȘ
ORADEA
2009
1
Cuprins
Introducere.................................................................................................................2
Partea generală
Ateroscleroza în diabet...............................................................................................3
Retinopatia
diabetică.....................................................................................................................4
Posibile corelații între ateroscleroza obiectivată prin raportul intimă-medie și
retinopatia diabetică...................................................................................................5
Partea specială
Material și metodă.....................................................................................................6
Rezultate și discuții
Studiul 1
Evaluarea prezenței retinopatiei diabetice precum și a gradelor de severitate a
acesteia și stabilirea corelațiilor cu factorii de risc cardio-
vascular......................................................................................................................8
Studiul 2
Evaluarea prezenței aterosclerozei subclinice prin determinarea grosimii intimă-
medie; stabilirea corelațiilor cu factorii clasici de risc cardio-vascular, precum și cu
prezența și severitatea retinopatiei...........................................................................12
Studiul 3
Evaluarea riscului cardiovascular global utilizând UKPDS Risk Engine; stabilirea
corelațiilor cu prezența si severitatea retinopatiei....................................................15
Concluzii..................................................................................................................16
Importanța teoretică a lucrării..................................................................................19
Importanța practică a lucrării...................................................................................19
Cuvinte cheie
diabet zaharat, grosime intimă-medie, retinopatie diabetică, ateroscleroză, risc
cardiovascular.
2
Introducere
Teza prezentată abordează posibilele corelații existente între complicațiile
macro și microvasculare în diabetul de tip 2, un subiect foarte dezbătut la nivel
internațional , cu rezultate contradictorii.
Prevalența mortalității și a morbidității cardiovasculare în diabet este
deosebit de crescută, depășind-o pe cea din populația generală. O explicație a
acestui fenomen ar fi creșterea riscului cardiovascular global precum și a celui
specific, conferit de insăși prezența diabetului (1).
Bolile cardiovasculare și diabetul reprezintă deci cele mai importante cauze
de mortalitate la nivel mondial, care continuă să prezinte o creștere îngrijorătoare,
în ciuda numeroaselor studii care arată o reducere substanțială a riscului prin
simpla prevenție primară (modificarea stilului de viață) (2).
Diabetul reprezintă o aglomerare de factori de risc cardiovascular ce
contribuie la accelerarea procesului aterosclerotic, a bolii macrovasculare, adesea
prezentă cu mulți ani înainte de debutul clinic al diabetului.
În privinţa complicaţiilor diabetului, acesta reprezintă cea mai importantă
cauză de insuficienţă renală în ţările dezvoltate, fiind responsabil de uriaşele costuri
legate de dializă, iar retinopatia diabetică reprezintă principala cauză de orbire la
persoanele lucrătoare (20-65 de ani) în ţările industrializate. Estimativ, la nivel
mondial peste 2,5 milioane de persoane sunt afectate de retinopatie. Complicaţiile
macrovasculare fac ca persoanele cu diabet sa aibă o durată de viaţă cu aproximativ
5-10 ani mai mică decât a celor fara diabet.
Există dovezi tot mai substanţiale că atât complicaţiile diabetice
microvasculare, cât şi cele macrovasculare se datorează aceloraşi mecanisme
fiziopatologice. Acest lucru explică de ce microangiopatia se asociază de multe ori
cu macroangiopatia, ambele fiind corelate cu mortalitatea în diabet (3, 4).
Diabetogeneza este un proces continuu și progresiv, care precede cu mulți
ani diagnosticul diabetului zaharat de tip 2. Este o stare caracterizată în esență prin
insulinorezistență cu sau fără disfuncție beta-celulară.
3
Pe fondul unei predispoziții genetice poligenice acționează factorii câștigați,
cum ar fi alimentația hipercalorică și sedentarismul. Rezultatul inițial este o
acumulare de țesut gras ectopic și disfuncțional, localizat in special intraabdominal,
dar și în mușchi. Acest țesut gras ectopic secretă un exces de substanțe
proinflamatorii și AGL, declanșând inflamația cronică subclinică și stresul oxidativ
și deci accelerând ateroscleroza.
Pe de altă parte, deși retinopatia diabetică reprezintă un semn specific de
afectare microvasculară în diabet, nu este încă clar demonstrat în ce măsură poate
deveni un predictor al afectării macro-vasculare, existând puține studii în domeniu,
iar datele obținute fiind contradictorii (5, 6).
Studiile efectuate până acum la nivel internațional nu au reușit sa dea un
răspuns satisfăcător la această problemă. Mecanismul exact prin care modificările
retiniene pot fi corelate sau nu cu modificările macrovasculare un este încă
elucidat.
Numeroasele dispute la nivel internațional în această privință fac necesară
derularea mai multor studii. Lipsa de concordanță între diferitele studii, chiar după
ajustarea factorilor clasici de risc, precum și evidenta legatură între retinopatie și
afectarea macrovasculară, chiar demonstrată în grade diferite de către cercetători
diferiți, ridică problema găsirii căilor patogenice care pot sa explice aceste aspecte.
Consider deci necesară această lucrare, în contextul disputelor existente
încă la nivel internațional asupra unei teme care ne poate rezerva încă mari surprize
în viitor.
Teza de față este structurată în două părți, o parte generală, având trei
capitole, și cercetarea personală, cu rezultatele, discuțiile și concluziile studiului
efectuat, respectiv importanța teoretică și practică a lucrării.
Partea generală
Ateroscleroza în diabet
Ateroscleroza accelerată este responsabilă pentru majoritatea deceselor
pacienţilor cu diabet. Pacienţii cu diabet zaharat tip 2 au un risc de a dezvolta
4
ateroscleroză de patru ori mai mare faţă de indivizii sănătoşi, risc legat de
coexistenţa dislipidemiei, hipertensiunii, statusului oxidativ, disfuncţiei
endoteliale, hiperglicemiei, insulinorezistenţei (7, 8). De asemenea, există o serie
de studii care au arătat că pacienţii cu diabet zaharat prezintă un risc de mortalitate
cardiovasculară de trei ori mai mare decât pacienţii nediabetici (9).
Creşterea riscului relativ este mai mare la femei decât la bărbaţi, acestea
pierzând se pare protecţia cardiovasculară din perioada premenopauză. Pe baza
recentelor dovezi aduse de Haffner, că pacienţii cu diabet au aceelaşi risc de infarct
miocardic ca şi pacienţii fără diabet care au suferit deja un infarct, diabetul a fost
desemnat echivalent de ateroscleroză şi deci de boală cardiovasculară (10).
În contrast cu complicaţiile microvasculare, patogenia bolii macrovasculare
nu e determinată de hiperglicemie, după cum au arătat date din UKPDS (11).
Pentru o creştere a HbA1c de la 5,5% la 9,5%, există o creştere de aproape zece ori
pentru end-point-urile microvasculare şi de doar două ori pentru boala
macrovasculară.
Dacă hiperglicemia nu e determinantul major al bolii cardiovasculare, s-a
pus problema celorlalţi factori de risc asociaţi în cadrul sindromului dismetabolic.
San Antonio Heart Study a demonstrat că insulinorezistenţa creşte riscul de
boală cardiovasculară de aprox. 2,5 ori, ceea ce nu e surprinzător. Cu adevărat
surprinzător a fost faptul ca după ajustarea a 11 factori de risc cunoscuţi, dintre care
amintim LDL, HDL, TG, TA sistolică, fumatul, subiecţii insulinorezistenţi
prezentau încă un risc de două ori mai mare de boală cardiovasculară (12). Acest
lucru sugerează importanţa insulinorezistenţei în constelaţia factorilor de risc
cardiovascular.
Ateroscleroza rămâne în esenţă o boală multifactorială, cu mecanisme
insuficient înţelese, determinată atât de factori genetici cât şi de factori de mediu,
cu implicaţii la nivel de sănătate publică.
Retinopatia diabetică
Retinopatia diabetică poate fi definită ca fiind alterarea sistemului
microvascular al retinei datorită hiperglicemiei prelungite (13). Putem spune că
5
reprezintă cea mai importantă complicaţie pe termen lung a diabetului,
microangiopatia retiniană constituind unul din primele semne de afectare vasculară.
Afectează atât pacienţii cu diabet zaharat tip 1, cât şi pacienţii cu diabet zaharat tip
2, şi netratată la timp duce la pierderea vederii (14).
Există de asemenea câteva studii care au arătat că pacienţii cu retinopatie
diabetică au o rată de supravieţuire mai mică, lucru atribuit asocierii complicaţiilor
cardio-vasculare (15).
Prevalenţa retinopatiei diabetice variază foarte mult în funcţie de populaţia
studiată . Retinopatia background este aproape universală după 20 de ani de durată
a diabetului, în timp ce retinopatia diabetică proliferativă afectează 70% dintre
pacienţii cu DZ tip 1 după 30 de ani de durata a diabetului (16).
Patogeneza exactă a retinopatiei diabetice nu este încă pe deplin cunoscută.
Evoluția cunoștințelor noastre asupra mecanismelor exacte la nivel intra și
extracelular rămâne încă departe de adevăr, cu toate eforturile făcute în ultimii ani.
O limitare majoră a înțelegerii mecanismelor care duc la complicațiile
microvasculare este faptul că nu se cunoaște secvența exactă a alterărilor și
modificărilor la nivel individual. Un control glicemic bun este în majoritatea
cazurilor dificil de obținut, iar complicațiile microvasculare apar în unele cazuri
chiar în cazul instituirii precoce a insulinoterapiei. Există chiar studii care arată ca
și în cazurile în care se obține totuși un control metabolic satisfăcător,
hiperglicemia intermitentă poate fi mai dăunătoare decât hiperglicemia constantă
pentru homeostazia intracelulară.
Deși controlul metabolic rămâne principalul scop în tratamentul diabetului
zaharat, o înțelegere cât mai exactă a căilor patogenice care duc la instalarea
complicațiilor microvasculare va deschide era unor noi terapii capabile să
împiedice apariția sau să stopeze evoluția acestora.
Posibile corelații între ateroscleroza obiectivată prin raportul intimă-
medie și retinopatia diabetică
6
De-a lungul timpului, au existat mai multe încercări de a stabili existența
unor corelații între dezvoltarea retinopatiei comparativ cu cea a aterosclerozei la
persoanele cu diabet, rezultatele fiind neconcludente.
Această inconsistență a diferitelor studii rezultă probabil din faptul că
ateroscleroza se instalează încă din copilărie și poate evolua mult timp înaintea
instalării diabetului; pe de altă parte, ambele afecțiuni au oarecum căi patogenice
comune și cel puțin teoretic ar trebui sa se dezvolte în paralel, diferența fiind doar
de timpul cât acționează în plus hiperglicemia, față de factorii clasici de risc cardio-
vascular.
Problematica unor eventuale corelații e mult mai complexă decât pare,
depinzând probabil nu numai de hiperglicemie, tensiune arterială, fumat, obezitate,
dislipidemie, cât și de așa-zisul « teren genetic », de vârsta instalării diabetului, de
nivelul aterosclerozei la momentul instalării diabetului, de perioada de la debutul
propriu-zis al hiperglicemiei și până la diagnosticarea ei, etc.
În fapt, asocierea între retinopatie și ateroscleroză pare sa fie mult mai
puternică decât este raportată, având în vedere că atât ateroscleroza, cât și
retinopatia reprezintă un risc crescut de mortalitate la persoanele cu diabet (17).
Mecanismul exact prin care modificările retiniene pot fi corelate sau nu cu
modificările macrovasculare un este încă elucidat. Numeroasele dispute la nivel
internațional în această privință fac necesară derularea mai multor studii. Lipsa de
concordanță între diferitele studii, chiar după ajustarea factorilor clasici de risc,
precum și evidenta legatură între retinopatie și afectarea macrovasculară, chiar
demonstrată în grade diferite de către cercetători diferiți, ridică problema găsirii
căilor patogenice care pot sa explice aceste aspecte.
7
Partea specială
Material și metodă
Am selectat 100 de pacienți cu diabet zaharat tip 2, aflați în evidența
Spitalului Clinic C.F. Craiova, care au fost urmariți pe o perioadă de un an (2008).
Aceși pacienți au răspuns solicitării de a veni regulat la controale și au acceptat o
evaluare clinică și paraclinică complexă. Clinic, am urmărit antecedentele
personale fiziologice și patologice, istoria familială de boli metabolice și
cardiovasculare, stilul de viață, greutate, înălțime, circumferință abdominală,
tensiune arterială, medicație antihipertensivă sau hipolipemiantă. Paraclinic am
determinat profilul lipidic complet, HbA1c, acidul uric. Fiecărui pacient i s-a
efectuat o examinare oftalmologică complexă prin biomicroscopia fundului de ochi
și retinofotografie unde a fost cazul. . Retinopatia diabetică a fost evaluată și
clasificată conform scalei propusă de studiul Early Treatment for Diabetic
Retinopathy (18). La fiecare din pacienții lotului studiat s-a determinat valoarea
grosimii intimă-medie, prin ultrasonografie în modul 2B, de către un ecografist
experimentat în Doppler vascular.
Toate determinările, atât clinice cât și paraclinice, au fost făcute periodic
(trimestrial) de-alungul anului 2008, iar valorile utilizate în cadrul acestei lucrări
reprezintă media celor patru determinări.
Am calculat riscul cardiovascular la fiecare pacient utilizând UKPDS Risk
Engine, care furnizează informații despre riscul unei persoane cu diabet, fără boli
cardiovasculare cunoscute, de a face evenimente coronariene non-fatale și fatale,
precum si accidente vasculare fatale și non-fatale, cu un interval de confidență de
95% (19). La pacienții luați în studiu am estimat riscul pe o perioadă de 10 ani.
Rezultatele cercetării personale prezentate în cadrul acestui capitol se referă
deci la un studiu de tip observațional asupra unui lot de 100 de pacienți cu diabet
zaharat de tip 2, cu sau fără retinopatie diabetică.
Caracteristicile clinico-biologice ale lotului studiat sunt redate în tabelul 1
8
Tabel 1 Caracteristicile clinico-biologice ale lotului studiat
Variabila Retinopatie absentă Retinopatie prezentă
Sex B (%) 27 (46.6%) 25 (59.5%)
Maculopatie (%) 0 (0%) 16 (38.1%)
Plăci de aterom (%) 9 (15.5%) 21 (50.0%)
Fumător (%) 12 (20.7%) 21 (50.0%)
Hipertensiv (%) 40 (69.0%) 41 (97.6%)
Trat antihipertensiv (%) 36 (62.1%) 39 (92.9%)
Statina (%) 37 (63.8%) 26 (61.9%)
Fibrat (%) 11 (19.0%) 8 (19.0%)
Vârsta 60.69±8.79 61.38±7.99
Vechime diabet (ani) 6.00 (3.00-9.00) 10.00 (4.00-12.25)
Colesterol total (mg/dl) 199.84±45.73 223.05±42.39
TG (mg/dl) 148.00 (105.00-218.50) 160.00 (118.75-192.00)
HDL (mg/dl) 48.64±14.70 38.95±12.46
LDL (mg/dl) 117.33±45.35 152.29±42.46
Acid uric (mg/dl) 5.42±1.48 5.77±1.51
HbA1c 6.52±0.70 7.46±1.35
IMT (mm) 0.83±0.08 0.91±0.07
TA sistolică (mm Hg) 138.33±16.74 145.76±16.74
TA diastolică (mm Hg) 83.64±9.13 89.12±8.70
BMI (kg/m2) 30.33±4.48 29.20±3.65
Circumferința
abdominală (cm) 100.17±10.79 98.19±12.69
Risc chd 13.25 (7.96-22.40) 27.00 (18.70-34.10)
Fatal chd 8.15 (4.1-12.53) 18.20 (11.03-23-80)
Stroke 6.45 (3.78-10.75) 12.00 (7.10-17.00)
Fatal stroke 1.00 (0.50-1.68) 1.90 (1.00-2.65)
9
Analiza statistică a datelor a fost efectuată cu ajutorul programului SPSS
17.0. Compararea mediilor între două grupuri s-a făcut folosind testul t al lui
Student pentru loturile ce provin din distribuţii normale sau testul nonparametric
Mann-Witney U atunci când presupunerea distribuţiei normale nu a fost plauzibilă.
Pentru compararea mediilor între trei sau mai multe grupuri s-a folosit testul de
analiză a varianţei (ANOVA) pentru variabilele distribuite normal, respectiv testul
nonparametric Kruskal-Wallis în cazul variabilelor fără distribuţie normală. În
cazul tuturor testelor folosite s-a calculat probabilitatea bilaterală (two-tailed) de
respingere a ipotezei nule.
Rezultate și discuții
Studiul 1 Evaluarea prezenței retinopatiei diabetice precum și a
gradelor de severitate a acesteia și stabilirea corelațiilor cu factorii de risc
cardio-vascular.
Am analizat prezența și severitatea retinopatiei diabetice la lotul studiat și
am stabilit corelații cu prezența factorilor de risc cardiovascular clasici, făcând
comparație statistică.
Rezultatele generale ale lotului studiat se regăsesc în tabelul 2.
Tabelele prezintă valorile medii și deviațiile standard. În cazul variabilelor
nominale, datele sunt exprimate în procente.
Tabel 2 Variabilele loturilor studiate funcție de severitatea retinopatiei
Retinopatie diabetică
Variabila Absentă Neproliferativă Proliferativă
P
(2-
tailed)
Sex B (%) 27 (46,6%) 19 (54,3%) 6 (85,7%) 0,162
Vârsta (ani) 60,69±8,79 61,71±7,95 59,71±8,60 0,785
Vechime diabet 6,53±4,55 8,31±5,24 13,86±7,67 0,019
10
După cum se observă, severitatea retinopatiei diabetice a corelat cel mai
puternic cu grosimea intimă-medie, cu prezența plăcilor de aterom, cu echlibrul
metabolic evaluat prin HbA1c și cu statusul de hipertensiv și de fumător. Nu am
găsit corelații între prezența sau severitatea retinopatiei diabetice și sex, deși se
observă o ușoara predominență la sexul masculin, dar fără semnificație statistică.
Nu există diferențe semnificative statistic între media vârstei la lotul fără
retinopatie comparativ cu lotul cu retinopatie. Vechimea diabetului la lotul fără
retinopatie a fost de 6.00 (3.00-9.00) ani, semnificativ statistic mai mică decat la
lotul cu retinopatie 10.00 (4.00-12.25) ani. HbA1c a prezentat o valoare medie de
(ani)
Colesterol (mg/dl) 199,84±45,73 221,89±42,39 228,86±45,26 0,038
TG (mg/dl) 172,53±104,53 178,03±114,33 188,14±111,66 0,855
HDL (mg/dl) 48,64±14,70 38,14±12,54 43,00±12,08 0,001
LDL (mg/dl) 117,33±45,35 153,44±41,64 146,71±49,40 0,001
Acid uric (mg/dl) 5,42±1,48 5,57±1,37 6,79±1,86 0,072
HbA1c 6,52±0,70 7,64±1,35 6,60±1,04 0,000
IMT (mm) 0,83±0,08 0,90±0,08 0,93±0,04 0,000
Plăci de aterom
(%) 9 (15,5%) 16 (45,7%) 5 (71,4%) 0,000
Fumător (%) 12 (20,7%) 16 (45,7%) 5 (71,4%) 0,003
TA sistolică (mm
Hg) 138,33±16,74 144,71±16,78 151,00±16,75 0,065
TA diastolică (mm
Hg) 83,64±9,13 88,14±7,64 94,00±12,41 0,004
Hipertensiv (%) 40 (69,0%) 34 (97,1%) 7 (100%) 0,001
IMC (kg/m2) 30,33±4,48 29,44±3,90 28,02±1,70 0,294
Circ. abdominală
(cm) 100,17±10,79 98,03±13,61 99,00±7,05 0,691
11
6,51±0,70 la cei fără retinopatie și de 7,46±1,35 la cei cu retinopatie, cu un
p=0,000, înalt semnificativ statistic. Semnificația statistică se menține la aceeași
valoare și în cazul severității retinopatiei, deși valoarea HbA1c înregistrează o
ușoară ameliorare la cei cu retinopatie proliferativă (6,60±1,04) versus cei cu
retinopatie neproliferativă (7,64±1,35), fapt ce confirmă cele mai recente date în
privința „memoriei glicemice” (fig. 1).
Fig. 1 Valoarea medie a HbA1c și severitatea retinopatiei diabetice
(p=0,000)
În privința dislipidemiei, atât LDL colesterolul cât și HDL colesterolul au
prezentat corelații înalt semnificative statistic și cu prezența și cu severitatea
retinopatiei diabetice, sugerând că o terapie hipolipemiantă cât mai agresivă și
începută cât mai precoce poate influența evoluția acestei complicații.
Pacienții cu retinopatie diabetică au prezentat o TAS medie de 145,76±16,74
mm Hg, comparativ cu cei fără retinopatie, la care TAS medie a fost de
12
138,33±16,74 mm Hg, cu un p=0,031. Semnificația statistică a fost mult mai mare
în cazul TAD, la care valoarea medie la cei cu retinopatie a fost de 89,11±8,70 mm
Hg, față de cei fără retinopatie, cu o TAD medie de 83,64±9,13 mm Hg, cu
p=0,003. În ceea ce privește severitatea retinopatiei, TAS nu a mai prezentat
semnificație statistică (p=0,45), în timp ce valoarea TAD și-a menținut semnificația
statistică înaltă (p=0,004).
Analiza statistică a relevat o corelație înaltă a fumatului atât cu prezența
retinopatiei, cât și cu severitatea acesteia, cu un p=0,003 în ambele cazuri (fig 2).
Fig. 2 Fumatul corelat cu severitatea retinopatiei diabetice (p=0,003)
Statusul de hipertensiv a corelat înalt semnificativ statistic atât cu prezența cât
și cu severitatea retinopatiei (fig. 3)
13
Fig. 3 Statusul de hipertensiv și severitatea retinopatiei diabetice
(p=0,001)
Pentru a verifica în ce măsură prezența aterosclerozei poate constitui un
predictor specific al complicațiilor microvasculare, respectiv al retinopatiei, am
utilizat un model de regresie logistică în care au fost introduse, pe rând, printr-o
metodă de tip forward, mai multe variabile care au prezentat asociere semnificativă
statistic cu retinopatia, și anume HbA1c, LDL colesterol, HDL colesterol, statusul
de hipertensiv, IMT. În urma analizei de regresie logistică a reieșit că cel mai bun
predictor pentru prezența retinopatiei îl constituie afectarea macrovasculară,
respectiv o valoare crescută a grosimii intimă medie. Pentru o mai buna ilustrare a
acestui fapt am utilizat curba ROC (figura 4).
14
Fig. 4 Curba ROC de testare a sensibilității și specificității
predictorilor retinopatiei
Studiul 2
Evaluarea prezenței aterosclerozei subclinice prin determinarea grosimii
intimă-medie; stabilirea corelațiilor cu factorii clasici de risc cardio-vascular,
precum și cu prezența și severitatea retinopatiei.
15
Am căutat, în cazul lotului luat în studiu, corelațiile între valoarea grosimii
intimă-medie și factorii de risc cardio-vasculari clasici, precum și cu prezența și
severitatea retinopatiei. Am efectuat în cazul IMT analiza multivariată a factorilor
de risc, pentru a stabili determinismul multifactorial al aterosclerozei subclinice
precum și importanța fiecărui factor de risc. Rezultatele sunt redate în tabelul 3.
Tabel 3. Indicii Pearson de corelație între grosimea intimă-medie și alți
factori de risc cardiovascular
Variabila R R² Sig.
(2-tailed)
Vârsta (ani) ,062 0,004 ,540
Vechime
diabet (ani) .282** 0,080 ,005
Colesterol
total (mg/dl) ,110 0,012 ,278
TG (mg/dl) ,032 0,001 ,752
HDL (mg/dl) -,182 0,033 ,071
LDL (mg/dl) ,165 0,027 ,105
Acid uric
(mg/dl) ,065 0,004 ,518
HbA1c (%) .273** 0,075 ,006
TA sistolică
(mmHg) ,040 0,002 ,696
TA diastolică
(mmHg) .209* 0,044 ,037
IMC (kg/m²) ,017 0,000 ,864
Circ.
abdominală (cm) ,079 0,006 ,434
16
Datele obținute au confirmat studiile existente până în prezent, valoarea
medie a IMT crescând semnificativ statistic odată cu vechimea diabetului și cu
valoarea HbA1c. Nu am găsit nicio asociere între valoarea IMT și sex, asociere
citată în literatură, și nici între IMT și vârstă. Explicația posibilă pentru această
lipsă de corelație a valorii IMT cu vârsta constă în faptul că în cazul lotului luat în
studiu a existat un singur pacient în grupa de vârstă peste 80 de ani iar acesta a
prezentat o valoare relativ mică a IMT-ului.
Valoarea tensiunii arteriale sistolice nu a corelat cu valoarea IMT, în timp ce
tensiunea arterială diastolică a prezentat o corelație slabă cu IMT-ul, cu p=0,037.
Lipsa corelației între valoarea IMT și valoarea tensiunii arteriale poate fi explicată
prin faptul ca majoritatea pacienților luați în studiu erau sub tratament
antihipertensiv, cu valori mai mult sau mai puțin controlate, și nu am putut face o
evaluare statistică reală a vechimii hipertensiunii în fiecare caz. Am verificat
existența unei eventuale corelații între IMT și statusul de hipertensiv, definit ca
TAS≥140mm Hg sau TAD≥90 mm Hg sau tratament antihipertensiv, obținând de
acestă dată semnificație statistică, cu un p=0,012 (tabel 4).
Tabel 4 Corelația între statusul de hipertensiv și valoarea IMT
Status Nr. Media
Deviația
standard
Sig.
(2-tailed)
Normotensivi 19 0,825 0,092
IMT (mm)
Hipertensivi 81 0,869 0,083 0,012
Studiind corelația între statusul de fumător și valoarea IMT, am găsit, după
cum era de așteptat, o semnificație statistică înaltă cu p=0,001 (tabel 5), susținând
ideea unei renunțări cât mai precoce la fumat, acesta fiind un factor determinant
major al aterosclerozei la ambele sexe.
17
Tabel 5 Fumatul și grosimea intimă-medie
Este cunoscută dependența IMT de valoarea trigliceridelor sau a HDL
colesterolului, citată in diverse studii. Totuși, în cadrul studiului de față, nu am
găsit nici o asociere între valorile lipidelor și IMT, probabil datorită faptului că
pacienții cu diabet erau fie pe tratament cu statină, fie cu fibrat.
Există mai multe ipoteze propuse pentru a explica dezvoltarea și evoluția
leziunilor aterosclerotice (disfuncția endotelială, inflamația cronică, dislipidemia
diabetică, anomaliile reologice, ale hemostazei, coagulării și fibrinolizei).
Majoritatea acestor mecanisme se regăsesc în cadrul obezității și în specialîn cadrul
obezității abdominale. În cazul lotului luat în studiu, am căutat eventuale corelații
între IMC, circumferință abdominală și grosimea intimă-medie, dar rezultatele
obținute nu au confirmat ipoteza. Nu am găsit asociere statistică între IMT și
obezitate. Explicația constă probabil în faptul că, în cazul lotului luat în studiu,
IMC a corelat înalt semnificativ statistic cu vârsta pacienților, pacienții mai
vârstnici prezentând un indice al masei corporale semnificativ statistic mai mic
decât pacienții mai tineri.
Pentru a determina efectul simultan al diferiţilor factori de risc în asocierea
dintre grosimea intimă-medie și retinopatia diabetică, s-a folosit analiza de regresie
liniară multiplă folosind IMT ca variabilă dependentă și prezenţa retinopatiei ca
principală variabilă independentă. În urma analizei de regresie liniară multivariată
s-a constatat dependenţa înalt semnificativă a IMT de prezenţa retinopatiei
diabetice ca variabilă independentă (beta=0,356; p<0,000) precum şi dependenţa
semnificativă de statusul de fumător (beta=0,189; p=0,043). Vechimea diabetului s-
Status Nr. Media
Deviația
standard
Sig.
(2-tailed)
Nefumători 67 0,841 0,080
IMT (mm)
Fumători 33 0,900 0,084 0,001
18
a situat peste pragul de dependenţă semnificativă (beta=0,163; p=0,075). Pentru
modelul ce include aceste trei marimi coeficientul de determinare ajustat a fost
R²=0,247.
Studiul 3
Evaluarea riscului cardiovascular global utilizând UKPDS Risk Engine;
stabilirea corelațiilor cu prezența si severitatea retinopatiei
Am calculat riscul cardiovascular la fiecare pacient utilizând UKPDS Risk
Engine, care furnizează informații despre riscul unei persoane cu diabet, fără boli
cardiovasculare cunoscute, de a face evenimente coronariene non-fatale și fatale,
precum si accidente vasculare fatale și non-fatale, cu un interval de confidență de
95%, risc calculat pentru o perioadă de 10 ani. Am încercat, în cazul lotului luat în
studiu, să căutam corelațiile existente între riscul cardiovascular pentru evenimente
fatale și nonfatale și prezența sau severitatea retinopatiei diabetice. Rezultatele au
fost net în favoarea acestei asocieri. Astfel, prezența retinopatiei diabetice s-a
corelat înalt semnificativ statistic cu riscul cardiovascular, cu p=0,000 în fiecare
caz, corelație independentă de alți factori de risc.
Semnificația statistică s-a menținut la fel de mare și când am studiat asocierea
dintre severitatea retinopatiei și riscul cardiovascular (tabel 6). Am prezentat în
tabel media și deviația standard a valorii riscului pe grade de retinopatie.
Tabel 6 Severitatea retinopatiei diabetice și riscul cardiovascular
Risc
cardiovascular
Retinopatia
diabetică Nr. Media
Deviatia
Standard
Sig. (2-
tailed)
Absentă 58 16,42 12,72
Neproliferativă 35 27,54 14,02
Proliferativă 7 30,64 16,75
Risc chd
(%)
Total 100 21,31 14,55
0,000
19
Absentă 58 10,34 9,63
Neproliferativă 35 19,71 12,05
Proliferativă 7 21,80 15,28
Fatal chd
(%)
Total 100 14,42 11,87
0,000
Absentă 58 9,20 8,76
Neproliferativă 35 13,08 9,75
Proliferativă 7 18,13 12,43
Stroke (%)
Total 100 11,19 9,66
0,003
Absentă 58 1,39 1,48
Neproliferativa 35 2,08 1,84
Proliferativa 7 3,01 1,85
Fatal
stroke (%)
Total 100 1,75 1,69
0,001
Pe baza noilor metode de analiză statistică, se pare că retina poate furniza
informații independente în privința morbidității și mortalitații cardiovasculare.
Concluzii
1. Prezența și severitatea retinopatiei diabetice nu se corelează cu sexul
pacienților, deși există o ușoară predominență la sexul masculin, dar fără
semnificație statistică (p=0,228)
2. Retinopatia diabetică a corelat semnificativ statistic cu vechimea
diabetului (6,53±4,55 ani la cei fără retinopatie versus 9,24±5,98 ani la cei cu
retinopatie) cu p=0,020, și cu p=0,019 pentru severitatea retinopatiei
3. Echilibrul metabolic la pacienții cu retinopatie a fost mult mai prost
decât la cei fără retinopatie, cu o HbA1c de 7,46±1,35 versus 6,51±0,70 și un
p=0,000, înalt semnificativ statistic. În cazul severității retinopatiei, deși s-a
20
înregistrat o ușoară îmbunătățire a echilibrului metabolic, s-a menținut același p
înalt semnificativ statistic
4. Valoarea colesterolului total la cei cu retinopatie a fost mai mare decât
la pacienții indemni, cu un p=0,011, semnificația statistică pastrându-se, la o
valoare mai mică (p=0,038), și în cazul severității retinopatiei.
5. Atât HDL colesterolul, cât și LDL colesterolul au corelat înalt
semnificativ statistic și cu prezența, și cu severitatea retinopatiei. |Deși ambele
valori au înregistrat ameliorări pe măsura avansării retinopatiei, semnificația
statistică s-a menținut (p=0,000 în cazul LDL colesterolului și p= 0,001 în cazul
HDL colesterolului)
6. Statusul de hipertensiv a corelat înalt semnificativ statistic cu prezența
retinopatiei (p=0,000) și cu severitatea ei (p=0,001). Valoarea tensiunii arteriale
sistolice a corelat semnificativ statistic cu prezența retinopatiei (p=0,031), dar nu și
cu severitatea ei (p=0,065), în timp ce tensiunea arterială diastolică a a corelat înalt
semnificativ statistic atât cu prezența (p=0,03) cât și cu severitatea retinopatiei
(p=0,04)
7. Fumatul s-a dovedit a reprezenta un factor de risc pentru dezvoltarea și
agravarea retinopatiei, fumătorii prezentând retinopatie în procent dublu față de
nefumători (50% vs 20,7%)
8. Grosimea intimă medie și prezența plăcilor de aterom a corelat înalt
semnificativ statistic atât cu prezența (p=0,000), cât și cu severitatea retinopatiei
(p=0,000). Regresia logistică utilizată a demonstrat că cel mai fidel predictor al
retinopatiei a fost valoarea grosimii intimă medie, aratînd o legătură de necontestat
între dezvoltarea aterosclerozei și a complicațiilor microvasculare.
9. Pacienții hipertensivi au prezentat o valoare medie a IMT de 0,869 mm,
semnificativ statistic crescută față de a celor normotensivi, care au avut IMT de
0,825 mm, cu un p=0,012
10. Dislipidemia nu a avut nici o influență asupra grosimii intimă-medie, cu
excepția valorii HDL colesterolului, care a prezentat o ușoară scădere, paralelă cu
creșterea IMT, la limita semnificației statistice (p=0,047)
21
11. Pacienții cu o vechime a diabetului mai mare au avut IMT net crescut,
valoarea acesteia corelând semnificativ statistic cu durata diabetului (p=0,005)
12. Echilibrul metabolic s-a dovedit, de asemenea, a fi foarte important,
valoarea HbA1c corelând înalt semnificativ statistic cu grosimea intimă-medie
(p=0,006)
13. Nici în cazul IMT nu am gasit corelații, în cazul lotului studiat, între
acesta și indicele masei corpului sau circumferința abdominală. Explicația constă
în faptul ca pacienții luați în studiu au prezentat o corelație inversă a IMC cu vârsta,
cei din segmentul de vârsta tânără având un IMC mai mare decât cei vârstnici, cu
p=0,001
14. Ca și în cazul retinopatiei, fumatul s-a dovedit a avea o importanță
deosebită în procesul de ateroscleroză, statusul de fumător corelând înalt
semnificativ statistic cu valoarea IMT. Fumătorii au prezentat o valoare medie a
IMT de 0,90 mm, comparativ cu valoarea de 0,84 mm, găsită la nefumători
(p=0,001)
15. Regresia liniară efectuată pentru IMT ca variabilă dependentă a păstrat
ca valori semnificative statistic vechimea diabetului (p=0,078), fumatul (0,045) și
retinopatia diabetică cu semnificația cea mai puternică (p=0,000)
16. Calculul riscului cardiovascular și corelarea lui cu indicele masei
corpului și cu circumferința abdominală a relevat o descreștere a riscului pe măsura
creșterii IMC, explicată prin repartiția acestuia pe grupe de vârsta (pacienții tineri
au prezentat IMC mai mare decât vârstnicii)
17. Nu s-a constatat nici o corelație între riscul cardio vascular și
administrarea tratamentului hipolipemiant, cu excepția unei ușoare scăderi a
riscului de stroke în cazul pacienților aflați pe terapie cu fibrați (p=0,031), dar fără
a influența riscul de fatal stroke
18. Riscul cardiovascular a corelat înalt semnificativ statistic cu grosimea
intimă-medie pentru afecțiuni coronariene nonfatale (p=0,005) și fatale (p=0,002),
având o semnificașie mai mică pentru stroke (p=0,022), ca și pentru fatal stroke
(p=0,28)
22
19. Pacienții cu retinopatie diabetică au prezentat un risc cardiovascular
înalt semnificativ statistic atât pentru afecțiuni coronariene (p=0,000), cât și pentru
accidente vasculare cerebrale (p=0,001) comparativ cu cei fără retinopatie.
Importanța teoretică a lucrării
După cum se ştie, diabetul afectează la ora actuală 246 de milioane de oameni
la nivel mondial şi se estimează o creştere a prevalenţei până in anul 2025 în jurul
cifrei de 380 de milioane. Această creştere epidemică se referă în special la diabetul
de tip 2, care va reprezenta în jur de 90% din cazuri.
În privinţa complicaţiilor diabetului, acesta reprezintă cea mai importantă cauză
de insuficienţă renală în ţările dezvoltate, fiind responsabil de uriaşele costuri
legate de dializă, iar retinopatia diabetică reprezintă principala cauză de orbire la
persoanele lucrătoare (20-65 de ani) în ţările industrializate. Estimativ, la nivel
mondial peste 2,5 milioane de persoane sunt afectate de retinopatie. Complicaţiile
macrovasculare fac ca persoanele cu diabet să aibă o durată de viaţă cu aproximativ
5-10 ani mai mică decât a celor fără diabet.
Literatura medicală ce abordează complicațiile micro și macrovasculare în
diabet este destul de bogată. Există dovezi tot mai substanţiale că atât complicaţiile
diabetice microvasculare, cât şi cele macrovasculare se datorează aceloraşi
mecanisme fiziopatologice. Acest lucru explică de ce microangiopatia se asociază
de multe ori cu macroangiopatia, ambele fiind corelate cu mortalitatea în diabet.
Lucrarea de față încearca sa efectueze, în partea teoretică, o sinteză cât mai
detaliată a situației diabetului și complicațiilor sale la nivel mondial, sinteză destul
de dificilă având în vedere nu numai abundența materialelor existente, ci și
dinamica lor rapidă.
Am încercat sa prezentăm informații cât mai recente despre epidemia de diabet
la nivel mondial, despre riscul crescut pentru complicații cardio-vasculare al celor
afectați de această boală, precum și despre posibilele corelații între acestea si
complicațiile microvasculare.
23
Sistematizarea acestor noțiuni teoretice actualizată la zi a vizat nu numai
conținutul teoretic, ci și valoarea lor în practică medicală curentă, pentru măsurile
de profilaxie primară cât mai rapide și agresive, care sa stopeze sau sa încetinească
această „degradare” vasculară permanentă a celor cu diabet.
Importanța practică a lucrării
După cum am mai spus, prevalența mondială a diabetului zaharat de tip 2 a
crescut dramatic în ultimii ani, datorită creșterii speranței de viață, creșterii
prevalenței obezității și a stilului de viață sedentar în societate.
Ceea ce este cu adevărat îngrijorător este faptul că există o creștere dramatică a
diabetului de tip 2 în rândul tinerilor și adolescenților, peste 50% dintre aceștia
prezentând la momentul diagnosticului mai mult de un factor de risc cardio-
vascular, iar alții prezentând deja afectare de organ.
Există dovezi tot mai substanţiale că atât complicaţiile diabetice
microvasculare, cât şi cele macrovasculare se datorează aceloraşi mecanisme
fiziopatologice. În diabet microangiopatia se asociază de multe ori cu
macroangiopatia, ambele fiind corelate cu mortalitatea.
Este bine cunoscut faptul că microalbuminuria reprezintă un factor de risc
independent pentru complicaţiile cardio-vasculare şi mortalitatea din diabetul de tip
1.
Pe de altă parte, şi retinopatia diabetică se pare ca ar fi corelată cu o mortalitate
crescută în diabetul de tip 2, atât de cauză cardio-vasculară, cât şi de alte cauze. În
lumina acestor fapte, retinopatia diabetică ar putea reprezenta un nou factor
independent de risc cardio-vascular.
În acestă lucrare am încercat să determinăm în ce măsură retinopatia diabetică
poate deveni un predictor al afectării macrovasculare precoce (determinată în cazul
nostru prin grosimea intimă-medie) la persoanele cu diabet, precum și în ce măsură
prezența retinopatiei se asociază cu riscul cardio-vascular. În literatura de
specialitate există relativ puține lucrări pe acestă temă, iar datele obținute sunt
contradictorii.
Lucrarea practică cuprinde 3 studii.
24
În studiul 1 am încercat sa evaluăm, la un lot de pacienți cu diabet zaharat tip
2, existența corelațiilor între factorii de risc cardiovascular clasici și prezența și
severitatea retinopatiei diabetice. Au fost evaluate vârsta, sexul, valorile lipidelor,
tensiunea arterială, vechimea diabetului, echilibrul metabolic, fumatul, grosimea
intimă medie și s-au stabilit corelații cu prezența si severitatea retinopatiei.
Rezultatele obținute au fost în favoarea clară a asocierii retinopatiei cu factorii
care influențează riscul cardio-vascular.
Prevalența hipertensiunii, a dislipidemiei, a fumatului, a echilibrului metabolic
precar, au fost asociate semnificativ statistic cu prezența retinopatiei.
În ceea ce privește severitatea acesteia, asocierile au prezentat semnificație
statistică, dar nu în aceeși măsură, ceea ce dovedește, pe de o parte, conștientizarea
de către pacienți a importanței tratamentului multifactorial în diabet odată cu
instalarea complicațiilor, și pe de altă parte faptul că acestă conștientizare vine de
multe ori prea târziu pentru a mai putea influneța benefic evoluția acestora.
Regresia logistică utilizată pentru determinarea celui mai bun predictor al
retinopatiei a arătat, surprinzător, sensibilitatea mai mare a valorii grosimii intimă-
medie, chiar față de echilibrul metabolic, demonstrând paralelismul alterărilor
micro și macrovasculare în diabetul de tip 2, precum și interdependența lor strânsă.
În literatură nu există numeroase studii care să arate atingerea țintelor
terapeutice a factorilor de risc și aderența la ghidurile de tratament. De aceea, în
lucrarea noastră am dorit să arătăm impactul nefavorabil al unui tratament
multifactorial instituit prea târziu, dupa instalarea retinopatiei aceasta fiind
influențată în prea mică măsură în evoluția ei nefavorabilă, lucru care explică de ce
retinopatia reprezintă principala cauză de orbire în țările dezvoltate.
În studiul 2 am studiat asocierea aterosclerozei subclinice, obiectivată prin
grosimea intimă-medie, și factorii de risc cardio-vascular. Nu am obținut rezultatele
scontate în ceea ce privește dislipidemia, vârsta și sexul pacienților, dar
semnificația statistică a fost foarte mare când s-a ținut cont de vechimea diabetului,
echilibrul metabolic, statusul de hipertensiv și fumat, demonstrând încă o dată, pe
de o parte, importanța diabetului zaharat de tip 2 ca factor de risc cardio-vascular
25
independent, importanță care crește exponențial cu perioada expunerii la
hiperglicemie precum și cu valoarea HbA1c, iar pe de altă parte faptul că anumiți
factori de risc controlabili, cum ar fi valorile tensionale și fumatul nu sunt suficient
de bine și de agresiv abordați în practica medicală curentă.
Compararea valorii intimă-medie cu prezența și severitatea retinopatiei a dus la
rezultate surprinzătoare, corelațiile fiind înalt semnificative în ambele situații.
Semnificația statistică s-a păstrat la același nivel înalt și la efectuarea regresiei
liniare pentru IMT, când din factorii luați în calcul s-au păstrat cu valoare
semnificativă independentă vechimea dibetului, statusul de fumător și prezența
retinopatiei diabetice. Acest fapt susține ideea că în diabet, complicațiile
microvasculare se dezvoltă în paralel cu cele macrovasculare și se datorează
acelorași mecanisme patogenice.
În studiul 3 am încercat sa analizăm corelațiile existente între riscul
cardiovascular, calculat după modelul specific diabetului, UKPDS Risk Engine, si
factorii care nu intră în calculul riscului (respectiv IMT, tratamentul hipolipemiant,
și anume statină sau fibrat, indicele masei corporale, circumferința abdominală),
precum și cu prezența retinopatiei diabetice. Rezultatele au fost contrar așteptărilor
în privința IMC și CA, fapt explicat prin corelația inversă a acestora cu vârsta
pacienților la lotul studiat.
Tratamentul cu statină nu a influențat semnificativ riscul cardiovascular
general, în timp ce fibratul a influențat riscul de accident vascular cerebral
nonfatal, ceea ce demonstrează importanța acestuia în prevenirea complicațiilor
specifice diabetului.
Atât riscul de boli coronariene fatale și nonfatale, cât și riscul de stroke au
prezentat cea mai mare corelație statistică, dintre toți factorii analizați, cu prezența
retinopatiei diabetice, corelație directă și independentă.
Problematica unor eventuale corelații e mult mai complexă decât pare,
depinzând probabil nu numai de hiperglicemie, tensiune arterială, fumat, obezitate,
dislipidemie, cât și de așa-zisul « teren genetic », de vârsta instalării diabetului, de
26
nivelul aterosclerozei la momentul instalării diabetului, de perioada de la debutul
propriu-zis al hiperglicemiei și până la diagnosticarea ei, etc.
Am încercat, în studiul nostru, să abordăm o temă care continuă să ridice
discuții la nivel mondial, și anume în ce măsură modificările retiniene prezente în
diabet pot constitui un predictor al afectării macrovasculare și al riscului cardio-
vascular.
Deși retinopatia diabetică reprezintă un semn specific de afectare
microvasculară în diabet, nu este încă clar demonstrat în ce măsură poate deveni un
predictor al afectării macro-vasculare, existând puține studii în domeniu, iar datele
obținute fiind contradictorii.
Mecanismul exact prin care modificările retiniene pot fi corelate sau nu cu
modificările macrovasculare un este încă elucidat. Numeroasele dispute la nivel
internațional în această privință fac necesară derularea mai multor studii. Consider
deci necesară această lucrare, în contextul disputelor existente încă la nivel
internațional asupra unei teme care ne poate rezerva încă mari surprize în viitor.
Pe de altă parte, lucrarea noastră se constituie într-un semnal de alarmă în
privința riscului cardiovascular, a complicațiilor micro și macrovasculare precum
și a posibilitătii prevenirii acestora dacă tratamentul este început cât mai devreme,
este cât mai agresiv și se adresează tuturor factorilor de risc.
Pe plan managerial aceste lucruri trebuie luate în considerare în vederea
dezvoltării și îmbunătățirii programelor de asistență medicală în diabet
27
Bibliografie selectivă
1. Gerstein HC, Capes SE. Dysglycemia: a key cardiovascular risk factor.
Semin Vasc Med. 2002; 2:165–174
2. Kraushaar L.E., Kramer A. Are we losing the battle against
cardiometabolic disease? The case for a paradigm shift in primary prevention
BMC Public Health. 2009; 9: 64. Published online 2009 February 21. doi:
10.1186/1471-2458-9-64.
3. Rajala U, Pajunpaa H, Koskela P, Keinanen-Kiukaanniemi S: High
cardiovascular disease mortality in subjects with visual impairment caused by
diabetic retinopathy. Diabetes Care 23:957–961, 2000
4. Soedamah-Muthu SS, Chaturvedi N, Toeller M, Ferriss B, Reboldi P,
Michel G, Manes C, Fuller JH: Risk factors for coronary heart disease in type 1
diabetic patients in Europe: the EURODIAB Prospective Complications Study.
Diabetes Care 27:530–537, 2004
5. Klein R, Klein BEK, Moss SE, et al. Association of ocular disease and
mortality in a diabetic population. Arch Ophthalmol 1999;117:1487–95.
6. Faglia E, Favales F, Calia P, Paleari F, Segalini G, Gamba PL, Rocca A,
Musacchio N, Mastropasqua A, Testori G, Rampini P, Moratti F, Braga A,
Morabito A: Cardiac events in 735 type 2 diabetic patients who underwent
screening for unknown asymptomatic coronary heart disease: 5-year follow-up
report from the Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes (MiSAD).
Diabetes Care 25:2032–2036, 2002
7. Askari B, Renard CE, Bornfeldt KE. Regulation of smooth muscle cell
accumulation in diabetes accelerated atherosclerosis. Histol Histopathol 2002;
17 (4): 1317-1328.
8. Liang CP, Han S, Okamoto H, Garnemolla R, Takas I et al. Increased
CD36 protein as a response to defective insulin signaling in macrophages. J
Clin Invest 2004; 113 (5): 764-773.
9. Gu K, Cowie CC et al. Diabetes and decline in heart disease mortality in
US adults . JAMA 1999, 281, 1291-1297.
28
10. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality
from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic
subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med.
1998;339:229–234.
11. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-
glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional
treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS
33). Lancet 352: 837-853, 1998
12. Hanley AJ, Williams K, Stern MP, Haffner SM: Homeostasis model
assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular
disease: the San Antonio Heart Study. Diabetes Care 25: 1177-1184, 2002
13. M.Rema, R. Pradeepa, Diabetic Retinopathy: An Indian perspective;
Indian J Med Res 125, March 2007, pp.297-310.
14. Yamagishi S; Nakamura K; Matsui T; Sato T; Takeuchi M
Department of Internal Medicine, Kurume University School of Medicine,
Japan.- Med Hypotheses.2006; 66(5):1019-21
15. Rajala U, PajunpaaH, Koskela P, Keinanen_Kickaanniemi S. High
cardiovascular disease mortality in subjects with visual impairment caused by
diabetic rethinopathy. Diabetes Care 2000;23:957-61.
16. A. Girach, D Manner, M Porta. Diabetic Microvascular Complications:
Can patients At Risk Be Identified? A Review. Int J Clin Pract. 2006; 60 (11)
:1471-83.
17. Klein R, Klein BEK, Moss SE, et al. Association of ocular disease and
mortality in a diabetic population. Arch Ophthalmol 1999;117:1487–95.
18. Early treatment for Diabetic Retinopathy Study Research Group.
Grading diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus photographs-An
extension of the modified Airlie House Classification. ETDRS report nº 10.
Ophthalmol 1991; 98: 786-806.
19. Stevens R. J., Kothari V, Adler A.I., Straton I.M. and Holman R. on
behalf of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group
29
The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type
II diabetes (UKPDS 56) Clinical Science (2001) 101, 671–679
