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FARMACOLOGIACLINICA EN AVESCOMERCIALES

Hector Sumano LopezLilia Gutierrez Olvera

FARMACOLOGIACLINICA EN AVES

COMERCIALES

CV(D.R)

FARMACOLOGIACLINICA EN AVESCOMERCIALES

Dr. Hector Salvador Sumano LopezDepartamento de Fisiologia y FarmacologiaFacultad de Medicina Veterinaria y ZootecniaUniversidad Nacional Aut6noma de Mexico

Dra. Lilia Gutierrez OlveraDepartamento de Fisiologia y FarmacologiaFacultad de Medicina Veterinaria y ZootecniaUniversidad Nacional Aut6noma de Mexico

MEXICO • BOGOTA • BUENOS AIRES· CARACAS • GUATEMALAMADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULOAUCKLAND • LONDRES • MILAN • MONTREAL • NUEVA DELHI

SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO

Director editorial: Javier de Leon FragaEditor sponsor: Gabriel Romero HernandezCorrecci6n de estilo: Luz Elena Pereyra RodriguezComposici6n y formaci6n: Marfa Elena Amaro GuzmanDiseiio de portada: Francisco Lopez

NOTALa medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos,se requeriran cambios de la terapeutica. EI (105) autor(es) y 105 editores se han esforzado paraque 105 cuadros de dosificacion medicamentosa sean precisos y acordes con 10 establecidoen la fecha de pUblicacion. Sin embargo, ante 105 posibles errores humanos y cambios en lamedicina, ni 105 editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacion dela obra garantizan que la informacion contenida en ella sea precisa 0 completa, tampoco sonresponsables de errores u omisiones, ni de 105resultados que con dicha informacion se obtengan.Convendria recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habra queconsultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que lainformacion de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada 0en las contraindicaciones para su administracion. Esto es de particular importancia con respectoa farmacos nuevos 0 de uso no frecuente. Tambien debera consuitarse a 105 laboratorios pararecabar informacion sobre 105valores normales.

Prohibida la reproduccion total 0 parcial de esta obra,por cualquier medio, sin autorizaci6n escrita del editor.

[IEducaci6n

DERECHOS RESERVADOS © 2010 respecto a la cuarta edicion por,McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S. A. de C. V.A subsidiary of the McGraw-Hill Companies, Inc.

Prolongacion Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Co\. Desarrollo Santa Fe,Delegacion Alvaro Obregon .C. P. 01376, Mexico, D. F.Miembro de la Camara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. No. 736

1234567890Impreso en MexicoImpreso en Edamsa Impresiones S.A. de C.Y.

8765432109Printed in MexicoPrinted by Edamsa Impresiones S.A.de C.Y.

The McGraw-Hili Companies '\'"

Dra. Laura Hernandez GarciaLaboratorios AVIMEX S.A. de c.Y.Bartolache No.1862 ler. piso Co!. del ValleMexico, D. F. Mexico.Capitulo 7. Agua y medicaci6n en la industria avfcola.

Dra. Yazmin Alcala CantoDepartamento de Parasitologia,Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia.Universidad Nacional Aut6noma de Mexico.Av. Universidad 3000, Delegaci6n Coyoacan,Ciudad de Mexico, C.P. 04510. Mexico.Capitulo 9. Antiparasitarios.

Dr. Miguel A.ngel ZamoraPiSA Agropecuaria S.A. de C.Y.Av. Espana 1840, Colonia ModernaGuadalajara, Jalisco 44190, Mexic9.Capitulo 15. Vitaminas como agentes terapeuticos.

Dr.A.ngel Retana ReyesDepartamento de Microbiologfa e Inmunologia,Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia.Universidad Nacional Aut6noma de Mexico.Av. Universidad 3000, Delegaci6n CoyoacanCiudad de Mexico, c.P. 04510. Mexico.Capitulo 18. Fundamentos de la inmunizaci6n en polio y gallina.

Dr. Carlos A. Vega SaldanaAlpharma Animal Health Division.Boulevard Pipila 1 esq. Conscripto. Co!. Manuel Avila Camacho,Miguel Hidalgo, Mexico, D. F. Mexico.Revisi6n tecnica en el capitulo 8, Promotores del crecimiento

y capitulo 9, Antiparasitarios.

Pr61ogoa la cuarta edici6n

La produccion de carne y huevo de aves es una de las indus trias mas dinamicas y revolucionariasdel quehacer veterinario. Para el momenta en que se edita esta obra hay mas polIo de engorde queseres humanos, y el sacrificio industrial de polIo en el mundo supera la cifra de 700 millones deaves por ilia, todos los dias del ano y, ademas, muestra el mas vertiginoso incremento en produc-cion de entre todas las industrias pecuarias. La produccion anual de carne de polIo en el mundorebasa las 65 000000 de toneladas. Tan solo en Mexico se produjeron 2 803 727 toneladas de carnede polIo en 2008, colocando a nuestro pais en el quinto lugar a nivel mundial si consideramos ala

•. Comunidad Europea como una sola entidad; muy por encima de los demas carnicos, y aunquela produccion de pavo aun no alcanza esos niveles, llego en ese ano a 13 840 toneladas y continuaen aumento. Ocurre 10 mismo con la produccion de huevo, misma que ronda las tres millonesde toneladas por ano y que registra un crecimiento que oscila entre 5 y 6% anual en todas estasactividades. Lo anterior se traduce en que 6 de cada 10 kg de productos pecuarios que consumenlos mexicanos son carne de aye y huevo. Con el inevitable crecimiento de la poblacion humana esevidente que esta tendencia seguira y, de hecho, ya se percibe una carrera de estrechos margenesentre la produccion de estas proteinas y las demand as de una poblacion hambrienta.

Con la migracion de la poblacion alas ciudades, el nuevo Homo urbanis ha olvidado su vinculocon el alimento y a menudo no se detiene a pensar en el origen y el esfuerzo que hacen esos "otros" desus congeneres para poner carne de polIo, pavo 0 huevo en su mesa. La tarea es enorme y altarnentetecnificada. Farmacologia clinica en aves comerciales, 4a edicion, contribuye de manera decisiva endar atencion a un crucial aspecto de la titanica labor de producir aves comerciales: la farmacologia, elarte de medicar. Las aves, por supuesto, tienen grandes diferencias con los marmferos, y la adminis-tracion de medicamentos debe ser estudiada a fin de aplicarla con las reservas correspondientes y dela manera mas adecuada posible. Lo mismo ocurre con el uso de desinfectantes, el control de vectoresdiversos (moscas, ratas, otras aves), la administracion de vacunas, antiparasitarios, vitarninas, promo-tores del crecimiento, etc. Un pequeno ajuste en la dosis para medicar una parvada, la manipulacionde las !ineas de agua 0 de la manera de ofrecer el alimento medicado, variaciones en la temperatura yhumedad de la caseta y un sinffn de factores a menudo constituyen la diferencia entre una respuestac!inica adecuada 0 un desastre financiero. En la presente edicion de esta obra se ha hecho una detalladarevision y compilacion de informacion dispersa derivada de estudios por todo el mundo, a la cuallosautores han agregado datos generados a partir de su propia investigacion. EI resultado es un texto quefortalece el vinculo que existe entre la cotidiana generacion de informacion cientifica y el quehacerabrumador de los veterinarios especialistas en c!inica y produccion avicola.

Los estrechos margenes de ganancia de las industrias avfcolas las han impulsado hacia la efi-ciencia y bUsqueda de reduccion de sus costos de produccion. Todo ello, aunado a la notable disponi-bilidad de qufmicos y farmacos en el mercado mundial, establecen un escenario unico en la historiade la humanidad: multiples opciones de generic os y qufmicos para el especialista en avicultura. Estarealidad motivo a los autores a presentar capftulos novedosos para una Qbra de este tipo, entre loscuales se encuentran la farmacovigilancia, las bioequivalencias, las maneras de mejorar la biodispo-nibilidad de farmacos en aves, promotores del crecimiento y como cuidar los residuos de farmoquf-micos de origen avfcola. Tambien se presenta un capitulo de terapias medic as alternativas, naturales,distintas alas sustancias y qufmicos habituales, tanto por la necesidad de ofrecer productos menosexpuestos a farmacos, como por su potencial impacto en la productividad.

Rematamos estas lfneas con una energica protesta dirigida hacia todas aquellas personas pocoinformadas que, sin contar con un conocimiento de fondo, condenan y satanizan al huevo y a la carnede pollo: ni el primero es el alimento que genera mas colesterol en comparacion con cualquier otroni el pollo contiene "hormonas" implantadas 0 suplementadas en ninguna forma. Ambas son fuentesalimenticias en extremo limpias y saludables, carentes de residuos de farmacoqufmicos daiiinos.Baste saber que un solo cigarrillo tiene mas toxicos para quien 10 consume y cualquiera que se ha-lle cerca e inhale el humo, que toda una vida de consumir pollo y huevo producido en la modernaindustria avfcola mundial.

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ContenidoFarmacocinetica en aves .Consideraciones practicas y farmacol6gicas para la medicaci6ncon antibacterianos en avicultura...................................... 25Farnilias antibi6ticas 54Resistencias bacterianas.... 97Bioseguridad 217Desinfecci6n en avicultura 253Agua y medicaci6n en la industria avfcola 316Promotores del crecimiento 351Antiparasitarios 377Bases farmaco16gicas de la promoci6n de la biodisponibilidadde antibacterianos en aves 471Residuos de farmacos en polIo, gallina y huevo 489Bases farmaco16gicas del tratamiento del estres ca16rico en aves 505Altemativas terapeuticas en la avicultura 523Bioequivalencias : 536Vitaminas como agentes terapeuticos 549Antimic6ticos en aves 579Farmacovigilancia en la avicultura 586Fundamentos de la inmunizaci6n en polIo y gallina 602Manipulaci6n del aparato digestivo de las aves con finalidad preventiva y/o terapeutica 644Farmacologfa pulmonar en aves 663

Glosario 679Indice alfabetico 696

CAPITULO

Farmacocineticaen aves

El profesional encargado de aplicar medicamentos a las aves requiere conocer una sene de datosbasicos sobre farmacologfa, los cuales se resumen en los conceptos que se explican a continuaci6n.

[I Farmacognosia-Farmacia;,Que es? ;,Como esta preparado un producto farmaceutico?

Todo farmaco pertenece a una familia cuyos miembros comparten caracterfsticas fisicoqufmicas quepueden hacer 0 no compatibles dos 0 mas productos. Un medicamento se comporta distinto si esuna base 0 una sal s6dica, lactobionato, sulfato, etc., ya que varia su solubilidad en agua y en lfpidosy, por 10 tanto, su farmacocinetica (destino de los farmacos en el organismo). Si presenta alguna

similitud quimica de importancia con otros compuestos, esta sera fuente de informaci6n para orien-tar posibles acciones e interacciones quirnicas; p. ej., si se menciona que un f<irmacoes un macr6lido(grupo de antibi6ticos) se rernitira de inmediato a una base debil, cuya tendencia es concentrarse ensitios acfdicos, sobre todo al inhibir la sintesis proteica en el momento en que se une con la subuni-dad ribosomal 50S; entonces evita la translocaci6n del acido ribonucleico (RNAt). Al observar esteproceso, se sabe que actua sobre bacterias grampositivas con actividad importante sobre rnicoplas-mas y que reacciona con sustancias acidas, generando interacciones indeseables (~-lact<irnicos, aci-do acetilsalicilico, acido cftrico, acido acetico, etc.). Para el control de las rnicoplasmosis se usan demanera habitual eritrornicina, tilosina, tilmicosina y roxitrornicina, y casi por extension se sabe queotros rniembros de este grupo haran frente a este tipo de padecirnientos; v.gr., la tilrnicosina en dosisde 50 a 200 mg/litro de agua. Si se menciona, p. ej., que se cuenta con un nuevo antibi6tico bacteri-cida (arninoglicosido) como la aprarnicina, se tiene la certeza que se trata de un azucar poliarninadoque se ioniza en mayor medida en el tracto gastrointestinal (TGI) y que es de diffcil absorci6n, por10que su eficacia a nivel de vias respiratorias es nula.

a Farmacologfa c1fnicai,Para que sirve un compuesto?

La pregunta que da inicio a este apartado s610 puede responderse de manera situacional, pues seubica en terrninos de delicada precision; p. ej., la gentamicina es un antibiotico utilizado contrabacterias gramnegativas (aunque tiene eficacia notable frente a grampositivas), en especial manejadaen avicultura para padecirnientos como Escherichia coli, cuando se Ie aplica por via parenteral y nopresenta eficacia alguna para enfrentar a rnicoplasmas. Cuenta con concentraciones rnfnimas inhi-bitorias (CM!) de 0.5 a 1.6 J.lg/mly posee una elevada actividad ante E. coli. La gentamicin a actuamejor en pH alcalino y, al igual que las tetraciclinas, se inactiva por sales de calcio y otros ionesbivalentes, as! como por macromoleculas; por esta raz6n no tendra ningun vigor en presencia de pusy otros exudados, lirnitando su uso junto a sustancias que contengan rninerales.

Con base enolo anterior, la pregunta obligada es: (,el comportarniento de un f<irmaco in vitro esigual al que se presentaria in vivo?

El hecho de que una molecula no sea activa in vivo, no la hace inutil. Se puede mencionar que, ensus etapas de desarrollo iniciales, las sulfonarnidas, para cuyas pruebas in vitro se utilizaban mediosequivocados de evaluaci6n, presentaban firmeza in vivo y casi ninguna actividad in vitro. Una decadadespues de reconocerse esta situacion analoga se descubrio que algunas sulfonarnidas (ptalilsulfa-tiazol, succinilsulfatiazol, ptalilsulfacetarnida) requieren hidr6lisis previa para actuar, 10 que solosucede dentro del organismo. De igual manera es importante considerar que Losefectos in vitro de lafosfornicina y del tianfenicol son inferiores a los correspondientes efectos in vivo.

Se reconocen tres objetivos del uso de antirnicrobianos en la industria avicola: terapeutico, pro-filactico y promotor de produccion. La tendencia mas modema se inclina a utilizar los antimicrobia-

nos s6lo como terapeuticos y, en ocasiones, en programas metafihicticos (en la aplicaci6n agresivade antimicrobianos, ante la sospecha fundada de un brote bacteriano de mayor magnitud); sin em-bargo, aun deben mejorar mucho los sistemas de manejo e inmunoestimulaci6n inespecifica, paraque se descarte el uso profihictico de antibacterianos en avicultura.

En el cuadro 1.1 se presentan las principales enfermedades bacterianas de las aves y los medi-camentos que pueden considerarse como de elecci6n.

Tractorespiratorioalto,pulmones,sacos aereos

Enfermedadrespiratoriacr6nica

M. synoviae,, Mmeteagridis

E.coli+M.gallisepticumcr6nica

respiratoriacomplicada,colibacilosis

Eritromicina,fluoroquinolonas,enrofloxacina,lincomicina-espectinomicina,tetraciclinas: tilosina,tilmicosina, tiamulina

Eritromici na,fluoroquinolonas,enrofloxacina,

,lincomicina-espectinomicinil,tetracic!inas,* tiloSina,ti IrTliCCISina, tiam uIina

Fluoroquinolonas,enrofloxacina,gentamicina,lincomicina-espectinomicina,tetraciclinas, florfenicol,ceftiofur,** ceftriaxona,**tiamulina

Furazolidona,furaltadona,espectinomicina,espiramicina

Al]'lOxicilinaAmpicilinaSulfa'~ TMP (sin eJectoconmicoplasmas) .

Eritromicina,sulfacloropi razina-trimetroprim,espectinomicina

Tetracicl irias, am pielli na,am,oxicil iIna,ti iosina,tilmicoSina;

Fluoroquinolonas,enrofloxacina,furazolidina,gentamicina, florfenicol

Apramicina,espectinomicina,sulfonamidas,suIfacl0 rop iridazi na-trimetroprim

Cuadro 1.1 Antimicrobianos de elecci6n en diversas enfermedades en aves (continuaci6n)

FarmacosDiag.1l9stico Agente causal alternativos

Septicemia, S. aureus Eritromicina, penicilina, Tetraciclinas,sinovitis amoxicilina, ampicilina doxiciclina

Tractorespiratorio HepatiHs Vibrio sp Furaltadona, Oxitetraciclina,

(continuaci6n) vibri6nica furazolidona, doxiciclinaeritromicina,f1uoroqLJinolonas

Micosis del Candida albicans Nistatina, ketaconazol Imidazoles,buche desinfectantes

biodegradables enel agua

Hexamintiasis Hexamina Furazolidona, Nitroimidazoles

meleagridis tetraciclinas

Histomoniasis Histomona Dimetridazol, Nitursol, nitarsona,

Aparato gastro- meleagridis furazotidona, furaltadona ronidazol

intestinal Leucocito- L.smithi Clopidolzoonosis

Enteritis C. perfringens Bacitracina, Iincomicina Virginiamicina,

•• necr6tica ~-Iactamicos, colistina amoxicilina

Enteritis no Nodefinido Bacitracina, neomicina, Furazolidona,especlfica nitrofurazona apramicina,

~-Iactamicos, tetraciclinasulfatrimetoprim

* Incluye c1ortetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina y tetraciclina.** Prevenci6n de la mortalidad temprana.

,[J Farmacodinamial.COmO actua un farmaco?

Esta pregunta define la tendencia racional de la medicina modema; p. ej., la oxitetraciclina ingresa enla bacteria por medio de transporte activo y en menor proporcion por difusion facilitada. Una vez den-tro se une al grupo aminoacilo del acido nucleico (ARN) de transferencia y en pequefia cantidad a launidad ribosomal 50S, limitando la sfntesis proteica al tiempo qu.einhibe la reproduccion bacteriana.Aclarados estos aspectos es posible reconocer que algunas otras tetraciclinas hacen 10mismo y danelementos para explicar como es que la doxiciclina no genera resistencias en la misma magnitud quela oxitetraciclina, puesto que su entrada a la bacteria, al ser un medicamento liposoluble, no requierede transporte activo. No obstante, se estudia la existencia de mecanismos de reciente descubrimientoen 1asmembranas y paredes de 1asbacterias, que se encargan de expu1sar a 10santimicrobianos, con10que se constituyen como un importante mecanismo de resistencia. E1conocirniento de que dos fiir-macos actuan en e1mismo sitio perrnite deducir que, si se 1esaplica en conjunto, 1ainteracci6n puederesultar de poca eficacia, porque pugnan en el mismo sitio de accion; p. ej., 1aeritromicina actua en la

subunida'd ribosomal 50S y pOIninglin motivo debe combinarse con tianfenicol, florfenicol, oxitetra-ciclina, etc., pues el efecto de alguno siempre quedara sometido al de otro.

[] Farmacocinetica(,Que Ie pasa al medicamento dentro del animal? (,Cmil es su destino?

Centrarse en estos cuestionamientos nos da la clave de la farmacologfa moderna y, en particular, dela farmacocinetica 0 estudio de las leyes que median absorcion, distribucion, biotransformacion yexcrecion de los farmacos. El conocimiento de esta rama de la farmacologfa es basico para identi-ficar y resolver problemas frecuentes que se presentan en las granjas. Es comiln confundir la faHade eficacia con un mal manejo del farmaco 0 con el desconocimiento sobre como mejorar su rendi-miento; p. ej., no se puede pretender una accion eficaz de la oxitetraciclina -incluida 0 mezcladacon el alimento de pollo-, ya que la dieta contiene grandes cantidades de calcio, 10 que da comoresultado una elevada formacion de complejos qufmicos insolubles. Durante la medicacion se puedepasar de una absorcion de tan solo 20% de la dosis, hasta 40%, al reducir este mineral en el alimentoy utilizar acidificantes, como el acido acetico, propionato 0 el mismo citrato de calcio, que limita latasa de quelacion. Asimismo, la excreci6n renal de las tetraciclinas se restringe al afiadir a la dietaacido tereftalico, con 10 que se prolonga su vida media y mejora la respuesta clfnica. Al procesoen el cualla fraccion de la dosis adrninistrada que se encuentra disponible, para log-rar un efecto aniveles sistemico y del tejido problema, se define en la farmacocinetica como "biodisponibilidad delos medicamentos"; por 10 que, sin lugar a dudas, las preguntas planteadas hasta ahora tendran queresolverse antes de que se de racionalidad a la medicacion antibacteriana de las aves.

~ Toxicologfa(,Que dafios Ie puede inducir un farmaco al ave? (,Cuales son las repercusionesdel mal uso de un producto?

Todo compuesto farmaceutico puede inducir alguna respuesta indeseable: toxicidad directa 0 indi-recta. Un ejemplo es el de los ion6foros, que son toxicos cuando se administran en dosis inadecuadaso al combinarse con otros farmacos que afectan el metabolismo hepatico y evitan su eliminacion.Puede mencionarse tambien a la tiamulina que interviene en el metabolismo de la monensina (y deotros ionoforos) y llega a provocar perdidas de peso en las aves 0 un sfndrome neurologico letal.Situaciones como estas hacen pensar que los farmacos son "armas de varios filos" y hay quienesaseguran que mientras enfrentan una enfermedad "dafian" otra funci6n del organismo. Lo cierto esque para aplicar de manera correcta una terapia en aves es necesario tener fundamentos, pOI 10 quedeben recordarse algunos conceptos de farmacocinetica incluidos en esta obra.

En este sentido debemos recordar tambien que los residuos de antibacterianos llegan a generarresistencias, tanto en microorganismos de importancia para la salud del ave, como para la salud

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publica. Cabe mencionar al respecto el caso de la enrofloxacina, aceptada en 1999 para uso enproblemas especificos de las aves por la Adrninistraci6n de Alimentos y Medicamentos (FDA, porsus siglas en ingIes) en Estados Unidos y cuyo reconocirniento de uso llev6 casi dos decadas. Lasrazones que retardaron esta decisi6n se basan en el hecho de que las cepas bacterianas resistentespueden pasar a los consurnidores y provocar que los tratamientos con ciprofloxacina en el hombrese vuelvan ineficaces. Al respecto algunas investigaciones mencionan que Campylobacter sp sevuelve resistente despues de una sola exposici6n a fluoroquinolonas, 10que ocasiona casos graves dediarreas en el hombre. No obstante, todos estos aspectos que merecen especial atenci6n son en oca-siones olvidados por los clinicos, quienes en un afan por resolver rapido un problema, adrninistrangrandes cantidades de medicamentos, sin considerar que los organismos tienen sus propios tiemposde recuperaci6n y que por 10general no los necesitan.

[) Modelos farmacocineticosDada la complejidad del organismo de las aves se adopta s610un modelo denominado de dos com-partirnientos. El modelo de un compartirniento simple NO aplica, pues su ingreso al organismo esdirecto (como en la via IV) 0 transcurnneoen el caso de farmacos altamente liposolubles disueltosen el medio (ver figura 1.1).

Entrada directaa la sangre

Entrada indirectaa la sangre

Compartimientocentral

Paso de la sangrea la periferia

Unsolocompartimiento

Compartimien~operiferico

Salida del organismo via todos105 6rganos excretores Salida del organismo via todos

105 6rganos excretores

Figura 1.1 Esquematizaci6n de 105 modelos de un compartimiento simple abierto y de dos compartimientos.

Para que un farmaco actue y produzca su efecto sistemico, primero debe ser asimilado y alcanzarconcentraciones terapeuticas en el sitio de acci6n. La absorci6n es definida como el paso del farmacode su sitio de aplicaci6n a la sangre, para su distribuci6n sistemica. Dicho proceso esta determinadopor la solubilidad, la ruta de administraci6n y las caracterfsticas fisicoqufmicas del farmaco.

La vfa oral (principal mecanismo de administraci6n en la avicultura) conlleva varios pasos,algunos riesgosos, antes de llegar al sitio de acci6n. El primero implica aplicar los medicamentosen el tinaco, 10que puede presentarse en condiciones desfavorables para quien ejerce la profesi6n;p. ej., por la exposici6n al sol, el contacto con aguas duras 0 contarninadas, la cercanfa con tinacosde lamina galvanizada, el manejo calculado y no preciso del producto, la seguridad de realizar com-binaciones adecuadas entre medicamentos ... Otro obstaculo incluye el sistema de tuberfas (p. ej., sise llegara a presentar un mal funcionamiento 0 un sistema de no restricci6n del agua, donde el riesgoserfa que no se lograra una ingesti6n similar a una dosis bolo en el caso de medicamentos que 10requieran). Asimismo pueden enfrentarse obstaculos como la influencia fisicoqufmica de la ingesta,la presencia de minerales en los alimentos, la inadecuada temperatura del agua, problemas con elpH y aquellas dificultades propias del tuba digestivo: inflamaci6n, transito rapido del medicamento,engrosamiento de la pared intestinal, etc.).

Todo 10 anterior puede limitar 0 al menos modificar la absorci6n de los medicamentos, por 10que hay que asegurar que antes de que el farmaco entre a la circulaci6n sistemica, pase por treseventos: I) difusi6n y transporte a traves de la mucosa del tuba gastrointestinal, 2) acceso ala circu-laci6n porta y 3) paso por el hfgado. Tampoco debe olvidarse que el proventrfculo tiene un tiempode vaciamiento impredecible, es de poca capacidad y su pH es relativamente elevado. Asimismo,recuerdese que el estres disminuye la motilidad del proventrfculo y del TGI en general, alterandolos patrones de absorci6n de medicamentos. Por 10 tanto, en las aves el modelo a interpretar es elde dos compartimientos y s610el de la fracci6n absorbida.

En cualquier caso, los medicamentos deben pasar de un sitio a otro a traves de membranas 0barreras. Las membranas tienen, por 10general, caracterfsticas fosfolipfdicas, dado que estan consti-tuidas por celulas. EI paso a traves de estas membranas ocurre de la misma forma 0 con las mismasleyes que se aplican para procesos como la absorci6n, distribuci6n, redistribuci6n y excreci6n delos farmacos.

• Transporte pasivo por gradientes de concentraci6n (90% de los medicamentos se transportanmediante este mecanismo).

• Transporte activo.• Transporte facilitado.• Filtraci6n.• Pinocitosis-exocitosis.

Es sabido que la absorci6n intestinal de muchos farmacos involucra mecanismos de difusi6npasiva, dentro de los cuales la liposolubilidad es uno de los factores determinantes. No obstante,elementos hidrosolubles como aminmicidos y azucares pueden moverse a traves de las membranascelulares, por medio de transportadores 0 acarreadores. En la actualidad se sugiere la presencia decotransportadores monocarboxilicos protonados, acidos y aniones antiporter, los cuales contribuyena la absorci6n intestinal, pH dependiente de acidos monocarboxilicos, como acido benzoico, lactico,nicotinico, algunas cefalosporinas y quinolonas. Este tipo de transportadores pH dependientes sonde gran importancia para farmacos acidos debiles, ya que representan un mecanismo altemativo detransporte. (Para detalles en el proceso de absorci6n vease capitulo 10.)

Los procesos de absorci6n, distribuci6n, redistribuci6n y excreci6n pueden realizarse con una cine-tica de primer orden (que utiliza mecanismo de transporte pasivo), 0 con una cinetica de orden cero(con un mecanismo de transporte activo, saturable). En la primera, las fuerzas de transporte estandadas por la solubilidad de la sustancia ala barrera y por la concentraci6n de dicha sustancia.

Lo anterior favorece que farmacos liposolubles, como el tianfenicol y el florfenicol, tengan unarapida absorci6n; por 10 que entre mas concentrados esten, pasaran al otro lado de la barrera conmayor facilidad. Es obvio que al iniciarse el transporte la velocidad sera notable, pero su registro severa reducido al disminuirse la concentraci6n de 10NO transportado. La disoluci6n de los farmacoses tambien un factor limitante en su absorci6n, la cual puede aumentarse mediante el uso de sales delfarmaco (p. ej., sustituir oxitetraciclina por clorhidrato de oxitetraciclina) 0 disminuyendo el tamafiode las partfculas del principio activo (micronizaci6n). Una vez disuelto el farmaco, debe ser estableen el est6mago e intestino, por 10 que ha de ser 10 suficientemente liposoluble para difundirse porla mucosa gastrointestinal y poder llegar a la circulaci6n sistemica. Se espera que un medicamentoestable en los fluidos del TGI, Ycon un alto coeficiente de liposolubilidad y de hidrosolubilidad, seaabsorbido casi en su totalidad.

Ejemplos: la penicilina V potasica, que es una sal del analogo fenoximetilo de la penicilina G y dealta estabilidad en medios acidos, tiene la caracteristica de que una gran fracci6n de la dosis aplicadase absorba a nivel de la mucosa gastrica. La cefalexina es una cefalosporina acido-estable que encontraste con otras cefalosporinas (cefalzolina y cefalotina) es absorbida de manera satisfactoriaen el TGI, en su forma monohidratada. Las sulfas sistemicas (sulfametazina, sulfadiazina, sulfadoxinay sulfametoxazol, que se adrninistran en combinaci6n con trimetoprim) son utilizadas mediante dosi-ficaci6n oral por su elevado grado de absorci6n a partir del TG!.

En contraste, dentro de este mismo grupo, el succinilsulfatiazol es absorbido con lentitud y por10 tanto no se aplica en infecciones de tipo sistemico. El transporte en la cinetica de primer ordense lleva a cabo, en particular, mediante transporte pasivo por gradientes de concentraci6n. Estaforma de desplazamiento de los farmacos se rige por leyes fisicoquimicas simples. La cinetica deprimer orden es la forma mas comun de transporte en los sistemas bio16gicos y se ejemplifica en la

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2 3Tiempo en horas

Figura 1.2 Tendencia del paso de un farmaco hipotetico de un lado a otro de una barrera por cinetica de primerorden.

figura 1.2. Su amilisis puede facilitar al clinico la comprensi6n acerca del comportamiento de losfannacos, por 10 que de forma resumida se explica a continuaci6n.

En su mayoria, los medicamentos se comportan en el organismo como bases 0 acidos debiles;par 10 tanto, no se disocian (ionizan) por completo cuando se encuentran en soluci6n. Su separaci6nse define como ellogaritmo negativo de 1aproparci6n de farmaco disociado (pKa), muy ala manerade 10 utilizado para definir pH (logaritmo negativo de la concentraci6n de hidrogeniones). El pKa deun fannaco esta definido par la f6rmula de Henderson-Hasselbach:

pKa = pH 1;,Log ~ para acidos de~iles

a

pKa = pH + log ~I para bases debiles

Donde I = Farmaco ionizadoNI = Fannaco no ionizado.

Lo anterior quiere decir que encontraremos el pKa de un fannaco cuando la proparci6n de uno,ionizado 0 no ionizado, en una soluci6n sea igual. Asi, un medicamento puede tener varios pKa, deacuerdo con elmimero y tipo de grupos reactivos en su molecula, a1tiempo que es factible que den-tro de un mismo grupo de farmacos exista una gran variedad de valares de pH, como es el caso de lassulfas, dentro de las cuales sus rangos de pKa varian del 6.0 al lOA. En el cuadro 1.2 se presentanlos valores de pKa de algunos medicamentos usados en aves.

Cuadro 1.2 Valores de pKa de algunos medicamentos usados en avesBases

Benzil penicilina G 2.7 Tilosina 7.1

Cloxacilina 2.7 Lincomicina 7.6

Ampicilina 2.7-7.2 Eritromicina 7.6

Cefaloridina 3.4 Kanamicina 880Sulfadimetoxina 6.1

Sulfametazina 7.4

• Farmaco acido en pH acido, tiende a permanecer no ionizado y difunde fuera del medio que10contiene si es permeable a la barrera.

• Farmaco acido en pH alcalino, con disposici6n a ionizarse y a quedarse en el sitio que 10contiene.

• Farmaco alcalino en pH acido, orientado a ionizarse y a quedarse en el sitio que 10contiene.• F::irrnaco alcalino en pH alcalino, propenso a permanecer no ionizado y difunde fuera del

medio que 10contiene si es permeable a la barrera.

Para definir la cantidad exacta de un medicamento en dos compartimientos en equilibrio te6ricose usan las siguientes f6rmulas, derivadas de la ecuaci6n original de Henderson-Hasselbach:

"..lr~~t1i6g-(pRJ_~'PKa)1+intiJog (PHy:-:p~a)

para acidos debiles y para bases debiles, respectivamente.i,Que significa en terrninos practicos esta relaci6n de disociaci6n? Por ejemplo, una sulfonarnida

con un pKa de 6.5 se absorbera bien de un sitio addico y se ionizara y concentrara en un pH alcalino.Por su parte, un macr6lido alcalino tendera a concentrarse en un sitio acido; el acido acetilsalicflicono se dispersara fuera del plasma de modo eficiente, pues estara ionizado en el plasma, etcetera.

Por otro lado, los model os cineticos de orden cero requieren de gasto de energfa, un transpor-tador y pueden llevarse a cabo en contra de gradientes de concentraci6n. Su velocidad de paso seraregida por la actividad del sistema de transporte, por 10general enzim::itico, el cual esta sujeto a com-petir, por la presencia de una molecula de estructura similar. Esta forma de absorci6n, distribuci6ny excreci6n es poco comun en los eventos farmaco16gicos cotidianos. Los demas sistemas de trans-porte aportan poco a la dinamica medicamentosa. De estas consideraciones se pueden desprenderdos conceptos muy importantes que el tecnico debe mantener en mente:

• Los medicamentos con cinetica de primer orden no se acumulan, pues entre mas se adrninistrala dosis, rn:is elirninara el organismo. De 10que se desprende que:

- Una dosis elevada no aumenta el intervalo entre dosis.- Los medicamentos tienden a establecer una meseta de concentraci6n despues de varias

dosis (ver figura 1.3).

= ~------ -------E -----~-------"- 7Ol2- -------------,:s

"0

:~

c10Q)

0

'"u:~Vl

c'0'u~cQ)uc0U

0 10 20

----------------C;;.;~~-~t racion.•• II' serica 0 tisular

media

Tendencia inicial delantibacteriano

40 50 60Tiempo (horas)

Figura 1.3 Dosificaciones multiples de un anti bacteriano y con cinetica de primer orden -no acumulativa. SeIlega al estado estable (ss)con seis 0 siete dosis.

• Los medicamentos de cinetica, de orden cera, tienden a acumularse, pues aunque se administremas medicamento, el organismo siempre eliminara la misma cantidad. De 10que se desprendeque:

- Una dosis elevada sf aumenta el interval0 entre dosis.- Los medicamentos NO tienden a establecer una meseta de concentraci6n; despues devarias dosis, se acumulan y pueden inducir toxicidad (ver figura 1.4).

a BiodisponibilidadPara calcular la biodisponibilidad (F) de un farmaco se determina que proporcion de la dosis ad-ministrada, por via oral, alcanza la circulacion sistemica, considerando la aplicaci6n del farmacopor via intravenosa (IV), con un 100% de absorcion (porque no hubo proceso de filtracion); p. ej.,la biodisponilidad de la amoxicilina trihidratada, en animales en ayuno, es del 60% cuando se Ieadministra en forma directa al proventrfculo; cuando la misma amoxicilina se adiciona al agua y serestringe media hora antes de la administracion, la biodisponibilidad (F) se reducini en un 42%; si elmismo producto se mezcla con el alimento, la F sera del 20%. Dado que los p-Iactamicos requierende concentraciones plasmMicas elevadas (>4 veces ala CMI), resulta poco aconsejable administrarla amoxicilina trihidratada en el alimento, a menos que se cuente con una formulacion especialque proteja al principioactivo y evite que se pierda estabilidad. En todos estos casos la vida mediafluctlia entre 0.8 y 0.9 h, y solo se logran concentraciones terapeuticas a dosis de 10 a 20 mg/kg depeso administrados con cautela. Aun asi se Ie usa en premezcla y, aunque se perciba alglin efectobenefico, este no sera el optimo. En otras palabras el medicamento actlia "a pesar de" y no "graciasa" la intervencion del clinico.

Es esencial considerar la biodisponibilidad de un farmaco en la especie particular en la que seIe va a utilizar; p. ej., en aves se utilizan antiinflamatorios no esteroideos para diversas situaciones,como la reduccion de algunos signos clfnicos del estres calorico, en infestaciones por coccidias y paramantener el consumo de alimento y ganancia de peso durante las enfermedades. Se ha visto que elibuprofeno, que es de 70 y 80% biodisponible en el hombre, en polIo de engorda solo alcanza una F de24%. Por eso se recomienda una dosis de 25 a 30 mg/kg en polIo de engorda, en contraste con los 6 y

8 mg/kg que se usan en el hombre. No se ha definido la farmacocinetica de muchos antiinflamatoriosno esteroideos en aves, muchos de ellos de uso clfnico. Otro ejemplo esta dado por la quinolona, acidopipernfdico con una F = 92% en el humane y tan solo del 27% en pollos. Parte de esta diferencia sedebe a la peculiar circulacion portal (portorrenal) de los pollos.

Considerar las polfticas de aplicacion de los farmacos en nuestro pais es fundamental paraubicarlos en el contexte intemacional. Al respecto es de mencionar que Ia situacion en Mexico y

Latinoamerica es desventajosa, en relacion con otros paises, por ejemplo de Europa y Norteame-rica. Para precisar el punto es recomendable observar que en el mundo se ha establecido que los pro-ductos genericos deben ser bioequivalentes, es decir, deben poseer una similitud intrinseca basadaen su actividad concentracion-tiempo en la matriz biologic a adecuada (misma biodisponibilidad y

actividad en el sitio de accion). Considerando 10 anterior y a consecuencia de la falta de reglamenta-cion sobre el particular en Mexico, se realizo una investigacion con seis preparados comerciales deenrofloxacina, de cuyos resultados se obtuvo que ninguno es bioequivalente. Los reportes en la lite-ratura sefialan un promedio de 1.5 h en el tiempo necesario para lograr concentraciones plasmatic asmaximas (Tmax); en el estudio realizado se encontraron valores que iban de 0.5 a 3 h. Los efectosde las diferencias encontradas en diversos productos son de gran impacto para establecer tiemposde retiro, dosificacion y eficacia clinica. Es relevante considerar que este estudio se realizo conanimales sanos y bajo condiciones controladas de dosificacion. En condiciones de campo, la dosis

de enrofloxacina no se aplica con tanta precision como en ensayos experimentales y este hallazgopuede ser aun mas aparente. Las bioinequivalencias encontradas en dicha prueba llegan a ser unalirnitante en la vida comercial de estos antirnicrobianos y la ineficacia de alguno puede desprestigiara todos los productos sirnilares.

::J Volumen de distribuci6nUna vez establecidas las bases generales del desplazarniento de los fannacos en el organismo, resul-ta procedente tratar de contestar las siguientes preguntas:

. (,En que proporcion se queda el farmaco en la sangre y en cual se va a los tejidos?(,Que tiempo permanece en el organismo?(,Cada cuando ha de adrninistrarse?(,Deben reducirse las dosis para evitar que se acumulen?(,Con que velocidad se elirnina?

Cuando un fannaco se adrninistra en el alimento para aves se considera que su desplazarniento,una vez absorbido, se realiza solo en la fase fluida de cada individuo. Por 10 tanto, si el aye pesa 700 gtendra 35 rnl de plasma (4 a 6% de su peso); 112 rnl de liquido intersticial (15 a 18% de su peso) y 350rnl de fluido intracelular (45 a 50%). Por 10 tanto, aun si el100% de un medicamento se absorbiera porel tubo digestivo y pudiera medirse de inmediato la concentracion, tendriamos que considerar que siaun no sale de la sangre, la relaci6n de la dosis administrada entre la concentraci6n obtenida debe darcomo resultado el volumen total de plasma. En tal caso la relaci6n se expresa asf:

Dt* = dosis total considerando un 100% de absorcion[ ] pI = concentracion en plasma

to= al tiempo cero teorico (valor teorico que considera 100% de absorci6n y cera distribuci6n)

No obstante 10 anterior, los medicamentos tienden a salir de la circulacion (compartimientocentral) casi desde que llegan a ella. Esto es, se distribuyen fuera de ruta a un compartimiento peri-ferico. Asf, si utilizamos la relaci6n anterior tendremos un valor conocido como volumen aparentede distribucion, 010 que es 10 rnismo:

La cantidad de fluido no plasmatico necesario para diluir al farmaco a la misma concentracionque la del plasma.

El valor obtenido no es un volumen de fluidos estrictamente real en muchos de los casos; es unaconstante de proporcionalidad que relaciona la cantidad del fannaco en el organismo con la que seencuentra en el plasma. Esto se ha convertido en un metodo usual para evaluar el comportarniento de

un medicamento. Para el denominado volumen aparente de distribuci6n central, la relaci6n quedariade la siguiente manera:

Dt'Vdc =.-. -"~-," [ ]pL,to

Al transcurrir el tiempo y cuando la concentraci6n disminuya, aumentaran los litros del Vdc, demanera que sera distinto el equilibrio hipotetico del f<irrnacoentre el plasma y el resto del organismo(Vcle).

En ocasiones el resultado indicara que el medicamento requiere toda el agua intersticial y granparte de la celular para diluirse a la misma concentraci6n que la del plasma, es decir:

o bien, si no se ha elegido el momenta del equilibrio adecuado y se requiere toda el agua intersti-cial, gran parte de la celular y "algo mas" para diluirse a la misma concentraci6n que la del plasma:

Entonces, si el valor del Vclees superior al peso total del ave, puede significar una distribuci6nexcepcional, la concentraci6n de un f<irrnacoen algtin 6rgano 0 tejido, 0 bien que se ha excretado.

Con la intenci6n de medir el volumen de distribuci6n de un medicamento, considerando todala fase de distribuci6n, se recurre a la graficaci6n de las concentraciones plasmatic as en el tiempo,como se muestra en la figura 1.5.

Para fines de calculo, es mas simple trabajar con una recta que con una curva, por 10 que seacostumbra manejar relaciones semilogarftmicas en farmacocinetica. Utilizando una relaci6n comola que aparece en la figura 1.5 se puede obtener 10 que se conace como volumen de distribuci6n-area

MODELO DE UN COMPARTIMIENTO

100%de K" = Cociente deabsorci6n COMPARTIMIENTO eliminaci6n

--- •••- UNICO ~

VdAUCAngulo deeliminaci6n

10 15Tiempo (horas)

Figura 1.5 Fasede distribuci6n-eliminaci6n de un antibi6tico que se comporta en un individuo con una cineticade un compartimiento. (Administraci6n via IV.)

(V dAUc)euyas unidades son litros/kg y que al igual que en el easo anterior, representa una eonstante

de proporeionalidad y no un dato de valor absoluto; de heeho su valor mas tangible depende de su

eomparaei6n eon otros VdAUCen la misma espeeie.

Las siglas AVC representan el area bajo la eurva de eoneentraei6n-tiempo, la eual es propor-

cional a la exposiei6n sistemiea al farmaeo, misma que es ealculada pOI medio de un metodo tra-

pezoidal, eon extrapolaei6n a un tiempo infinito. Por si misma, la AVC es de poea relevaneia. Sin

embargo, es de gran importaneia euando se eompara eon las AVC de analogos y para otros ealculos

farmaeoeinetieos. Considerando esta area se puede obtener el VdAUCeon la siguiente eeuaei6n:

Co = eoneentraei6n maxima extrapolada al tiempo 0AVC = area bajo la curva de eoncentraci6n-tiempo

~= tangente del angulo de la curva

En la figura 1.5 se asume que un farmaeo se aplie6 via IV y se distribuy6 en forma homogenea

en el organismo, siguiendo un modelo de un eompartimiento. No obstante, la mayoria de 10s farma-

eos en avieultura siguen un modelo de dos eompartimientos. Para su eomprensi6n se representa en

la forma ejemplifieada en la figura 1.6.En el easo de una einetiea de dos eompartimientos se utiliza una eeuaei6n distinta para el ealculo

VdAUC,asi:

Log CoC = Ala + B/~) ~

......- Cineticade dos compartimientos

A Extrapolaci6nal eje de Yde la fase de eliminaci6nposterior a la dosificaci6n intravenosa

A: Fase de distribuici6nB:Fase de dist./eliminaci6n

10 15 20Tiempo (horas)

Figura 1.6 Fasede distribuci6n-eliminaci6nde un antibi6tico en un organismo con una cinetica de doscompartimientos. Se representan dos lineas,la lograda posterior a una absorci6n te6rica dell 00% de manerainstantanea (aplicaci6nvia IV) y laextrapolada de la fase de eliminaci6n del farmaco.

La vida media plasmatic a deeliminaci6n (TI/2~)1 se puede calcular extrapolando las concentracionesde un mimero 0 punto determinado y su mitad, al eje de las X, donde se ha graficado el tiempo. Esevidente que en el caso de la cinetica en dos compartimientos, habra una vida media para la fase dedistribuci6n y otra para la fase de eliminaci6n.

Cuando se multiplica el valor de la TII2~ de un medicamento por 10, se sabe el tiempo en quese elimina del organismo e199.99% del f<irmaco.Al mismo tiempo este valor indica que el medica-mento se debe redosificar antes de las lOT 112~, si se quieren asegurar niveles terapeuticos por mastiempo. Por ejemplo, la amikacina, un aminoglic6sido de elevada potencia y que genera pocas resis-tencias bacterianas, tiene una T 1/2 ~ de 1.44 h, por 10 tanto, se Ie debe redosificar antes de que llegueala TII2 ~mimero 10 (0 sea antes de las 14.4 h); p. ej., alas 12 h.

La dosis recomendada fluctua entre 15 y 40 mg/kg. De hecho, para la mayoria de los casos seutiliza el valor de TII2 ~ x 20 para obtener una idea aproximada del tiempo de eliminaci6n de resi-duos. Esto no se aplica a algunos medicamentos como los aminoglic6sidos, que se fijan a los rifio-nes y son eliminados en forma lenta de las celulas de los tubulos convolutados distales. Esta regIatampoco se aplica a la eliminaci6n de la mayoria de los medicamentos que se depositan en huevo,pues se ha demostrado que se acumulan en la yema en formaci6n y, dias e incluso semanas despues,siguen apareciendo en el huevo ya formado. A pesar de 10que se diga en algunas publicaciones, casitodos los medicamentos aplicados a aves en postura generan residuos en el huevo incluyendo los~-lactamicos, aunque el dia de la medicaci6n no dejara residuos en el huevo ya formado.

Es importante sefialar todos los datos que pueden derivarse de estas simples operaciones ygraficas; p. ej., es posible definir ahora si el farmaco se distribuye rapido y de manera homogenea(cinetica de un compartimiento, caracteristica de antibacterianos altamente liposolubles, v.gr.,

tianfenicol, florfenicol) 0 bien, se acumula primero en ciertos 6rganos y luego se distribuye a otrostejidos (cinetica de dos compartimientos que muestra la gran mayoria de los antimicrobianos). Setiene una idea de si el farmaco se queda de preferencia en la sangre 0 si se va a los tejidos, datoque puede ser vital si se trata de usar algun antibacteriano para una infecci6n que se aloja en lasangre (Vd bajo) 0 para una infecci6n localizada en las estructuras menos irrigadas (Vd elevado).Se sabe ademas, par su pH y su pKa, en que tejidos tendera a concentrarse. Por referencia a lagrafica se conoce el momenta en el que ha de readministrarse el medicamento para que los nivelessericos 0 tisulares (dependiendo de la grafica) no desciendan del nivel que se haya fijado comometa. Par 10 general esto se establece considerando la concentraci6n minima inhibitoria de unantibacteriano. Es requisito minimo que para que un antimicrobiano sea eficaz debe lograr, par 10menos, el doble de la concentraci6n minima inhibitoria, por 10 menos la mitad del tiempo entreredosificaciones. En la figura 1.7 se presentan tres farmacos de los cuales solamente uno de elloscumple con este precepto.

• Farmaco que no alcanza el doble de la CMI pero sl cumple el requisito del tiempo• Farmaco que alcanza el doble de la CMI y el requisito del tiempo••. Farmaco que alcanza el doble de la CMI pem no cumple el requisito del tiempo

Doble delaCMI

CMI

10 15Tiempo (horasl

Figura 1.7 Se considera que para que un antimicrobiano sea eficaz por 10 menos de be lograr el doble de la eM I,por 10 menos la mitad del tiempo entre redosificaciones. De los tres farmacos que aqui se presentan, s610 uno deellos cum pie con este precepto si se considera que se recomienda un intervalo de dosificaci6n de 24 horas.

Ademas de estos datos, tambien se puede deducir la velocidad de depuraci6n (Cl~/ de la de lasangre, 10que se obtiene as!:

Este dato nos indica los rnililitros que en cada rninuto quedan libres del farmaco por kilogramode peso del polio (mlfminlkg), 10que nos da una idea bien definida de lapermeabilidad 0 fijaci6ndel f:irmaco al ave, dato basico para estimar si su permanencia en el organismo es pralongada 0effmera. Asirnismo, dicha informaci6n representa s610 una pequefia parte del conocimiento acercade un medicamento, ya que un analisis profundo arrajara mayores datos, p. ej., su comportarnientoa nivel de 6rganos excretores, si su tendencia es acumulativa, si actua in vivo al igual que in vitro, sihay alguna forma de biotransformaci6n, si el medicamento genera resistencias bacterianas, si estasestan mediadas por plasrnidos, si existen sinergias 0 antagonismos con otras antibacterianos, c6molos afecta el medio acuoso, la dureza del agua, etcetera.

Para dosificaciones repetidas se presentan dos alternativas basicas ya mencionadas de cinetica;la de primer orden y la de orden cero. En el primer caso, la dosificaci6n repetida a intervalos prees-tablecidos con base en la concentraci6n terapeutica, da lugar a una elevaci6n de las concentraciones

• Furaltadona 30 mg/kg sid@ Furaltadona 30 mg/kg bid

Furaltadona 50 mg/kg sid,. Furaltadona 50 mg/kg bid8

7

= 6E---- 5012-c: 4'0'u~...,c:QJu 2c:0U

OJ-1

0

Primeradosincaci6n

i i15 20

Tiempo (horas)

Figura 1.8 Intervalos de dosincaci6n de furaltadona ados dosis (30 a 50 mg/kg) para ejemplincar que espreferible administrar dosis a intervalos mas cortes, que una gran dosis unica.

sanguineas y tisulares, hasta un punto en el que se considera que ha llegado al equilibrio (steady state" = estado estable) (SS)3.

Ese mismo equilibrio, pero en una concentraci6n un poco mas elevada y de manera mas rapi-da, se obtiene aplicando un f:irmaco a dosis terapeuticas, pero con intervalos mas reducidos. Estapractica resulta Util para infecciones severas; p. ej., en la figura 1.8 se presenta el valor de repetir aintervalos mas cartos la dosis de furaltadona, 10 que evitara la toxicidad al aplicar una dosis elevadade un f:irmaco. Dicha practica no se puede extrapolar a farmacos de orden cero, ya que su tendenciaes a acumularse. En este caso no se obtiene "ss" y habra toxicidad y persistencia de residuos. Parfortuna, la mayoria de los farmacos tiene una cinetica de primer orden.

El volumen de distribuci6n al momenta "ss" sera un poco mayor que el VdAUC si el intervalo dedosificaci6n se situa antes de que se excrete el 99.99% del f:irmaco, esto es, antes de 10 vidas medias.

Para definir el comportamiento de los farmacos en el organismo, deberan contemplarse tambienalgunos puntos de interes durante la fase de eliminaci6n, misma que ocurre, como ya hemos visto,durante la distribuci6n. Dicha fase se debe a:

La liposolubilidad del farmaco.El grade de perfusi6n sanguinea de un 6rgano 0 tejido.

355 = Steady state, a estado estable a equilibria, solo se logra can la administracion de cantidades igualesalas eliminadas par infusionconstante,pero parafines practicasselogracuando lasconcentraciones minimas y maximasde unasdosisvarian imperceptiblementede 105 datos en la siguiente. Estogeneralmente sealcanzaentre la quinta y decima dosificaci6n.

La uni6n del medicamento a protefnas plasm:iticas y otras protefnas en el organismo.La afinidad especffica de un farmaco por un tejido, fluido 0 compuesto; v.gr., lastetraciclinas por iones de calcio.

La uni6n a protefnas sangufneas 0 de otra fndole lirnita la distribuci6n, por 10que s610el farmacolibre tiene 0 ejerce su efecto farmaco16gico. Sin embargo, esta uni6n es, por 10 general, debil y semantiene en un porcentaje deterrninado. De tal suerte que un farmaco que se une en un 70% a unaprotefna, 10hara siempre a este porcentaje, ya sea que se apliquen 5, 500 500 mg del rnismo y, por 10tanto, dicha uni6n porcentual se mantendra durante todo el tiempo que el farmaco permanezca en elorganismo. En marnfferos la principal protefna ligadora es la alburnina con ligaduras para acidos gra-sos, cobre, nitr6geno, antibi6ticos, etc. Tambien la bilirrubina e incluso los eritrocitos pueden unirse alos farmacos. Otras protefnas plasmaticas que se unen con los medicamentos en una proporci6n cuan-titativa menor son las lipoprotefnas, diversas glicoprotefnas, las globulinas como la transcortina quetransporta corticosteroides y la tiroglobulina que transporta T4. Es evidente que una de las razonespara explicar la mayor concentraci6n de un farmaco, en un sitio, puede ser el aumento de la protefnaen dichos fluidos y las caracterfsticas de pH de dicho espacio.

Muchos de los medicamentos que se adrninistran en aves sufren un proceso de cambio Hamadobiotransformaci6n, el cual se refiere a la modificaci6n de la sustancia de liposoluble a hidrosolublepara que se facilite su excreci6n. Cabe sefialar que no se manifiesta en todos los casos y que la bio-transformaci6n ocurre sobre todo en el hfgado y, dentro de este, en los microsomas (parte del sistemareticuloendoplasrnico liso de los hepatocitos formados de forma artificial por ultracentrifugaci6n a100 000 rpm), pero tambien se Hega a presentar biotransformaci6n extrahepatica.

Para que un farmaco se biotransforme, por 10 general debe ser liposoluble (de otra forma noentra al hepatocito). La biotransformaci6n puede:

• Generar un farmaco mas activo.• Dar lugar a un farmaco inactivo.• Perrnitir el uso de un farmaco mas hidrosoluble pero igual de activo.

Para distinguir los efectos de la biotransformaci6n se Ie ha dividido en dos tipos: reacciones defase I (procesos no sinteticos) y reacciones de fase II (procesos sinteticos). Casi siempre, pero node manera variable, la fase I precede a la fase II.

Anillo aromatico

Hidr6filoAlifilticoAromatico

CarboxiloAlifaticoAromatico

Aminas primariasw

AlifaticasAromaticas

Hidroxilaci6n

Oxidaci6n en cadena, conjugaci6n acida glucur6nica, conjugaci6n con sulfatoHidroxilaci6n del anilloConjugaci6n glucor6nica acida, conjugaci6n con sulfato, mlitilaci6n

Conjugaci6n glucur6nica acidaHidroxilaci6n del anilloConjugaci6n glucur6nica acida, conjugaci6n con glicina*

Sulfhidrilo

tster/amida

La fase I se puede realizar con tres reacciones basicas:Oxidacion: consiste en la adici6n de oxfgeno al farmaco, como tal 0 como hidroxilo. Requiere

NADP reducida, oxfgeno atmosferico, mixtooxidasas y una hemoprotefna denominada PA50, parsu pico de absarci6n al mezclarse con mon6xido de carbono en 450 nm.

Reduccion: implica agregar iones H+a radicales libres como los grupos amino (nitrorreducci6ny azorreducci6n). Se requiere NADP-citocromo C reductasa NAD-citocromo b5 reductasa.

Hidrolisis: es un mecanismo poco utilizado par la naturaleza para la biotransformaci6n.La fase II comprende reacciones de conjugaci6n que se llevan a cabo en los grupos oxidados 0

reducidos de la fase I. Las reacciones son:• Glucuronidaci6n (conjugaci6n acido glucur6nico).• Con aminoacidos como la glicina, la glutamina. Las aves son deficientes en este sistema.• Acetilaci6n con acetatos, como las sulfonamidas en los mamfferos.• Metilaci6n mediante aminoacidos donadares de grupos metilo.• Sulfataci6n, utilizando nucle6tidos fosfarados como el 3'fosfoadenosfn-5 'fosfosulfato y una

sulfotransferasa, de facil saturaci6n.• Formaci6n de acido mercapturico vfareacci6n con cistefna. (Vercuadro 1.3, donde se presentan

algunos ejemplos de biotransformaci6n segun el grupo funcional del medicamento.)

La mayarfa de los farmacos son eliminados par medio de una combinaci6n de procesos de bio-transfarmaci6n y excreci6n. La primera par 10 regular aumenta la hidrosolubilidad para que losmetabolitos sean desechados con facilidad; los farmacos polares y de baja solubilidad lipfdica sondesechados con rapidez. Dentro de estos procesos se considera a los rinones como los principales6rganos de excreci6n, aunque algunos metabolitos son eliminados par medio de la bilis. El hfgado,la saliva, el huevo y los pulmones constituyen los medios y rutas no renales de excreci6n.

La excreci6n es un proceso de primer orden, excepto en situaciones en las cuales las concentra-ciones plasmaticas del farmaco excedan la capacidad del mecanismo de transporte; en dicha situa-ci6n, este proceso obedece a una cinetica de orden cero, hasta el momenta en el que la concentraci6ndeclina a niveles en los cuales el sistema ya no esta saturado y la excreci6n se vuelve de primerorden. La eliminaci6n de un farmaco esta determinada por diversos factores: su uni6n a protefnasplasmaticas, grado de perfusi6n de los 6rganos de los que se va excretar, actividad de las enzimas debiotransformaci6n y la eficacia renal 0 de los 6rganos involucrados en la eliminaci6n.

En el caso de la excreci6n en bilis puede IIegar a ocurrir circulaci6n enterohepatica en la que,posterior a la excreci6n biliar, hay reabsorci6n en el intestino. Cuando una fracci6n significativa delfarmaco entra a este tipo de circulaci6n, se producen cambios importantes en los procesos de excre-ci6n de los farmacos, p. ej., este y sus metabolitos se remueven del organismo, de manera gradual,por excreci6n renal. La recirculaci6n enterohepatica incrementa la vida media del farmaco y lostiempos de eliminaci6n mediante la excreci6n renal (ver figura 1.9).

Ejemplos de farmacos reciclados por este sistema son: oxitetraciclina, cIortetracicIina y josarni-cina, entre otros (este efecto no mejora su acci6n a nivel respiratorio).

La vida media de eliminaci6n de un farmaco (T In~)se define como el tiempo requerido para queel organismo elimine la mitad de el, y se expresa como:

VENAPORTA

Eliminaci6n delfarmaco y sus

metabolitos •

=---1FM = Farmaco biotransformado par conjugaci6n

F = Farmaco libreM = Metabolito 0 conjugado libre

donde ~ es la constante de eliminacion del fllimaco y corresponde al angulo de la curva de elimina-cion; valores altos de ~ indican vidas medias cortas y, por tanto, una eliminacion rapida; la TI/2 ~ dela enrofloxacina en aves es en promedio de 6 a 7 h, mientras que la TI/2 ~ de la ampicilina es de 30 a120 min, 10 cual implica que la permanencia en el organismo de la enrofloxacina es mayor al de lasegunda. Cuando los fllimacos tienen una absorcion gastrointestinal (GI) rapida, la Tlf2~ es indepen-diente de la rota; sin embargo, la T lf2~ correcta en la evaluacion de un farmaco es por via IV.

Analicemos un ejemplo que ilustre el valor de la TI/2 ~ de los fllimacos. La presentacion farma-ceutica de cinco partes de sulfa y una de trimetoprim proviene, en todas las presentaciones veterina-rias, de una extrapolacion directa de 10 que se utiliza en medicina humana. En la medicina aplicadaa humanos se han realizado estudios que validan la existencia de la sinergia in vivo, en virtud deque tanto la sulfonamida elegida (sulfametoxazol) como el trimetoprim tienen un comportarnientofarmacocinetico muy similar, con vida media de eliminacion (TII2~) de 10 h. En contraste, la Tlf2 ~

del trimetoprim en polIo de engorda fluctua entre 1 y 2 h; de tal suerte que, cuando se aplica unasulfonamida con trimetoprim, es factible suponer que la sinergia necesaria solo ocurra en una frac-cion inicial del tiempo en el que coincidan las proporciones adecuadas de los farmacos en plasma ytejidos, y que pasado ese momenta los efectos antibacterianos ya no sean sinergicos y, por 10 tanto,sean 20 veces inferiores en potencia antibacteriana.

T1/2~= Vida media de eliminaci6n en la fase de posdistribuci6n. 10 T1/2~significan la eliminaci6n plasmaticadel 99.99% del farmaco y 20 T1/2~significan la eliminaci6n te6rica de residuos (excepto cuando hay fija-ci6n a tejidos; v. gr., aminogluc6sidos; ampicilina y amoxicilina en yema de huevo).

F = Biodisponibilidad oral de un farmaco: F = AUC oral/ AUC IV x 100. Cantidad del farmaco aplicado porvia oral que alcanza la circulaci6n sistemica (AUC = area bajo la curva de concentraci6n plasmatica vstiempo).

Tmox= Tiempo en el que se lIega a la concentraci6n plasmatica mas elevada despues de su aplicaci6n oraloiM.

Cpmox= Concentraci6n plasmatica mas elevada despues de su aplicaci6n oral 0 intramuscular.

Retiro de rastro = Tiempo necesario para Ilegar al nivel maximo permisible de consumo diario admisible anivel mundial, establecido por el Codex Alimentarius de la Organizaci6n de las Naciones Unidas para laAgricultura y la Alimentaci6n (FAO).

EI parentesis (p. ej., 1:1.08) indica la variaeion en peso entre la base y la sa!. EI pKa muestra la eonstante dedisoeiaeion que permite eaicular la eantidad de farmaeo en un sitio espedfieo con la formula:

1+ 10 (pKa-pHX)

1+ 10IpH'-PKa)Para acidos Rxly = -----

1 + 10 (pHy- pK,)

1+ 10 (pKa-pHx)

1 + 10 (pKa-pHy)

1+ 10(7·6-6.9)1 + 1017,6-7,4)

1+ 10 10,?)

1 + 10(0.1)

Rxly = 1+ 20, 13 = 1, 731 + 12,21

Rxly = 1.73 veees mas en pulmon que en plasma. Si la (Pm" es 2 ~9/mL, entonees habra 3,461l9/ml de tiamulinaen fluidos de pulmon.

Lecturas recomendadas.~

Anad6n A., Martinez-Larrafiaga M.R., Diaz MJ" Bringas E, Fernandez M.A, Martinez M.A, Fernandez-Cruz M.L.Pharmacokinetics of amoxicillin in broiler chickens. Avian Pathology, 1996; 25:449-458.

Anne, E, Asuquo, J., Piddock, Y. Accumulation and killing kinetics of fifteen quinolones for Escherichia coli, Staphylo-coccus aureus and Pseudomonas aeruginosa. Journal of Antirrticrobial Chemotherapy, 1993; 31:865-880.

Charleston B., Gate n., Aitken LA, Reeve-Johnson L. Assessment of the efficacy of tilmicosin as a treatment for My-coplasma gallisepticum infections in chickens. Avian Pathology, 1997; 2: 190-195,

Donoghue m., Hairston H., Gaines S.A., Bartholomew MJ., Donoghue AM. Modelin residue uptake by eggs. 1.Similar drug residue patterns in developing yolks following injection with ampicillin or oxytetracycline. PoultryScience, 1996; 73:321-328.

Giurov B. Sensitivity to drugs of Escherichia coli strains isolated from poultry with coli septicemia. Veterinarno-Meditsinski Nauki, 1.985; 5: 16-24.

Giurov B. Sensitivity to drugs of Escherichia coli strains isolated from poultry with coli septicemia. Veterinarno-Meditsinski Nauki, 1985; 5:16-24.

Jacobs-Reitsman WE, Koenraad PMFJ., Bolder NM., Mulder RWAW. In vitro susceptibility of Campylobacter andSalmonella isolates from broilers to quinolones, ampicilin, tetracycline and erytromicin. Veterinary Quarterly,1994; 4: 199-208.

Lee HS, Wang YT, Yea CT, Tan KT, Ratnam KY. Occupational asthma due to tylosin tartrate. British Journal of Indus-trial Medicine, 1989; 7:498-499.

Lomaestro BM, Bailie GR. Absorption interactions with fluoroquinolones. Drug Safety, 1995; 5:314-333.

McKellar Q., Lawrence K. Ionophores. Practice, 1996; 8:385-386.Papadopoulou C, Dimitriou D, Levidiotou S, Gessouli H, Panagiou A, Golegou S, Antoniades G. Bacterial strains

isolated from eggs and their resistance to currently used antibiotics: Is there a health hazard for consumers?Comparative Immunology, Microbiology & Infectious Diseases. 20:35-40.

Perez TE, Urbieta M, Lopategui C.L. Antibiotics in veterinary medicin and public health. Lancet British, 1995; 42:543-554.

Prescott, JF. Antimicrobial susceptibility testing and antimicrobial drug dosage. Journal American Veterinary MedicalAssociation, 1980; 10: 1085-1090.

Riviere, JE. Comparative pharmacokinetics. Principles, techniques and applications. Iowa State University Press, IowaUSA, 1999.

Roder JD, Chen CL, Chen H., Sangiah S. Bioavailability and pharmacokinetics of ibuprofen in broiler chicken. 1. VetPharmacol Therap, 1996; 19:200-204.

Russel ill. Proper water medication with good water systems. Poultry Digest, 1992; 5:40-48.Shull LR, Cheeke PRo Effects of synthetic and natural toxicants on livestock. Journal of Animal Science, 1983; 2:330-

354.Sumano LH, Mateos TG. Ventajas y desventajas de los antimicrobianos disponibles en Mexico. Memorias del Curso:

Problematic a del uso de antimicrobianos en medicina veterinaria. Del 3 al 6 de abril 1995, pp 57-68, Facultad deMedicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Nacional Aut6noma de Mexico, 1995.

Tarnai 1. Molecular characterization of intestinal absorption of drugs by carrier-mediated transport. Journal of thePharmaceutical Soc. Japan, 1997; 177:415-434.

Tanner AC. Antimicrobial drug use in poultry. In: "Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine". Prescott JF andBaggot JD. Eds. 2nd Ed., 1993; 507-523.

•• van Bembeke E, Balzi E., Tulkens M.P. Antibiotic efflux pumps. Biomedical Pharmacology, 2000; 60:457-470.Wages DP. Proper medication procedures. Poultry Digest, 1997; 56:18-19.Zurich ZL., Calder6n GMT., Fernandez CR. Minimum inhibitory concentrations of ampicillin, gentamicin and amika-

cin against gram-negative strains of animal origin. Avances en Ciencias Veterinarias, 1988; 2:88-91.