SVEUILITE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET

Mario Ivanua

Procjena rizika bolesnika s akutnim infarktom miokarda u upanijskoj

bolnici na temelju odrednica intrahospitalnog letaliteta

DISERTACIJA

Zagreb, 2007.

SVEUILITE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET

Mario Ivanua

Procjena rizika bolesnika s akutnim infarktom miokarda u upanijskoj

bolnici na temelju odrednica intrahospitalnog letaliteta

DISERTACIJA

Zagreb, 2007.

Disertacija je izraena u Djelatnosti za interne bolesti Ope bolnice Bjelovar. Voditelj rada: prof. dr. sc. Davor Milii

Zahvaljujem prof. dr. sc. Davoru Miliiu na savjetima i potpori prilikom

prijave i pisanja disertacije. Hvala prof. dr. sc. Jadranki Boikov na savjetima

tijekom prijave teme i kolegi dr. Paku Konjevoda na savjetima tijekom statistike

obrade podataka.

Hvala kolegama dr. Mislavu Klobuiu i dr. Vlasti Soukup Podravec na

pomoi prilikom unoenja podataka, kao i djelatnicama Administrativnog odsjeka

na pomoi prilikom pronalaenja arhiviranih povijesti bolesti.

Na poticaju znanstvenim aktivnostima tijekom proteklih 10 godina

zahvaljujem dr. sc. Josipu ieku, prim. mr. sc. Stipi Brzoviu, prof. dr. sc.

Vjeranu Nikoli-Heitzleru i prof. dr. sc. Davoru Miliiu.

Na kraju, bez podrke i strpljenja moje obitelji ovaj rad ne bi bilo mogue

niti zapoeti, a kamoli zavriti.

SADRAJ

1. UVOD I PREGLED PODRUJA ISTRAIVANJA..........................................................................1

1.1. LIJEENJE AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA ......................................................................................1 1.1.1. Povijest dijagnostike i lijeenja akutnog infarkta miokarda.....................................................4 1.1.2. Definicije i klasifikacije akutnog infarkta miokarda.................................................................9 1.1.3. imbenici rizika za akutni infarkt miokarda...........................................................................11 1.1.4. Nepreinaivi imbenici rizika .................................................................................................16 1.1.5. Preinaivi imbenici rizika ....................................................................................................23

1.2. PREDVIANJE ISHODA LIJEENJA.....................................................................................................29 1.2.1. Medicinski algoritmi u kardiologiji ........................................................................................30 1.2.2. Klasifikacija rizika i strategije lijeenja akutnog infarkta miokarda......................................33 1.2.3. Stupnjevanje rizika akutnog infarkta miokarda ......................................................................36

1.3. MEDICINSKO ODLUIVANJE.............................................................................................................40

2. CILJ ISTRAIVANJA........................................................................................................................42

2.1. HIPOTEZA ........................................................................................................................................42 2.2. CILJEVI ISTRAIVANJA.....................................................................................................................42

3. ISPITANICI I POSTUPCI ..................................................................................................................43

3.1. OKRUJE..........................................................................................................................................43 3.2. ISPITANICI........................................................................................................................................43 3.3. DEFINICIJE .......................................................................................................................................45 3.4. STATISTIKA OBRADA PODATAKA...................................................................................................49

4. REZULTATI ........................................................................................................................................50

4.1. PROTOK ISPITANIKA KROZ ISTRAIVANJE ........................................................................................50 4.2. RASPODJELA ISPITANIKA PO KONANOJ DIJAGNOZI.........................................................................50 4.3. KARDIOVASKULARNI IMBENICI RIZIKA..........................................................................................52

4.3.1. Raspodjela ispitanika po spolu ...............................................................................................52 4.3.2. ivotna dob ispitanika.............................................................................................................53 4.3.3. Vrijednosti masnoa u serumu................................................................................................60 4.3.4. Ostali kardiovaskularni imbenici rizika ................................................................................69

4.4. RAZINA I DINAMIKA VRIJEDNOSTI KREATIN KINAZE U SERUMU .......................................................72 4.5. KLINIKA KLASIFIKACIJA ................................................................................................................75

4.5.1. Klinika klasifikacija kod prijema u bolnicu...........................................................................75 4.5.2. Klinika klasifikacija nakon 24 sata od prijema.....................................................................77 4.5.3. Klinika klasifikacija kod otpusta ...........................................................................................78

4.6. ZNAAJNI POREMEAJI RITMA.........................................................................................................78 4.7. PARENTERALNO PRIMJENJENI LIJEKOVI ...........................................................................................79

4.7.1. Fibrinolitika terapija streptokinazom ...................................................................................79 4.7.2. Heparin ...................................................................................................................................82 4.7.3. Antiaritmika terapija lidokainom i amiodaronom.................................................................83 4.7.4. Dopamin..................................................................................................................................84 4.7.5. Dobutamin ..............................................................................................................................86 4.7.6. Nitrati......................................................................................................................................87

4.8. ERGOMETRIJSKO TESTIRANJE PRED OTPUST BOLESNIKA IZ BOLNICE................................................87 4.9. TERAPIJA PRILIKOM OTPUSTA IZ BOLNICE........................................................................................91 4.10. REZULTATI UPORABE SUSTAVA STROJNOG UENJA .......................................................................93

4.10.1. Analiza relativnog rizika umiranja .......................................................................................99

5. RASPRAVA........................................................................................................................................103

5.1. REZULTATI TRADICIONALNE STATISTIKE.......................................................................................105 5.1.1. Povezanost intrahospitalnog letaliteta sa imbenicima rizika i primjenom fibrinolitike

terapije............................................................................................................................................105 5.1.2. Povezanost intrahospitalnog letaliteta i klinike klasifikacije po Killipu kod prijema .........109 5.1.3. Povezanost intrahospitalnog letaliteta sa znaajnim poremetnjama ritma ..........................110 5.1.4. Primjena lijekova tijekom hospitalizacije .............................................................................112 5.1.5. Ergometrijsko testiranje niskim optereenjem pred otpust ...................................................113 5.1.6. Preporuka za lijekove kod otpusta ........................................................................................114

5.2. POVEZANOST REZULTATA KLASIFIKATORA I ISHODA AKUTNE FAZE INFARKTA MIOKARDA ...........114 5.3. PREDNOSTI I NEDOSTACI KLASIFIKATORA RIZIKA DOBIVENOG ANALIZOM RELATIVNOG RIZIKA....116 5. 4. KLINIKA PRIMJENA REZULTATA OVOG ISTRAIVANJA ................................................................117

6. ZAKLJUCI ......................................................................................................................................121

7. SAETAK...........................................................................................................................................123

8. SUMMARY.........................................................................................................................................125

9. LITERATURA ...................................................................................................................................127

10. KRATKI IVOTOPIS.....................................................................................................................151

11. POPIS PRILOGA.............................................................................................................................152

Popis kratica

ACC Ameriki zbor za kardiologiju (prema engl. American College of Cardiology)

ACS akutni koronarni sindrom (prema engl. Acute Coronary Syndrome) AF atrijska fibrilacija AH arterijska hipertenzija AIM akutni infarkt miokarda AP angina pektoris AT arterijski tlak BB Bjelovarsko-bilogorska upanija CK kreatin kinaza u serumu

ESC Europsko kardioloko drutvo (prema engl. European Society of Cardiology)

EUROASPIRE studija European Action on Secondary Prevention by Intervention to Reduce Events

HDL lipoproteini velike gustoe (prema engl. high density lipoproteins) HKD Hrvatsko kardioloko drutvo KBS koronarna bolest srca KILIPP stupanj klinike klasifikacije po Killipu kod prijema

LDL lipoproteini male gustoe (prema engl. low density lipoproteins) LK lijeva klijetka

MET metaboliki ekvivalent (prema engl. metabolic equivalent)

MKB-X Meunarodna klasifikacija bolesti i srodnih stanja X. revizija MRFIT studija Multiple Risk Factor Intervention Trial

MZSS Ministarstvo zdravstva i socijalne skrbi Republike Hrvatske NRMI-2 National Registry of Myocardial Infarction-2

NSTEMI

akutni infarkt miokarda bez elevacije ST-spojnice u elektrokardiogramu (prema engl. Non ST-Elevation Myocardial Infarction)

OB BJ Opa bolnica Bjelovar

PCI perkutana koronarna intervencija (prema engl. Percutaneous Coronary Intervention) pPCI primarna perkutana koronarna intervencija

STEMI akutni infarkt miokarda s elevacijom ST-spojnice u elektrokardiogramu (prema engl. ST-elevation Myocardial Infarction)

SZO Svjetska zdravstvena organizacija

TASPIC-CRO studija Treatment and Secondary Prevention of Ischemic Coronary Events in Croatia VES ventrikulska ekstrasistolija VF ventrikulska fibrilacija VT ventrikulska tahikardija

1

1. Uvod i pregled podruja istraivanja

1.1. Lijeenje akutnog infarkta miokarda

Unato modernim metodama dijagnostike, napretku u lijeenju

postignutom u zadnjih tridesetak godina i primjeni mjera primarne i

sekundarne prevencije, sranoilne bolesti su od tridesetih godina XX.

stoljea najvea prijetnja zdravlju i ivotu ovjeka. Ta skupina bolesti

oituje se kao bolesti koronarne, modane i periferne cirkulacije i

predstavlja vodei uzrok smrti diljem svijeta. Podaci Svjetske

zdravstvene organizacije (SZO) za 2005. godinu ukazuju na injenicu da

je od sranoilnih bolesti u cijelom svijetu umrlo 17,5 milijuna ljudi, od

ega 7,6 milijuna od koronarne bolesti srca (KBS), a 5,7 milijuna od

cerebrovaskularnih bolesti [1]. Skupina bolesti srca i krvnih ila nije

samo vodei uzrok smrti i bolnikog lijeenja u Republici Hrvatskoj, ve

je na drugom mjestu i po broju dana bolnikog lijeenja i morbiditetu

registriranom u djelatnostima primarne zdravstvene zatite [2]. Vana

karakteristika sranoilnih bolesti je pobol radno sposobnog puanstva

uz naglaenu tendenciju poveanja broja bolesnika u mlaoj ivotnoj

dobi te preteito obolijevanje osoba mukog spola [3]. Oko etvrtina

oboljelih umire od modanog udara, a jo 50% od akutnog infarkta

miokarda (AIM). AIM je zato vaan uzrok pobola, radne nesposobnosti,

invalidnosti i prerane smrtnosti, ali i ogromnih trokova zdravstvene

zatite u opoj populaciji [4].

AIM predstavlja iznenadnu, sloenu posljedicu interakcije nasljednih

genetskih i preinaivih rizinih imbenika pri kojoj nastupa okluzija

koronarne arterije koja ima za posljedicu odumiranje, odnosno nekrozu

zahvaenog dijela miokarda. Lijeenje bolesnika s AIM zato ima izrazitu

vremensku ovisnost. Cilj lijeenja predstavlja postizanje brzog,

potpunog i postojanog protoka krvi u koronarnoj arteriji zahvaenoj

infarktom, radi ogranienja veliine infarkta i rizika za nastanak i

odravanje malignih sranih aritmija, poboljanja funkcije lijeve klijetke

i smanjenja smrtnosti i invalidnosti.

2

Budui da oko 25% smrtnih ishoda tijekom prve godine nakon AIM

nastaje unutar prvih 48 sati lijeenja (45% do 7. dana, a 57% do 30.

dana bolesti) [8], sve se vie pridaje znaaj ranom stupnjevanju rizika.

Bolesnici koji imaju visoki rizik za iznenadnu sranu smrt ili reinfarkt,

nastoje se identificirati to ranije, po mogunosti ve kod prijema.

Agresivnija medikamentna terapija, odnosno revaskularizacijsko

lijeenje ima najvei kvantitativni uinak, mjerljiv smanjenjem

intrahospitalnog letaliteta, kad se primijeni u skupini visokorizinih

bolesnika. Druge kardiovaskularne intervencije, poput lijeenja beta-

blokatorima, acetilsalicilnom kiselinom, statinima ili inhibitorom

enzima angiotenzin konvertaze (ACE inhibitor), imaju kvalitativan

uinak jer jednako smanjuju rizik kod svih bolesnika [5-10].

Otkrivanje visokorizinih bolesnika s AIM predstavlja kliniki izazov i u

klinikim ustanovama, ali prvenstveno u okruju upanijske bolnice,

budui da bi takvim bolesnicima valjalo organizirati to hitniji prijem u

tercijarni centar u kojem se moe uiniti koronarografija i perkutana

koronarna intervencija (PCI, prema engl. Percutaneous Coronary

Intervention) s implantacijom stenta. Spomenuta metoda reperfuzijskog

lijeenja, koja ukljuuje mehaniko otvaranje okludirane koronarne

arterije, koristi se u novije vrijeme u intervencijskim centrima kao

alternativa dosadanjoj farmakolokoj strategiji lijeenja AIM. Prema

rezultatima novijih radova invazivna strategija lijeenja AIM s

elevacijom ST-spojnice u elektrokardiogramu (STEMI, prema engl. ST-

Elevation Myocardial Infarction) primjenom primarne perkutane

koronarne intervencije (pPCI) pokazala se uinkovitijom ukoliko je

uinjena od strane tima s primjerenim iskustvom, u centru s velikim

brojem intervencija (visokovolumni centar), unutar prvih 12 sati od

poetka tegoba i u razdoblju od 90 do 120 minuta od prvog kontakta

bolesnika sa zdravstvenom slubom. Uinak spomenute metode

lijeenja AIM, dokazan je statistiki boljim rezultatima mjerenim ranim i

odloenim brojem komplikacija (manji broj reinfarkta i manji broj

modanih udara u odnosu na farmakoloku strategiju), boljim

3

kratkoronim i dugoronim preivljavanjem, manjom poslijeinfarktnom

invalidnou, te brim i punijim povratkom radne sposobnosti. Zato ova

metoda lijeenja ima prednosti i s medicinskog i s ekonomskog

stajalita [11]. No, ne samo kod nas, ve i u znatno bogatijim zemljama,

jo uvijek se daleko najvei postotak bolesnika sa STEMI lijei

trombolitikom terapijom u upanijskim bolnicama. Procjena je da u

Republici Hrvatskoj tek 25% bolesnika dobije neki oblik reperfuzijske

terapije [12], u odnosu na primjer 63,9% ispitanika iz Euro Heart

Survey of Acute Coronary Syndrome iz 2004. g. [13].

AIM bez elevacije ST-spojnice u EKG-u (NSTEMI, prema engl. Non ST-

Elevation Myocardial Infarction) takoer kod bolesnika s izrazitim

rizinim pokazateljima i u optimalnim uvjetima predstavlja indikaciju za

urgentnu PCI, ali u pravilu predstavlja entitet manjeg rizika u odnosu

na STEMI. Nerijetko se kod tih bolesnika i u specijaliziranim

ustanovama najprije provodi farmakoloka stabilizacija, a potom se

bolesnici podvrgavaju PCI, po mogunosti unutar prvih 48 odnosno 72

sata. Bolesnici koji nedostatno reagiraju na medikamentnu terapiju ili

su izrazito nestabilni, trebaju biti intervencijski lijeeni to bre, slino

kao i bolesnici s perakutnim STEMI [11,14,15].

Invazivna strategija lijeenja nije dostupna najirem krugu puanstva

Hrvatske s AIM. Tijekom 2002. g. 54% bolesnika s AIM lijeilo se u

upanijskim bolnicama koje nisu imale mogunost intervencijskog

lijeenja i zbrinjavale su manje od 100 bolesnika s AIM godinje, dakle

imale su i manje iskustva. Disperzna naseljenost i loija prometna

povezanost s veim gradovima razlog su nedovoljnoj dostupnosti

zdravstvene slube, prvenstveno u urgentnim stanjima. Nedovoljna

prosvjeenost puanstva u pogledu vanosti ranoga prepoznavanja

simptoma nepotrebno produuje razdoblje od poetka tegoba do prvog

kontakta sa zdravstvenim djelatnicima. Zato prevelik broj bolesnika s

AIM, a poglavito STEMI, prekasno stie u ustanove u kojima im se moe

pruiti suvremena farmakoloka terapija, a kamoli moderno

intervencijsko lijeenje [16]. Vie novijih studija [17,18] i meta-analiza

4

[19,20] dokazalo je da je hitan transport visokorizinih bolesnika s AIM

u visokovolumni centar intervencijske kardiologije, pod odreenim

uvjetima, siguran i organizacijski izvediv i prognostiki povoljniji za

bolesnika.

Prilikom donoenja odluke o izboru optimalne strategije lijeenja, ovisno

o potrebama i rizicima pojedinog bolesnika i vremenu proteklom od

nastanka tegoba, lijenici se esto slue bodovnim sustavima za

procjenu rizika koji su nastali povezivanjem klinikih i laboratorijskih

podataka. Zbog dijagnostikih i/ili terapijskih ogranienja, primjerice

one-size fibrinolitike terapije ili nemogunosti lijeenja invazivnom

strategijom [21], rezultati do sada objavljenih algoritama za procjenu

rizika [22-24] nisu u potpunosti primjenjivi u okruju upanijske

bolnice. Realni problemi dosadanjih studija su manja prisutnost

skupina visoko rizinih bolesnika, kao to su dijabetiari [25], stariji

[26] i ene [27,28], nego to je to u stvarnoj klinikoj praksi. Iz rezultata

studija EUROASPIRE I i II [29,30], INTERHEART [31] i TASPIC-CRO

[32] moe se zakljuiti da je zastupljenost pojedinih kardiovaskularnih

imbenika rizika u europskim dravama razliita pa bi, zbog svega

navedenoga, algoritam za stupnjevanje rizika bolesnika s AIM trebao

potjecati od populacije bolesnika na podruju gdje se primjenjuje [9,33-

35].

1.1.1. Povijest dijagnostike i lijeenja akutnog infarkta miokarda

Prema definiciji SZO iz 1957. g. [36] KBS oznaava itav niz akutnih ili

kroninih bolesti kod kojih, uslijed promjena koronarne cirkulacije,

zbog nerazmjera izmeu opskrbe i potrebe miokarda za kisikom, dolazi

do oteenja miokarda.

KBS se pojavljuje u sljedeim klinikim oblicima:

sindromi koji se oituju koronarnom tipom bolova: AIM, stabilna i

nestabilna angina pektoris, Prinzmetalova angina pektoris;

5

nijema ishemija miokarda: ishemijske promjene prisutne su samo na

elektrokardiogramu;

zatajivanje funkcije srca kao pumpe: ishemijska disfunkcija LK;

ventrikulske aritmije, smetnje atrioventrikularnog i

intraventrikularnog provoenja;

iznenadna srana smrt.

Iako se dri da je KBS moderna bolest, prvi podaci o klinikoj slici

angine pektoris (prema grkom angein = suziti, stezati, i od latinskog

pectus = prsa, grudi) potjeu jo iz vremena od vie stotina godina prije

nae ere.

Hipokrat (460. 377. g. prije nove ere) je opisao kliniku sliku infarkta i

iznenadnu sranu smrt. Erazistrat je oko 300. g. prije nae ere opisao

simptome angine pektoris (AP). Seneka, koji je ivio poetkom nove ere,

u svojim pismima opisuje bolest od koje trpi i koja se javlja iznenada

poput oluje s tjeskobom i bolima u prsima, i to bolima koje razdiru

duu.

Iako je Galen poznavao kliniku sliku i spise klasinih autora, kroz

itavi srednji vijek nije se spoznalo nita novoga o KBS [37,38].

Leonardo da Vinci i Vesal su autori prvih opisa koronarnih arterija.

Izvjea da Vincija opisuju tijek koronarnih arterija ostavljajui mnoga

pitanja otvorenima; poput usaenosti koronarnih arterija u masnom

tkivu. Vesal je drao da se zbog istog razloga koronarne arterije ne

mogu prikazati. Godine 1559. Columbus opisuje fibrozu miokarda.

1628. godina predstavlja u pravom smislu godinu roenja kardiologije.

Harvey u djelu Exercitatio anatomica de motu cordis et sanguinis in

animalibus opisuje zatvoren krug cirkulacije. Nadopunu tog saznanja,

ini Malpighi 1661. g. opisom kapilara, upotrijebivi pri tom mikroskop.

1674. g. Bartholin pripisuje sranu smrt opstrukciji koronarnih krvnih

ila. Tek 60-ak godina kasnije 1735. g. uslijedili su Balloniusovi opisi

u kojima on prvi stenokardiju (prema grkom stenos = uzak, i kardia =

srce) povezuje s bolesnim srcem. Morgagni je 1707. g. obavio obdukciju

bolesnika koji je umro nakon napada stenokardije, no svoje kliniko-

6

patoloko opaanje koje, izmeu ostaloga, opisuje i sindrom AP, unio je

u poznato djelo De sedibus et causis morborum objavljeno u Veneciji

1761. g. Gotovo istovremeno Hoffmann opisuje da je porijeklo KBS u

smanjenom protoku krvi kroz koronarne arterije.

Heberden u svome predavanju Some account of a disorder of the

breast odranom u Londonu 1768. g. opisao je smetnju u prsima,

oznaenu jakim i osobitim simptomima i prvi je upotrijebio termin AP.

Taj skup simptoma detaljno je opisao 1772. g. Tegobe nisu shvaene

kao posljedica srane bolesti, a primijetio je povoljno djelovanje

alkohola i opijata na stenokardine tegobe. U prouavanju sindroma AP

u XVIII. i XIX. stoljeu veliki doprinos su dali mnogi autori. Fothergill

1776. g. otkriva konano odnos izmeu promjena koronarnih krvnih

ila i AP. Izumitelj direktne auskultacije stetoskopom Laennec, iji je

predmet interesa bila takoer i AP, vjerovao je da je tijek te bolesti

bezopasan. Parry je prvi 1799. g. hipotetiki drao koronarne arterije

odgovornim imbenikom u patogenezi stenokardije. Jenner je 1801. g.

opisao tipine obdukcijske nalaze kod bolesnika s AP, a Burns 1809. g.

nasluuje da koronarna opstrukcija uzrokuje anginoznu bol. Halmsten

je 1861. g. prvi otkrio koronarnu trombozu kao uzrok sranog infarkta,

a Hammer je 1878. g. prvi in vivo dijagnosticirao koronarnu trombozu,

koja je bila potvrena na obdukciji.

Osler je, poput Morgagnija, vjerovao da se kod AP radi o sindromu, a ne

o bolesti. Pamtimo ga po opisima tijeka i obliteracije koronarnih

arterija, embolusa i tromba. U njegovom udbeniku Textbook of

Medicine objavljenom 1892. g. samo su dvije stranice bile posveene

AIM kojeg opisuje rijeima: ako iznenada nastane potpuna

obliteracija jedne od koronarnih arterija, obino je fatalna. Njegova

poznata reenica koja govori o iznenadnoj sranoj smrti je poinje tamo

gdje druge bolesti zavravaju smru [37,39-43]. Brunton 1867. g.

otkriva brzo djelovanje nitrata, a 10-ak godina kasnije nitroglicerin se

uvodi u terapiju.

7

Vaan doprinos opisom mehanizma klinike slike AIM, pripada

amerikom kardiologu Herricku koji je prvi uveo taj termin i promijenio

shvaanje o prognozi bolesti. 1912. g. objavio je lanak Klinike

znaajke odreenih opstrukcija koronarnih arterija iji zakljuak

ukazuje na injenicu da blago, postupno, suenje koronarnih arterija

omoguuje prilagoavanje koronarne cirkulacije novom stanju, dok

teka opstrukcija koronarne arterije moe prouzroiti smrt. Herrick

1918. g. dopunjuje svoju teoriju iznosei ju irom Europe i potvrujui

konkretnim elektrokardiografskim zapisima. Time ukazuje na injenicu

da je prisutnost sranog udara spojiva sa ivotom [39-44].

Prvu kateterizaciju srca, zapravo samoeksperiment, uinio je

Forssmann 1929. g.. Cilj eksperimenta nije bila dijagnostika KBS, ve

primjena lijekova to blie desnom atriju [39-43]. Kako ta ideja nije bila

prihvaena, novi interes za kateterizaciju srca nastupio je tek 1941. g.

kada su Cournand i Richards ponovili postupak Forssmanna, odnosno

smjestili kateter u desnu aurikulu putem jugularne vene, za to su

1956. g. dobili Nobelovu nagradu [42-46]. Najranije izvjee o primjeni

kateterizacije srca u dijagnostike svrhe objavljeno je 1945. g. od

Brannona i suradnika [47]. Od 1958. g. slijedi brzi razvoj koronarne

angiografije primjenom kontrasta to je zasluga Sonesa i suradnika, pa

isti postupak ve 1959. g. ulazi u svakodnevnicu klinike u Clevelandu,

SAD. Dotter 1964. g. prvi put otvara okludiranu krvnu ilu perifernu

arteriju, a 1967. g. Judkins pojednostavljuje postupak angiografije tako

to ju provodi kroz femoralnu, umjesto brahijalne arterije. Grntzig

1977. g. uspjeno dilatira teku stenozu ramus interventricularis

anterior u 38-godinjeg bolesnika s AP to oznauje poetak modernog

doba intervencijske kardiologije [39-40].

Godine 1964. ruski kardiokirurg Kolesov je uinio prvo aortokoronarno

premotenje s mamarijskom anastomozom primjenom standardne

tehnike ivanja. Idue tri godine kardiokirurke zahvate bilo je mogue

uiniti samo na St. Petersburg Medical Institute, gdje je radio njegov tim

[48,49]. Favaloro i suradnici iz klinike u Clevelandu u svibnju 1967. g.

8

uinili su operaciju aortokoronarnog premotenja s graftom vene

safene, a prvu veliku seriju revaskulariziranih pacijenata objavili su

godinu dana kasnije [50]. Od 1968. g. Bailey, Hirose i Green poinju

umjesto venskog grafta rutinski koristiti mamarijsku anastomozu [45].

Radovima Howella i McDonalda iz 1930. g. te Solandta, Nassima i Besta

iz 1939. g. zahvaljujemo antikoagulantnu terapiju, a 1958. g. opisana je

prva upotreba trombolitike terapije streptokinazom kod bolesnika s

AIM [44]. Trombolitiko lijeenje streptokinazom je najvanije

pojedinano otkrie za smanjenje smrtnosti od AIM. Iako je primjena

toga lijeka u Njemakoj i tadanjem Sovjetskom Savezu bila uobiajen

postupak sedamdesetih godina XX. stoljea, takav nain lijeenja AIM u

zemljama engleskog govornog podruja nije bio prihvaen. Tijekom 70-

ih i 80-ih godina objavljene su 22 studije o primjeni fibrinolitike

terapije, no njihovi rezultati nisu bili dovoljno uvjerljivi sve do meta-

analize Yusufa i suradnika sredinom 80-tih godina [51] koja je dokazala

smanjenje smrtnosti primjenom toga lijeka. Situacija se bitno

promijenila objavom rezultata GISSI [52] i ISIS-2 [53] studija. Velike

klinike studije, tijekom kasnih 80-tih i 90-tih godina XX. stoljea,

utvrdile su sigurnosni profil nekoliko generacija trombolitika i dobrobit

vezanu uz smanjenje smrtnosti bolesnika sa STEMI, to je imalo za

posljedicu proirenje primjene tog naina lijeenja [44,54,55]. Pored

toga, studije GISSI i ISIS donijele su jo jednu novu spoznaju iz

podruja kardiovaskularne farmakologije. Od vremena spomenutih

studija istraivanja uinaka novih kardiolokih lijekova ili terapijskih

postupaka poinju se provoditi na velikom broju ispitanika kako bi se

mogla dobiti statistika znaajnost novog lijeka ili postupka u odnosu

na dotadanji. Tako je primjerice ISIS-2 studija s ukljuenih 17178

ispitanika pored streptokinaze dokazala i uinkovitost acetilsalicilne

kiseline (ASK) u AIM. Studije koje su uslijedile nakon toga dokazale su

povoljan uinak ACE inhibitora kod bolesnika s AIM. Uinak beta-

blokatora u sekundarnoj prevenciji nakon AIM istraivan je ve u

ezdesetim godinama prologa stoljea, no ta skupina lijekova poinje

9

se rutinski primjenjivati tek nakon meta-analize Yusufa objavljene

1985. g. [51,56,57].

1.1.2. Definicije i klasifikacije akutnog infarkta miokarda

AIM se tradicionalno definira prema standardu Joint International

Society and Federation of Cardiology/World Health Organization Task

Force on Standardization of Clinical Nomenclature iz 1979. g. [58]

ukoliko bolesnik ima barem dva od tri slijedea pokazatelja:

kliniki sindrom;

elektrokardiografske promjene;

enzimatski dokaz nekroze miokarda.

Kliniki sindrom karakteriziraju jaki i dugotrajni bolovi u prekordiju. U

manje tipinim sluajevima bolovi mogu biti manjeg intenziteta, odsutni

su ili pak dominiraju drugi simptomi. Promjene u elektrokardiogramu u

tipinim sluajevima ukljuuju nastanak abnormalnih, trajno prisutnih

Q ili QS-zubaca, a u manje tipinim sluajevima obuhvaaju simetrinu

inverziju T-valova, nastanak patolokog Q-zupca u jednom odvodu ili

smetnje provoenja. Enzimatski dokaz nekroze miokarda ukljuuje

serijske promjene ili tipian porast i kasniji pad enzima u serumu.

Unutar dijagnoze AIM prema zajednikoj definiciji Europskog

kardiolokog drutva (ESC, prema engl. European Society of Cardiology )

i Amerikog zbora za kardiologiju (ACC, prema engl. American College of

Cardiology) iz 2000. g. [59], prikazanoj na slici 1, suvremeni pristup

nalae kliniku podjelu ovisno o ranim elektrokardiografskim

obiljejima, pa tako razlikujemo akutni koronarni sindrom (ACS, prema

engl. Acute Coronary Syndrome):

bez elevacije ST-spojnice nestabilna angina pektoris i NSTEMI;

s elevacijom ST-spojnice STEMI;

s blokom grane ili uz ritam elektrostimulatora neodreeni infarkt

miokarda.

10

ACS s elevacijom ST-spojnice u zapisu elektrokardiograma karakterizira

novonastala elevacija ST-spojnice u dva ili vie uzastopna odvoda i to za

2 mm u odvodima V1, V2 ili V3, ili za 1 mm u ostalim odvodima. ACS

bez elevacije ST-spojnice karakterizira depresija ST-spojnice i/ili

abnormalnosti T-vala, a EKG moe biti i normalan uz uvjet tipine

klinike slike. ACS s blokom lijeve grane (novim ili ranijim) ili uz ritam

elektrostimulatora treba u praksi shvatiti kao STEMI, iako je najee

nepouzdana procjena elevacije ST-spojnice i Q-zubaca.

Rane EKG promjene nisu dostatne za konanu dijagnozu AIM, ve je

potreban dokaz dinamike laboratorijskih pokazatelja nekroze u akutnoj

fazi.

AKUTNI KORONARNISINDROM

S ELEVACIJOMST-SEGMENTA

(STEMI)

BEZ ELEVACIJEST-SEGMENTA

NESTABILNAANGINA

PEKTORIS

Non QINFARKT

MIOKARDA

INFARKTMIOKARDA SA Q

ZUPCEM

INFARKT MIOKARDA

NSTEMI

DIN

AM

IKA

MA

RK

ERA

NE

KR

OZ

E

SIM

PTO

MI

DIN

AM

IKA

EK

GPR

OM

JEN

A

Slika 1. Shema dijagnostike akutnog koronarnog sindroma (prilagoeno

prema literaturnom navodu 59).

11

Za definitivnu dijagnozu, odnosno klasifikaciju AIM, koriste se kriteriji

SZO iz 1992. g. [60] opisani u X. reviziji Meunarodne klasifikacije

bolesti i srodnih zdravstvenih problema (MKB-X):

akutni transmuralni infarkt prednje stijenke miokarda ukljuuje

transmuralni infarkt prednje stijenke, anteroapikalni, anterolateralni

i anteroseptalni;

akutni transmuralni infarkt donje stijenke miokarda ukljuuje

transmuralni infarkt dijafragmalni, donji, inferolateralni i

inferoposteriorni;

akutni transmuralni infarkt miokarda ostalih lokalizacija ukljuuje

transmuralni infarkt apikolateralni, bazalnolateralni, visokolateralni,

lateralne stijenke, stranji, posterobazalni, posterolateralni,

posteroseptalni i septalni;

akutni transmuralni infarkt miokarda nespecificirane lokalizacije

ukljuuje transmuralni infarkt miokarda bez poblie oznake;

akutni subendokardijalni infarkt miokarda ukljuuje

netransmuralni infarkt miokarda bez poblie oznake;

akutni infarkt miokarda, nespecificirani ukljuuje infarkt miokarda

bez poblie oznake.

1.1.3. imbenici rizika za akutni infarkt miokarda

Pojam imbenik rizika (prema engl. risk factor) najee se koristi u

svrhu izraavanja uestalosti ishoda koji je posljedica izloenosti nekom

imbeniku. Budui da postoji svega nekoliko stanja kod kojih se uvijek

prilikom izloenosti deava odreeni ishod, smatra se da rizini

imbenik oznaava izloenost koja je na neki nain statistiki povezana

s ishodom [61-63] pa je danas tom terminu pripisano nekoliko znaenja:

pokazatelj rizika (prema engl. risk marker) - neko svojstvo ili

izloenost koje je povezano s veom vjerojatnou neke bolesti, ali

nije nuno uzroni faktor;

12

odluni imbenik (prema engl. determinant) - neko svojstvo ili

izloenost koje poveava vjerojatnost pojave bolesti ili nekog ishoda;

modifikator rizika (prema engl. modifiable risk factor) - determinanta

koja se intervencijom moe modificirati i na taj nain smanjiti

vjerojatnost pojave bolesti.

Za kroninu, nezaraznu bolest, kao to je KBS, rizinim imbenikom se

smatraju oni atributi za koje je, primjenom statistikih metoda,

poglavito multivariatne analize, dokazano da su mnogo ei u grupi

osoba s KBS, nego u kontrolnoj grupi i obrnuto. Pojedini imbenici

rizika za KBS su dvojne varijable i mogu biti prisutni ili odsutni, kao

npr. muki spol ili pozitivna obiteljska anamneza. Veinu imbenika

ipak ine kontinuirane varijable u kojima porast iznad odreene razine

snanije ili jae utjee na porast rizika, primjerice to je vei broj

puenja cigareta dnevno, to je vei rizik nastanka sranoilnih bolesti.

Poetna primjena koncepta rizinih imbenika zabiljeena je krajem

XIX. i poetkom XX. stoljea kada Osler prepoznaje dob, muki spol,

poviene vrijednosti arterijskog tlaka i dijabetes kao imbenike rizika za

sranoilne bolesti. Anitschkoffove eksperimentalne studije naglasile su

ulogu serumskog kolesterola i ishrane u nastanku procesa ateroskleroze

[64]. Ve poetkom XX. stoljea osiguravajue kue primjeuju injenicu

da pojedinci s povienim arterijskim tlakom imaju vii rizik za preranu

smrtnost. Posljedica tog zapaanja, kao i spoznaje da dodatni rizik ini i

pretilost, bilo je uvoenje veih premija osiguranja za pojedince s ovim

rizicima. Tako su, u ovom kontekstu, spomenuti rizini imbenici

koriteni kao prediktori bolesti i smrtnosti [65].

Oko 1920. g. Mackenzie prvi zapoinje dugorono prospektivno

istraivanje bolesti srca u cijeloj populaciji grada St. Andrews u

kotskoj. Obzirom na njegov brzi odlazak u mirovinu, studija nije

zavrena, a postalo je jasno da takav tip studije moraju voditi dravne i

lokalne zdravstvene institucije. Tek nakon 20-ak godina, tonije 1947. g.

zapoele su pripreme za studiju u Framinghamu gradu od 28.000

stanovnika udaljenom 30-ak km od Bostona. Prospektivna

13

Framinghamska studija u kojoj je u periodu od 1948. do 1951. g.

ukljueno 5.209 zdravih stanovnika u dobi izmeu 30 i 62 godina

primarno je fokusirana na arteriosklerotsku i hipertenzivnu

kardiovaskularnu bolest. Radna hipoteza studije je bila da skupina

bolesti srca i krvnih ila nema jedan uzroni imbenik, kao u sluaju

zaraznih bolesti, ve je uzrokovana djelovanjem vie uzronika koji

postupno djeluju unutar jedinke. Nakon praenja od svega 4 godine i 34

sluajeva AIM istraivai Framinghamske studije izdvojili su povienu

vrijednost ukupnog kolesterola, arterijsku hipertenziju (AH), pretilost i

abnormalnosti u EKG-u kao najvanije imbenike za razvoj KBS (slika

2). Kannel od 1961. g. poinje upotrebljavati termin rizini imbenik

[66-70].

Intenzivna kliniko-epidemioloka ispitivanja koja su uslijedila nakon

toga, omoguila su otkrivanje pojedinih imbenika i markera koji su

znaajno povezani s nastankom KBS (tablica 1).

14

0

100

200

300

400

500

SVI ISPITANICI BEZ IMBENIKA

JEDANIMBENIK

DVAIMBENIKA

TRIIMBENIKA

BROJ IMBENIKA

6-G

OD

IN

JA IN

CID

ENC

IJA

(na

1000

ispi

tani

ka)

ENEMUKARCI

Slika 2. Povezanost rizika od koronarne bolesti srca s povienim

arterijskim tlakom (>160/95 mm Hg ili koritenje antihipertenziva),

povienim ukupnim kolesterolom (>6,74 mmol/L) i hipertrofijom lijeve

klijetke tijekom 6-godinjeg praenja Framinghamske kohorte

(prilagoeno prema literaturnom navodu 69).

15

Tablica 1. imbenici rizika i biomarkeri za razvoj kardiovaskularnih

bolesti (prilagoeno prema literaturnom navodu 65).

IMBENIK RIZIKA/BIOMARKER PRIMJERI

Tradicionalni rizini imbenici

Puenje, arterijska hipertenzija, intolerancija

glukoze, dijabetes, hiperlipidemija (ukupni

kolesterol, LDL, HDL, trigliceridi), nedostatna

tjelesna aktivnost, muki spol, starija dob

Tjelesne osobine i znaci

Pretilost, indeks tjelesne mase, pedobrahijalni

indeks, palmarni/tuberoeruptivni ksantomi,

arcus corneae

Noviji plazmatski biomarkeri

Netradicionalni lipidni markeri Lipoprotein(a), apolipoproteinA, apolipoproteinB,

veliina estica, gustoa estica

Upalni markeri

Visoko osjetljivi C-reaktivni protein, serum

amiloid A, interleukin-6, interleukin-18, tumor

nekrotizirajui imbenik, stanine adhezijske

molekule, CD40 ligand, mijeloperoksidaza

Markeri hemostaze i tromboze

Homocistein, tkivni plazminogen aktivator

/inhibitor plazminogen aktivatora-1, trombinom

aktivirajui inhibitor fibrinolize, fibrinogen, D-

dimer

Markeri oksidacije Oksidirani LDL, glutation

Biomarkeri temeljeni na

slikovnim metodama

Neinvazivni Mjerenje debljine intime i medije, kalcifikacije

koronarnih arterija, magnetska angiografija

Invazivni Koronarografija, intravaskularni ultrazvuk

Genetski biomarkeri

Proteomski biomarkeri

16

Veliki dio, do sada, poznatih imbenika rizika za KBS vezan je uz navike

dananjega ovjeka i preinaiv je, kao primjerice puenje cigareta ili

izloenost duhanskom dimu, debljina ili pretilost, nedostatna tjelesna

aktivnost, eerna bolest, hiperlipidemija, AH. Dob, spol i obiteljsko

nasljee su nepreinaivi imbenici rizika. Razvitak KBS osobito je

ubrzan kod istodobnog prisustva nekoliko imbenika rizika, pri emu

dva ili vie imbenika umnoavaju, a ne zbrajaju svoje uinke

[62,70,71]. Ovo najbolje prikazuje mrea uzroka AIM [70] koja je

prikazana na slici 3.

imbenike rizika u svrhu predikcije budueg dogaaja moemo podijeliti

i prema prediktivnoj vrijednosti, provedivosti u praksi te cijeni

koritenja. Tako je na primjer ivotna dob koristan prediktor KBS, jer je

izrazito povezana s kardiovaskularnim rizikom, a moe se jednostavno

koristiti u praksi i nije povezana s dodatnim trokovima. Kada se eli

identificirati imbenik rizika kao potencijalan cilj za intervenciju, onda

je potrebito izabrati imbenik na kojeg se moe djelovati, primjerice

puenje.

1.1.4. Nepreinaivi imbenici rizika

Dob i spol. Od 1984. g. u statistikim podacima iz SAD prati se

razliita uestalost klinikih manifestacija KBS, kao i stopa pobola i

smrtnosti izmeu mukaraca i ena. Podaci iz Framinghamskog i

drugih istraivanja ukazali su na znaajne razlike u pristupu

dijagnostici i lijeenju KBS izmeu mukaraca i ena. Tako primjerice,

ene imaju u prosjeku 10 godina kasniji nastup KBS, a AP je najea

manifestacija KBS u ena, nakon ega slijede AIM i iznenadna srana

smrt. Nasuprot tome, kod mukaraca je najea pojavnost KBS u

obliku AIM koji nastupa znatno ranije nego u ena, a zatim slijede AP i

iznenadna srana smrt, koja u mukaraca nije tako rijetka kao u ena

[72,73].

17

Slika 3. Mrea imbenika akutnog infarkta miokarda (prilagoeno prema literaturnom navodu 71).

18

Rezultati studije iz kotske, koja je analizirala izvanbolnike i bolnike

ishode 201.114 bolesnika s prvim infarktom miokarda [74], utvrdili su

da mukarci mlae i srednje ivotne dobi ee umiru prije dolaska u

bolnicu, jer ve imaju znaajne promjene na koronarnim krvnih ilama

i loiju sistoliku funkcije lijeve klijetke (LK), iako nemaju simptoma

KBS. Zato, ve kod bolnikog prijema, vie mukaraca ima bolju

prognozu bolesti od ena. Suprotno tome, kad ene dobiju AIM, ee

preive izvanbolniku fazu bolesti, ak i ukoliko su doivjele srani

zastoj, ali vie umiru u bolnici, jer je njihova prognoza, u odnosu na

mukarce, loija zbog starije dobi i vee uestalosti prateih bolesti

[74,75].

AIM u ena obino nastaje u prisustvu viestrukih imbenika rizika

[76]. Prema rezultatima sustavne analize Khota i suradnika [77]

uestalost rizinih imbenika u cjelini je vea kod ena nego kod

mukaraca. Tako ene ee imaju dijabetes i AH, a puenje cigareta

jedini je imbenik rizika koji ima niu zastupljenost u ena.

Pored razlike u ivotnoj dobi, rizinim imbenicima i uestalosti prve

manifestacije KBS, niti intenzitet tegoba u asu nastanka AIM nije

jednak u oba spola. Dok je bol kod mukaraca s AIM intenzivnog

karaktera i ukazuje na opasno stanje po ivot, kod ena je obino blaa

klinika slika AIM. Bolovi su manjeg intenziteta i este su nespecifine

tegobe (nedostatak zraka, umor, preznojavanje, bolovi u leima, bolovi

u epigastriju, povraanje, kaalj i sl.). Spomenuto je razlog da bolesnice

s AIM potrae lijeniku pomo kasnije nego mukarci, to predstavlja

jedan od uzroka rjee primjene reperfuzijske terapije u perakutnoj fazi

STEMI [78].

Rezultati studija ukazuju i na jasne razlike u pristupu lijeenja KBS

ovisno o spolu. Prije 20 godina bili smo svjedoci studija koje su ove

razlike tumaile pristranou lijenika koji su agresivnije lijeili

mukarce. Primjerice, Tobin i suradnici 1987. g. ukazali na injenicu

da se svega 4% ena s patolokim nalazom scintigrafije miokarda u

19

optereenju, u odnosu na 40% u mukaraca, upuuje na

koronarografiju i kardiokirurke operacije [72,79].

Na kraju, analiza Fabijania i sur. s 3382 bolesnika s prvim AIM

lijeenih u Klinikoj bolnici Split [80], utvrdila je razliku izmeu

mehanizma smrtnog ishoda tijekom akutne faze u mukaraca i ena.

Tako ene ee umiru zbog mehanikih komplikacija AIM (refraktorni

edem plua, kardiogeni ok, elektromehanika disocijacija), a mukarci

ee doive ishod zbog aritmike smrti (ventrikulska tahikardija ili

ventrikulska fibrilacija).

Proces starenja na sranoilnom sustavu u oba spola oituje se

viestruko: dilatacijom velikih krvnih ila, zadebljanjem stijenke krvnih

ila, gubitkom elasticiteta krvnih ila, poveanjem tlanog optereenja

srca, zadebljanjem zida LK, smanjenjem broja miocita i poveanjem

koliine kolagena u miokardu, smanjenjem ranog dijastolikog tlaka

punjenja LK, poveanjem doprinosa atrija pri punjenju klijetki uz

poveanje veliine atrija, smanjenom prilagodbom srca na razliit

stupanj optereenja, poremeajima u staninoj homeostazi kalcija i dr

[81]. Jedan od tipinih primjera povezanosti starenja sa spomenutim

promjenama u srcu i krvnim ilama predstavlja AIM u osoba starije

ivotne dobi, populacije koja je u cijelom svijetu u stalnom porastu.

Promjene povezane sa starenjem utjeu na pojavnost i kliniku sliku

AIM, budui da osobe starije ivotne dobi, zbog atipinih simptoma,

esto kasno trae pomo lijenika. Stoga se i terapija, poglavito

reperfuzijska u sluaju STEMI, zapoinje kasnije nego to je to kod

mlaih bolesnika [82]. Bolesnici stariji od 70 godina ine treinu do

polovinu bolniki lijeenih pacijenata s AIM, a 80% smrtnih ishoda

zbog AIM registrira se kod pacijenata starijih od 65 godina. Iako se radi

o znaajnom broju bolesnika s neproporcionalno visokom bolnikom

smrtnou, rezultati lijeenja mnogobrojnih studija, jo iz doba

fibrinolitike terapije, nisu primjenjivi na praksu, jer nedostaje dovoljno

podataka. Skupina bolesnika starija od 74 godina, prema rezultatima

sustavne analize trombolitike terapije iz 1996. g., zastupljena je s

20

21

rizika. U nekim sluajevima, poput obiteljske hiperkolesterolemije,

poznati su i nain nasljeivanja i specifini biokemijski nedostatci.

Danas postoje i miljenja da pozitivna obiteljska anamneza jednostavno

predstavlja steenu izloenost veoj uestalosti konvencionalnih

rizinih imbenika ostalih okolinskih imbenika kao to je prehrana.

Takvo miljenje potvruju ne samo studije o migracijama japanske

populacije, gdje je utvreno da su migracija i preuzimanje ivotnih

navika lokalne populacije dovele do porasta smrtnosti od KBS u

genetski slinoj populaciji [77,87], ve i studija INTERHEART [31].

Informacije o morfologiji promjena koronarne cirkulacije mogu donijeti

dodatne informacije za predikciju bolesti u obiteljima s preranom

pojavom AIM. Poznato je da se bolest debla lijeve koronarne arterije,

proksimalne stenoze koronarnih arterija, kao i ostijalne i proksimalne

koronarne stenoze ee javljaju u obiteljima s viestrukom pojavnou

AIM [86,88].

Na kraju, ali ne i najmanje vano, treba istai da se o AIM se mora

razmiljati kao poligenskoj bolesti uzrokovanoj interakcijom

vaskularnih imbenika, imbenika okoline i genetskih imbenika kao

to je to prikazano na slici 4.

Saznanje da se KBS javlja ee kod jednojajanih blizanaca od kojih je

prvi blizanac umro od preuranjene manifestacije KBS, upuuje na

injenicu da su i geni jedan od uzroka bolesti. Iako su u dosadanjim

istraivanjima otkrivene neke sastavnice genetskog mozaika KBS [89],

nova studija parova [90] s ukljuenim 1461 ispitanikom nije utvrdila

povezanost genotipa kod bolesnika s ACS i odgovarajue kontrolne

skupine. Predmet istraivanja bilo je 85 varijanti na 70 gena koji su

prema publiciranim rezultatima bili znaajno povezani s ACS.

22

AKUTNI INFARKT MIOKARDA

Geni Geni

Art. hipertenzija Hiperlipidemija Dijabetes Koagulacija Upala

Geni Okolina Geni Okolina Geni Okolina Geni Okolina Geni Okolina

Slika 4. Shematski prikaz etiologije akutnog infarkta miokarda uzrokovanog vaskularnim rizinim imbenicima,

imbenicima okoline i genetskim imbenicima (prilagoeno prema literaturnom navodu 86).

23

1.1.5. Preinaivi imbenici rizika

U posljednjih 50 godina otkriveni su mnogi preinaivi imbenici rizika.

Opsena epidemioloka istraivanja definirala su puenje cigareta,

hiperlipidemiju, AH i eernu bolest kao neovisne imbenike rizika koji

zadovoljavaju prihvaene javnozdravstvene kriterije uzronosti KBS.

Studije su dokazale da se lijeenjem i kontrolom ba ovih,

tradicionalnih imbenika rizika smanjuje rizik od buduih kardijalnih

dogaaja, prvenstveno iznenadne srane smrti, ali i sveukupne

smrtnosti.

Iako se jo od otprilike 1975. g. smatralo da oko 50% bolesnika s KBS

nema niti jedan od tradicionalnih imbenika rizika, ti imbenici znatno

su uestaliji nego to se vjeruje [77,91]. U populaciji od 122.458

bolesnika s KBS svega 15-20% bolesnika nije imalo ni jedan

tradicionalni imbenik rizika. Ovakva pojava bila je neovisna o spolu,

zemljopisnom poloaju i obliku KBS, stupnju razvijenosti zemljopisnog

podruja, pripadnosti etnikoj skupini ili socijalnoj klasi [31,77,91].

Studija INTERHEART [31], istraila je znaaj rizinih imbenika kod

15.152 bolesnika s prvim AIM usporeujui ih s 14.820 ispitanika koji

nemaju sranoilne bolesti, ali su iste dobi, spola i dolaze iz istog

mjesta. Najvaniji rizini imbenici su puenje cigareta i abnormalnost

masnoa u krvi (omjer apolipoprotein B/apolipoprotein A-1) koji ine

dvije treine ukupnog rizika za AIM. Znaajni rizini imbenici su jo i

AH, dijabetes, abdominalna pretilost, stres, nedostatak dnevnog unosa

voa i povra te nedostatak redovite tjelovjebe. Svakodnevna

konzumacija malih koliina alkohola pokazala je umjereno zatitno

djelovanje. Rezultati studije utvrdili su da 9 spomenutih imbenika

rizika mogu zajedno predvidjeti vie od 90% rizika za AIM.

Puenje. Rezultati dosadanjih studija pokazuju da puenje cigareta

ima kljunu ulogu u preranoj pojavi KBS [31,77]. Procjenjeni relativni

rizici ili omjeri ansi kreu se od 1,5 do 3 ili vie [3,92]. Puenje djeluje

na proces aterogeneze na vie razina: kemijski oteuje endotel, izaziva

24

aglutinaciju trombocita i nastanak mikrotromba te sniava

koncentraciju lipoproteina velike gustoe [93]. Studije poetkom 80-tih

godina XX. stoljea su dokazale da obine i filter cigarete imaju

identian uinak na rizik od KBS, a cigarete sa smanjenom koliinom

katrana ili nikotina ne smanjuju rizik u odnosu na standardne cigarete

[73]. Rizik od koronarne ateroskleroze razmjeran je broju popuenih

cigareta dnevno [31,93]. Premda je puenje cigareta opasno u svakoj

dobi, obzirom na poetan malen rizik, izrazito je naglaen porast

relativnog rizika od koronarnih dogaaja u mladih bolesnika, poglavito

ako je zapoeto prije dobi od 15 godina. tovie, puenje cigareta u

bolesnika oba spola djeluje sinergistiki s ostalim imbenicima,

uglavnom poveavajui poetni rizik koji se odnosi na svaki pojedini

imbenik rizika.

Klinike studije utvrdile su da meu bolesnicima s KBS prestanak

puenja sniava rizik od daljnjih sranih zbivanja i posljedine smrti

ak i do 50%. Prema rezultatima sustavnog pregleda utvreno je da je

prestanak puenja povezan sa znaajnim 36% snienjem relativnog

rizika od sveukupne smrtnosti meu bolesnicima s KBS [92]. Ovaj

pozitivan uinak nije ovisio o dobi, spolu ili mjestu prebivanja.

Prestanak puenja znaajno smanjuje rizik od smrti bilo kojeg uzroka u

bolesnika s KBS i moe se mjeriti s drugim sekundarnim preventivnim

postupcima. Prestankom puenja u bolesnika s KBS rizik tijekom idue

2-3 godine padne na nivo nepuaa koji imaju KBS, a kod

asimptomatskih bolesnika potrebno je 8 do 10 godina da se dosegne

nivo rizika nepuaa [85].

Hiperlipidemija. Klinika, patoloka, epidemioloka i eksperimentalna

istraivanja pokazala su da je razina masnoa u krvi, osobito

kolesterola, izravno povezana s prevalencijom KBS-a [3]. Najvanije i

najbolje prouene frakcije ukupnog kolesterola su lipoproteini velike

gustoe (HDL, prema engl. high density lipoproteins) i lipoproteini male

gustoe (LDL, prema engl. low density lipoproteins). Primjerice, u studiji

MRFIT [94] kod mukaraca srednje dobi dokazano je da vie razine

25

ukupnog kolesterola dovode do povienog rizika kardiovaskularne

smrtnosti. Smatra se da postoji linearna povezanost porasta ukupnog

kolesterola za 1% i poveanog rizika za KBS za 2%. Ukupni kolesterol

od 6,47 mmol/L dovodi do dvostrukog poveanja rizika u odnosu na

razinu 5,15 mmol/L, a primjerice razina 7,77 mmol/L dovodi do

trostrukog poveanja rizika od KBS [95]. Kako se veina kolesterola u

krvi prenosi u obliku LDL-a, postoji znaajna povezanost izmeu

ukupnoga kolesterola i razine LDL-a s rizikom nastanka KBS. HDL je vana frakcija kolesterola u plazmi i odrednica rizika za KBS i

AIM, ak i kad je vrijednost ukupnog kolesterola normalna. Istraivai

Framinghamske studije utvrdili su da za svako smanjenje HDL

kolesterola od 0,02 mmol/L dovodi do 3-4% porasta pobola od KBS.

Razina triglicerida takoer je vaan prediktor rizika, naroito kod ena i

dijabetiara [96]. Prema rezultatima studije Hopkinsa i suradnika

razina triglicerida je povezana s rizikom KBS neovisno o vrijednostima

ukupnog kolesterola, HDL-a i drugih imbenika rizika. Rizik KBS

poveava se postupno ve od vrijednosti triglicerida >2,26 mmol/L [97].

Prema preporukama ESC iz 2003. g. [85] vrijednost razine ukupnog

kolesterola u serumu mora biti manja od 5 mmol/L, a LDL-a ispod 3

mmol/L. Jo su nie preporuene ciljne vrijednosti ukoliko bolesnik

ima kliniki oitu sranoilnu bolest ili dijabetes: ukupni kolesterol

26

smanjuje trigliceride i poveava HDL, a prestanak puenja dovodi do

porasta HDL-a.

Za osobe koje boluju od KBS i imaju povien ukupni kolesterol i LDL,

dijetetske mjere i fizika aktivnost ne dovode do eljenog smanjenja

razine lipida, ve je potrebno kombinirati lijeenje s lijekovima za

sniavanje lipida. Ve etvrt stoljea u lijeenju hiperkolesterolemije

primjenjuju se inhibitori 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzim A

reduktaze ili statini. Lovastatin je bio prvi predstavnik te skupine

lijekova, a ubrzo su potom uslijedili simvastatin, pravastatin,

fluvastatin, cerivastatin i rosuvastatin.

Arterijska hipertenzija i razine arterijskog tlaka. Jedan od glavnih

preinaivih rizinih imbenika sranoilnih bolesti je AH. Ona je vana

ne samo zato jer je to zasebna bolest, ve i zbog uzrone povezanosti

AH s KBS i hipertenzivnom bolesti srca, modanim udarom,

zatajivanjem bubrega i drugim bolestima. Framinghamsko istraivanje

utvrdilo je da osobe s povienim vrijednostima arterijskog tlaka imaju

vei rizik razvoja KBS, modanog udara, sranog zatajivanja, periferne

arterijske bolesti i oteenja bubrega. Sustavna analiza MacMahona i

suradnika ukljuila je vie od 400.000 ispitanika iz 9 studija i dokazala

linearnu povezanost dijastolikog te sistolikog tlaka s KBS. Porast

dijastolikog tlaka za 7 mm Hg povezan je s 27% porastom rizika za

KBS [98]. Rezultati studije MRFIT provedene na 353.340 ispitanika koji

su praeni 12 godina potvrdili su da je sistoliki tlak jai prediktor

smrtnosti od dijastolikog tlaka [94]. Na osnovi raspoloivih dokaza iz

studija i temeljem smjernica, [99] preporuene vrijednosti sistolikog i

dijastolikog tlaka su ispod 140/90 mm Hg, a kod dijabetiara i

kroninih bubrenih bolesnika ispod 130/80 mm Hg.

Arterijski tlak (AT) kod bolesnika zaprimljenih radi AIM kree se u

irokom rasponu od hipertenzije do hipotenzije, a tijekom rane faze

lijeenja moe biti stabilan ili oscilirati. Spektar vrijednosti AT u

bolesnika s AIM [100] tako moe biti slijedei:

27

Poviene vrijednosti AT mogu biti samo manifestacija klinikog

sindroma AIM u bolesnika bez anamnestikih podataka o AH i bez

porasta vrijednosti AT u praenju nakon perakutne faze. Ovakav tip

promjena susree se obino kod bolesnika s infarktom prednje

stijenke koji kao rezultat autonomnog hiperadrenergikog stanja

imaju prolazno poviene vrijednosti AT, tahikardiju i preznojavanje;

Poviene vrijednosti AT registriraju se kod bolesnika s AIM s

poznatom ili upravo dijagnosticiranom AH. Vrijednosti AT ostaju

poviene i nakon perakutne faze;

Vrijednosti AT ostaju uredne cijelo vrijeme lijeenja;

Sniene vrijednosti AT uz popratnu tahikardiju i hipoperfuziju

perifernih organa registriraju se kod bolesnika s klinikom slikom

kardiogenog oka. Neki od bolesnika prije razvoja hipotenzije imaju

normalne vrijednosti AT pri prijemu;

Sniene vrijednosti AT kod bolesnika s AIM donje stijenke i

pridruenim infarktom desne klijetke. U tih su bolesnika samo

prolazno sniene vrijednosti AT i one nestaju ili se ak mogu

sprijeiti ukoliko se bolesniku primjeni dovoljan volumen tekuine.

Nekontrolirana AH u bolesnika s AIM predstavlja urgentno stanje koje

zahtijeva adekvatnu procjenu, evaluaciju, lijeenje i nadziranje obje

bolesti. Obzirom na spomenuto, cilj lijeenja kod veine pacijenata nije

brza normalizacija vrijednosti AT. Pri lijeenju oba stanja nije bitan

samo izbor lijeka, ve i vrijeme kada je mogue ostvariti dobrobit

reperfuzijske terapije. Primjerice, primjena trombolitike terapije kod

bolesnika s tekim stupnjem AH moe poveati rizik od modanog

krvarenja, a suprotno od toga lijeenje AH neovisno o AIM sigurno e

dovesti do sranog zatajivanja, poremeaja ritma ili valvularne

disfunkcije. Optimalno je stoga poviene vrijednosti AT sniziti na

160/110 mm Hg prije primjene trombolitike terapije ili primijeniti

invazivnu strategiju lijeenja. Od parenteralnih preparata preporuuje

se primjena intravenoznog nitrata, a od peroralnih antihipertenziva

beta-blokatori i ACE inhibitori [101].

28

eerna bolest. Epidemioloke studije pokazale su da je hiperglikemija

povezana s povienim rizikom od KBS, kao i od drugih aterosklerotskih

bolesti. To se odnosi kako na dijabetes, tako i na poremeenu

toleranciju glukoze. Rizik KBS je kod bolesnika s dijabetesom

dvostruko vei u mukaraca mlae dobi, a ak trostruko vei kod ena

mlae dobi.

Haffner i suradnici [102] dokazala su da je rizik infarkta miokarda

jednak u dijabetiara i u bolesnika bez dijabetesa koji su ve preboljeli

prvi srani infarkt. Rezultati novije, kotske studije iz 2002. g. [103],

praenja mukaraca tijekom 18,8 godina ukljuenih u MRFIT studiju

[94] temeljeni na veem broju dijabetiara, pokazali su da je rizik kod

dijabetikih bolesnika bez prethodnoga infarkta miokarda, premda

bitno vii nego u nedijabetiara bez prethodnog infarkta miokarda, ipak

nii nego u bolesnika s prethodnim infarktom miokarda i bez dijabetesa

[85,104].

Kod bolesnika s dijabetesom vie imbenika djeluje aterogeno

Najvaniji su hiperglikemija, inzulinska rezistencija s popratnom

hiperinzulinemijom i posljedinim porastom AT. Hiperglikemija koi

umnaanje endotelnih stanica to posljedino umanjuje sposobnost

obnove endotela krvnih ila, a moe i ubrzati oksidaciju LDL estica.

Hiperinzulinemija stimulira migraciju glatkih miinih stanica i

monocita iz medije u intimu krvne ile, njihovo umnaanje na mjestu

ozljede endotela i poveava aktivnosti LDL-receptora, to je jedan od

kljunih procesa u razvoju aterosklerotskog plaka.

Vie studija dokazalo je da su aterosklerotske promjene u koronarnim

arterijama dijabetiara tee, difuzno rasprostranjene, esto na malim

krvnim ilama i obino nepogodne za postupak PCI. Dijabetiari s KBS,

u odnosu na bolesnike bez dijabetesa, ee imaju dvoilnu ili troilnu

bolest koronarnih krvnih ila [105]. etvrtina bolesnika s AIM ima i

dijabetes. Znaajna osobitost tih bolesnika je postojanje atipinih

simptoma bolesti i razvoj sranog zatajivanja, kao este komplikacije

AIM. Dijabetiari s AIM imaju dvostruko veu smrtnost u odnosu na

29

bolesnike bez dijabetesa. Iako je u zadnjih desetak godina primjenom

novih strategija lijeenja kratkorona smrtnost smanjena kod bolesnika

neovisno o prisutstvu dijabetesa, dugoroni mortalitet dijabetiara i

dalje je znaajno vii u odnosu na bolesnike bez dijabetesa [106].

Akutnu fazu bolesti esto prati pogoranje metabolike kontrole pa se

zato u toj fazi provodi stroga kontrola glikemije pomou infuzija glukoze

i inzulina, nakon ega se primjenjuju viekratne doze inzulina, to

dugorono moe poboljati preivljenje [107].

Zadnjih godina velika panja se posveuje i bolesnicima koji imaju

akutnu hiperglikemiju, a zaprimljeni su radi AIM, jer je opaeno da

takvi bolesnici, bez obzira na injenicu radi li se o dijabetiarima ili ne,

imaju veu smrtnost. Akutna hiperglikemija ne inducira samo

elektrofizioloke promjene koje pogoduju razvoju aritmija, ve je

povezana s oteenjem funkcije LK i poveanjem zone infarciranog

miokarda zbog vee uestalosti no-reflow fenomena [108].

1.2. Predvianje ishoda lijeenja

Zbog nedovoljne tonosti u predvianju ishoda i teine bolesti

predikcija AIM ne zasniva se vie samo na znanju i iskustvu. Iskusni

kliniar ve je i prije doba medicine utemeljene na znanstvenim

injenicama je mogao razlikovati bolesnike s vrlo dobrom i vrlo loom

prognozom. Problem je ostajala skupina bolesnika koja nije svrstana u

dvije spomenute skupine, kod koje bi mogunost pogrjeke uslijed

netone klasifikacije mogla biti znaajna.

Razlike u rizicima pojedinih bolesnika, sinergistika djelovanja vie

imbenika rizika, razlike u nainu lijeenja u pojedinim ustanovama i

sluajno dvoumljenje, samo su neke od varijabli koje sloeno utjeu na

prognozu AIM. Dostupnost velikih koliina informacija iz tiskovnih i

elektronikih asopisa, baza podataka, uz statistike metode i nove

mogunosti obrade i prikaza podataka omoguuje kontinuirani proces

nadopune znanja koje uz pomo raunala postaje trenutno dostupno.

30

Strojno uenje svojim metodama, tehnikama i alatima omoguuje

formaliziranje procesa odluivanja s ciljem rjeavanja problema.

Identifikacijom predskazivaa ishoda bolesti omoguena je klasifikacija

bolesnika u vie kategorija rizika, ime se moe predvidjeti optimalna

strategija zbrinjavanja svakog bolesnika i time poboljati vrsnoa

medicinske skrbi. Utjecaj pojedinanog sluaja umanjuje se svim

navedenim, raste utjecaj zajednikog skupa slinih sluajeva, a to

rezultira veim stupnjem tonosti od pojedinane prosudbe. Zbog svega

navedenoga, kritiki pristupi u klasifikaciji rizika pojedinog bolesnika,

primijenjenoj strategiji lijeenja i ishodu bolesti, temeljeni na paljivom

pregledu klinikih studija i smjernica timova strunjaka, mogu

pridonijeti poboljanju zbrinjavanja [109,110].

1.2.1. Medicinski algoritmi u kardiologiji

U zadnjih 50-ak godina esto se koristi izobilje informacija saeto u

medicinski algoritam. Veina algoritama moe se u klinikoj medicini

primjenjivati samostalno ili kao sastavni dio smjernica za dijagnostiku i

lijeenje, a moe biti u tiskanoj ili elektronikoj formi.

Neki od svakodnevno koritenih algoritama u klinikoj kardiologiji su:

Dijagnostiki kriteriji i smjernice za lijeenje STEMI i NSTEMI;

Kodovi bolesti prema kriterijima MKB-X;

Izraun povrine i volumena sranih upljina tijekom

ehokardiografskog pregleda;

Procjena klinikog i nalaza elektrokardiograma prilikom testiranja

optereenjem;

Bodovni sustavi za stratifikaciju preoperativnog rizika kod

kardiokirurkih zahvata;

Stupnjevanje rizika i prognoze nakon AIM.

U modernoj kardiologiji koriste se gotovo svi od 16 postojeih oblika

medicinskih algoritama (tablica 2), od jednostavnih izrauna do

31

kompliciranih formula koje procjenjuju rizik i dobrobit medicinske

skrbi [111,112].

Tablica 2. Vrste medicinskih algoritama (prilagoeno prema

literaturnom navodu 111).

Pregledne tablice i nomogrami

Usporedbe sa standardima normalne populacije

Konverzija podataka

Podrka odluivanju i trijai

Stabla odluke i dijagrami toka

Dijagnostiki kriteriji

Dnevnici i zapisi simptoma

Opisi funkcionalnih stanja

Stupnjevanje i razmjeravanje

Vjerojatnost i statistika analiza

Prognostiki izrauni

Ankete

Procjene rizika

Jednostavna klasifikacija

Jednostavne formule

Indikacije i kontraindikacije za primjenu terapije

Unatrag 20 godina svjedoci smo razvoja, validacije i usavravanja modela

za predikciju rizika [113] koji pokazuju korisnost primjene naroito u

dijagnostici i lijeenju kritinih stanja, posebice AIM.

Jedan od moguih primjera koritenja algoritma je i dijagram

determinirajuih i pospjeujuih imbenika AIM koji je prikazan na

kraju ovog rada (prilog 1). Radi potrebe lakeg prikaza smjer analize

zdravstvenog problema u ovom dijagramu treba promatrati od vrha

32

prema dolje, a smjer intervencije od dna prema vrhu. Uzroci

zdravstvenog problema, odnosno visoke smrtnosti od AIM tijekom

bolnikog lijeenja na podruju Bjelovarsko-bilogorske upanije

detaljno su analizirani i opisani determinirajuim imbenicima,

odnosno direktnim uzrocima problema. Pospjeujui su oni imbenici

koji direktno ili indirektno utjeu na stupanj determinirajueg

imbenika. Mijenjajui status imbenika na dnu dijagrama, direktno se

utjee na pripadajue imbenike na vrhu i time ujedno i na zdravstveni

problem. Tako jedan od goruih problema optimalnog ishoda lijeenja

AIM ini i primjereno lijeenje koje je nedovoljno dostupno na cijelom

podruju drave [114]. Ukoliko se bolesnicima s AIM u prvih 12 sati od

nastanka tegoba omogui intervencijsko lijeenje, a poglavito pPCI u

sluaju bolesnika sa STEMI, zbog djelotvornosti ove strategije lijeenja

na ishod bolesti, moe se znaajno smanjiti smrtnost, odnosno utjecati

na spomenuti zdravstveni problem [16,115,116].

Ovaj problem prepoznat je 2004. godine, od Hrvatskog kardiolokog

drutva (HKD) i Ministarstva zdravstva i socijalne skrbi Republike

Hrvatske (MZSS) kao kljuan za rjeavanje ishoda bolesnika s AIM.

Stoga je MZSS u suradnji s HKD, Hrvatskim zavodom za zdravstveno

osiguranje i bolnikim zdravstvenim ustanovama organizirao pilot

projekt suvremenog reperfuzijskog lijeenja za bolesnike sa STEMI

poznatiji pod imenom Hrvatska mrea urgentne PCI [16,117,118]. Njena

implementacija zapoeta je sredinom 2005. g. za podruje Zagreba koji

je s tri intervencijska centra (Kliniki bolniki centar Zagreb, Klinika

bolnica Sestre milosrdnice i Klinika bolnica Dubrava) pokrivao

podruje sjeverozapadne Hrvatske, te Specijalne bolnice za kardiologiju

i kardiokirurgiju Magdalena Krapinske Toplice koja je pokrivala

Krapinsko-zagorsku upaniju i intervencijskog centra u Klinikom

bolnikom centru Rijeka koji je pokrivao Liko-senjsku, Primorsko-

goransku i Istarsku upaniju. Tijekom 2006. g. ova mrea se postupno

proirila na Kliniku bolnicu Osijek i Kliniku bolnicu Split s

pripadajuim upanijama [12,16].

33

1.2.2. Klasifikacija rizika i strategije lijeenja akutnog infarkta miokarda

Ve prilikom prvog pregleda bolesnika sa sumnjom na AIM, uzimanjem

anamnestikih podataka i klinikog statusa, zapoinje klasifikacija

rizika. Fizikalni nalaz na pluima u bolesnika s AIM u mnogome ovisi o

veliini infarktom zahvaenog podruja miokarda. Nalaz na prvom

uinjenom elektrokardiogramu ne samo da vodi do dijagnoze AIM i

odluuje o indikaciji za lijeenje sukladno trajanju simptoma bolesti i

lokalnim mogunostima, ve sadri i kritine prognostike informacije.

Ranu evaluaciju nakon postavljene dijagnoze AIM upotpunjuje

identifikacija imbenika rizika, kao i serijski tijek elektrokardiografskih

promjena i markera srane nekroze [8,93,119,120].

Vie klinikih studija i sustavnih analiza tijekom ovog i prolog

desetljea analiziralo je uinkovitost zbrinjavanja farmakolokom

strategijom (lijeenje trombolitikom terapijom i drugim uobiajenim

medikamentima, nakon ega slijedi koronarografija i revaskularizacija u

sluaju ponovljenih spontanih ili izazvanih ishemijskih incidenata)

nasuprot invazivne strategije lijeenja AIM (koronarografija nakon koje

slijedi PCI s implantacijom stenta) [17-20,116,121,122].

Farmakoloka strategija ima izrazito veliku vremensku ovisnost koja

znaajno utjee na uinkovitost lijeenja AIM. Primjerice, primjena

fibrinolitike terapije mogua je praktiki u bolesnika sa STEMI, koji su

pristigli u bolnicu unutar 6 sati od nastupa tegoba, ako nemaju neku

od poznatih kontraindikacija za fibrinolizu. Kako je u Republici

Hrvatskoj praktiki dostupan samo jedan fibrinolitik i to onaj prve

generacije streptokinaza, realno je pitanje uspjenosti takve one-size

reperfuzijske terapije koja vrlo esto nije definitivno rjeenje, jer iza nje

slijedi intervencijsko lijeenje [16,21].

Klasifikacija rizika u ranoj fazi lijeenja AIM ima cilj prepoznati

bolesnike koji imaju visoki rizik za ponovni koronarni dogaaj i/ili

iznenadnu smrt, a iji se ishod moe poboljati pravovremenom

primjenom invazivnih terapijskih metoda. Usprkos primijenjenoj

34

reperfuzijskoj terapiji, povezanost s visokim mortalitetom rane faze

lijeenja utvrena je kod bolesnika starije ivotne dobi, s AIM prednje

stijenke miokarda, tahikardijom, hipotenzijom i sranim zatajivanjem.

Visokorizinu skupinu bolesnika ine i oni sa simptomima

postinfarktne ishemije miokarda, ali i pojedini bolesnici nakon primjene

trombolitike terapije s uspjeno postignutom rekanalizacijom s

infarktom povezane koronarne arterije u kojih postoji poveana

sklonost nastanku rane koronarne reokluzije.

Invazivnom strategijom lijeenja, primijenjenom od iskusne ekipe

strunjaka, unutar prvih 12 sati od nastanka simptoma STEMI u za to

opremljenim visokovolumnim ustanovama, djelotvornije se postie i

odrava protok u infarktom zahvaenoj koronarnoj cirkulaciji, smanjuje

se uestalost reinfarkta i rizik od pojave modanog udara u odnosu na

farmakoloku strategiju lijeenja. Invazivna strategija lijeenja

primjenjiva je u veine bolesnika, pa i u onih bolesnika u kojih bi

fibrinolitika terapija bila kontraindicirana. Dobrobit pPCI u odnosu na

fibrinolitiku terapiju je relativno smanjenje mortaliteta do 34%. Kod

bolesnika koji dolaze u bolnicu izmeu 3 i 12 sati nakon nastupa

tegoba dobrobit je, prema rezultatima nedavno objavljenih

randomiziranih istraivanja, vea od primjene fibrinolitike terapije.

Usprkos veim poetnim materijalnim trokovima, smanjuje se ukupan

broj dana lijeenja i sveukupni trokovi lijeenja AIM, a ranom

primjenom invazivnog lijeenja ima manje bolesnika s postinfarktnom

ishemijom i ponovnim infarktima miokarda [11,12,16,116].

Po objavi rezultata studija PRAGUE-2 [17] i DANAMI-2 [18], kao i dvije

meta-analize tijekom 2003. g. [19,20], nedvojbeno je potvreno da je

jedna od mogunosti za poboljanje ishoda bolesnika sa STEMI hitan

premjetaj iz upanijske bolnice, unutar 90-120 minuta od poetka

simptoma, u intervencijski kardioloki centar radi lijeenja pomou

pPCI. Premjetaj bolesnika pokazao se sigurnim u prvih 12 sati od

nastupa tegoba, do udaljenosti i od 120 kilometara uz minimalne

komplikacije tijekom transporta [11]. Obzirom da suvremena

35

kardiologija nema dovoljno sredstava niti u razvijenim dravama, a ni

organizacijskih mogunosti svima kojima je potrebito pruiti takvu

medicinsku uslugu, kljuno je pitanje kako rano prepoznati i izdvojiti

grupu visokorizinih bolesnika kod kojih bi lijeenje ovom terapijskom

strategijom imalo najveu dobrobit.

Slika 5. Klinika procjena rizika nakon akutnog infarkta miokarda

(prilagoeno prema literaturnom navodu 107).

U kasnijoj fazi oporavka (obino 2. 5. dan lijeenja) vri se daljnja

procjena rizika (slika 5) uporabom razliitih neinvazivnih slikovnih

tehnika i testova podnoenja napora te invazivnim tehnikama u

ustanovama koje imaju tu mogunost. Rezultati tih testiranja presudni

su za procjenu proirenosti bolesti, ishoda, razvoja i lijeenja akutnih i

kroninih komplikacija.

Zavrna klasifikacija rizika u akutnoj fazi infarkta miokarda vri se

prije samog otpusta s bolnikog lijeenja i cilj joj je ponovno izdvojiti

kategorije visoko rizinih bolesnika za ponovne koronarne dogaaje i/ili

36

iznenadnu sranu smrt kojima su potrebne intenzivnije mjere

sekundarne prevencije [8,107].

1.2.3. Stupnjevanje rizika akutnog infarkta miokarda

U dijagnostici i lijeenju AIM ve se godinama koriste razliite bodovne

tablice i metode stupnjevanja kao prognostiki instrumenti za

kratkoroan i dugoroan ishod bolesti. Kao zavrni cilj svih tih

algoritama nalazi se smrtnost (ukupna, kardiovaskularna, aritmogena

ili nearitmogena), pojava reinfarkta, postinfarktne angine, potrebe za

bolnikim lijeenjem ili potrebe za revaskularizacijom. Iako postoje

velike razlike izmeu algoritama, kao primjerice retrospektivan ili

prospektivan tip analize, svrstavanje u pripadajue klase ili bodovanje

pojedinih varijabli, dva su osnovna principa stupnjevanja rizika

bolesnika s AIM kliniki i hemodinamski.

Prije ezdesetak godina opisana je injenica da pojedini imbenici u

bolesnika s AIM dovode do vee bolnike smrtnosti. Bolesnici su tada

svrstavani kvalitativno u skupine blagog ili tekog AIM. U skupinu

tekog infarkta klasificirani su bolesnici starije ivotne dobi, s visokim

vrijednostima brzine sedimentacije, leukocitozom uz povienje

temperature, ve preboljelim infarktom miokarda, uz kliniku sliku oka

ili poputanja LK. Isti prognostiki imbenici koriste se i u vrijeme

moderne terapije u koronarnoj intenzivnoj skrbi [10].

Schnur je prvi opisao jo 1953. g. kvantitativnu ocjenu stupnja teine

AIM, pod nazivom Pathologic Index Rating. Varijable kod prijema

bolesnika s AIM (prisutstvo kardiogenog oka, stupanj sranog

zatajivanja, prisutstvo galopnog ritma, prisutstvo poremeaja ritma,

komorbiditeta i anamnestikih podataka o prethodnim sranoilnim

bolestima) bodovali su se i temeljem njihova zbroja bolesnici su

stupnjevani prema klinikoj slici u kategorije blagog, umjerenog,

umjereno do tekog, tekog i kritino tekog AIM. Svakom od stupnjeva

procijenila se kratkorona smrtnost koja je iznosila od 8% u blagim

37

sluajevima do 95% u kritino tekoj klinikoj slici. ivotna dob, kao

prognostiki imbenik, u ovoj klasifikaciji nije se pokazala znaajnom,

osim za bolesnike starije od 75 godina koji su imali dvostruko vei

letalitet od svih ostalih skupina [123]. Peel i koautori 1962. g. objavljuju

indeks teine AIM pomou kojeg se moe predvidjeti ishod u prvih 28

dana bolesti. Koristei anamnestike podatke o prethodnim

sranoilnim bolestima, demografska obiljeja (dob i spol), klinika

obiljeja (prisutnost i stupanj sranog zatajivanja, stupanj i teina

kardiogenog oka) i elektrokardiografske promjene (promjene QRS-

kompleksa, T-valova, prisutnost bloka grane i poremetnji ritma) rezultat

koronarnog prognostikog indeksa bio je brojano izraen od 1 do 28.

Svakom rezultatu indeksa pripisana je odreena stopa kratkorone

smrtnosti, tako da vei broj oznaava i veu uestalost smrtnog ishoda u

prvih 28 dana bolesti [124]. Vrlo brzo, ve 1969. g. Norris [125]

objavljuje novi koronarni prognostiki indeks koji koristi 6 varijabli.

Indeks je primjenjiv i u dananjoj klinikoj praksi u sluaju da se

bolesnika s AIM lijei samo simptomatskom terapijom, a ne modernim

lijeenjem. Tako su se ivotna dob, EKG znaci infarkta, vrijednosti

sistolikog tlaka kod prijema, veliina srca i stupanj kongestije plune

cirkulacije na Rtg snimci srca i plua te anamnestiki podatak o

prethodnim simptomima KBS poeli koristiti kao hemodinamski indeks

za predskazivanje smrtnosti.

No, prije doba rutinskog lijeenja AIM u koronarnim jedinicama, nije se

pokazala naroito korisnom mogunost da se ve kod bolesnikove

postelje analiziraju podaci i time prognozira kratkoroni ishod lijeenja

pojedinog bolesnika. Lijenici su se radije koristili nepreciznim

podacima iz mortalitetne statistike. Tako su tada bili skloniji izrekama

da e manje od polovice osoba koje su doivjele srani zastoj napustiti

bolnicu, nego injenici da bolesnik u klinikoj slici kardiogenog oka

zbog AIM ima oekivanu smrtnost od 80%. Situacija se promijenila

uvoenjem koronarnih jedinica. Monitoriranje srane akcije uz lijeenje

u specijaliziranim odjelima za bolesnike s AIM znaajno je smanjilo

38

neeljene posljedice elektrike nestabilnosti miokarda manifestirane

ventrikulskom fibrilacijom, jednim od tri vodea mehanizma smrtnosti

tijekom AIM. Drugi mehanizam iznenadne srane smrti u bolesnika s

AIM je ruptura neke od sranih struktura (slobodnog zida LK,

interventrikularnog septuma ili papilarnog miia). Nastanak te

komplikacije u veini sluajeva je nepredvidiv, a lijeenje izbora

predstavlja hitan kardiokirurki zahvat. Srano zatajivanje s

kardiogenim okom posljednji je i najznaajniji od tri spomenuta uzroka

smrti u bolesnika s AIM. U veini sluajeva srano zatajivanje nastaje

kao posljedica gubitka > 40% mase miokarda. ivotna dob, spol i

karakteristike infarkta u EKG zapisu imbenici su na koje se ne moe

utjecati lijeenjem. Srana frekvencija i hemodinamske vrijednosti mogu

se mjeriti, ali i promijeniti te stoga imaju karakteristinu prediktivnu

vrijednost ovisnu o primijenjenom farmakolokom, intervencijskom i/ili

kardiokirurkom lijeenju [126].

U klinikoj praksi najbolje je prihvaena i najdue se koristi klinika

klasifikacija po Killipu iz 1967. g. [127]. Ova klasifikacija bolesnika s

AIM koji su lijeeni u koronarnoj jedinici bazirana je na praenju

fizikalnog nalaza na pluima koji je uvelike ovisan o veliini infarkta

[93,128,129]. Jednostavno stupnjevanje u etiri skupine (tablica 3)

neovisno je o dobi, spolu, komorbiditetu ili lokalizaciji infarkta.

Ova najdue koritena klasifikacija bolesnika s AIM ima nedostataka.

Dvije su temeljne neloginosti:

Bolesnici sa znacima sranog zastoja i oni bez znakova zastoja mogu

se klasificirati u IV. stupanj ukoliko su kliniki u kardiogenom oku.

Pitanje je imaju li te dvije podskupine istu prognozu;

Stupanj II. i III. nisu jasno razgranieni, to moe imati za posljedicu

nepravilnu procjenu prognoze. Vanost ove pogrjeke je najprije u

sluajevima kada se bolesnik s tekim stupnjem sranog zatajivanja

klasificira u blai, II. stupanj.

Primarno invazivna hemodinamska klasifikacija bolesnika s AIM prema

Forresteru jasnije je definirala razlike meu klinikim stupnjevima, pa

39

su razlike izmeu prognozirane i stvarne smrtnosti bile manje. Kako je

za ovu klasifikaciju neophodna kateterizacija desnog srca, rutinska

primjena ove klasifikacije dugo je bila predmetom rasprava [128,129].

Tablica 3. Klinika klasifikacija bolesnika s infarktom miokarda po

Killipu (prilagoeno prema literaturnim navodima 93, 126 i 127).

Kliniki

znaci Oznaka Stupanj Zastupljenost Smrtnost

Bez klinikih

znakova sranog

zatajivanja

Bez sranog

zatajivanja I. 33% < 10%

Hropci su ujni

nad manje od

polovice plunih

polja ili se uje 3.

ton nad iktusom

Srano

zatajivanje II. 33-50% 30%

Hropci se uju

nad vie od

polovice plunih

polja, edem plua

Teki

stupanj

sranog

zatajivanja

III. 5-10% 30 50%

Kardiogeni

ok

Kardiogeni

ok IV. 10% 80 100%

Doba primjene modernih informatikih tehnologija u kardiologiji dovela

je do stvaranja velikog broja alata za predikciju rizika, od kvalitativnih,

polukvantitativnih do kvantitativnih. Niti viestruke analize varijabli iz

velikih klinikih istraivanja, kao primjerice poznati alat The

40

Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) risk score for STEMI [24],

nisu rezultirale zadovoljavajuim modelom za rutinsku kliniku praksu

koji bi optimalno razlikovao bolesnike s visokim od onih s niskim

rizikom i jednako tako mogao optimalno procijeniti rizik neeljenog

ishoda. Razlog tome vjerojatno lei u injenici da bolesnici iz klinikih

istraivanja nemaju isti stupanj rizika kao svakodnevni bolesnici iz

klinike prakse [130,131].

1.3. Medicinsko odluivanje

U dosadanjim radovima opisani su prediktivni modeli za pojedine faze

dijagnostikog procesa i lijeenja bolesnika s AIM koji su temeljeni na

metodologiji univarijatne analize, stabla odluivanja, segmentiranja

(prema engl. clustering), Bayesovom teoremu, ROC analizi (prema engl.

Receiver Operating Characteristics Curve), regresijskim metodama i

umjetnim neuronskim mreama [131-138].

Najee se, uz primjenu raunalnih statistikih programa, koriste

modeli bazirani na statistikoj tehnici regresijske analize kojima se

istrauje odnos dviju ili vie varijabli u linearnom ili nelinearnom

odnosu. U studijama s dvojnim ishodima (da/ne, muko/ensko,

iv/mrtav) tradicionalno se koristi model logistike regresije. Prema

razliitim se modelima logistike regresije dodaju ili oduzimaju pojedine

varijable nakon ega slijedi izraun beta-koeficijenta i relativne teine

svakog prediktora. Potom se moe izraunati relativni rizik.

U zadnjih desetak godina, kao dodatak ili alternativa standardnim

statistikim tehnikama, koriste se umjetne neuronske mree,

kompleksna nelinearna tehnika modeliranja bazirana na modelu

ljudskog neurona. Sastoje se od gusto isprepletene mree meusobno

povezanih raunskih elemenata, strukturiranih u slojeve (ulazni, jedan

ili vie skrivenih slojeva i izlazni sloj). Uenjem na primjerima, slue za

predikciju izlaznih vrijednosti, dakle zavisnih varijabli, pomou skupa

ulaznih vrijednosti, nezavisnih varijabla. Linearnom kombinacijom

41

ulaznih vrijednosti i nelinearnim transformacijama linearnih

kombinacija koritenjem aktivacijskih funkcija dobro se rjeavaju tei

klasifikacijski problemi kod kojih je teko ili nemogue koristiti druge

metode (npr. logistiku ili Coxovu regresijsku analizu) bez dodatnog

modeliranja. Zbog toga su se u zadnjem desetljeu umjetne neuronske

mree poele s velikim interesom upotrebljavati u medicini, prvenstveno

u dijagnostikim algoritmima, prognozi ishoda malignih bolesti ili

preivljavanja nakon operativnih zahvata. Glavni nedostatak

neuronskih mrea je relativno spor i zahtjevan proces uenja modela,

odnosno optimizacije teinskih faktora nasuprot "jednostavnijih"

metoda, kao i nedostatak uvida u strukturu podataka.

Za mnoge metode strojnog uenja koje se koriste u medicinskom

odluivanju nuno je dobro razluivanje moguih pogrjeki koje mogu

nastati u procesu odluivanja. Metoda strojnog uenja - algoritam

vektora potpore (SVM, prema engl. support vector machines) se u

kontroli granica izmeu lano pozitivnih i lano negativnih rezultata

odluivanja pokazala boljom od umjetnih neuronskih mrea. To je

metoda za izvoenje funkcija iz skupa primjera za uenje koja do sada

jo nije koritena kod bolesnika s AIM. Za razliku od umjetnih

neuronskih mrea, ova metoda uenja nije osjetljiva na pretjerano

uenje i lou generalizaciju koje su mogue prilikom koritenja

neuronskih mrea u medicinskom odluivanju [139-141].

Modaliteti predikcije bolesnika u akutnoj fazi infarkta miokarda

modelima temeljenim na metodama strojnog uenja dosadanjim

istraivanjima nisu jasno definirani. Ne mogu se predvidjeti rezultati

sinergistikog djelovanja poznatih imbenika rizika i vrsnoe

medicinske skrbi. Nema definicije veliine najmanje potrebne baze

podataka za testiranje prediktivnog modela, a nije niti sasvim jasno koji

model kada koristiti i treba li pri tome upotrebljavati klinike ili

administrativne podatke.

42

2. Cilj istraivanja

2.1. Hipoteza

Meudjelovanja imbenika rizika, klinike slike i primijenjenih lijekova

tijekom bolnike faze lijeenja AIM razliita su u skupinama preivjelih

bolesnika i kod bolesnika sa smrtnim ishodom.

2.2. Ciljevi istraivanja

Cilj istraivanja je stvaranje praktiki uporabljivoga modela za procjenu

kratkoronog ishoda AIM, analizom meudjelovanja imbenika rizika,

klinike slike i primijenjenih lijekova pomou tradicionalne statistike i

uporabe sustava strojnog uenja.

Temeljno je pitanje moe li se utvrditi bitna razlika u rizinom profilu

dviju skupina bolesnika s AIM: onih koji su umrli tijekom bolnikog

lijeenja i onih koji su preivjeli.

Provedba takvoga modela u okruju upanijske bolnice trebala bi

posluiti kao pomo u klasifikaciji rizika i donoenju najbolje odluke o

strategiji zbrinjavanja buduih bolesnika s AIM. Identifikacijom

bolesnika visokog rizika ve kod prijema i drukijom organizacijom

medicinske skrbi koja bi ukljuivala strategiju lijeenja perkutanom

koronarnom intervencijom u tercijarnoj zdravstvenoj ustanovi, mogao bi

se poboljati ishod lijeenja AIM.

43

3. Ispitanici i postupci

3.1. Okruje

Bjelovarsko-bilogorska upanija (BB) nalazi se u istonom dijelu grupe

upanija sredinje Hrvatske. Grad Bjelovar, sredite upanije, udaljen

je cestovno nepunih 90 kilometara od glavnog grada. S povrinom od

2.636,67 km2 (4,7% povrine Hrvatske) i 133.084 stanovnika, BB je

jedna od upanija srednje veliine. Stanovnitvo je unutar upanije

izrazito nejednako rasporeeno, a prosjena gustoa naseljenosti je

gotovo dvostruko manja od prosjeka kontinentalne Hrvatske i iznosi

50,18 stanovnika po 1 km2.

Opa bolnica Bjelovar (OB Bjelovar), osnovana je 1845. g. i jedina je

bolnica za lijeenje akutnih bolesti u BB. Bolnica prua sekundarnu

razinu zdravstvene zatite s 337 postelja. Djelatnost za interne bolesti

OB Bjelovar osnovana je 1925. g., a raspolae s 76 postelja. Koronarna

int