STOMATOLOŠKI FAKULTET UNIVERZITET U BEOGRADU

MATIČNE ĆELIJE KARCINOMA

Prof.dr Vesna Danilović

Matične ćelije karcinoma

• Embrionalne ćelije koje imaju sposobnost neograničenog samoobnavljanja svoje populacije

• Poseduju osobinu multipotentnosti i mogu da se diferenciraju u različite ćelije

• Visok proliferativni kapacitet i veća dužina života u odnosu na njihove progenitore (mogućnost da akumuliraju genske mutacije)

• Hemiorezistentne i radiorezistentne• Visok tumorogeni potencijal

hipoteza ostataka embrionalnih ćelija u tkivima odraslih koje imaju tumorogeni potencijal

1855: Rudolf Virchow Julius Conhaim, 1875

Identifikacija MĆ u mijeloidnoj leukemijiBonnet and Dick, 1997

Model stem ćelija karcinoma

Poreklo matičnih ćelija karcinoma

• A. Direktno iz normalnih matičnih ćelija pod uticajem teških genskih aberacija

• B. Iz progenitornih ćelija koje su stekle sposobnost samoobnavljanja

Zhao et al. , 2008.

Poreklo matičnih ćelija karcinomamutacije

• Konvertujući mehanizmi koji omogućavaju da se terminalno diferencirana ćelija ili njena progenitorna ćelija dediferenciraju u matičnu ćeliju karcinoma i steknu neograničenu sposobnost samoobnavljanja.

Nature Review Cancer 2005;5:899-904

Genske mutacije dovode do:

• 1. Preosetljivosti na signale koji podstiču rast ćelija• 2. Neosetljivosti na signale koji inhibišu rast ćelija• 3. Izostanka apoptoze• 4. neograničene replikatorne sposobnosti• 5. favorizovanja neoangiogeneze• 6. invazivnosti i metastaziranja

Linheng Li and William B. Neaves Cancer Res 2006

Poreklo matičnih ćelija karcinomafuzija ćelija

• a. transdiferencijacija u normalne diferencirane ćelije

• b. fuzionisane ćelije transdiferencijacijom nastaju matične ćelije (MĆ karcinoma i normalne MĆ)

Nature Review Cancer 2005;5:899-904

Inicijacija MĆ karcinoma: značaj fuzije ćelija u karcinogenezi

• Hetrerokarioni i sinkarioni nastali fuzijom matičnih ćelija hematopoeze sa MĆ okolnog tkiva, progenitorima ili terminalno diferenciranim ćelijama genetski su nestabilni i mogu dovesti do karcinogeneze

Fuzija ima značajnu ulogu u embriogenezi i tkivnoj homeostazi

• Fertilizacija• Formiranje multinuklearnih skeletnih ćelija• Osteopetrosis – diferencijacija i fuzija ćelija

koje formiraju osteoklaste• Fuzija trofoblasta u sincicitrofoblast u placenti• Fuzija makrofaga u džinovske ćelije

EMT (epithelial to mesenchymal transition)

• Epitelne ćelije gube svojstvo polarizovanosti i intercelularne kontakte i dobijaju svojstva mezenhimnih ćelija.

Epitelne ćelije vs mezenhimne ćelije

• Epitelne ćelije imaju osobinu polarizovanosti (apikalni, bazalni i lateralni deo)

• Apikalne ćelije su povezane okludentnim, adherentnim i komunikantnima intercelularnim spojevima.

• Epitelne ćelije eksprimiraju visok nivo aktina i E kadherina.

• Vezane su za bazalnu laminu intercelularnim spojevima tipa hemidezmozoma.

• Mali migratorni potencijal.

• Mezenhimne ćelije nisu polarizovane.

• Mezenhimne ćelije su spojene fokalnim spojevima.

• Mezenhimne ćelije eksprimiraju N kadherin, fibronektin i vimentin.

• Nisu vezane za bazalnu laminu, mogu da prolaze kroz narušenu BL zahvaljujući MMP koje sekretuju.

• Visok migratorni potencijal

• Gubitak E kadherina pokazatelj je gubitka intercelularnih spojeva i ćelijske kohezije i govori u prilog povećanoj migratornoj sposobnosti ćelije. To je glavni biohemijski marker EMT.

Tipovi EMT

Na osnovu bioloških svojstava razlikujemo EMT u razvojnim procesima (tip 1), fibrozi i tkivnoj regeneraciji (tip 2) i metastazi karcinoma (tip 3)

EMT generiše matične ćelije karcinoma

Uloga niše u održavanju MĆ karcinoma u stanju “mirovanja”

• Uloga niše je da veže normalne MĆ i MĆ karcinoma za komponente ECM preko adhezivnih proteina adherina i beta katenina.

• MĆ karcinoma su uglavnom nezavisne od faktora niše.

• Stvaraju MMP-9 koja ima krucijalnu ulogu u destrukciju ECM i migraciji ćelija.

tumorska mikrosredina• CAF – carcinoma associated

fibroblasts• TAM – tumor associated

macrophages• MSC – mesenchymal stem

cells• EC – endothelial cells

CAFs (carcinoma associated fibroblasts):

1. Dovode do izmene ekstracelularnog matriksa

2. Izazivaju supresiju imunog odgovora i

3. Luče veliki broj različitih faktora rasta i citokina.

Metabolička simbioza

ROS (reactive oxidative specimens); OH, H2O2, izazivaju oksidatvni stres kod CAFs koji procesom glikolize stvaraju ogromne količine laktata kojima se hrane ćelije karcininoma. One tako postaju nezavisne od krvnih sudova, zato što oksidativni stres mogu da izazovu bilo gde i bilo kad. Fiaschi T, et al.

2013

James Watson, 2013.

“Unless we can find ways of reducing antioxidant levels, late-stage cancer 10 years from now will be as incurable as it is today.”

Teorija matičnih ćelija – terapijske implikacija - ELIMINACIONA TERAPIJA

• Mć karcinoma su hemio- i radiorezistentne• Selektivno delovanje na regulatorne gene (p53

i Runx3 gene i signalne puteve (WnT, Hedgehog i Notch)

Berman et al., 2002; Shih and Wang, 2007; Grinstein and Wernet, 2007.

Uzroci hemio- i radio rezistencije mć karcinoma

• 1. velika količina ABC tranportnih molekula• 2. visok kapacitet reparacije DNK• 3. velika količina antiapoptotskih proteina

• Preklinička ispitivanja na DNK pokazala su da epigenetska terapija ima reverzibilni efekat i može da učini da ove ćelije postanu hemiosenzitivne

• Perez-Plasencia and Duenas-Gonzalez, 2006

Teorija matičnih ćelija – terapijske implikacija – DIFERENCIJACIONA TERAPIJA

• Postupci koji dovode do diferencijacije ćelija karcinomima, sprečavajući njihovu proliferaciju.

• Do danas jedini uspešan primer diferncijacione terapije je primena all-trans retinoične kiseline (ATRA) u terapiji akutne promijelocitne leukemije (u kombinaciji sa standardnom hemioterapijom)

Min Yan and Quentin Liu. Differentiation therapy: a promising strategy for cancer treatmentChinese Journal of Cancer 2016