DiabetesDiabetes2.Fisiopatologiap g

Dra Victoria Rajme HajeDra.Victoria Rajme Haje

Objetivos• Los perfiles glucemicos normales y alterados• Los perfiles glucemicos normales y alterados• Secrecion normal del pancreas

S i l i d l i li• Secrecion y regulacion de la insulina • Algoritmos de tratamiento• Diferentes tipos de insulina • Sitios de aplicaciónp• Dispositivos• Antidiabeticos oralesAntidiabeticos orales• Nuevos horizontes en el manejo de la

diabetesdiabetes

P fil l é i d 24 H

Glucémia persona sanaGlucémia persona sana

Perfil glucémico de 24 Hrs

Glucémia Diabético < 180Glucémia Diabético < 180Glucémia Diabético > 180Glucémia Diabético > 180

En un perfil glucemicoNormal la insulinaAl funcionar adecuadamenteMantiene la glucemiaGlucémia persona sanaGlucémia persona sana

260 mg/dl

Mantiene la glucemiaEn rangos normales sinFluctuaciones.

En los estados de intolerancia

140 mg/dl

80 mg/dl

200 mg/dlEn los estados de intolerancia A la glucosa o diabetes se pierde el Rango normal y la glucosaCambia durante todoEl dia dependiendo

Tiempo (horas)Holman RR.Holman RR.Clinical Endocrinology 1980; 14: 279Clinical Endocrinology 1980; 14: 279

1197 513 15 1710 1

468 12 16 46 18 20 22 24 2

19 21 23 1 3

El dia dependiendoDel ejercicio comida Y medicamentos

Es por eso importante manejar iEs por eso importante manejar iNtegralmente a losPacientes ajusstandoAlimentacionComida Comida ejercicioMedicamentosY horarios

Secreción normal .

• Vida media insulina 5 a 6 minutos.

• Degradada por insulinasas hígado y riñón.

• Secreción diaria 40 a 50 u. I

• 0.5 a 0.7 unidades por kg.

Se libera en 2 picos 1ro. dura 2 minutos 2do 40 a 60 min.

Una Unidad disminuye 50mg /dl

Beaser.R.Joslin Diabets Desbook.Joslin Diabetes Center.2003.4-6.

IIProcesos bioquimicos y moleculares en la secrecion de insulina

++++++++++

Canal de CaCanal de Ca2+2+

Voltaje sensitivo Voltaje sensitivo Ca+Ca+

GranulosGranulosde Insulinade Insulina

++++++

++

PotencialPotencialde Membranade Membrana

Ca+Ca+++++++++++

∆Ψ∆ΨIR

SIR

S--22

++

βCanal PotásicoCanal PotásicoATP SensitivoATP Sensitivo

ReceptorReceptor K+K+

++

XXβATPATP

ReceptorReceptorSURSUR--11

GlGl

GlucólisisGlucólisis

GlucosaGlucosaGLUTGLUT--22

Kudva Y C, Butler PC. Insulin Secretion in type 2 Diabetes Mellitus .Humana Press.1977;1193-36.

Interaccion de los diferentes organos en los procesos de Regulacion de insulina

Bownens L, I. Regulation of pancreatic beta cell mass. Physiol Rev. 2005; 4:1255 - 70.

Evolucion de la diabetes y decllinacionEn la secrecion de las celulas beta

Eldor R, stern E, Milicevic .Diabetes Res Clin Pract 2005;68.(suppl1): s30-5.

Progressive Nature of TypeProgressive Nature of TypeProgressive Nature of Type 2 Diabetes

Progressive Nature of Type 2 Diabetes

Endogenous InsulinEndogenous Insulin

IGTIGT DiabetesDiabetes

Normal Normal

Insulin ResistanceInsulin ResistanceInsulin ResistanceInsulin Resistance

Postprandial Blood Glucose

Postprandial Blood Glucose

Normal BloodNormal BloodNormal Blood Glucose

Normal Blood Glucose

YearsYearsAvg DxAvg DxYearsYears Dx

9-12 yrs*Dx

9-12 yrs*

El tratamiento de la diabetesEl tratamiento de la diabetesdepende del grado de reserva

pancreatica y resistentcia a la insulinap y

Tratamiento de la diabetesTratamiento de la diabetes

ｷ Para sobrevivir, las personas con diabetes tipo 1 deben recibir insulina por medio de inyecciones o de una bomba. ｷ Muchas personas con diabetes tipo 2 pueden controlar su glucosa en la sangre al p p p g gseguir una dieta estricta y un programa de ejercicios, al tomar medicinas por vía oral y mediante la pérdida de peso. ｷ Muchas personas con diabetes también necesitan tomar medicinas para controlar el colesterol y la presión arterial. y pｷ La educación para que las personas puedan controlar por sí mismas la diabetes es una parte importante del cuidado médico.

Entre los adultos a quienes se les diagnostica diabetes, el 12% toma ambas, insulina ydi i í l l 19% t i li l t l 53% t di i í lmedicinas por vía oral, el 19% toma insulina solamente, el 53% toma medicinas por vía oral

solamente y el 15% no toma ni insulina ni medicinas por vía oral.

Treatment with insulin or oral medicationsŃ United States, 1999-2001

Fuente: Encuesta Nacional de Entrevistas de Salud (National Health Interview Survey)

Consenso de la ADA para el tratamiento de la DM-2

CombinacionesBien estudiadas

Terapia no farmacológica

Sulfonylurea + MetforminSulfonylurea + RosiglitazoneSulfonylurea + PioglitazoneSulfonylurea + AcarboseR li id M tf i

Metas glucémicas

farmacológicaDieta y Ejercicio

Repaglinide + MetforminRosiglitazone + MetforminPioglitazone + Metformin

Sulfonylurea + InsulinMonoterapiaS lf l

no conseguidasMetas

glucémicas no conseguidasHiperglucemia Sulfonylurea + Insulin

Metformin + InsulinPioglitazone + InsulinRosiglitazone + Insulin

Acarbose + Insulin

SulfonylureasBiguanides

a-Glucosidase InhibitorsGlit

conseguidasp gseveraCetosis

Diabetes tipo 1Embarazo

Poco estudiadasSulfonylurea + Metformin +

Glitazone

GlitazonesMeglitinides

Insulin

Insulina

Embarazo

Sulfonylurea + Metformin + InsulinGlitazone + Metformin + Insulin

InsulinaIntermediate BID

Intermediate + Regular BID

Multiple (3 or more)

Metas glucémicas no conseguidas

American Diabetes Association. Diabetes Care. 1995;18:1510-1518.

Multiple (3 or more) injections

conseguidas

5-1

Tiempo de acción origen

Animales

Porcina

HUMANAS ANALOGAS RECOMBINANTE SEMISINTETICAS células madrecultivosSemi Semisinteticas Inhaladas Subcuta-

Bovinamixta

sinteticas fisiologicas neasParches

polvo Tecnoesferas

Liquidos

Cortas Ultrarapidas AspartNovorapid

MannkindBiopharma-

ti l

Phospha-genics

LisproHumalogGlucinaApiedra

Exhubera

ceuticasl

Novo

CerebroMedula Osea

Oralyn NordiskAradigmKosPharmaceu-ticalsticals

Rápidas Actrapid(NN)Iolin R(NN

Novolin ®Humulin RInsuman R

Intermedias NPHProtaphane (N)

Novolin(N)Humulin(L)Insuman (L)

Basales Lenta Novolin L/U Gliargina LantusBasales LentaMonotard(NN)

Novolin L/UHumulin L

Gliargina Lantus

Detemir Levemir

Mezclas Novolin Aspart bifasicaHumulinInsuman

pNovomixLispro NPHHumalog

Moleculas de insulina y su disociacion

ThrLys

ThrTyr

Phe Phe Gly ArgGlu

GlyCys

Val

Leu

Tyr

L

B28B30

Pro

Molˇcula de insulina humana

Asn CysTyr

Asn

GluIle

Gly

A21

A1

Insulina Bovina

Lys

ThrTyr

Phe Phe Gly ArgGlu

GlyCys

Val

Leu

Tyr

Leu

B28B30

Pro

Asn CysTyr

Asn

Glu

Ala

V l

Ile

Gly

A21

A1

AlaLys

ThrTyr

Phe Phe Gly ArgGlu

GlyCys

Val

Leu

Tyr

Leu

B28B30

Pro

Asn CysTyr

Asn

GluV l

Ile

Gly

A21

A1

Insulina Porcina

ThrLys

ThrTyr

Phe Phe Gly ArgGlu

GlyCys

Val

Leu

Tyr

Leu

B28B30

Pro

Asn CysTyr

Asn

GluVal

Ile

Gly

A21

A1

NovoRapidAsp

Asp

Pro

Glu

Leu

Ala

Val

Leu

HisSer

GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1

Leu

Gln

TyrLeu

SerCysIleSerThrCysCys

Gln

Glu

Val

Glu

Leu

Ala

Val

Leu

HisSer

GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1

Leu

Gln

TyrLeu

SerCysSer ValAlaCysCys

Gln

Glu

Val

Thr Ile

Glu

Leu

Ala

Val

Leu

HisSer

GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1

Leu

Gln

TyrLeu

SerCysIleSerCysCys

Gln

Glu

Val

Thr

Glu

Ala

Val

Leu

HisSer

GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1

Leu

Gln

TyrLeu

SerCysIleSerThrCysCys

Gln

Glu

Val

CapilarCapilarInsulinas de Insulinas de larga duraciónlarga duración

Insulina de cortaInsulina de cortaduración (soluble) duración (soluble)

Absorci—n de la insulina

La formaci—n ded’meros no MonômeroMonômero

DímeroDímeroHexâmeroHexâmeroCristal o partículaCristal o partículade insulinade insulina

MonômeroMonômero

White Jr Jt, campbell R K, Hirsch I. Insulin analogues. Postgrad Med. 1997;101:8-70.¿

sucede

Absorción de la insulinaCapilarCapilar

Insulinas de Insulinas de larga duraciónlarga duración

Insulina de cortaInsulina de cortaduración (soluble) duración (soluble)

DímeroDímeroHexâmeroHexâmeroCristal o partícula Cristal o partícula de insulina de insulina de insulina de insulina

MonômeroMonômero

MonômeroMonômero

White Jr Jt, campbell R K, Hirsch I. Insulin analogues. Postgrad Med. 1997;101:8 -70.

Disociación y Absorción de Insulina Aspar y Rapida

PicoPico = 40= 40--50 min50 minooInsulinInsulinaaAspartAspart ttáá

nneeoo

Aspart Aspart

MembranMembranaaubcu

tub

cut

PicoPico = 80= 80--120 min120 minCapilCapilarar

do

do S

uSu

InsulinInsulinaaHumanHumanaa Te

jidTe

jid

HumanHumanaaRegular o RapidaRegular o Rapida

TT

White Jr Jt, campbell R K, Hirsch I. Insulin analogues. Postgrad Med. 1997,101 s8 70.¿

HISTORIA.Aislamiento de la insulina 1er Paciente tratadoFrederick Banting & Charles BestFrederick Banting & Charles Best 1er Paciente tratado1923 Premio Nobel1926 Cristalización de insulina

Insulina Protamina

Leonard ThomsonLeonard ThomsonBanting & MacleodBanting & MacleodAbelAbelCristhian HagedormCristhian Hagedorm

1946 Insulina isófana NPH1952 Insulina Lenta1961 Solución neutra de insulina1970-80 Avances en purificación

Cristhian HagedormCristhian HagedormScott & Fisher NovoScott & Fisher NovoKrayenbuhl & Rosenberg NovoKrayenbuhl & Rosenberg NovoHallasHallas--MollerMollerS hi hlk llS hi hlk ll 1970-80 Avances en purificación

1982 Insulina Humana1986 Insulina de origen levadura.2000 Insulina Lispro

Insulina Glargina

SchichlkrullSchichlkrullGalloway, RothGalloway, RothGoeddel, ChanceGoeddel, ChanceEli LillyEli Lilly Insulina Glargina

2004 Insulina AspartInsulina Novomix/30

Insulina detemir

AventisAventisNovoNovoNovoNovoAventisAventis 2005 Insulina Apiedra

2006 Insulina ExhuberaOralynFormulas liquidas

AventisAventisPzifer NektarPzifer NektarGenerexGenerexNovonordisk y Aradigm KosNovonordisk y Aradigm KosPh i lPh i l

qPolvo seco tecnoesferasInsulina en polvoParche transdermico TMP02/insulina

PharmaceuticalPharmaceuticalMannKind BiopharmaceuticalsMannKind BiopharmaceuticalsEli Lilly y AlkemesEli Lilly y AlkemesPhosphagenicsPhosphagenics

Para ver esta película, debedisponer de QuickTime™ y deun descompresor TIFF (LZW).

TMP02/insulinap gp gCelulas madreCelulas madre

• La primera utilización de insulina hace 80 años se realizó vía intramuscular y producíadolorosos abscesos. Pronto se introdujo la vía subcutánea que era igualmente efectiva y

d l di d i li dif fil d ió i limenos dolorosa. Hoy disponemos de insulinas con diferentes perfiles de acción: insulinaRegular ó Rápida, insulina NPH ó Protamina de acción intermedia o retardada, einsulina Ultralenta poco usada en Pediatría.

• En los últimos años han aparecido Análogos de la insulina de acción Rápida (insulina• En los últimos años han aparecido Análogos de la insulina de acción Rápida (insulinaLispro –Humalog- e insulina Aspart –NovoRapid-) (12) cuyas principales ventajasfrente a la insulina regular son: 1.Disminuyen la hiperglucemia postpandrial así como eltiempo de espera entre su administración y la ingesta de alimentos; 2.Disminuyen lashipoglucemias observadas al combinarse insulina NPH y Regular, al no coincidir losefectos máximos (pico de acción) de la insulina NPH ( 3-6 horas, duración 8-12 horas)y del Análogo (1-1.5 horas, desaparece a las 2.5-3 horas); 3. Disminuyen igualmente elnúmero de hipoglucemias nocturnas (13)número de hipoglucemias nocturnas (13).

Profiles of Human Insulins andProfiles of Human Insulins and AnalogsAspart, lispro (4–6 hours) g

Regular (6–10 hours)

p , p ( )

leve

ls

NPH (12–20 hours)

Ultralente (18–24 hours)

ma

insu

lin

Glargine (20-26 hours)

Plas

m

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Hours

• En poco tiempo estará disponible un nuevo análogo de acción prolongadadenominado Glargine, cuyas características principales son su absorción más lentaque las insulinas actuales NPH y Ultralenta y su efecto metabólico “plano” o sinque las insulinas actuales NPH y Ultralenta, y su efecto metabólico plano o sinpico de acción máximo. Este nuevo análogo es tan eficaz como las insulinas NPH yUltralenta, y se asocia a un riesgo menor de hipoglucemias nocturnas (14).Asimismo al carecer de pico de acción con una actividad que dura 8 horas, se piensaque puede mejorar el fenómeno del alba (producido por la atenuación de laconcentración de la insulina de acción retardada de la cena y el incremento de laresistencia insulínica causada por los picos de secreción nocturna de la hormona decrecimiento)crecimiento).

Insulina Humana Biosintetica.

Código genético

Gene que determina la producción de la proteína deseada

Nuevo código genético,que producirá laque producirá la proteína deseada

White J, Campbell R.K. Insulin analogues.Postgrad Med. 1997;101:58-70.

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Plan Ideal: Insulina Basal y Bolos

un descompresor TIFF (LZW).

Para ver esta película debe Insulina Basal y Bolos

DesayunoDesayuno

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7575

DesayunoDesayuno

ComidaComida CenCenPara ver esta película, debedisponer de QuickTime™ y deun descompresor TIFF (LZW)

2525

5050 aaun descompresor TIFF (LZW).

Insulinemia Insulinemia (µU/mL)(µU/mL)

4:004:00 16:0016:00 20:00 20:00 24:0024:00 4:004:008:008:0012:0012:008:008:00

= Inyección de insulina

HoraHora

SECRECION NORMAL

ULTRACORTA

RAPIDA REGULARCRISTALINA

INTERMEDIANPH

ULTRALENTA

GLIARGINA

COMBINACIONESCOMBINACIONES

Porcentaje de reducción del riesgo de complicaciones de diabetes Estrategia: Mejor control de glucosa Sanguínea

Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2

Retinopatía 27%- 76% *1 40% - 65% 2Retinopatía 27%- 76% 1 40% - 65% 2Nefropatía 34% - 57% 1 70% 2Neuropatía 60%Enf. cardiovascular y 54% 2Enf. vascular periféricaInfarto de miocardio 16% 3Infarto de miocardio 6% 3Complicaciones relacionadas 12% 3a la diabetes

1: Estudio del control y complicaciones de la diabetesFuente: Grupo de investigación de control y complicaciones de diabetes (1993)

3 E t di ti d di b t d I l t (UKPDS)2: Estudio Kumamoto Fuente: Araki E y cols (1995)

3: Estudio prospectivo de diabetes de Inglaterra (UKPDS)Fuente: Grupo de estudio prospectivo de diabetes de Inglaterra (1998)

¿Cuál es la técnica de¿Cuál es la técnica de rotación?rotación?

• Elegir una área determinada

• Aplicar durante una semana en el mismo sitio

• Cada día la inyección será administrada a una distanciaadministrada a una distancia de 1 a 2 centímetros entre cada aplicación.

P é i t t l¿Por qué es importante conocer las zonas de inyección y su rotación?y y

• permitirá al paciente realizar inyecciones más seguras, y gcómodas y eficaces.

JERINGAS Y DIFERENTES DISPOSITIVOS PARA LA APLICACIÓN DE INSULINAPARA LA APLICACIÓN DE INSULINA

“Bombas” de insulina (continuous subcutaneous insulin infusión(–CSII-)Fueron inicialmente utilizadas en 1976 y en el año 2002 más de200 000 di béti (d ll 130 000 US) l l200.000 diabéticos (de ellos 130.000 en US) las emplean.Están constituidas por una “bomba” electromecánica portátil quelibera insulina de acción rápida regular o análogos a un ritmo basallibera insulina de acción rápida, regular o análogos, a un ritmo basalpredeterminado durante 24 horas, al que se añaden bolus de insulinarápida antes de las comidas.Quizás su mayor desventaja sea el coste adicional que acarrea, tantode la propia bomba como de los catéteres recambiables.D l 13 t l d d i d bli dDe los 13 ensayos controlados randomizados publicados quecomparan la CSII con el tratamiento insulínico intensivo, se harealizado un meta-análisis (20) del que se extraen las siguientesrealizado un meta análisis (20) del que se extraen las siguientesconclusiones:-observan una discreta mejoría de la HB A1c del 0.5% en los pacientes tratados con CSII y una reducción del 14% en la dosis de insulina diaria requerida

Todo mundo sabe queTodo mundo sabe queqse requiere inteligenciase requiere inteligencia(brains) para vivir(brains) para vivir(brains) para vivir(brains) para vivirmuchos años conmuchos años condiabetes; péro paradiabetes; péro paradiabetes; péro paradiabetes; péro parautilizar insulinautilizar insulinaexitosamente, seexitosamente, serequiere aún másrequiere aún másqqinteligencia.inteligencia.

EP Joslin 1922EP Joslin 1922

Insulinas Inhaladas OralesInsulinas Inhaladas, OralesLa búsqueda de una insulina nasal comenzó en 1935, reactivándose el interés en los años 80;

esta insulina tenía una rápida absorción y una actividad biológica adecuada, pero su biodisponibilidad era baja, absorbiéndose el 10-20% de la dosis administradaInsulinas Inhaladas

La gran superficie de absorción y la excelente vascSin embargo, debemos ser cautelosos (16) ya que quedan

Insulinas OralesLa deseada “tableta de insulina” después de veinte años dTambién se ha utilizado en ratones diabéticos no-obesos

Nuevas insulinas• Inhaladas

polvos secospolvos secostecnoesferasliquidas

• Parchestransdérmicos ultrasonido

• Células productorasCélulas productorasDe insulina

www.In-pharma tecnologics .com

SULFONILUREAS PRIMERA GENERACIONTolbutamidaCloropropamidaCloropropamidaSEGUNDA GENERACIONGlibenclamidaGlipizidapGlicacidaTERCERA GENERACIONGlimepirida

GLINIDAS RepaglinidaNateglinida

BIGUANIDAS FenforminaMetformina

GLITAZONAS(Tiazolidonas)

RosiglitazonaPioglitazona

INHIBIDORESALFA GLUCOSIDASA

AcarbosaMiglitol

ANALOGO AMILINA Pramlintide

INCRETINASY PEPTIDOS ANALOGOS

Infusiones con GLP-1.Inhibidores de DPP-IV

(NVP LAF237.)Análogos de GLP 1 (NN2211)Análogos de GLP-1 (NN2211)Péptidos similares a GLP-1Exantinide (AC2993))Ahren, B. New Pathways, New Treatments: How Gastrointestinal Hormones May Alter the Course of Type 2 Diabetes. CMES. 2004:4-8.

Fá d llFármacos en desarrolloSensibilizadores de insulina

Protein -tirosin fosfatasa 1B (PTP-1B)Glucogeno sintetasa-cinasa 3 (GSK3)

Producción Hepática de glucosa

Inhibidores de la gluconéogenesisPiruvato deshidrogenasa-cinasa (PDH)

Inhibidores de la lipolisis

Inhibidores de la Inhibidores I II de la carnitin palmitoiltransferasaInhibidores de la oxidación de las grasas

Inhibidores I y II de la carnitin-palmitoiltransferasa

Ahorradores de gasto energético

Agonistas Beta-3 de receptores adrenales