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Curso de Post-Grado en Diabetes MellitusCurso de Post-Grado en Diabetes MellitusCEDIMO – Esc. de Medicina, ITESMCEDIMO – Esc. de Medicina, ITESM
Dr. Sergio Zúñiga Guajardo
Alteraciones de LipoproteínasAlteraciones de Lipoproteínasen la Diabetes Mellitusen la Diabetes Mellitus
Dr. Sergio Zúñiga GuajardoEndocrinólogo
Centro de Diabetes MonterreyClínica Cuauhtémoc y Famosa
Fac. de Medicina y Hospital Universitario, U. A. N. L.
Vía Exógena del Metabolismo de LipoproteínasVía Exógena del Metabolismo de Lipoproteínas
AI
E
AIVAII
B48
CII
AIE
AIVAII
B48CIIHígadoHígado
CIII
Adipocitos Adipocitos de músculode músculo
y pulmóny pulmón
LPL
AGL
AGLCol
Grasa deGrasa dela dietala dieta
Sist.Sist.FagocíticoFagocítico
mononuclearmononuclear
TGCIICIII
HDLHDLL-CATL-CAT
CEAposApos
PLPL
PTECPTEC
EQuilomicrónQuilomicrón Remanente deRemanente de
quilomicrónquilomicrón
TG
+ GlicerolGlicerol
Vía Endógena del Metabolismo de LipoproteínasVía Endógena del Metabolismo de Lipoproteínas
E
B100
CII B100HígadoHígado
LPL
Adipocitos Adipocitos músculomúsculoy pulmóny pulmón
AGL
TG
HDLHDL L-CATL-CAT
CE
AposApos
PLPL
PTECPTEC
VLDLVLDL
TG, CTTG, CTB-100, PLB-100, PL
B100
E CII
AposAposPLPL
AI
HTGLRE
RB100
Tejidos Tejidos periféricosperiféricos
MecanismosMecanismosindependientesindependientes
del receptordel receptor
Acidos biliaresAcidos biliares
CE
CL
RemanentesRemanentesIDLIDL
LDLLDL
HígadoHígado
AI AIVAII
HígadoHígado
TG
HDLHDL
L-CATL-CAT
CE
AposAposPLPL PTECPTEC
HDL nacienteHDL naciente HDLHDL22
PLPLL-CATL-CAT
TejidosTejidosperiféricosperiféricos
CECLCL
LipoproteínasLipoproteínasricas en ricas en
triglicéridostriglicéridos
Ac. biliaresAc. biliares
CirculaciónCirculaciónEntero-hepáticaEntero-hepática
Metabolismo de las HDLMetabolismo de las HDL
Production of HDL by Liver and Production of HDL by Liver and IntestineIntestine
A-I A-I
A-II
A-I, A-II = apolipoprotein A-I, A-II
LiverIntestine
HDL HDL
HDL Metabolism and HDL Metabolism and Reverse Cholesterol TransportReverse Cholesterol Transport
A-I
Liver
CECE
CECE
FCFCFFCC
LCATFC
Bile
SR-BI
A-I
ABC1 = ATP-binding cassette protein 1; A-I = apolipoprotein A-I; CE = cholesteryl ester; FC = free cholesterol; LCAT = lecithin:cholesterol acyltransferase; SR-BI = scavenger receptor class BI
ABC1
MacrophageMature HDL
Nascent HDL
Role of CETP in HDL MetabolismRole of CETP in HDL Metabolism
A-I
Liver
CECE
FCFCFFCC
LCATFC
Bile
SR-BI
A-I
ABC1
Macrophage
CE B
CETP = cholesteryl ester transfer protein; LDL = low-density lipoprotein; LDLR = low-density lipoprotein receptor; VLDL = very-low-density lipoprotein
LDLR
VLDL/LDL
CETP
Mature HDLNascent HDL
CECE
SRA
Oxidation
Role of Hepatic Lipase and Lipoprotein Role of Hepatic Lipase and Lipoprotein Lipase in HDL MetabolismLipase in HDL Metabolism
CM = chylomicron; CMR = chylomicron remnant; HDL = high-density lipoprotein; HL = hepatic lipase; IDL = intermediate-density lipoprotein; LPL = lipoprotein lipase;PL = phospholipase; TG = triglyceride
B
Kidney
EndotheliumB
TG
CMR/IDL
C-II
CM/VLDL
HL
LPL
A-I
CE TG
HDL2
PLA-I
CE
HDL3
PL
Phospholipids and
apolipoproteins
Clasificación de las Clasificación de las DislipidemiasDislipidemiaspor su orígen.por su orígen.
• Primarias:Primarias:– EsporádicasEsporádicas– FamiliaresFamiliares
• monogénicasmonogénicas• poligénicaspoligénicas
• SecundariasSecundarias
Clasificación por fenotiposClasificación por fenotiposFrederickson y LevyFrederickson y Levy
SILechosoLechosoVLDL/QM TG VV
SiTurbioTurbioVLDL TG IVIV
SITurbioTurbioIDLCol/TG IIIIII
SiTurbioTurbioLDL / VLDLCol/TG IIBIIB
SiClaroClaroLDLCol IIAIIA
NoLechosoLechosoQuilomicrones TG II
AterosclerosisSueroLipoproteínaLípidosFenotipo
Clasificación práctica y Clasificación práctica y simple.simple.
• Hipercolesterolemia: cuando sólo se Hipercolesterolemia: cuando sólo se eleva el CT o predomina sobre los TG.eleva el CT o predomina sobre los TG.
• Hipertrigliceridemia: cuando sólo se Hipertrigliceridemia: cuando sólo se elevan los TG o predominan sobre el elevan los TG o predominan sobre el CT.CT.
• Mixtas: CT y TG elevados.Mixtas: CT y TG elevados.
Etiología de las dislipidemias Etiología de las dislipidemias mixtasmixtas
SECUNDARIASSECUNDARIAS
•Diabetes MellitusDiabetes Mellitus•Síndrome de resistencia a la insulina•Embarazo•Síndrome nefrótico e insuficiencia renal•Diálisis y hemodiálisis•Medicamentos
Estudios de laboratorio útiles en pacientes Estudios de laboratorio útiles en pacientes con con Hiperlipidemias mixtasHiperlipidemias mixtas
Glucosa y Hb A1cExámen general de orina.CreatininaFosfatasa alcalinaTSH Electroforesis de lipoproteínasApoproteína ß sérica
Fuente: ENEC93.Velázquez MO et al.Arch Cardiol Mex 2002;72:71-84 y 2003;73:62-77Fuente: ENEC93.Velázquez MO et al.Arch Cardiol Mex 2002;72:71-84 y 2003;73:62-77 Lara EA, Rosas PM, Velázquez MO. Et al.Arch Cardiol Mex 2004;74:231-245Lara EA, Rosas PM, Velázquez MO. Et al.Arch Cardiol Mex 2004;74:231-245
Situación en México, 1993-2000 Situación en México, 1993-2000
Pre
vale
nci
a (%
)
2004
19932000
Diabetes
Obesidad
Hipertensión
Tabaquismo
Colesterol
27.0
43.1
26.0
36.6
26.6 30.0
21.4 24.4
8.2 10.7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
25.129.8
40.1
46.1
53.3 56.357.5 57.8 55.1
43.3
25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 Total0
10
20
30
40
50
60
70
%
Diagnosticados Dx por encuesta
81%
19%
años
* Ponderación de acuerdo a INEGI 2000
Prevalencia de hipercolesterolemia Prevalencia de hipercolesterolemia >> 200mg/ dl 200mg/ dl por grupos de edad( n:120,000)por grupos de edad( n:120,000)
Fuente: Lara EA, Rosas PM, Velázquez MO. Et al.Arch Cardiol Mex 2004;74:231-245
* Distribución Poblacional según Censo 2000
Prevalencia de Hipercolesterolemia Prevalencia de Hipercolesterolemia >>200mg/dl200mg/dlpor grupos de edad y sexo en población urbana. 2004por grupos de edad y sexo en población urbana. 2004
65-69
60-64
55-59
50-54
45-49
40-44
35-39
30-34
25-29
20-24
00 1 5
MUJERESHOMBRES
23.3%
24.0%
26.5%
35.4%
44.0%
54.2%
59.4%
62.0%
62.3%
63.0%
32.3%
33.3%
45.6%
49.0%
51.9%
52.2%
48.5%
46.9%
50.0%
26.9%
2 3 45 14 3 2
millones de habitantes
Gru
po
s d
e ed
ad (
año
s) Prevalencia 43.3%
21.6 millones
Fuente: Lara EA, Rosas PM, Velázquez MO. Et al.Arch Cardiol Mex 2004;74:231-245Fuente: Lara EA, Rosas PM, Velázquez MO. Et al.Arch Cardiol Mex 2004;74:231-245
75% menores < 54 años
16.2 millones
Prevalencia de Hiperlipidemia en Pacientes adultos con Diabetes Mellitus Tipo 2
• Estudio Multinacional de la O. M. S.:
ColesterolColesterol> 6.72> 6.72 22.622.6 23.5 23.5 23.123.14.65 - 6.704.65 - 6.70 58.258.2 59.3 59.3 58.858.8< 4.65< 4.65 19.319.3 17.2 17.2 18.218.2TGLTGL> 2.82> 2.82 19.219.21.13 - 2.811.13 - 2.81 56.256.2< 1.13< 1.13 24.624.6
Hombres Hombres %%
MujeresMujeres %%
AmbosAmbos %%
TM
© 1999 Professional Postgraduate Services®
21
8
31
16
10
24
38
15
25*
17*
0
10
20
30
40
50 Women without diabetes
Women with diabetes
TC275
TG200
VLDL-C35
LDL-C190
HDL-C41
Prevalence(%)
**PP<0.05.<0.05.LRC approximate 90th percentile age- and sex-matched values, except for LRC approximate 90th percentile age- and sex-matched values, except for HDL-C (10th percentile).HDL-C (10th percentile).
Adapted from Garg A, Grundy SM. Adapted from Garg A, Grundy SM. Diabetes Care.Diabetes Care. 1990;13:153-169. 1990;13:153-169.
Abnormal Lipid Levels in Women With Abnormal Lipid Levels in Women With Type 2 DiabetesType 2 Diabetes
RecomendableRecomendable Limítrofe Alto riesgo Muy alto riesgo Limítrofe Alto riesgo Muy alto riesgo
CTCT <200 <200 200-239 200-239 240 ------- 240 -------
C-LDLC-LDL <130 <130 130-159 130-159 160 160 190 190
TGTG <150 <150 150-200 150-200 >200 >200 >1000 >1000
C-HDLC-HDL >35 >35 ------- ------- <35 ------- <35 -------
Clasificación de los lípidosClasificación de los lípidosconcentración sanguíneaconcentración sanguínea
(mg/dl)(mg/dl)
NOM Sep 2001
DETECCIÓNDETECCIÓN
En sujetos con factores de riesgo o antecedentes familiares de trastornos de lípidos, Diabetes Mellitus, HAS, o Cardiopatía Coronaria:
•Se realizará a partir de los 20 años con una periodicidad anual o bianual de acuerdo con el criterio del médico.
Anormalidades causadas en el metabolismo de las Anormalidades causadas en el metabolismo de las lipoproteinas en el síndrome metabólicolipoproteinas en el síndrome metabólico
Lipasa lipoproteica
Contenido anormal de triglicéridos y colesterol
VLDL
LDL pequeñas y densas
IDLLipasa
hepática
HDL-2
Insulina
Acidos grasos apoCIII
Disminuye la actividad de LPL
Aumenta la liberación de AGL y glicerol, triglicéridos
Disminuye la captación de glucosa
AGLs, glicerol y AGLs, glicerol y glucosaglucosa
Hiperproducción Hiperproducción de VLDLsde VLDLs
Resistencia a la insulina y Resistencia a la insulina y metabolismo de lípidosmetabolismo de lípidos
tejidoAdiposo
InsulinInsulinaa A G SA G S InsulinInsulinaa
RESISTENCIAA INSULINA
utilizaciónde glucosa
producción de glucosa
+ +
A. G. L. A. G. L. : : El enlace entre laEl enlace entre la ObesiObesidaddad y lay la Resist Resisteencncia a la ia a la InsulinInsulinaa??
Anormalidades causadas en el metabolismo de las Anormalidades causadas en el metabolismo de las lipoproteinas causadas por la hiperglucemialipoproteinas causadas por la hiperglucemia
Lipasa lipoproteica
Contenido anormal de triglicéridos y colesterol
VLDL
LDL pequeñas y densas
IDLLipasa hepática
HDL-2
Insulina
Acidos grasos apoCIII
R-LDL
Anormalidades causadas en el metabolismo de las Anormalidades causadas en el metabolismo de las lipoproteinas en la diabetes tipo 1 en control adecuadolipoproteinas en la diabetes tipo 1 en control adecuado
Lipasa lipoproteica
VLDL
LDL
IDL
HDL-3
Insulina
Acidos grasos
R-LDL
Vía Exógena del Metabolismo de LipoproteínasVía Exógena del Metabolismo de Lipoproteínas
AI
E
AIVAII
B48
CII
AIE
AIVAII
B48CIIHígadoHígado
CIII
Adipocitos Adipocitos de músculode músculo
y pulmóny pulmón
LPL
AGL
AGL
CL
Grasa dela dieta
Sist.Sist.FagocíticoFagocítico
mononuclearmononuclear
TGCIICIII
HDLHDLL-CATL-CAT
CEAposApos
PLPL
PTECPTEC
EQuilomicrónQuilomicrón Remanente deRemanente de
quilomicrónquilomicrón
InsulinaInsulina
Vía Endógena del Metabolismo de LipoproteínasVía Endógena del Metabolismo de Lipoproteínas
E
B100
CII B100HígadoHígado
LPL
Adipocitos Adipocitos de músculode músculo
y pulmóny pulmón
AGL
TG
HDLHDL L-CATL-CAT
CE
AposApos
PLPL
PTECPTEC
VLDLVLDL
TG, CTTG, CTB-100, PLB-100, PL
B100
E CII
AposAposPLPL
AI
HTGLRE
RB100
Tejidos Tejidos periféricosperiféricos
MecanismosMecanismosindependientesindependientes
del receptordel receptor
Acidos biliaresAcidos biliares
CE
CL
RemanentesRemanentesIDLIDL
LDLLDL
HígadoHígado
InsulinaInsulina
Alteraciones LipoprotAlteraciones Lipoprotééicasicas en en Pacientes DiabéticosPacientes Diabéticos
• Colesterol Total normal• LDL-Colesterol normal, mas
densas• Triglicéridos Totales elevados• VLDL-Tg elevados• VLDL-Colesterol elevado• HDL-Colesterol disminuído• LDL-c y HDL-col triglicéridos• IDL-colesterol aumentadas
Laakso, Arterioesclerosis, 1990
DISLIPIDEMIA DIABÉTICADISLIPIDEMIA DIABÉTICA
HIPERTRIGLICERIDEMIAHIPERTRIGLICERIDEMIA
C-HDL C-HDL
LDL pequeñas y densasLDL pequeñas y densas
NCEP NCEP mayo 2001mayo 2001
La diabetes se considera, per se, un La diabetes se considera, per se, un FACTOR DE RIESGO FACTOR DE RIESGO
CARDIOVASCULAR MUY ALTOCARDIOVASCULAR MUY ALTOMortalidad del 20% a 10 añosMortalidad del 20% a 10 años
DISLIPIDEMIA DIABÉTICADISLIPIDEMIA DIABÉTICA
Objetivos terapéuticosObjetivos terapéuticos
Objetivo primario:Reducir C-LDL a < de 100 mg/dl
Objetivo secundario:Reducir COLESTEROL NO-HDL
a menos de 130 mg/dl
Alcanzar nivel META antes de tratar COLESTEROL NO-HDL
18
9.9
1314.4
11.29.4
7.9
16.6
0
5
10
15
20
25
% ofpatients
100 101- 111- 121- 131- 141- 151->160
110 120 130 140 150 160LDL-C (mg/dL) on-treatment
n = 1,460
L-TAP: Majority of Patients With CHD L-TAP: Majority of Patients With CHD Do Not Reach NCEP LDL-C TargetsDo Not Reach NCEP LDL-C Targets
Pearson TA et al. Arch Intern Med. 2000;160:459-467.Other L-TAP data courtesy of TA Pearson.
TM
© 2001, Professional Postgraduate Services®
% of patients
L-TAP: Majority of High-Risk Patients Without L-TAP: Majority of High-Risk Patients Without CHD Do Not Reach NCEP LDL-C TargetsCHD Do Not Reach NCEP LDL-C Targets
Pearson TA et al. Arch Intern Med. 2000;160:459-467.Other L-TAP data courtesy of TA Pearson.
n = 2,285
<130 130-140
141-150
151-160
161-170
171-180
181-190
191-200
>200
LDL-C (mg/dL) on-treatmentTM
© 2001, Professional Postgraduate Services®
37
13.411.6 10.8
7.8 6.54.4
2.95.5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
L-TAP: Patient Success in Achieving L-TAP: Patient Success in Achieving Target LDL-C LevelsTarget LDL-C Levels
Pearson TA et al. Arch Intern Med. 2000;160:459-467.
Nondrug therapy
282
361
108
751
861
1,924
1,352
4,137
Drug therapy
No.
% patient success
Low risk (P=0.001)
High risk (P<0.001)
CHD (P=0.004)
All patients
Note: P values based on univariate analysis comparing success rates among patients who did, and patients who did not, receive lipid-lowering therapy.
TM
© 2001, Professional Postgraduate Services®
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Progression to Atherosclerotic Clinical Progression to Atherosclerotic Clinical Events in Patients With DiabetesEvents in Patients With Diabetes
AGE=advanced glycation end products; CRP=C-reactive protein; HDL=high-density lipoprotein; HTN=hypertension; IL-6=interleukin-6; LDL=low-density lipoprotein; PAI-1=plasminogen activator inhibitor-1; SAA=serum amyloid A protein; TF=tissue factor; TG=triglycerides; tPA=tissue-type plasminogen activator
Biondi-Zoccai GGL et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1071-1077.
Subclinical AtherosclerosisSubclinical Atherosclerosis
Atherosclerotic Clinical Events Atherosclerotic Clinical Events
HyperglycemiaHyperglycemia
AGEAGE Oxidative Oxidative
stressstress
InflammationInflammation
IL-6IL-6 CRPCRP SAASAAInfectionInfection
DefenseDefensemechanismsmechanisms
Pathogen burdenPathogen burden
Insulin ResistanceInsulin Resistance
HTN HTN Endothelial Endothelial dysfunctiondysfunction
DyslipidemiaDyslipidemia
LDLLDL TGTG HDLHDL
ThrombosisThrombosis
PAI-1PAI-1 TFTF tPAtPA
Disease ProgressionDisease Progression
ADA: Order of Priorities for Treatment ADA: Order of Priorities for Treatment of Diabetic Dyslipidemia in Adultsof Diabetic Dyslipidemia in Adults
• LDL-C lowering
– first choice: HMG-CoA reductase inhibitors (statins)
– second choice: bile acid binding resin or fenofibrate
• HDL-C raising
– behavioral interventions (weight loss, physical activity, smoking cessation)
– difficult to achieve except with niacin, which should be used with caution, or fibric acid derivative
• TG lowering*
– first priority: glycemic control
– fibric acid derivative (gemfibrozil, fenofibrate)
– statins (moderately effective at high dose in patients with TG and LDL-C)
*Behavioral modification is also a first-line intervention.
ADA. Diabetes Care. 2003;26(suppl 1):S83-S86.
ADA: Order of Priorities for Treatment of ADA: Order of Priorities for Treatment of Diabetic Dyslipidemia in Adults (cont’d)Diabetic Dyslipidemia in Adults (cont’d)
• Combined hyperlipidemia– first choice: improved glycemic control plus high-dose statin– second choice: improved glycemic control plus statin* plus
fibric acid derivative* (gemfibrozil or fenofibrate)– third choice: improved glycemic control plus resin plus fibric
acid derivative or
improved glycemic control plus statin* plus niacin* (glycemic control must be monitored carefully)
ADA. Diabetes Care. 2003;26(suppl 1):S83-S86.
*Combination of statins with niacin and especially with gemfibrozil or fenofibrate may carry an increased risk for muscle toxicity.
Tratamiento de las dislipidemias en Tratamiento de las dislipidemias en pacientes con diabetespacientes con diabetes
• Normalización de la glucemia
• Sustitución de fármacos que tengan efectos adversos sobre el perfil de lípidos
• Algunos hipoglucemiantes tienen efectos sobre el perfil de lípidos
• Evitar el consumo de alcohol y tabaco
Aguilar Salinas CA et al. Rev Invest Clin 2000;52:325-63
Metas de tratamiento en el paciente con diabetes.Grado de control Bueno Aceptable Malo
Glucemia en ayuno 80-100 100-125* >125**Glucemia postprandial 80-135 135-200* >200**HbA1 (%) < 8.5 8.5-9.5* >9.5**HbA1c (%) < 6.5 6.5-8 * > 8 **Colesterol (mg/dl) < 200 200-240 > 240Colesterol-LDL (mg/dl) < 100 100-129 >130Colesterol-HDL (mg/dl) > 45 35-45 < 35Triglicéridos (mg/dl) < 150 150-200 >200Presión arterial <130/85 -------- >140/85Colesterol noHDL < 130IMC(kg/m2) 20-25 >25
*En riesgo de sufrir complicaciones macrovasculares y bajo riesgo de desarrollar complicaciones microvasculares**En riesgo de sufrir complicaciones microvasculares y macrovasculares
Consenso “Prevención de las complicaciones Consenso “Prevención de las complicaciones crónicas de la diabetes tipo 2”crónicas de la diabetes tipo 2”
Aguilar Salinas CA et al. Rev Invest Clin 2000;52:325-63
•Educación•Alimentación Balanceada•Ejercicio•Suspensión del tabaco y el alcohol•Eliminar medicamentos con efectos
adversos en los lípidos•Estudio de la familia
Tratamiento no farmacológico Tratamiento no farmacológico de las dislipidemiasde las dislipidemias
Las dislipidemias son prevenibles; a excepción Las dislipidemias son prevenibles; a excepción
de las de origen genético o primarias.de las de origen genético o primarias.
Los factores de riesgo modificables necesarios Los factores de riesgo modificables necesarios
para la prevención y control de las dislipidemias para la prevención y control de las dislipidemias
son:son:
alimentación saludablealimentación saludable
actividad física adecuadaactividad física adecuada
control de pesocontrol de peso
Plan de Alimentación BalanceadaPlan de Alimentación Balanceada
FASE I• Reducir contenido de grasas saturadas y colesterol• 25 a 35 % de grasas, no más del 10% saturadas• 50 a 60% carbohidratos complejos• No más del 20% de proteínas• Consumir menos de 300 mg de colesterol al día• Reduce 3 a 14% niveles de colesterol
NOM 2001 Diario oficial DLXXV6 vol. 6, sept. 2001
FASE II• Si no se reduce C-LDL a 160 mg/dl después de 3
meses• Pacientes con daño cardíaco u otra enfermedad
ateroesclerosa• Requiere asesoría por profesionales de la nutrición• Consumir menos de 200 mg de colesterol al día• Menos de 7% de las calorías provenientes de grasas
saturadas
NOM 2001 Diario oficial DLXXV6 vol. 6, sept. 2001
Plan de Alimentación BalanceadaPlan de Alimentación Balanceada
ACTIVIDAD FISICAACTIVIDAD FISICA
TIPO AEROBICO
GRANDES GRUPOS MUSCULARES CAMINATA (PASO VIGOROSO),
BICICLETA, NATACION......
3 - 4 VECES POR SEMANA
Plan de Ejercicio AeróbicoPlan de Ejercicio Aeróbico
• Período de Calentamiento - 5 a 10 min
• Acondicionamiento:
– INTENSIDAD.- 50 a 70% Frecuencia Cardiaca Máxima
– DURACION. - 20 A 40 MINUTOS
• Período de Enfriamiento – 5 a 10 min
• FRECUENCIA . - 3 a 4 Veces por semana
Indicación TerapéuticaIndicación Terapéutica• Hipercolesterolemia:
• Estatinas• Ac. Nicotínico y derivados• Resinas de Intercambio Iónico• Inhibidores de Absorción de Colesterol*
• Hipertrigliceridemia:• Fibratos• Ac. Nicotínico y derivados
• Hipercolesterolemia e Hipertrigliceridemia:• Estatinas• Fibratos• Inhibidores de Absorción de Colesterol*• Ac. Nicotínico y derivados
* Su efecto es mejor al combinarseSi no hay respuesta se debe combinar medicamentos
Inhibidores de HMG-CoA Reductasa (Estatinas)
Estatina Dósis
Lovastatina 20–80 mgPravastatina 20–40 mgSimvastatina 20–80 mgFluvastatina 20–80 mgAtorvastatina 10–80 mgCerivastatina 0.4–0.8 mg **Rosuvastatina 10 – 40 mg
Modificado de NCEP: Modificado de NCEP: ATP III, 2001ATP III, 2001
**Fuera de mercado
Características de las estatinas disponibles en MéxicoCaracterísticas de las estatinas disponibles en México
Medicamento Nombre Presentación Dosis
LovastatinaLovastatina Mevacor 20 mg tab 20-80 mg/d
PravastatinaPravastatina Pravacol 20 mg tab 20-40 mg/d
SimvastatinaSimvastatina Zocor 5, 10, 20 mg tab 5-80 mg/d
FluvastatinaFluvastatina Lescol 20, 40 mg tab 20-80 mg/d
Canef 20, 40 mg tab
AtorvastatinaAtorvastatina
CerivastatinaCerivastatinaLipitor
Baycol10, 20 mg tab
0.4 mg tab
10-80 mg/d
0.4 – 0.8 mg/d **
Rosuvastatina Rosuvastatina Crestor 10, 20 mg tab 10 – 40 mg/d
Modificado de Alpízar y Cols. : p 95. Manual Moderno, 2001**fuera de mercado
Estatina mgEstatina mg EfectoEfecto
AtorAtor LovLov PravPrav FluvFluv SimvSimv CeriCerivv
LDLLDL HDLHDL TriglicéridosTriglicéridos
--- 20 20 40 10 0.2 -27% 4-8% -10-15%
10 40 40 80 20 0.4 -34% 4-8% -10-20%
20 --- --- --- 40 0.8 -41% 4-8% -15-25%
40 80 --- --- 80 --- -48% 4-9% -20-30%
80 --- --- --- --- --- -54% 4-8% -25-35%
Circulation 101:207-213, 2000Am J Cardiol 81:582, 1998
EFICACIA COMPARATIVA DE ESTATINASEFICACIA COMPARATIVA DE ESTATINAS
Terapia con DrogasTerapia con Drogas
Secuestrantes de Acidos Biliares
• Acciones Mayores– Reducir LDL-C 15–30%– Elevar HDL-C 3–5%– Pueden incrementar Triglicéridos
• Efectos Colaterales– Disconfort Gastrointestinal y/o constipación– Disminuye absorción de otras drogas
• Contraindicaciones– Disbetalipoproteinemia– TG elevados (especialmente >400 mg/dL)
NCEP: ATP III, 2001NCEP: ATP III, 2001
Secuestrantes de Acidos BiliaresSecuestrantes de Acidos Biliares
MedicamentoMedicamento DosisDosis
ColestiraminaColestiramina 4–16 g4–16 g
ColestipolColestipol 5–20 g5–20 g
ColesevelamColesevelam 2.6–3.8 2.6–3.8 gg
NCEP: ATP III, 2001NCEP: ATP III, 2001
Beneficios Terapeúticos demostradosBeneficios Terapeúticos demostrados
• Reduce eventos coronarios mayoresReduce eventos coronarios mayores
• Reduce mortalidadReduce mortalidad
NCEP: ATP III, 2001NCEP: ATP III, 2001
LRC, CPPT JAMA 251:351, 1984LRC, CPPT JAMA 251:351, 1984
Secuestrantes de Acidos BiliaresSecuestrantes de Acidos Biliares
Acido Nicotinico
• Acciones Mayores– Disminuye LDL-C 5–25%– Disminuye TG 20–50%– Eleva HDL-C 15–35%
• Efectos Colaterales: “flushing”, hiperglucemia, hiperuricemia, “disconfort” Gastrointestinal, hepatotoxicidad.
• Contraindicaciones: Enfermedad hepática, gota severa, ulcera péptica.
NCEP: ATP III, 2001NCEP: ATP III, 2001
Terapia con DrogasTerapia con Drogas
Acido NicotínicoAcido Nicotínico
Medicamento Medicamento DosisDosis
Liberación InmediataLiberación Inmediata 1.5–3 g1.5–3 g(cristalina)(cristalina)
Liberación ExtendidaLiberación Extendida 1–2 g1–2 g
Liberación SostenidaLiberación Sostenida 1–2 g1–2 g
NCEP: ATP III, 2001NCEP: ATP III, 2001
Beneficios Terapeúticos Demostrados
• Reduce eventos coronarios mayores• Posible reducción en mortalidad total
NCEP: ATP III, 2001NCEP: ATP III, 2001
CDP J. Am. Coll. Cardiol. 8:1245, 1986FATS Ann N Y Acad Sci. 748:407, 1995
Acido NicotínicoAcido Nicotínico
Derivados del Acido Fíbrico
• Acciones Mayores
– Disminuír LDL-C 5–20% (con TG normales)
– Puede elevar LDL-C (con TG elevados)
– Disminuír TG 20–50%
– Elevar HDL-C 10–20%
• Efectos Colaterales: dispepsia, litiasis vesicular, miopatía.
• Contraindicaciones: Enfermedad hepática o renal severa.
NCEP: ATP III, 2001NCEP: ATP III, 2001
Terapia con DrogasTerapia con Drogas
Características de los fibratos disponibles en Características de los fibratos disponibles en MéxicoMéxico
Medicamento Nombre Presentación Dosis
ClofibratoClofibrato Atromid S 500 mg cap 1-2 g/d
EtofibratoEtofibrato Tricerol 100 mg tab 200 mg/d
CiprofibratoCiprofibrato Oroxadin 100 mg comp 100 mg/d
BezafibratoBezafibrato Bezalip 200 mg tab 200-600 mg/d
Bezalip R 400 mg tab 400-800 mg/d
Solibay 400 mg tab 400-800 mg/d
FenofibratoFenofibrato
GemfibrozilGemfibrozil
Controlip
Lopid
100 mg tab
600 mg tab
200 mg/d
600 – 1200 mg/d
Modificado de Alpízar y Cols. : p 95. Manual Moderno, 2001
Beneficios Terapeúticos Demostrados
• Reduce progresión de lesiones coronarias
• Reduce eventos coronarios mayores
NCEP: ATP III, 2001NCEP: ATP III, 2001
WHO Br. Heart J. 40:1069, 1978HHS NEJM 317: 1237, 1987
BECAIT Eur. Heart J 17(Supp F):37, 1996BIP Eur. Heart J. 19(Supp H): 42, 1998VA-HIT NEJM 341:410, 1999
Derivados del Acido FíbricoDerivados del Acido Fíbrico
Terapia con DrogasTerapia con Drogas
Inhibidores de la Absorción Intestinal de Colesterol:
• Ezetimiba• La acción la ejerce en las
microvellosidades intestinales.• Inhibe absorción de colesterol de la dieta y
de las sales biliares.• No afecta absorción de Tg, ni Vit´s.• Reduce principalmente Colesterol de LDL.
Inhibidores de la Absorción Inhibidores de la Absorción Intestinal de ColesterolIntestinal de Colesterol
• Nombres Comerciales:– Ezetrol– Zient
• Efectos Indeseables:– Alteración de las P F H´s
Los fibratos son los fármacos de primera Los fibratos son los fármacos de primera elección en el paciente diabético:elección en el paciente diabético:
No modifican los niveles de glucosa.
Mejoran Sensibilidad a la Insulina.
Los niveles de TG deben ser <150 mg/dl.
Los niveles de C-HDL >45 mg/dl.
Debido a su excreción predominantemente renal su dosis debe reducirse en pacientes con nefropatía diabética.
Hipertrigliceridemia yHipertrigliceridemia y Diabetes MellitusDiabetes Mellitus
Benefit Beyond LDL Lowering: The Benefit Beyond LDL Lowering: The Metabolic Syndrome as a Secondary Metabolic Syndrome as a Secondary
Target of TherapyTarget of Therapy
General Features of the Metabolic Syndrome:General Features of the Metabolic Syndrome:
• Abdominal obesityAbdominal obesity• Atherogenic dyslipidemiaAtherogenic dyslipidemia
– Elevated triglyceridesElevated triglycerides
– Small LDL particlesSmall LDL particles– Low HDL cholesterolLow HDL cholesterol
• Raised blood pressureRaised blood pressure• Insulin resistance (Insulin resistance ( glucose intolerance) glucose intolerance)• Prothrombotic stateProthrombotic state• Proinflammatory stateProinflammatory state
ATP III, 2001ATP III, 2001
DAIS: Impact of Aggressive Therapy on DAIS: Impact of Aggressive Therapy on Atherosclerosis in Patients With Type 2 Atherosclerosis in Patients With Type 2
DiabetesDiabetes
Study populationStudy population
• N=418 (305 men, 113 women)N=418 (305 men, 113 women)
• Type 2 diabetesType 2 diabetes 1 minimal lesion on angiography1 minimal lesion on angiography
• Mild elevations of LDL-C or TG + TC:HDL-C Mild elevations of LDL-C or TG + TC:HDL-C 44
TreatmentTreatment
• 8 weeks on Step I diet8 weeks on Step I diet
• Randomized, blinded to micronized fenofibrate (200 mg/d) Randomized, blinded to micronized fenofibrate (200 mg/d) and placeboand placebo
Primary end pointPrimary end point
• Progression or regression of CAD on quantitative angiographyProgression or regression of CAD on quantitative angiographyDAIS=Diabetes Atherosclerosis Intervention Study.DAIS=Diabetes Atherosclerosis Intervention Study.
Steiner G et al. Steiner G et al. Am J CardiolAm J Cardiol. 1999;84:1004-1010.. 1999;84:1004-1010.
mg/dL
* Significant difference between genders.* Significant difference between genders.
Steiner G et al. Steiner G et al. Am J CardiolAm J Cardiol. 1999;84:1004-1010.. 1999;84:1004-1010.
DAIS: DAIS: Mean Baseline Lipoprotein LevelsMean Baseline Lipoprotein Levels
P=0.0005*
P=0.0001*
P=NS
P=NS
215
40
133
214212
38
131
215223
44
137
212
0
50
100
150
200
250
TC HDL-C LDL-C TG
All Men Women
Mean%
**PP=0.0001.=0.0001.
Steiner G. Steiner G. DiabetesDiabetes. 1999;48(suppl 1):A2. Abstract 0005.. 1999;48(suppl 1):A2. Abstract 0005.
DAIS: DAIS: Interim Lipid Results in Patients Interim Lipid Results in Patients With Type 2 DiabetesWith Type 2 Diabetes
0.8 0.6 1.6 2.1
-9.0
6.7
-5.7
-27.2-30
-20
-10
0
10
20
30
TC* HDL-C* LDL-C* TG*
Placebo Fenofibrate
*Researchers report that results suggest benefit to patients. *Researchers report that results suggest benefit to patients.
Steiner G. XIIth International Symposium on Atherosclerosis; Steiner G. XIIth International Symposium on Atherosclerosis; June 27, 2000; Stockholm, Sweden.June 27, 2000; Stockholm, Sweden.
DAIS: DAIS: Final Results in Patients Final Results in Patients With Type 2 DiabetesWith Type 2 Diabetes
CADCAD
• Treatment with fenofibrate resulted in 40% reduction in rate Treatment with fenofibrate resulted in 40% reduction in rate of progression of localized CAD versus placeboof progression of localized CAD versus placebo
• 23% reduction in combined coronary events following fenofibrate 23% reduction in combined coronary events following fenofibrate treatment (treatment (PP=NS*)=NS*)
LipidsLipids
• Average reductions with fenofibrate: TC, 10%; LDL-C, 6%; Average reductions with fenofibrate: TC, 10%; LDL-C, 6%; TG, 29%; average increase in HDL-C, 6%TG, 29%; average increase in HDL-C, 6%
SafetySafety
• Very few serious adverse events; no significant differences in Very few serious adverse events; no significant differences in tolerability between fenofibrate and placebo treatments; tolerability between fenofibrate and placebo treatments; 95% compliance95% compliance
SCANDINAVIAN SIMVASTATIN SURVIVAL STUDY SCANDINAVIAN SIMVASTATIN SURVIVAL STUDY (4S)(4S)
Diabetes Subgroup AnalysisDiabetes Subgroup AnalysisReduction of LDL-CholesterolReduction of LDL-Cholesterol
Pyorala K et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. Diabetes Care 1997;20:614-20.
No DiabetesDiabetes
n 4242202
Baseline mmol/L 4.884.80 mg/dL 189186
Reduction 34%36%
SCANDINAVIAN SIMVASTATIN SURVIVAL STUDY (4S)
Diabetes Subgroup AnalysisReduction of Major Recurrent CV Events
Pyorala K et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. Diabetes Care 1997;20:614-20.
Years Since RandomizationP
rop
orti
on W
ith
Maj
or C
HD
Eve
nt
0.60
0
0.50
0.40
0.30
0.20
0.10
0.001 2 3 4 5 6
Placebo Simvastatin
Diabetes
Years Since Randomization
Pro
por
tion
Wit
h M
ajor
CH
D E
ven
t
0.60
0
0.50
0.40
0.30
0.20
0.10
0.001 2 3 4 5 6
No DiabetesPlacebo Simvastatin
Risk Reduction 32% P=0.0001
Risk Reduction 55% P=0.002
CARE TRIAL
Diabetes Subgroup AnalysisReduction of LDL-Cholesterol by Pravastatin
Goldberg RB, et al. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels. Subgroup analysis in the Cholesterol And Recurrent Events (CARE) Trial. Circulation 1998;98:2513-19.
No Diabetes Diabetes
n 3573586
Baseline mmol/L 3.593.52 mg/dL 139136
On Pravastatin 40 mg mmol/L 2.562.48 mg/dL 9996
Reduction 29%29%
CARE TRIALCARE TRIAL
Diabetes Subgroup AnalysisDiabetes Subgroup AnalysisReduction of Recurrent CV EventsReduction of Recurrent CV Events
Goldberg RB et al. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels. Subgroup analysis in the Cholesterol And Recurrent Events (CARE) Trial. Circulation 1998;98:2513-19.
Years of Follow-up
0
Per
cen
t W
ith
Eve
nt
45
PlaceboPravastatin
1 2 3 4 5
40
35
30
25
20
15
10
5
00
Per
cen
t W
ith
Eve
nt
45
1 2 3 4 5
40
35
30
25
20
15
10
5
0
PlaceboPravastatin
No Diabetes Diabetes
Risk Reduction 23%P<0.001
Risk Reduction 25%P<0.05
ATP III: Management of ATP III: Management of Diabetic Dyslipidemia Diabetic Dyslipidemia
• Primary target of therapy: identification of LDL-C; goal for Primary target of therapy: identification of LDL-C; goal for persons with diabetes: <100 mg/dL persons with diabetes: <100 mg/dL
• Therapeutic options:Therapeutic options:– LDL-C 100–129 mg/dL: increase intensity of TLC; add LDL-C 100–129 mg/dL: increase intensity of TLC; add
drug to modify atherogenic dyslipidemia (fibrate or drug to modify atherogenic dyslipidemia (fibrate or nicotinic acid); intensify risk factor controlnicotinic acid); intensify risk factor control
– LDL-C LDL-C 130 mg/dL: simultaneously initiate TLC and 130 mg/dL: simultaneously initiate TLC and LDL-C–lowering drugsLDL-C–lowering drugs
• TG TG 200 mg/dL: non–HDL-C* becomes secondary target200 mg/dL: non–HDL-C* becomes secondary target
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment ofExpert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment ofHigh Blood Cholesterol in Adults. High Blood Cholesterol in Adults. JAMAJAMA. 2001;285:2486-2497.. 2001;285:2486-2497.
Note: Diabetic dyslipidemia is essentially atherogenic dyslipidemia in persons with type 2 diabetes.Note: Diabetic dyslipidemia is essentially atherogenic dyslipidemia in persons with type 2 diabetes.*Non–HDL-C goal is set at 30 mg/dL higher than LDL-C goal.*Non–HDL-C goal is set at 30 mg/dL higher than LDL-C goal.
GraciasGracias