DiabetesDiabetes2.Fisiopatologiap g
Dra Victoria Rajme HajeDra.Victoria Rajme Haje
Objetivos• Los perfiles glucemicos normales y alterados• Los perfiles glucemicos normales y alterados• Secrecion normal del pancreas
S i l i d l i li• Secrecion y regulacion de la insulina • Algoritmos de tratamiento• Diferentes tipos de insulina • Sitios de aplicaciónp• Dispositivos• Antidiabeticos oralesAntidiabeticos orales• Nuevos horizontes en el manejo de la
diabetesdiabetes
P fil l é i d 24 H
Glucémia persona sanaGlucémia persona sana
Perfil glucémico de 24 Hrs
Glucémia Diabético < 180Glucémia Diabético < 180Glucémia Diabético > 180Glucémia Diabético > 180
En un perfil glucemicoNormal la insulinaAl funcionar adecuadamenteMantiene la glucemiaGlucémia persona sanaGlucémia persona sana
260 mg/dl
Mantiene la glucemiaEn rangos normales sinFluctuaciones.
En los estados de intolerancia
140 mg/dl
80 mg/dl
200 mg/dlEn los estados de intolerancia A la glucosa o diabetes se pierde el Rango normal y la glucosaCambia durante todoEl dia dependiendo
Tiempo (horas)Holman RR.Holman RR.Clinical Endocrinology 1980; 14: 279Clinical Endocrinology 1980; 14: 279
1197 513 15 1710 1
468 12 16 46 18 20 22 24 2
19 21 23 1 3
El dia dependiendoDel ejercicio comida Y medicamentos
Es por eso importante manejar iEs por eso importante manejar iNtegralmente a losPacientes ajusstandoAlimentacionComida Comida ejercicioMedicamentosY horarios
Secreción normal .
• Vida media insulina 5 a 6 minutos.
• Degradada por insulinasas hígado y riñón.
• Secreción diaria 40 a 50 u. I
• 0.5 a 0.7 unidades por kg.
Se libera en 2 picos 1ro. dura 2 minutos 2do 40 a 60 min.
Una Unidad disminuye 50mg /dl
Beaser.R.Joslin Diabets Desbook.Joslin Diabetes Center.2003.4-6.
IIProcesos bioquimicos y moleculares en la secrecion de insulina
++++++++++
Canal de CaCanal de Ca2+2+
Voltaje sensitivo Voltaje sensitivo Ca+Ca+
GranulosGranulosde Insulinade Insulina
++++++
++
PotencialPotencialde Membranade Membrana
Ca+Ca+++++++++++
∆Ψ∆ΨIR
SIR
S--22
++
βCanal PotásicoCanal PotásicoATP SensitivoATP Sensitivo
ReceptorReceptor K+K+
++
XXβATPATP
ReceptorReceptorSURSUR--11
GlGl
GlucólisisGlucólisis
GlucosaGlucosaGLUTGLUT--22
Kudva Y C, Butler PC. Insulin Secretion in type 2 Diabetes Mellitus .Humana Press.1977;1193-36.
Interaccion de los diferentes organos en los procesos de Regulacion de insulina
Bownens L, I. Regulation of pancreatic beta cell mass. Physiol Rev. 2005; 4:1255 - 70.
Evolucion de la diabetes y decllinacionEn la secrecion de las celulas beta
Eldor R, stern E, Milicevic .Diabetes Res Clin Pract 2005;68.(suppl1): s30-5.
Progressive Nature of TypeProgressive Nature of TypeProgressive Nature of Type 2 Diabetes
Progressive Nature of Type 2 Diabetes
Endogenous InsulinEndogenous Insulin
IGTIGT DiabetesDiabetes
Normal Normal
Insulin ResistanceInsulin ResistanceInsulin ResistanceInsulin Resistance
Postprandial Blood Glucose
Postprandial Blood Glucose
Normal BloodNormal BloodNormal Blood Glucose
Normal Blood Glucose
YearsYearsAvg DxAvg DxYearsYears Dx
9-12 yrs*Dx
9-12 yrs*
El tratamiento de la diabetesEl tratamiento de la diabetesdepende del grado de reserva
pancreatica y resistentcia a la insulinap y
Tratamiento de la diabetesTratamiento de la diabetes
キ Para sobrevivir, las personas con diabetes tipo 1 deben recibir insulina por medio de inyecciones o de una bomba. キ Muchas personas con diabetes tipo 2 pueden controlar su glucosa en la sangre al p p p g gseguir una dieta estricta y un programa de ejercicios, al tomar medicinas por vía oral y mediante la pérdida de peso. キ Muchas personas con diabetes también necesitan tomar medicinas para controlar el colesterol y la presión arterial. y pキ La educación para que las personas puedan controlar por sí mismas la diabetes es una parte importante del cuidado médico.
Entre los adultos a quienes se les diagnostica diabetes, el 12% toma ambas, insulina ydi i í l l 19% t i li l t l 53% t di i í lmedicinas por vía oral, el 19% toma insulina solamente, el 53% toma medicinas por vía oral
solamente y el 15% no toma ni insulina ni medicinas por vía oral.
Treatment with insulin or oral medicationsŃ United States, 1999-2001
Fuente: Encuesta Nacional de Entrevistas de Salud (National Health Interview Survey)
Consenso de la ADA para el tratamiento de la DM-2
CombinacionesBien estudiadas
Terapia no farmacológica
Sulfonylurea + MetforminSulfonylurea + RosiglitazoneSulfonylurea + PioglitazoneSulfonylurea + AcarboseR li id M tf i
Metas glucémicas
farmacológicaDieta y Ejercicio
Repaglinide + MetforminRosiglitazone + MetforminPioglitazone + Metformin
Sulfonylurea + InsulinMonoterapiaS lf l
no conseguidasMetas
glucémicas no conseguidasHiperglucemia Sulfonylurea + Insulin
Metformin + InsulinPioglitazone + InsulinRosiglitazone + Insulin
Acarbose + Insulin
SulfonylureasBiguanides
a-Glucosidase InhibitorsGlit
conseguidasp gseveraCetosis
Diabetes tipo 1Embarazo
Poco estudiadasSulfonylurea + Metformin +
Glitazone
GlitazonesMeglitinides
Insulin
Insulina
Embarazo
Sulfonylurea + Metformin + InsulinGlitazone + Metformin + Insulin
InsulinaIntermediate BID
Intermediate + Regular BID
Multiple (3 or more)
Metas glucémicas no conseguidas
American Diabetes Association. Diabetes Care. 1995;18:1510-1518.
Multiple (3 or more) injections
conseguidas
5-1
Tiempo de acción origen
Animales
Porcina
HUMANAS ANALOGAS RECOMBINANTE SEMISINTETICAS células madrecultivosSemi Semisinteticas Inhaladas Subcuta-
Bovinamixta
sinteticas fisiologicas neasParches
polvo Tecnoesferas
Liquidos
Cortas Ultrarapidas AspartNovorapid
MannkindBiopharma-
ti l
Phospha-genics
LisproHumalogGlucinaApiedra
Exhubera
ceuticasl
Novo
CerebroMedula Osea
Oralyn NordiskAradigmKosPharmaceu-ticalsticals
Rápidas Actrapid(NN)Iolin R(NN
Novolin ®Humulin RInsuman R
Intermedias NPHProtaphane (N)
Novolin(N)Humulin(L)Insuman (L)
Basales Lenta Novolin L/U Gliargina LantusBasales LentaMonotard(NN)
Novolin L/UHumulin L
Gliargina Lantus
Detemir Levemir
Mezclas Novolin Aspart bifasicaHumulinInsuman
pNovomixLispro NPHHumalog
Moleculas de insulina y su disociacion
ThrLys
ThrTyr
Phe Phe Gly ArgGlu
GlyCys
Val
Leu
Tyr
L
B28B30
Pro
Molˇcula de insulina humana
Asn CysTyr
Asn
GluIle
Gly
A21
A1
Insulina Bovina
Lys
ThrTyr
Phe Phe Gly ArgGlu
GlyCys
Val
Leu
Tyr
Leu
B28B30
Pro
Asn CysTyr
Asn
Glu
Ala
V l
Ile
Gly
A21
A1
AlaLys
ThrTyr
Phe Phe Gly ArgGlu
GlyCys
Val
Leu
Tyr
Leu
B28B30
Pro
Asn CysTyr
Asn
GluV l
Ile
Gly
A21
A1
Insulina Porcina
ThrLys
ThrTyr
Phe Phe Gly ArgGlu
GlyCys
Val
Leu
Tyr
Leu
B28B30
Pro
Asn CysTyr
Asn
GluVal
Ile
Gly
A21
A1
NovoRapidAsp
Asp
Pro
Glu
Leu
Ala
Val
Leu
HisSer
GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1
Leu
Gln
TyrLeu
SerCysIleSerThrCysCys
Gln
Glu
Val
Glu
Leu
Ala
Val
Leu
HisSer
GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1
Leu
Gln
TyrLeu
SerCysSer ValAlaCysCys
Gln
Glu
Val
Thr Ile
Glu
Leu
Ala
Val
Leu
HisSer
GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1
Leu
Gln
TyrLeu
SerCysIleSerCysCys
Gln
Glu
Val
Thr
Glu
Ala
Val
Leu
HisSer
GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1
Leu
Gln
TyrLeu
SerCysIleSerThrCysCys
Gln
Glu
Val
CapilarCapilarInsulinas de Insulinas de larga duraciónlarga duración
Insulina de cortaInsulina de cortaduración (soluble) duración (soluble)
Absorci—n de la insulina
La formaci—n ded’meros no MonômeroMonômero
DímeroDímeroHexâmeroHexâmeroCristal o partículaCristal o partículade insulinade insulina
MonômeroMonômero
White Jr Jt, campbell R K, Hirsch I. Insulin analogues. Postgrad Med. 1997;101:8-70.¿
sucede
Absorción de la insulinaCapilarCapilar
Insulinas de Insulinas de larga duraciónlarga duración
Insulina de cortaInsulina de cortaduración (soluble) duración (soluble)
DímeroDímeroHexâmeroHexâmeroCristal o partícula Cristal o partícula de insulina de insulina de insulina de insulina
MonômeroMonômero
MonômeroMonômero
White Jr Jt, campbell R K, Hirsch I. Insulin analogues. Postgrad Med. 1997;101:8 -70.
Disociación y Absorción de Insulina Aspar y Rapida
PicoPico = 40= 40--50 min50 minooInsulinInsulinaaAspartAspart ttáá
nneeoo
Aspart Aspart
MembranMembranaaubcu
tub
cut
PicoPico = 80= 80--120 min120 minCapilCapilarar
do
do S
uSu
InsulinInsulinaaHumanHumanaa Te
jidTe
jid
HumanHumanaaRegular o RapidaRegular o Rapida
TT
White Jr Jt, campbell R K, Hirsch I. Insulin analogues. Postgrad Med. 1997,101 s8 70.¿
HISTORIA.Aislamiento de la insulina 1er Paciente tratadoFrederick Banting & Charles BestFrederick Banting & Charles Best 1er Paciente tratado1923 Premio Nobel1926 Cristalización de insulina
Insulina Protamina
Leonard ThomsonLeonard ThomsonBanting & MacleodBanting & MacleodAbelAbelCristhian HagedormCristhian Hagedorm
1946 Insulina isófana NPH1952 Insulina Lenta1961 Solución neutra de insulina1970-80 Avances en purificación
Cristhian HagedormCristhian HagedormScott & Fisher NovoScott & Fisher NovoKrayenbuhl & Rosenberg NovoKrayenbuhl & Rosenberg NovoHallasHallas--MollerMollerS hi hlk llS hi hlk ll 1970-80 Avances en purificación
1982 Insulina Humana1986 Insulina de origen levadura.2000 Insulina Lispro
Insulina Glargina
SchichlkrullSchichlkrullGalloway, RothGalloway, RothGoeddel, ChanceGoeddel, ChanceEli LillyEli Lilly Insulina Glargina
2004 Insulina AspartInsulina Novomix/30
Insulina detemir
AventisAventisNovoNovoNovoNovoAventisAventis 2005 Insulina Apiedra
2006 Insulina ExhuberaOralynFormulas liquidas
AventisAventisPzifer NektarPzifer NektarGenerexGenerexNovonordisk y Aradigm KosNovonordisk y Aradigm KosPh i lPh i l
qPolvo seco tecnoesferasInsulina en polvoParche transdermico TMP02/insulina
PharmaceuticalPharmaceuticalMannKind BiopharmaceuticalsMannKind BiopharmaceuticalsEli Lilly y AlkemesEli Lilly y AlkemesPhosphagenicsPhosphagenics
Para ver esta película, debedisponer de QuickTime™ y deun descompresor TIFF (LZW).
TMP02/insulinap gp gCelulas madreCelulas madre
• La primera utilización de insulina hace 80 años se realizó vía intramuscular y producíadolorosos abscesos. Pronto se introdujo la vía subcutánea que era igualmente efectiva y
d l di d i li dif fil d ió i limenos dolorosa. Hoy disponemos de insulinas con diferentes perfiles de acción: insulinaRegular ó Rápida, insulina NPH ó Protamina de acción intermedia o retardada, einsulina Ultralenta poco usada en Pediatría.
• En los últimos años han aparecido Análogos de la insulina de acción Rápida (insulina• En los últimos años han aparecido Análogos de la insulina de acción Rápida (insulinaLispro –Humalog- e insulina Aspart –NovoRapid-) (12) cuyas principales ventajasfrente a la insulina regular son: 1.Disminuyen la hiperglucemia postpandrial así como eltiempo de espera entre su administración y la ingesta de alimentos; 2.Disminuyen lashipoglucemias observadas al combinarse insulina NPH y Regular, al no coincidir losefectos máximos (pico de acción) de la insulina NPH ( 3-6 horas, duración 8-12 horas)y del Análogo (1-1.5 horas, desaparece a las 2.5-3 horas); 3. Disminuyen igualmente elnúmero de hipoglucemias nocturnas (13)número de hipoglucemias nocturnas (13).
Profiles of Human Insulins andProfiles of Human Insulins and AnalogsAspart, lispro (4–6 hours) g
Regular (6–10 hours)
p , p ( )
leve
ls
NPH (12–20 hours)
Ultralente (18–24 hours)
ma
insu
lin
Glargine (20-26 hours)
Plas
m
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Hours
• En poco tiempo estará disponible un nuevo análogo de acción prolongadadenominado Glargine, cuyas características principales son su absorción más lentaque las insulinas actuales NPH y Ultralenta y su efecto metabólico “plano” o sinque las insulinas actuales NPH y Ultralenta, y su efecto metabólico plano o sinpico de acción máximo. Este nuevo análogo es tan eficaz como las insulinas NPH yUltralenta, y se asocia a un riesgo menor de hipoglucemias nocturnas (14).Asimismo al carecer de pico de acción con una actividad que dura 8 horas, se piensaque puede mejorar el fenómeno del alba (producido por la atenuación de laconcentración de la insulina de acción retardada de la cena y el incremento de laresistencia insulínica causada por los picos de secreción nocturna de la hormona decrecimiento)crecimiento).
Insulina Humana Biosintetica.
Código genético
Gene que determina la producción de la proteína deseada
Nuevo código genético,que producirá laque producirá la proteína deseada
White J, Campbell R.K. Insulin analogues.Postgrad Med. 1997;101:58-70.
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Plan Ideal: Insulina Basal y Bolos
un descompresor TIFF (LZW).
Para ver esta película debe Insulina Basal y Bolos
DesayunoDesayuno
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7575
DesayunoDesayuno
ComidaComida CenCenPara ver esta película, debedisponer de QuickTime™ y deun descompresor TIFF (LZW)
2525
5050 aaun descompresor TIFF (LZW).
Insulinemia Insulinemia (µU/mL)(µU/mL)
4:004:00 16:0016:00 20:00 20:00 24:0024:00 4:004:008:008:0012:0012:008:008:00
= Inyección de insulina
HoraHora
SECRECION NORMAL
ULTRACORTA
RAPIDA REGULARCRISTALINA
INTERMEDIANPH
ULTRALENTA
GLIARGINA
COMBINACIONESCOMBINACIONES
Porcentaje de reducción del riesgo de complicaciones de diabetes Estrategia: Mejor control de glucosa Sanguínea
Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2
Retinopatía 27%- 76% *1 40% - 65% 2Retinopatía 27%- 76% 1 40% - 65% 2Nefropatía 34% - 57% 1 70% 2Neuropatía 60%Enf. cardiovascular y 54% 2Enf. vascular periféricaInfarto de miocardio 16% 3Infarto de miocardio 6% 3Complicaciones relacionadas 12% 3a la diabetes
1: Estudio del control y complicaciones de la diabetesFuente: Grupo de investigación de control y complicaciones de diabetes (1993)
3 E t di ti d di b t d I l t (UKPDS)2: Estudio Kumamoto Fuente: Araki E y cols (1995)
3: Estudio prospectivo de diabetes de Inglaterra (UKPDS)Fuente: Grupo de estudio prospectivo de diabetes de Inglaterra (1998)
¿Cuál es la técnica de¿Cuál es la técnica de rotación?rotación?
• Elegir una área determinada
• Aplicar durante una semana en el mismo sitio
• Cada día la inyección será administrada a una distanciaadministrada a una distancia de 1 a 2 centímetros entre cada aplicación.
P é i t t l¿Por qué es importante conocer las zonas de inyección y su rotación?y y
• permitirá al paciente realizar inyecciones más seguras, y gcómodas y eficaces.
JERINGAS Y DIFERENTES DISPOSITIVOS PARA LA APLICACIÓN DE INSULINAPARA LA APLICACIÓN DE INSULINA
“Bombas” de insulina (continuous subcutaneous insulin infusión(–CSII-)Fueron inicialmente utilizadas en 1976 y en el año 2002 más de200 000 di béti (d ll 130 000 US) l l200.000 diabéticos (de ellos 130.000 en US) las emplean.Están constituidas por una “bomba” electromecánica portátil quelibera insulina de acción rápida regular o análogos a un ritmo basallibera insulina de acción rápida, regular o análogos, a un ritmo basalpredeterminado durante 24 horas, al que se añaden bolus de insulinarápida antes de las comidas.Quizás su mayor desventaja sea el coste adicional que acarrea, tantode la propia bomba como de los catéteres recambiables.D l 13 t l d d i d bli dDe los 13 ensayos controlados randomizados publicados quecomparan la CSII con el tratamiento insulínico intensivo, se harealizado un meta-análisis (20) del que se extraen las siguientesrealizado un meta análisis (20) del que se extraen las siguientesconclusiones:-observan una discreta mejoría de la HB A1c del 0.5% en los pacientes tratados con CSII y una reducción del 14% en la dosis de insulina diaria requerida
Todo mundo sabe queTodo mundo sabe queqse requiere inteligenciase requiere inteligencia(brains) para vivir(brains) para vivir(brains) para vivir(brains) para vivirmuchos años conmuchos años condiabetes; péro paradiabetes; péro paradiabetes; péro paradiabetes; péro parautilizar insulinautilizar insulinaexitosamente, seexitosamente, serequiere aún másrequiere aún másqqinteligencia.inteligencia.
EP Joslin 1922EP Joslin 1922
Insulinas Inhaladas OralesInsulinas Inhaladas, OralesLa búsqueda de una insulina nasal comenzó en 1935, reactivándose el interés en los años 80;
esta insulina tenía una rápida absorción y una actividad biológica adecuada, pero su biodisponibilidad era baja, absorbiéndose el 10-20% de la dosis administradaInsulinas Inhaladas
La gran superficie de absorción y la excelente vascSin embargo, debemos ser cautelosos (16) ya que quedan
Insulinas OralesLa deseada “tableta de insulina” después de veinte años dTambién se ha utilizado en ratones diabéticos no-obesos
Nuevas insulinas• Inhaladas
polvos secospolvos secostecnoesferasliquidas
• Parchestransdérmicos ultrasonido
• Células productorasCélulas productorasDe insulina
www.In-pharma tecnologics .com
SULFONILUREAS PRIMERA GENERACIONTolbutamidaCloropropamidaCloropropamidaSEGUNDA GENERACIONGlibenclamidaGlipizidapGlicacidaTERCERA GENERACIONGlimepirida
GLINIDAS RepaglinidaNateglinida
BIGUANIDAS FenforminaMetformina
GLITAZONAS(Tiazolidonas)
RosiglitazonaPioglitazona
INHIBIDORESALFA GLUCOSIDASA
AcarbosaMiglitol
ANALOGO AMILINA Pramlintide
INCRETINASY PEPTIDOS ANALOGOS
Infusiones con GLP-1.Inhibidores de DPP-IV
(NVP LAF237.)Análogos de GLP 1 (NN2211)Análogos de GLP-1 (NN2211)Péptidos similares a GLP-1Exantinide (AC2993))Ahren, B. New Pathways, New Treatments: How Gastrointestinal Hormones May Alter the Course of Type 2 Diabetes. CMES. 2004:4-8.
Fá d llFármacos en desarrolloSensibilizadores de insulina
Protein -tirosin fosfatasa 1B (PTP-1B)Glucogeno sintetasa-cinasa 3 (GSK3)
Producción Hepática de glucosa
Inhibidores de la gluconéogenesisPiruvato deshidrogenasa-cinasa (PDH)
Inhibidores de la lipolisis
Inhibidores de la Inhibidores I II de la carnitin palmitoiltransferasaInhibidores de la oxidación de las grasas
Inhibidores I y II de la carnitin-palmitoiltransferasa
Ahorradores de gasto energético
Agonistas Beta-3 de receptores adrenales