SVEUILITE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET
Mario Ivanua
Procjena rizika bolesnika s akutnim infarktom miokarda u upanijskoj
bolnici na temelju odrednica intrahospitalnog letaliteta
DISERTACIJA
Zagreb, 2007.
SVEUILITE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET
Mario Ivanua
Procjena rizika bolesnika s akutnim infarktom miokarda u upanijskoj
bolnici na temelju odrednica intrahospitalnog letaliteta
DISERTACIJA
Zagreb, 2007.
Disertacija je izraena u Djelatnosti za interne bolesti Ope bolnice Bjelovar. Voditelj rada: prof. dr. sc. Davor Milii
Zahvaljujem prof. dr. sc. Davoru Miliiu na savjetima i potpori prilikom
prijave i pisanja disertacije. Hvala prof. dr. sc. Jadranki Boikov na savjetima
tijekom prijave teme i kolegi dr. Paku Konjevoda na savjetima tijekom statistike
obrade podataka.
Hvala kolegama dr. Mislavu Klobuiu i dr. Vlasti Soukup Podravec na
pomoi prilikom unoenja podataka, kao i djelatnicama Administrativnog odsjeka
na pomoi prilikom pronalaenja arhiviranih povijesti bolesti.
Na poticaju znanstvenim aktivnostima tijekom proteklih 10 godina
zahvaljujem dr. sc. Josipu ieku, prim. mr. sc. Stipi Brzoviu, prof. dr. sc.
Vjeranu Nikoli-Heitzleru i prof. dr. sc. Davoru Miliiu.
Na kraju, bez podrke i strpljenja moje obitelji ovaj rad ne bi bilo mogue
niti zapoeti, a kamoli zavriti.
SADRAJ
1. UVOD I PREGLED PODRUJA ISTRAIVANJA..........................................................................1
1.1. LIJEENJE AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA ......................................................................................1 1.1.1. Povijest dijagnostike i lijeenja akutnog infarkta miokarda.....................................................4 1.1.2. Definicije i klasifikacije akutnog infarkta miokarda.................................................................9 1.1.3. imbenici rizika za akutni infarkt miokarda...........................................................................11 1.1.4. Nepreinaivi imbenici rizika .................................................................................................16 1.1.5. Preinaivi imbenici rizika ....................................................................................................23
1.2. PREDVIANJE ISHODA LIJEENJA.....................................................................................................29 1.2.1. Medicinski algoritmi u kardiologiji ........................................................................................30 1.2.2. Klasifikacija rizika i strategije lijeenja akutnog infarkta miokarda......................................33 1.2.3. Stupnjevanje rizika akutnog infarkta miokarda ......................................................................36
1.3. MEDICINSKO ODLUIVANJE.............................................................................................................40
2. CILJ ISTRAIVANJA........................................................................................................................42
2.1. HIPOTEZA ........................................................................................................................................42 2.2. CILJEVI ISTRAIVANJA.....................................................................................................................42
3. ISPITANICI I POSTUPCI ..................................................................................................................43
3.1. OKRUJE..........................................................................................................................................43 3.2. ISPITANICI........................................................................................................................................43 3.3. DEFINICIJE .......................................................................................................................................45 3.4. STATISTIKA OBRADA PODATAKA...................................................................................................49
4. REZULTATI ........................................................................................................................................50
4.1. PROTOK ISPITANIKA KROZ ISTRAIVANJE ........................................................................................50 4.2. RASPODJELA ISPITANIKA PO KONANOJ DIJAGNOZI.........................................................................50 4.3. KARDIOVASKULARNI IMBENICI RIZIKA..........................................................................................52
4.3.1. Raspodjela ispitanika po spolu ...............................................................................................52 4.3.2. ivotna dob ispitanika.............................................................................................................53 4.3.3. Vrijednosti masnoa u serumu................................................................................................60 4.3.4. Ostali kardiovaskularni imbenici rizika ................................................................................69
4.4. RAZINA I DINAMIKA VRIJEDNOSTI KREATIN KINAZE U SERUMU .......................................................72 4.5. KLINIKA KLASIFIKACIJA ................................................................................................................75
4.5.1. Klinika klasifikacija kod prijema u bolnicu...........................................................................75 4.5.2. Klinika klasifikacija nakon 24 sata od prijema.....................................................................77 4.5.3. Klinika klasifikacija kod otpusta ...........................................................................................78
4.6. ZNAAJNI POREMEAJI RITMA.........................................................................................................78 4.7. PARENTERALNO PRIMJENJENI LIJEKOVI ...........................................................................................79
4.7.1. Fibrinolitika terapija streptokinazom ...................................................................................79 4.7.2. Heparin ...................................................................................................................................82 4.7.3. Antiaritmika terapija lidokainom i amiodaronom.................................................................83 4.7.4. Dopamin..................................................................................................................................84 4.7.5. Dobutamin ..............................................................................................................................86 4.7.6. Nitrati......................................................................................................................................87
4.8. ERGOMETRIJSKO TESTIRANJE PRED OTPUST BOLESNIKA IZ BOLNICE................................................87 4.9. TERAPIJA PRILIKOM OTPUSTA IZ BOLNICE........................................................................................91 4.10. REZULTATI UPORABE SUSTAVA STROJNOG UENJA .......................................................................93
4.10.1. Analiza relativnog rizika umiranja .......................................................................................99
5. RASPRAVA........................................................................................................................................103
5.1. REZULTATI TRADICIONALNE STATISTIKE.......................................................................................105 5.1.1. Povezanost intrahospitalnog letaliteta sa imbenicima rizika i primjenom fibrinolitike
terapije............................................................................................................................................105 5.1.2. Povezanost intrahospitalnog letaliteta i klinike klasifikacije po Killipu kod prijema .........109 5.1.3. Povezanost intrahospitalnog letaliteta sa znaajnim poremetnjama ritma ..........................110 5.1.4. Primjena lijekova tijekom hospitalizacije .............................................................................112 5.1.5. Ergometrijsko testiranje niskim optereenjem pred otpust ...................................................113 5.1.6. Preporuka za lijekove kod otpusta ........................................................................................114
5.2. POVEZANOST REZULTATA KLASIFIKATORA I ISHODA AKUTNE FAZE INFARKTA MIOKARDA ...........114 5.3. PREDNOSTI I NEDOSTACI KLASIFIKATORA RIZIKA DOBIVENOG ANALIZOM RELATIVNOG RIZIKA....116 5. 4. KLINIKA PRIMJENA REZULTATA OVOG ISTRAIVANJA ................................................................117
6. ZAKLJUCI ......................................................................................................................................121
7. SAETAK...........................................................................................................................................123
8. SUMMARY.........................................................................................................................................125
9. LITERATURA ...................................................................................................................................127
10. KRATKI IVOTOPIS.....................................................................................................................151
11. POPIS PRILOGA.............................................................................................................................152
Popis kratica
ACC Ameriki zbor za kardiologiju (prema engl. American College of Cardiology)
ACS akutni koronarni sindrom (prema engl. Acute Coronary Syndrome) AF atrijska fibrilacija AH arterijska hipertenzija AIM akutni infarkt miokarda AP angina pektoris AT arterijski tlak BB Bjelovarsko-bilogorska upanija CK kreatin kinaza u serumu
ESC Europsko kardioloko drutvo (prema engl. European Society of Cardiology)
EUROASPIRE studija European Action on Secondary Prevention by Intervention to Reduce Events
HDL lipoproteini velike gustoe (prema engl. high density lipoproteins) HKD Hrvatsko kardioloko drutvo KBS koronarna bolest srca KILIPP stupanj klinike klasifikacije po Killipu kod prijema
LDL lipoproteini male gustoe (prema engl. low density lipoproteins) LK lijeva klijetka
MET metaboliki ekvivalent (prema engl. metabolic equivalent)
MKB-X Meunarodna klasifikacija bolesti i srodnih stanja X. revizija MRFIT studija Multiple Risk Factor Intervention Trial
MZSS Ministarstvo zdravstva i socijalne skrbi Republike Hrvatske NRMI-2 National Registry of Myocardial Infarction-2
NSTEMI
akutni infarkt miokarda bez elevacije ST-spojnice u elektrokardiogramu (prema engl. Non ST-Elevation Myocardial Infarction)
OB BJ Opa bolnica Bjelovar
PCI perkutana koronarna intervencija (prema engl. Percutaneous Coronary Intervention) pPCI primarna perkutana koronarna intervencija
STEMI akutni infarkt miokarda s elevacijom ST-spojnice u elektrokardiogramu (prema engl. ST-elevation Myocardial Infarction)
SZO Svjetska zdravstvena organizacija
TASPIC-CRO studija Treatment and Secondary Prevention of Ischemic Coronary Events in Croatia VES ventrikulska ekstrasistolija VF ventrikulska fibrilacija VT ventrikulska tahikardija
1
1. Uvod i pregled podruja istraivanja
1.1. Lijeenje akutnog infarkta miokarda
Unato modernim metodama dijagnostike, napretku u lijeenju
postignutom u zadnjih tridesetak godina i primjeni mjera primarne i
sekundarne prevencije, sranoilne bolesti su od tridesetih godina XX.
stoljea najvea prijetnja zdravlju i ivotu ovjeka. Ta skupina bolesti
oituje se kao bolesti koronarne, modane i periferne cirkulacije i
predstavlja vodei uzrok smrti diljem svijeta. Podaci Svjetske
zdravstvene organizacije (SZO) za 2005. godinu ukazuju na injenicu da
je od sranoilnih bolesti u cijelom svijetu umrlo 17,5 milijuna ljudi, od
ega 7,6 milijuna od koronarne bolesti srca (KBS), a 5,7 milijuna od
cerebrovaskularnih bolesti [1]. Skupina bolesti srca i krvnih ila nije
samo vodei uzrok smrti i bolnikog lijeenja u Republici Hrvatskoj, ve
je na drugom mjestu i po broju dana bolnikog lijeenja i morbiditetu
registriranom u djelatnostima primarne zdravstvene zatite [2]. Vana
karakteristika sranoilnih bolesti je pobol radno sposobnog puanstva
uz naglaenu tendenciju poveanja broja bolesnika u mlaoj ivotnoj
dobi te preteito obolijevanje osoba mukog spola [3]. Oko etvrtina
oboljelih umire od modanog udara, a jo 50% od akutnog infarkta
miokarda (AIM). AIM je zato vaan uzrok pobola, radne nesposobnosti,
invalidnosti i prerane smrtnosti, ali i ogromnih trokova zdravstvene
zatite u opoj populaciji [4].
AIM predstavlja iznenadnu, sloenu posljedicu interakcije nasljednih
genetskih i preinaivih rizinih imbenika pri kojoj nastupa okluzija
koronarne arterije koja ima za posljedicu odumiranje, odnosno nekrozu
zahvaenog dijela miokarda. Lijeenje bolesnika s AIM zato ima izrazitu
vremensku ovisnost. Cilj lijeenja predstavlja postizanje brzog,
potpunog i postojanog protoka krvi u koronarnoj arteriji zahvaenoj
infarktom, radi ogranienja veliine infarkta i rizika za nastanak i
odravanje malignih sranih aritmija, poboljanja funkcije lijeve klijetke
i smanjenja smrtnosti i invalidnosti.
2
Budui da oko 25% smrtnih ishoda tijekom prve godine nakon AIM
nastaje unutar prvih 48 sati lijeenja (45% do 7. dana, a 57% do 30.
dana bolesti) [8], sve se vie pridaje znaaj ranom stupnjevanju rizika.
Bolesnici koji imaju visoki rizik za iznenadnu sranu smrt ili reinfarkt,
nastoje se identificirati to ranije, po mogunosti ve kod prijema.
Agresivnija medikamentna terapija, odnosno revaskularizacijsko
lijeenje ima najvei kvantitativni uinak, mjerljiv smanjenjem
intrahospitalnog letaliteta, kad se primijeni u skupini visokorizinih
bolesnika. Druge kardiovaskularne intervencije, poput lijeenja beta-
blokatorima, acetilsalicilnom kiselinom, statinima ili inhibitorom
enzima angiotenzin konvertaze (ACE inhibitor), imaju kvalitativan
uinak jer jednako smanjuju rizik kod svih bolesnika [5-10].
Otkrivanje visokorizinih bolesnika s AIM predstavlja kliniki izazov i u
klinikim ustanovama, ali prvenstveno u okruju upanijske bolnice,
budui da bi takvim bolesnicima valjalo organizirati to hitniji prijem u
tercijarni centar u kojem se moe uiniti koronarografija i perkutana
koronarna intervencija (PCI, prema engl. Percutaneous Coronary
Intervention) s implantacijom stenta. Spomenuta metoda reperfuzijskog
lijeenja, koja ukljuuje mehaniko otvaranje okludirane koronarne
arterije, koristi se u novije vrijeme u intervencijskim centrima kao
alternativa dosadanjoj farmakolokoj strategiji lijeenja AIM. Prema
rezultatima novijih radova invazivna strategija lijeenja AIM s
elevacijom ST-spojnice u elektrokardiogramu (STEMI, prema engl. ST-
Elevation Myocardial Infarction) primjenom primarne perkutane
koronarne intervencije (pPCI) pokazala se uinkovitijom ukoliko je
uinjena od strane tima s primjerenim iskustvom, u centru s velikim
brojem intervencija (visokovolumni centar), unutar prvih 12 sati od
poetka tegoba i u razdoblju od 90 do 120 minuta od prvog kontakta
bolesnika sa zdravstvenom slubom. Uinak spomenute metode
lijeenja AIM, dokazan je statistiki boljim rezultatima mjerenim ranim i
odloenim brojem komplikacija (manji broj reinfarkta i manji broj
modanih udara u odnosu na farmakoloku strategiju), boljim
3
kratkoronim i dugoronim preivljavanjem, manjom poslijeinfarktnom
invalidnou, te brim i punijim povratkom radne sposobnosti. Zato ova
metoda lijeenja ima prednosti i s medicinskog i s ekonomskog
stajalita [11]. No, ne samo kod nas, ve i u znatno bogatijim zemljama,
jo uvijek se daleko najvei postotak bolesnika sa STEMI lijei
trombolitikom terapijom u upanijskim bolnicama. Procjena je da u
Republici Hrvatskoj tek 25% bolesnika dobije neki oblik reperfuzijske
terapije [12], u odnosu na primjer 63,9% ispitanika iz Euro Heart
Survey of Acute Coronary Syndrome iz 2004. g. [13].
AIM bez elevacije ST-spojnice u EKG-u (NSTEMI, prema engl. Non ST-
Elevation Myocardial Infarction) takoer kod bolesnika s izrazitim
rizinim pokazateljima i u optimalnim uvjetima predstavlja indikaciju za
urgentnu PCI, ali u pravilu predstavlja entitet manjeg rizika u odnosu
na STEMI. Nerijetko se kod tih bolesnika i u specijaliziranim
ustanovama najprije provodi farmakoloka stabilizacija, a potom se
bolesnici podvrgavaju PCI, po mogunosti unutar prvih 48 odnosno 72
sata. Bolesnici koji nedostatno reagiraju na medikamentnu terapiju ili
su izrazito nestabilni, trebaju biti intervencijski lijeeni to bre, slino
kao i bolesnici s perakutnim STEMI [11,14,15].
Invazivna strategija lijeenja nije dostupna najirem krugu puanstva
Hrvatske s AIM. Tijekom 2002. g. 54% bolesnika s AIM lijeilo se u
upanijskim bolnicama koje nisu imale mogunost intervencijskog
lijeenja i zbrinjavale su manje od 100 bolesnika s AIM godinje, dakle
imale su i manje iskustva. Disperzna naseljenost i loija prometna
povezanost s veim gradovima razlog su nedovoljnoj dostupnosti
zdravstvene slube, prvenstveno u urgentnim stanjima. Nedovoljna
prosvjeenost puanstva u pogledu vanosti ranoga prepoznavanja
simptoma nepotrebno produuje razdoblje od poetka tegoba do prvog
kontakta sa zdravstvenim djelatnicima. Zato prevelik broj bolesnika s
AIM, a poglavito STEMI, prekasno stie u ustanove u kojima im se moe
pruiti suvremena farmakoloka terapija, a kamoli moderno
intervencijsko lijeenje [16]. Vie novijih studija [17,18] i meta-analiza
4
[19,20] dokazalo je da je hitan transport visokorizinih bolesnika s AIM
u visokovolumni centar intervencijske kardiologije, pod odreenim
uvjetima, siguran i organizacijski izvediv i prognostiki povoljniji za
bolesnika.
Prilikom donoenja odluke o izboru optimalne strategije lijeenja, ovisno
o potrebama i rizicima pojedinog bolesnika i vremenu proteklom od
nastanka tegoba, lijenici se esto slue bodovnim sustavima za
procjenu rizika koji su nastali povezivanjem klinikih i laboratorijskih
podataka. Zbog dijagnostikih i/ili terapijskih ogranienja, primjerice
one-size fibrinolitike terapije ili nemogunosti lijeenja invazivnom
strategijom [21], rezultati do sada objavljenih algoritama za procjenu
rizika [22-24] nisu u potpunosti primjenjivi u okruju upanijske
bolnice. Realni problemi dosadanjih studija su manja prisutnost
skupina visoko rizinih bolesnika, kao to su dijabetiari [25], stariji
[26] i ene [27,28], nego to je to u stvarnoj klinikoj praksi. Iz rezultata
studija EUROASPIRE I i II [29,30], INTERHEART [31] i TASPIC-CRO
[32] moe se zakljuiti da je zastupljenost pojedinih kardiovaskularnih
imbenika rizika u europskim dravama razliita pa bi, zbog svega
navedenoga, algoritam za stupnjevanje rizika bolesnika s AIM trebao
potjecati od populacije bolesnika na podruju gdje se primjenjuje [9,33-
35].
1.1.1. Povijest dijagnostike i lijeenja akutnog infarkta miokarda
Prema definiciji SZO iz 1957. g. [36] KBS oznaava itav niz akutnih ili
kroninih bolesti kod kojih, uslijed promjena koronarne cirkulacije,
zbog nerazmjera izmeu opskrbe i potrebe miokarda za kisikom, dolazi
do oteenja miokarda.
KBS se pojavljuje u sljedeim klinikim oblicima:
sindromi koji se oituju koronarnom tipom bolova: AIM, stabilna i
nestabilna angina pektoris, Prinzmetalova angina pektoris;
5
nijema ishemija miokarda: ishemijske promjene prisutne su samo na
elektrokardiogramu;
zatajivanje funkcije srca kao pumpe: ishemijska disfunkcija LK;
ventrikulske aritmije, smetnje atrioventrikularnog i
intraventrikularnog provoenja;
iznenadna srana smrt.
Iako se dri da je KBS moderna bolest, prvi podaci o klinikoj slici
angine pektoris (prema grkom angein = suziti, stezati, i od latinskog
pectus = prsa, grudi) potjeu jo iz vremena od vie stotina godina prije
nae ere.
Hipokrat (460. 377. g. prije nove ere) je opisao kliniku sliku infarkta i
iznenadnu sranu smrt. Erazistrat je oko 300. g. prije nae ere opisao
simptome angine pektoris (AP). Seneka, koji je ivio poetkom nove ere,
u svojim pismima opisuje bolest od koje trpi i koja se javlja iznenada
poput oluje s tjeskobom i bolima u prsima, i to bolima koje razdiru
duu.
Iako je Galen poznavao kliniku sliku i spise klasinih autora, kroz
itavi srednji vijek nije se spoznalo nita novoga o KBS [37,38].
Leonardo da Vinci i Vesal su autori prvih opisa koronarnih arterija.
Izvjea da Vincija opisuju tijek koronarnih arterija ostavljajui mnoga
pitanja otvorenima; poput usaenosti koronarnih arterija u masnom
tkivu. Vesal je drao da se zbog istog razloga koronarne arterije ne
mogu prikazati. Godine 1559. Columbus opisuje fibrozu miokarda.
1628. godina predstavlja u pravom smislu godinu roenja kardiologije.
Harvey u djelu Exercitatio anatomica de motu cordis et sanguinis in
animalibus opisuje zatvoren krug cirkulacije. Nadopunu tog saznanja,
ini Malpighi 1661. g. opisom kapilara, upotrijebivi pri tom mikroskop.
1674. g. Bartholin pripisuje sranu smrt opstrukciji koronarnih krvnih
ila. Tek 60-ak godina kasnije 1735. g. uslijedili su Balloniusovi opisi
u kojima on prvi stenokardiju (prema grkom stenos = uzak, i kardia =
srce) povezuje s bolesnim srcem. Morgagni je 1707. g. obavio obdukciju
bolesnika koji je umro nakon napada stenokardije, no svoje kliniko-
6
patoloko opaanje koje, izmeu ostaloga, opisuje i sindrom AP, unio je
u poznato djelo De sedibus et causis morborum objavljeno u Veneciji
1761. g. Gotovo istovremeno Hoffmann opisuje da je porijeklo KBS u
smanjenom protoku krvi kroz koronarne arterije.
Heberden u svome predavanju Some account of a disorder of the
breast odranom u Londonu 1768. g. opisao je smetnju u prsima,
oznaenu jakim i osobitim simptomima i prvi je upotrijebio termin AP.
Taj skup simptoma detaljno je opisao 1772. g. Tegobe nisu shvaene
kao posljedica srane bolesti, a primijetio je povoljno djelovanje
alkohola i opijata na stenokardine tegobe. U prouavanju sindroma AP
u XVIII. i XIX. stoljeu veliki doprinos su dali mnogi autori. Fothergill
1776. g. otkriva konano odnos izmeu promjena koronarnih krvnih
ila i AP. Izumitelj direktne auskultacije stetoskopom Laennec, iji je
predmet interesa bila takoer i AP, vjerovao je da je tijek te bolesti
bezopasan. Parry je prvi 1799. g. hipotetiki drao koronarne arterije
odgovornim imbenikom u patogenezi stenokardije. Jenner je 1801. g.
opisao tipine obdukcijske nalaze kod bolesnika s AP, a Burns 1809. g.
nasluuje da koronarna opstrukcija uzrokuje anginoznu bol. Halmsten
je 1861. g. prvi otkrio koronarnu trombozu kao uzrok sranog infarkta,
a Hammer je 1878. g. prvi in vivo dijagnosticirao koronarnu trombozu,
koja je bila potvrena na obdukciji.
Osler je, poput Morgagnija, vjerovao da se kod AP radi o sindromu, a ne
o bolesti. Pamtimo ga po opisima tijeka i obliteracije koronarnih
arterija, embolusa i tromba. U njegovom udbeniku Textbook of
Medicine objavljenom 1892. g. samo su dvije stranice bile posveene
AIM kojeg opisuje rijeima: ako iznenada nastane potpuna
obliteracija jedne od koronarnih arterija, obino je fatalna. Njegova
poznata reenica koja govori o iznenadnoj sranoj smrti je poinje tamo
gdje druge bolesti zavravaju smru [37,39-43]. Brunton 1867. g.
otkriva brzo djelovanje nitrata, a 10-ak godina kasnije nitroglicerin se
uvodi u terapiju.
7
Vaan doprinos opisom mehanizma klinike slike AIM, pripada
amerikom kardiologu Herricku koji je prvi uveo taj termin i promijenio
shvaanje o prognozi bolesti. 1912. g. objavio je lanak Klinike
znaajke odreenih opstrukcija koronarnih arterija iji zakljuak
ukazuje na injenicu da blago, postupno, suenje koronarnih arterija
omoguuje prilagoavanje koronarne cirkulacije novom stanju, dok
teka opstrukcija koronarne arterije moe prouzroiti smrt. Herrick
1918. g. dopunjuje svoju teoriju iznosei ju irom Europe i potvrujui
konkretnim elektrokardiografskim zapisima. Time ukazuje na injenicu
da je prisutnost sranog udara spojiva sa ivotom [39-44].
Prvu kateterizaciju srca, zapravo samoeksperiment, uinio je
Forssmann 1929. g.. Cilj eksperimenta nije bila dijagnostika KBS, ve
primjena lijekova to blie desnom atriju [39-43]. Kako ta ideja nije bila
prihvaena, novi interes za kateterizaciju srca nastupio je tek 1941. g.
kada su Cournand i Richards ponovili postupak Forssmanna, odnosno
smjestili kateter u desnu aurikulu putem jugularne vene, za to su
1956. g. dobili Nobelovu nagradu [42-46]. Najranije izvjee o primjeni
kateterizacije srca u dijagnostike svrhe objavljeno je 1945. g. od
Brannona i suradnika [47]. Od 1958. g. slijedi brzi razvoj koronarne
angiografije primjenom kontrasta to je zasluga Sonesa i suradnika, pa
isti postupak ve 1959. g. ulazi u svakodnevnicu klinike u Clevelandu,
SAD. Dotter 1964. g. prvi put otvara okludiranu krvnu ilu perifernu
arteriju, a 1967. g. Judkins pojednostavljuje postupak angiografije tako
to ju provodi kroz femoralnu, umjesto brahijalne arterije. Grntzig
1977. g. uspjeno dilatira teku stenozu ramus interventricularis
anterior u 38-godinjeg bolesnika s AP to oznauje poetak modernog
doba intervencijske kardiologije [39-40].
Godine 1964. ruski kardiokirurg Kolesov je uinio prvo aortokoronarno
premotenje s mamarijskom anastomozom primjenom standardne
tehnike ivanja. Idue tri godine kardiokirurke zahvate bilo je mogue
uiniti samo na St. Petersburg Medical Institute, gdje je radio njegov tim
[48,49]. Favaloro i suradnici iz klinike u Clevelandu u svibnju 1967. g.
8
uinili su operaciju aortokoronarnog premotenja s graftom vene
safene, a prvu veliku seriju revaskulariziranih pacijenata objavili su
godinu dana kasnije [50]. Od 1968. g. Bailey, Hirose i Green poinju
umjesto venskog grafta rutinski koristiti mamarijsku anastomozu [45].
Radovima Howella i McDonalda iz 1930. g. te Solandta, Nassima i Besta
iz 1939. g. zahvaljujemo antikoagulantnu terapiju, a 1958. g. opisana je
prva upotreba trombolitike terapije streptokinazom kod bolesnika s
AIM [44]. Trombolitiko lijeenje streptokinazom je najvanije
pojedinano otkrie za smanjenje smrtnosti od AIM. Iako je primjena
toga lijeka u Njemakoj i tadanjem Sovjetskom Savezu bila uobiajen
postupak sedamdesetih godina XX. stoljea, takav nain lijeenja AIM u
zemljama engleskog govornog podruja nije bio prihvaen. Tijekom 70-
ih i 80-ih godina objavljene su 22 studije o primjeni fibrinolitike
terapije, no njihovi rezultati nisu bili dovoljno uvjerljivi sve do meta-
analize Yusufa i suradnika sredinom 80-tih godina [51] koja je dokazala
smanjenje smrtnosti primjenom toga lijeka. Situacija se bitno
promijenila objavom rezultata GISSI [52] i ISIS-2 [53] studija. Velike
klinike studije, tijekom kasnih 80-tih i 90-tih godina XX. stoljea,
utvrdile su sigurnosni profil nekoliko generacija trombolitika i dobrobit
vezanu uz smanjenje smrtnosti bolesnika sa STEMI, to je imalo za
posljedicu proirenje primjene tog naina lijeenja [44,54,55]. Pored
toga, studije GISSI i ISIS donijele su jo jednu novu spoznaju iz
podruja kardiovaskularne farmakologije. Od vremena spomenutih
studija istraivanja uinaka novih kardiolokih lijekova ili terapijskih
postupaka poinju se provoditi na velikom broju ispitanika kako bi se
mogla dobiti statistika znaajnost novog lijeka ili postupka u odnosu
na dotadanji. Tako je primjerice ISIS-2 studija s ukljuenih 17178
ispitanika pored streptokinaze dokazala i uinkovitost acetilsalicilne
kiseline (ASK) u AIM. Studije koje su uslijedile nakon toga dokazale su
povoljan uinak ACE inhibitora kod bolesnika s AIM. Uinak beta-
blokatora u sekundarnoj prevenciji nakon AIM istraivan je ve u
ezdesetim godinama prologa stoljea, no ta skupina lijekova poinje
9
se rutinski primjenjivati tek nakon meta-analize Yusufa objavljene
1985. g. [51,56,57].
1.1.2. Definicije i klasifikacije akutnog infarkta miokarda
AIM se tradicionalno definira prema standardu Joint International
Society and Federation of Cardiology/World Health Organization Task
Force on Standardization of Clinical Nomenclature iz 1979. g. [58]
ukoliko bolesnik ima barem dva od tri slijedea pokazatelja:
kliniki sindrom;
elektrokardiografske promjene;
enzimatski dokaz nekroze miokarda.
Kliniki sindrom karakteriziraju jaki i dugotrajni bolovi u prekordiju. U
manje tipinim sluajevima bolovi mogu biti manjeg intenziteta, odsutni
su ili pak dominiraju drugi simptomi. Promjene u elektrokardiogramu u
tipinim sluajevima ukljuuju nastanak abnormalnih, trajno prisutnih
Q ili QS-zubaca, a u manje tipinim sluajevima obuhvaaju simetrinu
inverziju T-valova, nastanak patolokog Q-zupca u jednom odvodu ili
smetnje provoenja. Enzimatski dokaz nekroze miokarda ukljuuje
serijske promjene ili tipian porast i kasniji pad enzima u serumu.
Unutar dijagnoze AIM prema zajednikoj definiciji Europskog
kardiolokog drutva (ESC, prema engl. European Society of Cardiology )
i Amerikog zbora za kardiologiju (ACC, prema engl. American College of
Cardiology) iz 2000. g. [59], prikazanoj na slici 1, suvremeni pristup
nalae kliniku podjelu ovisno o ranim elektrokardiografskim
obiljejima, pa tako razlikujemo akutni koronarni sindrom (ACS, prema
engl. Acute Coronary Syndrome):
bez elevacije ST-spojnice nestabilna angina pektoris i NSTEMI;
s elevacijom ST-spojnice STEMI;
s blokom grane ili uz ritam elektrostimulatora neodreeni infarkt
miokarda.
10
ACS s elevacijom ST-spojnice u zapisu elektrokardiograma karakterizira
novonastala elevacija ST-spojnice u dva ili vie uzastopna odvoda i to za
2 mm u odvodima V1, V2 ili V3, ili za 1 mm u ostalim odvodima. ACS
bez elevacije ST-spojnice karakterizira depresija ST-spojnice i/ili
abnormalnosti T-vala, a EKG moe biti i normalan uz uvjet tipine
klinike slike. ACS s blokom lijeve grane (novim ili ranijim) ili uz ritam
elektrostimulatora treba u praksi shvatiti kao STEMI, iako je najee
nepouzdana procjena elevacije ST-spojnice i Q-zubaca.
Rane EKG promjene nisu dostatne za konanu dijagnozu AIM, ve je
potreban dokaz dinamike laboratorijskih pokazatelja nekroze u akutnoj
fazi.
AKUTNI KORONARNISINDROM
S ELEVACIJOMST-SEGMENTA
(STEMI)
BEZ ELEVACIJEST-SEGMENTA
NESTABILNAANGINA
PEKTORIS
Non QINFARKT
MIOKARDA
INFARKTMIOKARDA SA Q
ZUPCEM
INFARKT MIOKARDA
NSTEMI
DIN
AM
IKA
MA
RK
ERA
NE
KR
OZ
E
SIM
PTO
MI
DIN
AM
IKA
EK
GPR
OM
JEN
A
Slika 1. Shema dijagnostike akutnog koronarnog sindroma (prilagoeno
prema literaturnom navodu 59).
11
Za definitivnu dijagnozu, odnosno klasifikaciju AIM, koriste se kriteriji
SZO iz 1992. g. [60] opisani u X. reviziji Meunarodne klasifikacije
bolesti i srodnih zdravstvenih problema (MKB-X):
akutni transmuralni infarkt prednje stijenke miokarda ukljuuje
transmuralni infarkt prednje stijenke, anteroapikalni, anterolateralni
i anteroseptalni;
akutni transmuralni infarkt donje stijenke miokarda ukljuuje
transmuralni infarkt dijafragmalni, donji, inferolateralni i
inferoposteriorni;
akutni transmuralni infarkt miokarda ostalih lokalizacija ukljuuje
transmuralni infarkt apikolateralni, bazalnolateralni, visokolateralni,
lateralne stijenke, stranji, posterobazalni, posterolateralni,
posteroseptalni i septalni;
akutni transmuralni infarkt miokarda nespecificirane lokalizacije
ukljuuje transmuralni infarkt miokarda bez poblie oznake;
akutni subendokardijalni infarkt miokarda ukljuuje
netransmuralni infarkt miokarda bez poblie oznake;
akutni infarkt miokarda, nespecificirani ukljuuje infarkt miokarda
bez poblie oznake.
1.1.3. imbenici rizika za akutni infarkt miokarda
Pojam imbenik rizika (prema engl. risk factor) najee se koristi u
svrhu izraavanja uestalosti ishoda koji je posljedica izloenosti nekom
imbeniku. Budui da postoji svega nekoliko stanja kod kojih se uvijek
prilikom izloenosti deava odreeni ishod, smatra se da rizini
imbenik oznaava izloenost koja je na neki nain statistiki povezana
s ishodom [61-63] pa je danas tom terminu pripisano nekoliko znaenja:
pokazatelj rizika (prema engl. risk marker) - neko svojstvo ili
izloenost koje je povezano s veom vjerojatnou neke bolesti, ali
nije nuno uzroni faktor;
12
odluni imbenik (prema engl. determinant) - neko svojstvo ili
izloenost koje poveava vjerojatnost pojave bolesti ili nekog ishoda;
modifikator rizika (prema engl. modifiable risk factor) - determinanta
koja se intervencijom moe modificirati i na taj nain smanjiti
vjerojatnost pojave bolesti.
Za kroninu, nezaraznu bolest, kao to je KBS, rizinim imbenikom se
smatraju oni atributi za koje je, primjenom statistikih metoda,
poglavito multivariatne analize, dokazano da su mnogo ei u grupi
osoba s KBS, nego u kontrolnoj grupi i obrnuto. Pojedini imbenici
rizika za KBS su dvojne varijable i mogu biti prisutni ili odsutni, kao
npr. muki spol ili pozitivna obiteljska anamneza. Veinu imbenika
ipak ine kontinuirane varijable u kojima porast iznad odreene razine
snanije ili jae utjee na porast rizika, primjerice to je vei broj
puenja cigareta dnevno, to je vei rizik nastanka sranoilnih bolesti.
Poetna primjena koncepta rizinih imbenika zabiljeena je krajem
XIX. i poetkom XX. stoljea kada Osler prepoznaje dob, muki spol,
poviene vrijednosti arterijskog tlaka i dijabetes kao imbenike rizika za
sranoilne bolesti. Anitschkoffove eksperimentalne studije naglasile su
ulogu serumskog kolesterola i ishrane u nastanku procesa ateroskleroze
[64]. Ve poetkom XX. stoljea osiguravajue kue primjeuju injenicu
da pojedinci s povienim arterijskim tlakom imaju vii rizik za preranu
smrtnost. Posljedica tog zapaanja, kao i spoznaje da dodatni rizik ini i
pretilost, bilo je uvoenje veih premija osiguranja za pojedince s ovim
rizicima. Tako su, u ovom kontekstu, spomenuti rizini imbenici
koriteni kao prediktori bolesti i smrtnosti [65].
Oko 1920. g. Mackenzie prvi zapoinje dugorono prospektivno
istraivanje bolesti srca u cijeloj populaciji grada St. Andrews u
kotskoj. Obzirom na njegov brzi odlazak u mirovinu, studija nije
zavrena, a postalo je jasno da takav tip studije moraju voditi dravne i
lokalne zdravstvene institucije. Tek nakon 20-ak godina, tonije 1947. g.
zapoele su pripreme za studiju u Framinghamu gradu od 28.000
stanovnika udaljenom 30-ak km od Bostona. Prospektivna
13
Framinghamska studija u kojoj je u periodu od 1948. do 1951. g.
ukljueno 5.209 zdravih stanovnika u dobi izmeu 30 i 62 godina
primarno je fokusirana na arteriosklerotsku i hipertenzivnu
kardiovaskularnu bolest. Radna hipoteza studije je bila da skupina
bolesti srca i krvnih ila nema jedan uzroni imbenik, kao u sluaju
zaraznih bolesti, ve je uzrokovana djelovanjem vie uzronika koji
postupno djeluju unutar jedinke. Nakon praenja od svega 4 godine i 34
sluajeva AIM istraivai Framinghamske studije izdvojili su povienu
vrijednost ukupnog kolesterola, arterijsku hipertenziju (AH), pretilost i
abnormalnosti u EKG-u kao najvanije imbenike za razvoj KBS (slika
2). Kannel od 1961. g. poinje upotrebljavati termin rizini imbenik
[66-70].
Intenzivna kliniko-epidemioloka ispitivanja koja su uslijedila nakon
toga, omoguila su otkrivanje pojedinih imbenika i markera koji su
znaajno povezani s nastankom KBS (tablica 1).
14
0
100
200
300
400
500
SVI ISPITANICI BEZ IMBENIKA
JEDANIMBENIK
DVAIMBENIKA
TRIIMBENIKA
BROJ IMBENIKA
6-G
OD
IN
JA IN
CID
ENC
IJA
(na
1000
ispi
tani
ka)
ENEMUKARCI
Slika 2. Povezanost rizika od koronarne bolesti srca s povienim
arterijskim tlakom (>160/95 mm Hg ili koritenje antihipertenziva),
povienim ukupnim kolesterolom (>6,74 mmol/L) i hipertrofijom lijeve
klijetke tijekom 6-godinjeg praenja Framinghamske kohorte
(prilagoeno prema literaturnom navodu 69).
15
Tablica 1. imbenici rizika i biomarkeri za razvoj kardiovaskularnih
bolesti (prilagoeno prema literaturnom navodu 65).
IMBENIK RIZIKA/BIOMARKER PRIMJERI
Tradicionalni rizini imbenici
Puenje, arterijska hipertenzija, intolerancija
glukoze, dijabetes, hiperlipidemija (ukupni
kolesterol, LDL, HDL, trigliceridi), nedostatna
tjelesna aktivnost, muki spol, starija dob
Tjelesne osobine i znaci
Pretilost, indeks tjelesne mase, pedobrahijalni
indeks, palmarni/tuberoeruptivni ksantomi,
arcus corneae
Noviji plazmatski biomarkeri
Netradicionalni lipidni markeri Lipoprotein(a), apolipoproteinA, apolipoproteinB,
veliina estica, gustoa estica
Upalni markeri
Visoko osjetljivi C-reaktivni protein, serum
amiloid A, interleukin-6, interleukin-18, tumor
nekrotizirajui imbenik, stanine adhezijske
molekule, CD40 ligand, mijeloperoksidaza
Markeri hemostaze i tromboze
Homocistein, tkivni plazminogen aktivator
/inhibitor plazminogen aktivatora-1, trombinom
aktivirajui inhibitor fibrinolize, fibrinogen, D-
dimer
Markeri oksidacije Oksidirani LDL, glutation
Biomarkeri temeljeni na
slikovnim metodama
Neinvazivni Mjerenje debljine intime i medije, kalcifikacije
koronarnih arterija, magnetska angiografija
Invazivni Koronarografija, intravaskularni ultrazvuk
Genetski biomarkeri
Proteomski biomarkeri
16
Veliki dio, do sada, poznatih imbenika rizika za KBS vezan je uz navike
dananjega ovjeka i preinaiv je, kao primjerice puenje cigareta ili
izloenost duhanskom dimu, debljina ili pretilost, nedostatna tjelesna
aktivnost, eerna bolest, hiperlipidemija, AH. Dob, spol i obiteljsko
nasljee su nepreinaivi imbenici rizika. Razvitak KBS osobito je
ubrzan kod istodobnog prisustva nekoliko imbenika rizika, pri emu
dva ili vie imbenika umnoavaju, a ne zbrajaju svoje uinke
[62,70,71]. Ovo najbolje prikazuje mrea uzroka AIM [70] koja je
prikazana na slici 3.
imbenike rizika u svrhu predikcije budueg dogaaja moemo podijeliti
i prema prediktivnoj vrijednosti, provedivosti u praksi te cijeni
koritenja. Tako je na primjer ivotna dob koristan prediktor KBS, jer je
izrazito povezana s kardiovaskularnim rizikom, a moe se jednostavno
koristiti u praksi i nije povezana s dodatnim trokovima. Kada se eli
identificirati imbenik rizika kao potencijalan cilj za intervenciju, onda
je potrebito izabrati imbenik na kojeg se moe djelovati, primjerice
puenje.
1.1.4. Nepreinaivi imbenici rizika
Dob i spol. Od 1984. g. u statistikim podacima iz SAD prati se
razliita uestalost klinikih manifestacija KBS, kao i stopa pobola i
smrtnosti izmeu mukaraca i ena. Podaci iz Framinghamskog i
drugih istraivanja ukazali su na znaajne razlike u pristupu
dijagnostici i lijeenju KBS izmeu mukaraca i ena. Tako primjerice,
ene imaju u prosjeku 10 godina kasniji nastup KBS, a AP je najea
manifestacija KBS u ena, nakon ega slijede AIM i iznenadna srana
smrt. Nasuprot tome, kod mukaraca je najea pojavnost KBS u
obliku AIM koji nastupa znatno ranije nego u ena, a zatim slijede AP i
iznenadna srana smrt, koja u mukaraca nije tako rijetka kao u ena
[72,73].
17
Slika 3. Mrea imbenika akutnog infarkta miokarda (prilagoeno prema literaturnom navodu 71).
18
Rezultati studije iz kotske, koja je analizirala izvanbolnike i bolnike
ishode 201.114 bolesnika s prvim infarktom miokarda [74], utvrdili su
da mukarci mlae i srednje ivotne dobi ee umiru prije dolaska u
bolnicu, jer ve imaju znaajne promjene na koronarnim krvnih ilama
i loiju sistoliku funkcije lijeve klijetke (LK), iako nemaju simptoma
KBS. Zato, ve kod bolnikog prijema, vie mukaraca ima bolju
prognozu bolesti od ena. Suprotno tome, kad ene dobiju AIM, ee
preive izvanbolniku fazu bolesti, ak i ukoliko su doivjele srani
zastoj, ali vie umiru u bolnici, jer je njihova prognoza, u odnosu na
mukarce, loija zbog starije dobi i vee uestalosti prateih bolesti
[74,75].
AIM u ena obino nastaje u prisustvu viestrukih imbenika rizika
[76]. Prema rezultatima sustavne analize Khota i suradnika [77]
uestalost rizinih imbenika u cjelini je vea kod ena nego kod
mukaraca. Tako ene ee imaju dijabetes i AH, a puenje cigareta
jedini je imbenik rizika koji ima niu zastupljenost u ena.
Pored razlike u ivotnoj dobi, rizinim imbenicima i uestalosti prve
manifestacije KBS, niti intenzitet tegoba u asu nastanka AIM nije
jednak u oba spola. Dok je bol kod mukaraca s AIM intenzivnog
karaktera i ukazuje na opasno stanje po ivot, kod ena je obino blaa
klinika slika AIM. Bolovi su manjeg intenziteta i este su nespecifine
tegobe (nedostatak zraka, umor, preznojavanje, bolovi u leima, bolovi
u epigastriju, povraanje, kaalj i sl.). Spomenuto je razlog da bolesnice
s AIM potrae lijeniku pomo kasnije nego mukarci, to predstavlja
jedan od uzroka rjee primjene reperfuzijske terapije u perakutnoj fazi
STEMI [78].
Rezultati studija ukazuju i na jasne razlike u pristupu lijeenja KBS
ovisno o spolu. Prije 20 godina bili smo svjedoci studija koje su ove
razlike tumaile pristranou lijenika koji su agresivnije lijeili
mukarce. Primjerice, Tobin i suradnici 1987. g. ukazali na injenicu
da se svega 4% ena s patolokim nalazom scintigrafije miokarda u
19
optereenju, u odnosu na 40% u mukaraca, upuuje na
koronarografiju i kardiokirurke operacije [72,79].
Na kraju, analiza Fabijania i sur. s 3382 bolesnika s prvim AIM
lijeenih u Klinikoj bolnici Split [80], utvrdila je razliku izmeu
mehanizma smrtnog ishoda tijekom akutne faze u mukaraca i ena.
Tako ene ee umiru zbog mehanikih komplikacija AIM (refraktorni
edem plua, kardiogeni ok, elektromehanika disocijacija), a mukarci
ee doive ishod zbog aritmike smrti (ventrikulska tahikardija ili
ventrikulska fibrilacija).
Proces starenja na sranoilnom sustavu u oba spola oituje se
viestruko: dilatacijom velikih krvnih ila, zadebljanjem stijenke krvnih
ila, gubitkom elasticiteta krvnih ila, poveanjem tlanog optereenja
srca, zadebljanjem zida LK, smanjenjem broja miocita i poveanjem
koliine kolagena u miokardu, smanjenjem ranog dijastolikog tlaka
punjenja LK, poveanjem doprinosa atrija pri punjenju klijetki uz
poveanje veliine atrija, smanjenom prilagodbom srca na razliit
stupanj optereenja, poremeajima u staninoj homeostazi kalcija i dr
[81]. Jedan od tipinih primjera povezanosti starenja sa spomenutim
promjenama u srcu i krvnim ilama predstavlja AIM u osoba starije
ivotne dobi, populacije koja je u cijelom svijetu u stalnom porastu.
Promjene povezane sa starenjem utjeu na pojavnost i kliniku sliku
AIM, budui da osobe starije ivotne dobi, zbog atipinih simptoma,
esto kasno trae pomo lijenika. Stoga se i terapija, poglavito
reperfuzijska u sluaju STEMI, zapoinje kasnije nego to je to kod
mlaih bolesnika [82]. Bolesnici stariji od 70 godina ine treinu do
polovinu bolniki lijeenih pacijenata s AIM, a 80% smrtnih ishoda
zbog AIM registrira se kod pacijenata starijih od 65 godina. Iako se radi
o znaajnom broju bolesnika s neproporcionalno visokom bolnikom
smrtnou, rezultati lijeenja mnogobrojnih studija, jo iz doba
fibrinolitike terapije, nisu primjenjivi na praksu, jer nedostaje dovoljno
podataka. Skupina bolesnika starija od 74 godina, prema rezultatima
sustavne analize trombolitike terapije iz 1996. g., zastupljena je s
20
21
rizika. U nekim sluajevima, poput obiteljske hiperkolesterolemije,
poznati su i nain nasljeivanja i specifini biokemijski nedostatci.
Danas postoje i miljenja da pozitivna obiteljska anamneza jednostavno
predstavlja steenu izloenost veoj uestalosti konvencionalnih
rizinih imbenika ostalih okolinskih imbenika kao to je prehrana.
Takvo miljenje potvruju ne samo studije o migracijama japanske
populacije, gdje je utvreno da su migracija i preuzimanje ivotnih
navika lokalne populacije dovele do porasta smrtnosti od KBS u
genetski slinoj populaciji [77,87], ve i studija INTERHEART [31].
Informacije o morfologiji promjena koronarne cirkulacije mogu donijeti
dodatne informacije za predikciju bolesti u obiteljima s preranom
pojavom AIM. Poznato je da se bolest debla lijeve koronarne arterije,
proksimalne stenoze koronarnih arterija, kao i ostijalne i proksimalne
koronarne stenoze ee javljaju u obiteljima s viestrukom pojavnou
AIM [86,88].
Na kraju, ali ne i najmanje vano, treba istai da se o AIM se mora
razmiljati kao poligenskoj bolesti uzrokovanoj interakcijom
vaskularnih imbenika, imbenika okoline i genetskih imbenika kao
to je to prikazano na slici 4.
Saznanje da se KBS javlja ee kod jednojajanih blizanaca od kojih je
prvi blizanac umro od preuranjene manifestacije KBS, upuuje na
injenicu da su i geni jedan od uzroka bolesti. Iako su u dosadanjim
istraivanjima otkrivene neke sastavnice genetskog mozaika KBS [89],
nova studija parova [90] s ukljuenim 1461 ispitanikom nije utvrdila
povezanost genotipa kod bolesnika s ACS i odgovarajue kontrolne
skupine. Predmet istraivanja bilo je 85 varijanti na 70 gena koji su
prema publiciranim rezultatima bili znaajno povezani s ACS.
22
AKUTNI INFARKT MIOKARDA
Geni Geni
Art. hipertenzija Hiperlipidemija Dijabetes Koagulacija Upala
Geni Okolina Geni Okolina Geni Okolina Geni Okolina Geni Okolina
Slika 4. Shematski prikaz etiologije akutnog infarkta miokarda uzrokovanog vaskularnim rizinim imbenicima,
imbenicima okoline i genetskim imbenicima (prilagoeno prema literaturnom navodu 86).
23
1.1.5. Preinaivi imbenici rizika
U posljednjih 50 godina otkriveni su mnogi preinaivi imbenici rizika.
Opsena epidemioloka istraivanja definirala su puenje cigareta,
hiperlipidemiju, AH i eernu bolest kao neovisne imbenike rizika koji
zadovoljavaju prihvaene javnozdravstvene kriterije uzronosti KBS.
Studije su dokazale da se lijeenjem i kontrolom ba ovih,
tradicionalnih imbenika rizika smanjuje rizik od buduih kardijalnih
dogaaja, prvenstveno iznenadne srane smrti, ali i sveukupne
smrtnosti.
Iako se jo od otprilike 1975. g. smatralo da oko 50% bolesnika s KBS
nema niti jedan od tradicionalnih imbenika rizika, ti imbenici znatno
su uestaliji nego to se vjeruje [77,91]. U populaciji od 122.458
bolesnika s KBS svega 15-20% bolesnika nije imalo ni jedan
tradicionalni imbenik rizika. Ovakva pojava bila je neovisna o spolu,
zemljopisnom poloaju i obliku KBS, stupnju razvijenosti zemljopisnog
podruja, pripadnosti etnikoj skupini ili socijalnoj klasi [31,77,91].
Studija INTERHEART [31], istraila je znaaj rizinih imbenika kod
15.152 bolesnika s prvim AIM usporeujui ih s 14.820 ispitanika koji
nemaju sranoilne bolesti, ali su iste dobi, spola i dolaze iz istog
mjesta. Najvaniji rizini imbenici su puenje cigareta i abnormalnost
masnoa u krvi (omjer apolipoprotein B/apolipoprotein A-1) koji ine
dvije treine ukupnog rizika za AIM. Znaajni rizini imbenici su jo i
AH, dijabetes, abdominalna pretilost, stres, nedostatak dnevnog unosa
voa i povra te nedostatak redovite tjelovjebe. Svakodnevna
konzumacija malih koliina alkohola pokazala je umjereno zatitno
djelovanje. Rezultati studije utvrdili su da 9 spomenutih imbenika
rizika mogu zajedno predvidjeti vie od 90% rizika za AIM.
Puenje. Rezultati dosadanjih studija pokazuju da puenje cigareta
ima kljunu ulogu u preranoj pojavi KBS [31,77]. Procjenjeni relativni
rizici ili omjeri ansi kreu se od 1,5 do 3 ili vie [3,92]. Puenje djeluje
na proces aterogeneze na vie razina: kemijski oteuje endotel, izaziva
24
aglutinaciju trombocita i nastanak mikrotromba te sniava
koncentraciju lipoproteina velike gustoe [93]. Studije poetkom 80-tih
godina XX. stoljea su dokazale da obine i filter cigarete imaju
identian uinak na rizik od KBS, a cigarete sa smanjenom koliinom
katrana ili nikotina ne smanjuju rizik u odnosu na standardne cigarete
[73]. Rizik od koronarne ateroskleroze razmjeran je broju popuenih
cigareta dnevno [31,93]. Premda je puenje cigareta opasno u svakoj
dobi, obzirom na poetan malen rizik, izrazito je naglaen porast
relativnog rizika od koronarnih dogaaja u mladih bolesnika, poglavito
ako je zapoeto prije dobi od 15 godina. tovie, puenje cigareta u
bolesnika oba spola djeluje sinergistiki s ostalim imbenicima,
uglavnom poveavajui poetni rizik koji se odnosi na svaki pojedini
imbenik rizika.
Klinike studije utvrdile su da meu bolesnicima s KBS prestanak
puenja sniava rizik od daljnjih sranih zbivanja i posljedine smrti
ak i do 50%. Prema rezultatima sustavnog pregleda utvreno je da je
prestanak puenja povezan sa znaajnim 36% snienjem relativnog
rizika od sveukupne smrtnosti meu bolesnicima s KBS [92]. Ovaj
pozitivan uinak nije ovisio o dobi, spolu ili mjestu prebivanja.
Prestanak puenja znaajno smanjuje rizik od smrti bilo kojeg uzroka u
bolesnika s KBS i moe se mjeriti s drugim sekundarnim preventivnim
postupcima. Prestankom puenja u bolesnika s KBS rizik tijekom idue
2-3 godine padne na nivo nepuaa koji imaju KBS, a kod
asimptomatskih bolesnika potrebno je 8 do 10 godina da se dosegne
nivo rizika nepuaa [85].
Hiperlipidemija. Klinika, patoloka, epidemioloka i eksperimentalna
istraivanja pokazala su da je razina masnoa u krvi, osobito
kolesterola, izravno povezana s prevalencijom KBS-a [3]. Najvanije i
najbolje prouene frakcije ukupnog kolesterola su lipoproteini velike
gustoe (HDL, prema engl. high density lipoproteins) i lipoproteini male
gustoe (LDL, prema engl. low density lipoproteins). Primjerice, u studiji
MRFIT [94] kod mukaraca srednje dobi dokazano je da vie razine
25
ukupnog kolesterola dovode do povienog rizika kardiovaskularne
smrtnosti. Smatra se da postoji linearna povezanost porasta ukupnog
kolesterola za 1% i poveanog rizika za KBS za 2%. Ukupni kolesterol
od 6,47 mmol/L dovodi do dvostrukog poveanja rizika u odnosu na
razinu 5,15 mmol/L, a primjerice razina 7,77 mmol/L dovodi do
trostrukog poveanja rizika od KBS [95]. Kako se veina kolesterola u
krvi prenosi u obliku LDL-a, postoji znaajna povezanost izmeu
ukupnoga kolesterola i razine LDL-a s rizikom nastanka KBS. HDL je vana frakcija kolesterola u plazmi i odrednica rizika za KBS i
AIM, ak i kad je vrijednost ukupnog kolesterola normalna. Istraivai
Framinghamske studije utvrdili su da za svako smanjenje HDL
kolesterola od 0,02 mmol/L dovodi do 3-4% porasta pobola od KBS.
Razina triglicerida takoer je vaan prediktor rizika, naroito kod ena i
dijabetiara [96]. Prema rezultatima studije Hopkinsa i suradnika
razina triglicerida je povezana s rizikom KBS neovisno o vrijednostima
ukupnog kolesterola, HDL-a i drugih imbenika rizika. Rizik KBS
poveava se postupno ve od vrijednosti triglicerida >2,26 mmol/L [97].
Prema preporukama ESC iz 2003. g. [85] vrijednost razine ukupnog
kolesterola u serumu mora biti manja od 5 mmol/L, a LDL-a ispod 3
mmol/L. Jo su nie preporuene ciljne vrijednosti ukoliko bolesnik
ima kliniki oitu sranoilnu bolest ili dijabetes: ukupni kolesterol
26
smanjuje trigliceride i poveava HDL, a prestanak puenja dovodi do
porasta HDL-a.
Za osobe koje boluju od KBS i imaju povien ukupni kolesterol i LDL,
dijetetske mjere i fizika aktivnost ne dovode do eljenog smanjenja
razine lipida, ve je potrebno kombinirati lijeenje s lijekovima za
sniavanje lipida. Ve etvrt stoljea u lijeenju hiperkolesterolemije
primjenjuju se inhibitori 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzim A
reduktaze ili statini. Lovastatin je bio prvi predstavnik te skupine
lijekova, a ubrzo su potom uslijedili simvastatin, pravastatin,
fluvastatin, cerivastatin i rosuvastatin.
Arterijska hipertenzija i razine arterijskog tlaka. Jedan od glavnih
preinaivih rizinih imbenika sranoilnih bolesti je AH. Ona je vana
ne samo zato jer je to zasebna bolest, ve i zbog uzrone povezanosti
AH s KBS i hipertenzivnom bolesti srca, modanim udarom,
zatajivanjem bubrega i drugim bolestima. Framinghamsko istraivanje
utvrdilo je da osobe s povienim vrijednostima arterijskog tlaka imaju
vei rizik razvoja KBS, modanog udara, sranog zatajivanja, periferne
arterijske bolesti i oteenja bubrega. Sustavna analiza MacMahona i
suradnika ukljuila je vie od 400.000 ispitanika iz 9 studija i dokazala
linearnu povezanost dijastolikog te sistolikog tlaka s KBS. Porast
dijastolikog tlaka za 7 mm Hg povezan je s 27% porastom rizika za
KBS [98]. Rezultati studije MRFIT provedene na 353.340 ispitanika koji
su praeni 12 godina potvrdili su da je sistoliki tlak jai prediktor
smrtnosti od dijastolikog tlaka [94]. Na osnovi raspoloivih dokaza iz
studija i temeljem smjernica, [99] preporuene vrijednosti sistolikog i
dijastolikog tlaka su ispod 140/90 mm Hg, a kod dijabetiara i
kroninih bubrenih bolesnika ispod 130/80 mm Hg.
Arterijski tlak (AT) kod bolesnika zaprimljenih radi AIM kree se u
irokom rasponu od hipertenzije do hipotenzije, a tijekom rane faze
lijeenja moe biti stabilan ili oscilirati. Spektar vrijednosti AT u
bolesnika s AIM [100] tako moe biti slijedei:
27
Poviene vrijednosti AT mogu biti samo manifestacija klinikog
sindroma AIM u bolesnika bez anamnestikih podataka o AH i bez
porasta vrijednosti AT u praenju nakon perakutne faze. Ovakav tip
promjena susree se obino kod bolesnika s infarktom prednje
stijenke koji kao rezultat autonomnog hiperadrenergikog stanja
imaju prolazno poviene vrijednosti AT, tahikardiju i preznojavanje;
Poviene vrijednosti AT registriraju se kod bolesnika s AIM s
poznatom ili upravo dijagnosticiranom AH. Vrijednosti AT ostaju
poviene i nakon perakutne faze;
Vrijednosti AT ostaju uredne cijelo vrijeme lijeenja;
Sniene vrijednosti AT uz popratnu tahikardiju i hipoperfuziju
perifernih organa registriraju se kod bolesnika s klinikom slikom
kardiogenog oka. Neki od bolesnika prije razvoja hipotenzije imaju
normalne vrijednosti AT pri prijemu;
Sniene vrijednosti AT kod bolesnika s AIM donje stijenke i
pridruenim infarktom desne klijetke. U tih su bolesnika samo
prolazno sniene vrijednosti AT i one nestaju ili se ak mogu
sprijeiti ukoliko se bolesniku primjeni dovoljan volumen tekuine.
Nekontrolirana AH u bolesnika s AIM predstavlja urgentno stanje koje
zahtijeva adekvatnu procjenu, evaluaciju, lijeenje i nadziranje obje
bolesti. Obzirom na spomenuto, cilj lijeenja kod veine pacijenata nije
brza normalizacija vrijednosti AT. Pri lijeenju oba stanja nije bitan
samo izbor lijeka, ve i vrijeme kada je mogue ostvariti dobrobit
reperfuzijske terapije. Primjerice, primjena trombolitike terapije kod
bolesnika s tekim stupnjem AH moe poveati rizik od modanog
krvarenja, a suprotno od toga lijeenje AH neovisno o AIM sigurno e
dovesti do sranog zatajivanja, poremeaja ritma ili valvularne
disfunkcije. Optimalno je stoga poviene vrijednosti AT sniziti na
160/110 mm Hg prije primjene trombolitike terapije ili primijeniti
invazivnu strategiju lijeenja. Od parenteralnih preparata preporuuje
se primjena intravenoznog nitrata, a od peroralnih antihipertenziva
beta-blokatori i ACE inhibitori [101].
28
eerna bolest. Epidemioloke studije pokazale su da je hiperglikemija
povezana s povienim rizikom od KBS, kao i od drugih aterosklerotskih
bolesti. To se odnosi kako na dijabetes, tako i na poremeenu
toleranciju glukoze. Rizik KBS je kod bolesnika s dijabetesom
dvostruko vei u mukaraca mlae dobi, a ak trostruko vei kod ena
mlae dobi.
Haffner i suradnici [102] dokazala su da je rizik infarkta miokarda
jednak u dijabetiara i u bolesnika bez dijabetesa koji su ve preboljeli
prvi srani infarkt. Rezultati novije, kotske studije iz 2002. g. [103],
praenja mukaraca tijekom 18,8 godina ukljuenih u MRFIT studiju
[94] temeljeni na veem broju dijabetiara, pokazali su da je rizik kod
dijabetikih bolesnika bez prethodnoga infarkta miokarda, premda
bitno vii nego u nedijabetiara bez prethodnog infarkta miokarda, ipak
nii nego u bolesnika s prethodnim infarktom miokarda i bez dijabetesa
[85,104].
Kod bolesnika s dijabetesom vie imbenika djeluje aterogeno
Najvaniji su hiperglikemija, inzulinska rezistencija s popratnom
hiperinzulinemijom i posljedinim porastom AT. Hiperglikemija koi
umnaanje endotelnih stanica to posljedino umanjuje sposobnost
obnove endotela krvnih ila, a moe i ubrzati oksidaciju LDL estica.
Hiperinzulinemija stimulira migraciju glatkih miinih stanica i
monocita iz medije u intimu krvne ile, njihovo umnaanje na mjestu
ozljede endotela i poveava aktivnosti LDL-receptora, to je jedan od
kljunih procesa u razvoju aterosklerotskog plaka.
Vie studija dokazalo je da su aterosklerotske promjene u koronarnim
arterijama dijabetiara tee, difuzno rasprostranjene, esto na malim
krvnim ilama i obino nepogodne za postupak PCI. Dijabetiari s KBS,
u odnosu na bolesnike bez dijabetesa, ee imaju dvoilnu ili troilnu
bolest koronarnih krvnih ila [105]. etvrtina bolesnika s AIM ima i
dijabetes. Znaajna osobitost tih bolesnika je postojanje atipinih
simptoma bolesti i razvoj sranog zatajivanja, kao este komplikacije
AIM. Dijabetiari s AIM imaju dvostruko veu smrtnost u odnosu na
29
bolesnike bez dijabetesa. Iako je u zadnjih desetak godina primjenom
novih strategija lijeenja kratkorona smrtnost smanjena kod bolesnika
neovisno o prisutstvu dijabetesa, dugoroni mortalitet dijabetiara i
dalje je znaajno vii u odnosu na bolesnike bez dijabetesa [106].
Akutnu fazu bolesti esto prati pogoranje metabolike kontrole pa se
zato u toj fazi provodi stroga kontrola glikemije pomou infuzija glukoze
i inzulina, nakon ega se primjenjuju viekratne doze inzulina, to
dugorono moe poboljati preivljenje [107].
Zadnjih godina velika panja se posveuje i bolesnicima koji imaju
akutnu hiperglikemiju, a zaprimljeni su radi AIM, jer je opaeno da
takvi bolesnici, bez obzira na injenicu radi li se o dijabetiarima ili ne,
imaju veu smrtnost. Akutna hiperglikemija ne inducira samo
elektrofizioloke promjene koje pogoduju razvoju aritmija, ve je
povezana s oteenjem funkcije LK i poveanjem zone infarciranog
miokarda zbog vee uestalosti no-reflow fenomena [108].
1.2. Predvianje ishoda lijeenja
Zbog nedovoljne tonosti u predvianju ishoda i teine bolesti
predikcija AIM ne zasniva se vie samo na znanju i iskustvu. Iskusni
kliniar ve je i prije doba medicine utemeljene na znanstvenim
injenicama je mogao razlikovati bolesnike s vrlo dobrom i vrlo loom
prognozom. Problem je ostajala skupina bolesnika koja nije svrstana u
dvije spomenute skupine, kod koje bi mogunost pogrjeke uslijed
netone klasifikacije mogla biti znaajna.
Razlike u rizicima pojedinih bolesnika, sinergistika djelovanja vie
imbenika rizika, razlike u nainu lijeenja u pojedinim ustanovama i
sluajno dvoumljenje, samo su neke od varijabli koje sloeno utjeu na
prognozu AIM. Dostupnost velikih koliina informacija iz tiskovnih i
elektronikih asopisa, baza podataka, uz statistike metode i nove
mogunosti obrade i prikaza podataka omoguuje kontinuirani proces
nadopune znanja koje uz pomo raunala postaje trenutno dostupno.
30
Strojno uenje svojim metodama, tehnikama i alatima omoguuje
formaliziranje procesa odluivanja s ciljem rjeavanja problema.
Identifikacijom predskazivaa ishoda bolesti omoguena je klasifikacija
bolesnika u vie kategorija rizika, ime se moe predvidjeti optimalna
strategija zbrinjavanja svakog bolesnika i time poboljati vrsnoa
medicinske skrbi. Utjecaj pojedinanog sluaja umanjuje se svim
navedenim, raste utjecaj zajednikog skupa slinih sluajeva, a to
rezultira veim stupnjem tonosti od pojedinane prosudbe. Zbog svega
navedenoga, kritiki pristupi u klasifikaciji rizika pojedinog bolesnika,
primijenjenoj strategiji lijeenja i ishodu bolesti, temeljeni na paljivom
pregledu klinikih studija i smjernica timova strunjaka, mogu
pridonijeti poboljanju zbrinjavanja [109,110].
1.2.1. Medicinski algoritmi u kardiologiji
U zadnjih 50-ak godina esto se koristi izobilje informacija saeto u
medicinski algoritam. Veina algoritama moe se u klinikoj medicini
primjenjivati samostalno ili kao sastavni dio smjernica za dijagnostiku i
lijeenje, a moe biti u tiskanoj ili elektronikoj formi.
Neki od svakodnevno koritenih algoritama u klinikoj kardiologiji su:
Dijagnostiki kriteriji i smjernice za lijeenje STEMI i NSTEMI;
Kodovi bolesti prema kriterijima MKB-X;
Izraun povrine i volumena sranih upljina tijekom
ehokardiografskog pregleda;
Procjena klinikog i nalaza elektrokardiograma prilikom testiranja
optereenjem;
Bodovni sustavi za stratifikaciju preoperativnog rizika kod
kardiokirurkih zahvata;
Stupnjevanje rizika i prognoze nakon AIM.
U modernoj kardiologiji koriste se gotovo svi od 16 postojeih oblika
medicinskih algoritama (tablica 2), od jednostavnih izrauna do
31
kompliciranih formula koje procjenjuju rizik i dobrobit medicinske
skrbi [111,112].
Tablica 2. Vrste medicinskih algoritama (prilagoeno prema
literaturnom navodu 111).
Pregledne tablice i nomogrami
Usporedbe sa standardima normalne populacije
Konverzija podataka
Podrka odluivanju i trijai
Stabla odluke i dijagrami toka
Dijagnostiki kriteriji
Dnevnici i zapisi simptoma
Opisi funkcionalnih stanja
Stupnjevanje i razmjeravanje
Vjerojatnost i statistika analiza
Prognostiki izrauni
Ankete
Procjene rizika
Jednostavna klasifikacija
Jednostavne formule
Indikacije i kontraindikacije za primjenu terapije
Unatrag 20 godina svjedoci smo razvoja, validacije i usavravanja modela
za predikciju rizika [113] koji pokazuju korisnost primjene naroito u
dijagnostici i lijeenju kritinih stanja, posebice AIM.
Jedan od moguih primjera koritenja algoritma je i dijagram
determinirajuih i pospjeujuih imbenika AIM koji je prikazan na
kraju ovog rada (prilog 1). Radi potrebe lakeg prikaza smjer analize
zdravstvenog problema u ovom dijagramu treba promatrati od vrha
32
prema dolje, a smjer intervencije od dna prema vrhu. Uzroci
zdravstvenog problema, odnosno visoke smrtnosti od AIM tijekom
bolnikog lijeenja na podruju Bjelovarsko-bilogorske upanije
detaljno su analizirani i opisani determinirajuim imbenicima,
odnosno direktnim uzrocima problema. Pospjeujui su oni imbenici
koji direktno ili indirektno utjeu na stupanj determinirajueg
imbenika. Mijenjajui status imbenika na dnu dijagrama, direktno se
utjee na pripadajue imbenike na vrhu i time ujedno i na zdravstveni
problem. Tako jedan od goruih problema optimalnog ishoda lijeenja
AIM ini i primjereno lijeenje koje je nedovoljno dostupno na cijelom
podruju drave [114]. Ukoliko se bolesnicima s AIM u prvih 12 sati od
nastanka tegoba omogui intervencijsko lijeenje, a poglavito pPCI u
sluaju bolesnika sa STEMI, zbog djelotvornosti ove strategije lijeenja
na ishod bolesti, moe se znaajno smanjiti smrtnost, odnosno utjecati
na spomenuti zdravstveni problem [16,115,116].
Ovaj problem prepoznat je 2004. godine, od Hrvatskog kardiolokog
drutva (HKD) i Ministarstva zdravstva i socijalne skrbi Republike
Hrvatske (MZSS) kao kljuan za rjeavanje ishoda bolesnika s AIM.
Stoga je MZSS u suradnji s HKD, Hrvatskim zavodom za zdravstveno
osiguranje i bolnikim zdravstvenim ustanovama organizirao pilot
projekt suvremenog reperfuzijskog lijeenja za bolesnike sa STEMI
poznatiji pod imenom Hrvatska mrea urgentne PCI [16,117,118]. Njena
implementacija zapoeta je sredinom 2005. g. za podruje Zagreba koji
je s tri intervencijska centra (Kliniki bolniki centar Zagreb, Klinika
bolnica Sestre milosrdnice i Klinika bolnica Dubrava) pokrivao
podruje sjeverozapadne Hrvatske, te Specijalne bolnice za kardiologiju
i kardiokirurgiju Magdalena Krapinske Toplice koja je pokrivala
Krapinsko-zagorsku upaniju i intervencijskog centra u Klinikom
bolnikom centru Rijeka koji je pokrivao Liko-senjsku, Primorsko-
goransku i Istarsku upaniju. Tijekom 2006. g. ova mrea se postupno
proirila na Kliniku bolnicu Osijek i Kliniku bolnicu Split s
pripadajuim upanijama [12,16].
33
1.2.2. Klasifikacija rizika i strategije lijeenja akutnog infarkta miokarda
Ve prilikom prvog pregleda bolesnika sa sumnjom na AIM, uzimanjem
anamnestikih podataka i klinikog statusa, zapoinje klasifikacija
rizika. Fizikalni nalaz na pluima u bolesnika s AIM u mnogome ovisi o
veliini infarktom zahvaenog podruja miokarda. Nalaz na prvom
uinjenom elektrokardiogramu ne samo da vodi do dijagnoze AIM i
odluuje o indikaciji za lijeenje sukladno trajanju simptoma bolesti i
lokalnim mogunostima, ve sadri i kritine prognostike informacije.
Ranu evaluaciju nakon postavljene dijagnoze AIM upotpunjuje
identifikacija imbenika rizika, kao i serijski tijek elektrokardiografskih
promjena i markera srane nekroze [8,93,119,120].
Vie klinikih studija i sustavnih analiza tijekom ovog i prolog
desetljea analiziralo je uinkovitost zbrinjavanja farmakolokom
strategijom (lijeenje trombolitikom terapijom i drugim uobiajenim
medikamentima, nakon ega slijedi koronarografija i revaskularizacija u
sluaju ponovljenih spontanih ili izazvanih ishemijskih incidenata)
nasuprot invazivne strategije lijeenja AIM (koronarografija nakon koje
slijedi PCI s implantacijom stenta) [17-20,116,121,122].
Farmakoloka strategija ima izrazito veliku vremensku ovisnost koja
znaajno utjee na uinkovitost lijeenja AIM. Primjerice, primjena
fibrinolitike terapije mogua je praktiki u bolesnika sa STEMI, koji su
pristigli u bolnicu unutar 6 sati od nastupa tegoba, ako nemaju neku
od poznatih kontraindikacija za fibrinolizu. Kako je u Republici
Hrvatskoj praktiki dostupan samo jedan fibrinolitik i to onaj prve
generacije streptokinaza, realno je pitanje uspjenosti takve one-size
reperfuzijske terapije koja vrlo esto nije definitivno rjeenje, jer iza nje
slijedi intervencijsko lijeenje [16,21].
Klasifikacija rizika u ranoj fazi lijeenja AIM ima cilj prepoznati
bolesnike koji imaju visoki rizik za ponovni koronarni dogaaj i/ili
iznenadnu smrt, a iji se ishod moe poboljati pravovremenom
primjenom invazivnih terapijskih metoda. Usprkos primijenjenoj
34
reperfuzijskoj terapiji, povezanost s visokim mortalitetom rane faze
lijeenja utvrena je kod bolesnika starije ivotne dobi, s AIM prednje
stijenke miokarda, tahikardijom, hipotenzijom i sranim zatajivanjem.
Visokorizinu skupinu bolesnika ine i oni sa simptomima
postinfarktne ishemije miokarda, ali i pojedini bolesnici nakon primjene
trombolitike terapije s uspjeno postignutom rekanalizacijom s
infarktom povezane koronarne arterije u kojih postoji poveana
sklonost nastanku rane koronarne reokluzije.
Invazivnom strategijom lijeenja, primijenjenom od iskusne ekipe
strunjaka, unutar prvih 12 sati od nastanka simptoma STEMI u za to
opremljenim visokovolumnim ustanovama, djelotvornije se postie i
odrava protok u infarktom zahvaenoj koronarnoj cirkulaciji, smanjuje
se uestalost reinfarkta i rizik od pojave modanog udara u odnosu na
farmakoloku strategiju lijeenja. Invazivna strategija lijeenja
primjenjiva je u veine bolesnika, pa i u onih bolesnika u kojih bi
fibrinolitika terapija bila kontraindicirana. Dobrobit pPCI u odnosu na
fibrinolitiku terapiju je relativno smanjenje mortaliteta do 34%. Kod
bolesnika koji dolaze u bolnicu izmeu 3 i 12 sati nakon nastupa
tegoba dobrobit je, prema rezultatima nedavno objavljenih
randomiziranih istraivanja, vea od primjene fibrinolitike terapije.
Usprkos veim poetnim materijalnim trokovima, smanjuje se ukupan
broj dana lijeenja i sveukupni trokovi lijeenja AIM, a ranom
primjenom invazivnog lijeenja ima manje bolesnika s postinfarktnom
ishemijom i ponovnim infarktima miokarda [11,12,16,116].
Po objavi rezultata studija PRAGUE-2 [17] i DANAMI-2 [18], kao i dvije
meta-analize tijekom 2003. g. [19,20], nedvojbeno je potvreno da je
jedna od mogunosti za poboljanje ishoda bolesnika sa STEMI hitan
premjetaj iz upanijske bolnice, unutar 90-120 minuta od poetka
simptoma, u intervencijski kardioloki centar radi lijeenja pomou
pPCI. Premjetaj bolesnika pokazao se sigurnim u prvih 12 sati od
nastupa tegoba, do udaljenosti i od 120 kilometara uz minimalne
komplikacije tijekom transporta [11]. Obzirom da suvremena
35
kardiologija nema dovoljno sredstava niti u razvijenim dravama, a ni
organizacijskih mogunosti svima kojima je potrebito pruiti takvu
medicinsku uslugu, kljuno je pitanje kako rano prepoznati i izdvojiti
grupu visokorizinih bolesnika kod kojih bi lijeenje ovom terapijskom
strategijom imalo najveu dobrobit.
Slika 5. Klinika procjena rizika nakon akutnog infarkta miokarda
(prilagoeno prema literaturnom navodu 107).
U kasnijoj fazi oporavka (obino 2. 5. dan lijeenja) vri se daljnja
procjena rizika (slika 5) uporabom razliitih neinvazivnih slikovnih
tehnika i testova podnoenja napora te invazivnim tehnikama u
ustanovama koje imaju tu mogunost. Rezultati tih testiranja presudni
su za procjenu proirenosti bolesti, ishoda, razvoja i lijeenja akutnih i
kroninih komplikacija.
Zavrna klasifikacija rizika u akutnoj fazi infarkta miokarda vri se
prije samog otpusta s bolnikog lijeenja i cilj joj je ponovno izdvojiti
kategorije visoko rizinih bolesnika za ponovne koronarne dogaaje i/ili
36
iznenadnu sranu smrt kojima su potrebne intenzivnije mjere
sekundarne prevencije [8,107].
1.2.3. Stupnjevanje rizika akutnog infarkta miokarda
U dijagnostici i lijeenju AIM ve se godinama koriste razliite bodovne
tablice i metode stupnjevanja kao prognostiki instrumenti za
kratkoroan i dugoroan ishod bolesti. Kao zavrni cilj svih tih
algoritama nalazi se smrtnost (ukupna, kardiovaskularna, aritmogena
ili nearitmogena), pojava reinfarkta, postinfarktne angine, potrebe za
bolnikim lijeenjem ili potrebe za revaskularizacijom. Iako postoje
velike razlike izmeu algoritama, kao primjerice retrospektivan ili
prospektivan tip analize, svrstavanje u pripadajue klase ili bodovanje
pojedinih varijabli, dva su osnovna principa stupnjevanja rizika
bolesnika s AIM kliniki i hemodinamski.
Prije ezdesetak godina opisana je injenica da pojedini imbenici u
bolesnika s AIM dovode do vee bolnike smrtnosti. Bolesnici su tada
svrstavani kvalitativno u skupine blagog ili tekog AIM. U skupinu
tekog infarkta klasificirani su bolesnici starije ivotne dobi, s visokim
vrijednostima brzine sedimentacije, leukocitozom uz povienje
temperature, ve preboljelim infarktom miokarda, uz kliniku sliku oka
ili poputanja LK. Isti prognostiki imbenici koriste se i u vrijeme
moderne terapije u koronarnoj intenzivnoj skrbi [10].
Schnur je prvi opisao jo 1953. g. kvantitativnu ocjenu stupnja teine
AIM, pod nazivom Pathologic Index Rating. Varijable kod prijema
bolesnika s AIM (prisutstvo kardiogenog oka, stupanj sranog
zatajivanja, prisutstvo galopnog ritma, prisutstvo poremeaja ritma,
komorbiditeta i anamnestikih podataka o prethodnim sranoilnim
bolestima) bodovali su se i temeljem njihova zbroja bolesnici su
stupnjevani prema klinikoj slici u kategorije blagog, umjerenog,
umjereno do tekog, tekog i kritino tekog AIM. Svakom od stupnjeva
procijenila se kratkorona smrtnost koja je iznosila od 8% u blagim
37
sluajevima do 95% u kritino tekoj klinikoj slici. ivotna dob, kao
prognostiki imbenik, u ovoj klasifikaciji nije se pokazala znaajnom,
osim za bolesnike starije od 75 godina koji su imali dvostruko vei
letalitet od svih ostalih skupina [123]. Peel i koautori 1962. g. objavljuju
indeks teine AIM pomou kojeg se moe predvidjeti ishod u prvih 28
dana bolesti. Koristei anamnestike podatke o prethodnim
sranoilnim bolestima, demografska obiljeja (dob i spol), klinika
obiljeja (prisutnost i stupanj sranog zatajivanja, stupanj i teina
kardiogenog oka) i elektrokardiografske promjene (promjene QRS-
kompleksa, T-valova, prisutnost bloka grane i poremetnji ritma) rezultat
koronarnog prognostikog indeksa bio je brojano izraen od 1 do 28.
Svakom rezultatu indeksa pripisana je odreena stopa kratkorone
smrtnosti, tako da vei broj oznaava i veu uestalost smrtnog ishoda u
prvih 28 dana bolesti [124]. Vrlo brzo, ve 1969. g. Norris [125]
objavljuje novi koronarni prognostiki indeks koji koristi 6 varijabli.
Indeks je primjenjiv i u dananjoj klinikoj praksi u sluaju da se
bolesnika s AIM lijei samo simptomatskom terapijom, a ne modernim
lijeenjem. Tako su se ivotna dob, EKG znaci infarkta, vrijednosti
sistolikog tlaka kod prijema, veliina srca i stupanj kongestije plune
cirkulacije na Rtg snimci srca i plua te anamnestiki podatak o
prethodnim simptomima KBS poeli koristiti kao hemodinamski indeks
za predskazivanje smrtnosti.
No, prije doba rutinskog lijeenja AIM u koronarnim jedinicama, nije se
pokazala naroito korisnom mogunost da se ve kod bolesnikove
postelje analiziraju podaci i time prognozira kratkoroni ishod lijeenja
pojedinog bolesnika. Lijenici su se radije koristili nepreciznim
podacima iz mortalitetne statistike. Tako su tada bili skloniji izrekama
da e manje od polovice osoba koje su doivjele srani zastoj napustiti
bolnicu, nego injenici da bolesnik u klinikoj slici kardiogenog oka
zbog AIM ima oekivanu smrtnost od 80%. Situacija se promijenila
uvoenjem koronarnih jedinica. Monitoriranje srane akcije uz lijeenje
u specijaliziranim odjelima za bolesnike s AIM znaajno je smanjilo
38
neeljene posljedice elektrike nestabilnosti miokarda manifestirane
ventrikulskom fibrilacijom, jednim od tri vodea mehanizma smrtnosti
tijekom AIM. Drugi mehanizam iznenadne srane smrti u bolesnika s
AIM je ruptura neke od sranih struktura (slobodnog zida LK,
interventrikularnog septuma ili papilarnog miia). Nastanak te
komplikacije u veini sluajeva je nepredvidiv, a lijeenje izbora
predstavlja hitan kardiokirurki zahvat. Srano zatajivanje s
kardiogenim okom posljednji je i najznaajniji od tri spomenuta uzroka
smrti u bolesnika s AIM. U veini sluajeva srano zatajivanje nastaje
kao posljedica gubitka > 40% mase miokarda. ivotna dob, spol i
karakteristike infarkta u EKG zapisu imbenici su na koje se ne moe
utjecati lijeenjem. Srana frekvencija i hemodinamske vrijednosti mogu
se mjeriti, ali i promijeniti te stoga imaju karakteristinu prediktivnu
vrijednost ovisnu o primijenjenom farmakolokom, intervencijskom i/ili
kardiokirurkom lijeenju [126].
U klinikoj praksi najbolje je prihvaena i najdue se koristi klinika
klasifikacija po Killipu iz 1967. g. [127]. Ova klasifikacija bolesnika s
AIM koji su lijeeni u koronarnoj jedinici bazirana je na praenju
fizikalnog nalaza na pluima koji je uvelike ovisan o veliini infarkta
[93,128,129]. Jednostavno stupnjevanje u etiri skupine (tablica 3)
neovisno je o dobi, spolu, komorbiditetu ili lokalizaciji infarkta.
Ova najdue koritena klasifikacija bolesnika s AIM ima nedostataka.
Dvije su temeljne neloginosti:
Bolesnici sa znacima sranog zastoja i oni bez znakova zastoja mogu
se klasificirati u IV. stupanj ukoliko su kliniki u kardiogenom oku.
Pitanje je imaju li te dvije podskupine istu prognozu;
Stupanj II. i III. nisu jasno razgranieni, to moe imati za posljedicu
nepravilnu procjenu prognoze. Vanost ove pogrjeke je najprije u
sluajevima kada se bolesnik s tekim stupnjem sranog zatajivanja
klasificira u blai, II. stupanj.
Primarno invazivna hemodinamska klasifikacija bolesnika s AIM prema
Forresteru jasnije je definirala razlike meu klinikim stupnjevima, pa
39
su razlike izmeu prognozirane i stvarne smrtnosti bile manje. Kako je
za ovu klasifikaciju neophodna kateterizacija desnog srca, rutinska
primjena ove klasifikacije dugo je bila predmetom rasprava [128,129].
Tablica 3. Klinika klasifikacija bolesnika s infarktom miokarda po
Killipu (prilagoeno prema literaturnim navodima 93, 126 i 127).
Kliniki
znaci Oznaka Stupanj Zastupljenost Smrtnost
Bez klinikih
znakova sranog
zatajivanja
Bez sranog
zatajivanja I. 33% < 10%
Hropci su ujni
nad manje od
polovice plunih
polja ili se uje 3.
ton nad iktusom
Srano
zatajivanje II. 33-50% 30%
Hropci se uju
nad vie od
polovice plunih
polja, edem plua
Teki
stupanj
sranog
zatajivanja
III. 5-10% 30 50%
Kardiogeni
ok
Kardiogeni
ok IV. 10% 80 100%
Doba primjene modernih informatikih tehnologija u kardiologiji dovela
je do stvaranja velikog broja alata za predikciju rizika, od kvalitativnih,
polukvantitativnih do kvantitativnih. Niti viestruke analize varijabli iz
velikih klinikih istraivanja, kao primjerice poznati alat The
40
Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) risk score for STEMI [24],
nisu rezultirale zadovoljavajuim modelom za rutinsku kliniku praksu
koji bi optimalno razlikovao bolesnike s visokim od onih s niskim
rizikom i jednako tako mogao optimalno procijeniti rizik neeljenog
ishoda. Razlog tome vjerojatno lei u injenici da bolesnici iz klinikih
istraivanja nemaju isti stupanj rizika kao svakodnevni bolesnici iz
klinike prakse [130,131].
1.3. Medicinsko odluivanje
U dosadanjim radovima opisani su prediktivni modeli za pojedine faze
dijagnostikog procesa i lijeenja bolesnika s AIM koji su temeljeni na
metodologiji univarijatne analize, stabla odluivanja, segmentiranja
(prema engl. clustering), Bayesovom teoremu, ROC analizi (prema engl.
Receiver Operating Characteristics Curve), regresijskim metodama i
umjetnim neuronskim mreama [131-138].
Najee se, uz primjenu raunalnih statistikih programa, koriste
modeli bazirani na statistikoj tehnici regresijske analize kojima se
istrauje odnos dviju ili vie varijabli u linearnom ili nelinearnom
odnosu. U studijama s dvojnim ishodima (da/ne, muko/ensko,
iv/mrtav) tradicionalno se koristi model logistike regresije. Prema
razliitim se modelima logistike regresije dodaju ili oduzimaju pojedine
varijable nakon ega slijedi izraun beta-koeficijenta i relativne teine
svakog prediktora. Potom se moe izraunati relativni rizik.
U zadnjih desetak godina, kao dodatak ili alternativa standardnim
statistikim tehnikama, koriste se umjetne neuronske mree,
kompleksna nelinearna tehnika modeliranja bazirana na modelu
ljudskog neurona. Sastoje se od gusto isprepletene mree meusobno
povezanih raunskih elemenata, strukturiranih u slojeve (ulazni, jedan
ili vie skrivenih slojeva i izlazni sloj). Uenjem na primjerima, slue za
predikciju izlaznih vrijednosti, dakle zavisnih varijabli, pomou skupa
ulaznih vrijednosti, nezavisnih varijabla. Linearnom kombinacijom
41
ulaznih vrijednosti i nelinearnim transformacijama linearnih
kombinacija koritenjem aktivacijskih funkcija dobro se rjeavaju tei
klasifikacijski problemi kod kojih je teko ili nemogue koristiti druge
metode (npr. logistiku ili Coxovu regresijsku analizu) bez dodatnog
modeliranja. Zbog toga su se u zadnjem desetljeu umjetne neuronske
mree poele s velikim interesom upotrebljavati u medicini, prvenstveno
u dijagnostikim algoritmima, prognozi ishoda malignih bolesti ili
preivljavanja nakon operativnih zahvata. Glavni nedostatak
neuronskih mrea je relativno spor i zahtjevan proces uenja modela,
odnosno optimizacije teinskih faktora nasuprot "jednostavnijih"
metoda, kao i nedostatak uvida u strukturu podataka.
Za mnoge metode strojnog uenja koje se koriste u medicinskom
odluivanju nuno je dobro razluivanje moguih pogrjeki koje mogu
nastati u procesu odluivanja. Metoda strojnog uenja - algoritam
vektora potpore (SVM, prema engl. support vector machines) se u
kontroli granica izmeu lano pozitivnih i lano negativnih rezultata
odluivanja pokazala boljom od umjetnih neuronskih mrea. To je
metoda za izvoenje funkcija iz skupa primjera za uenje koja do sada
jo nije koritena kod bolesnika s AIM. Za razliku od umjetnih
neuronskih mrea, ova metoda uenja nije osjetljiva na pretjerano
uenje i lou generalizaciju koje su mogue prilikom koritenja
neuronskih mrea u medicinskom odluivanju [139-141].
Modaliteti predikcije bolesnika u akutnoj fazi infarkta miokarda
modelima temeljenim na metodama strojnog uenja dosadanjim
istraivanjima nisu jasno definirani. Ne mogu se predvidjeti rezultati
sinergistikog djelovanja poznatih imbenika rizika i vrsnoe
medicinske skrbi. Nema definicije veliine najmanje potrebne baze
podataka za testiranje prediktivnog modela, a nije niti sasvim jasno koji
model kada koristiti i treba li pri tome upotrebljavati klinike ili
administrativne podatke.
42
2. Cilj istraivanja
2.1. Hipoteza
Meudjelovanja imbenika rizika, klinike slike i primijenjenih lijekova
tijekom bolnike faze lijeenja AIM razliita su u skupinama preivjelih
bolesnika i kod bolesnika sa smrtnim ishodom.
2.2. Ciljevi istraivanja
Cilj istraivanja je stvaranje praktiki uporabljivoga modela za procjenu
kratkoronog ishoda AIM, analizom meudjelovanja imbenika rizika,
klinike slike i primijenjenih lijekova pomou tradicionalne statistike i
uporabe sustava strojnog uenja.
Temeljno je pitanje moe li se utvrditi bitna razlika u rizinom profilu
dviju skupina bolesnika s AIM: onih koji su umrli tijekom bolnikog
lijeenja i onih koji su preivjeli.
Provedba takvoga modela u okruju upanijske bolnice trebala bi
posluiti kao pomo u klasifikaciji rizika i donoenju najbolje odluke o
strategiji zbrinjavanja buduih bolesnika s AIM. Identifikacijom
bolesnika visokog rizika ve kod prijema i drukijom organizacijom
medicinske skrbi koja bi ukljuivala strategiju lijeenja perkutanom
koronarnom intervencijom u tercijarnoj zdravstvenoj ustanovi, mogao bi
se poboljati ishod lijeenja AIM.
43
3. Ispitanici i postupci
3.1. Okruje
Bjelovarsko-bilogorska upanija (BB) nalazi se u istonom dijelu grupe
upanija sredinje Hrvatske. Grad Bjelovar, sredite upanije, udaljen
je cestovno nepunih 90 kilometara od glavnog grada. S povrinom od
2.636,67 km2 (4,7% povrine Hrvatske) i 133.084 stanovnika, BB je
jedna od upanija srednje veliine. Stanovnitvo je unutar upanije
izrazito nejednako rasporeeno, a prosjena gustoa naseljenosti je
gotovo dvostruko manja od prosjeka kontinentalne Hrvatske i iznosi
50,18 stanovnika po 1 km2.
Opa bolnica Bjelovar (OB Bjelovar), osnovana je 1845. g. i jedina je
bolnica za lijeenje akutnih bolesti u BB. Bolnica prua sekundarnu
razinu zdravstvene zatite s 337 postelja. Djelatnost za interne bolesti
OB Bjelovar osnovana je 1925. g., a raspolae s 76 postelja. Koronarna
int