Upload
others
View
3
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Zespoły padaczkowe. Geneza, podłoże molekularne
Choroby neurodegeracyjne o późnym wieku zachorowania
23.01.17
Problemy etyczne diagnostyki chorób genetycznych
30.01.17
Szkoła Biologii Molekularnej
Dr hab. n. med. Dorota Hoffman-ZacharskaZakład Genetyki Medycznej
Instytut Matki i Dziecka
1-2% populacji cierpi na padaczkę
40% (40-60%) przypadków padaczki ma podłoże genetyczne
30% pacjentów rozwija padaczkę lekooporną
Padaczka jest chorobą neurologiczną, która dotyka osób we wszystkich krajach świata. Padaczka jest najstarszą choroba znaną człowiekowi.Charakteryzuje się skłonnością do występowania powtarzających się napadów i definiowana jest jako wystąpienie u pacjenta dwóch lub więcejnieprowokowanych napadów.
Napad padaczkowy jest nagłym stereotypowym zaburzeniem świadomości, zachowania, emocji, czynności ruchowej, postrzegania lub czucia. Jest to wynik nieprawidłowego i nadmiernego, synchronicznego pobudzenia neuronów półkul mózgowych.
Napady uogólnioneNapady częściowe
Napad pojawia się w śródmózgowiu
(neurony połączeń wzgórza i kory
mózgowej)
i rozprzestrzenia się na inne obszary.
Napady częściowe
Napad pojawia się w określonym
obszarze – ognisku padaczkowym
Napady wtórnie uogólnioneNapady pierwotnie uogólnione
Padaczka to nie pojedyncza choroba lecz „rozległy zbiór” jednostek
o różnej etiologii i patologii, które mają cechę wspólną i podstawową
nawracające, zazwyczaj nieprowokowane napady.
Napad padaczkowy jest nagłym stereotypowym zaburzeniem świadomości, zachowania, emocji, czynności ruchowej, postrzegania lub czucia.
Obraz kliniczny jest następstwem wyładowań neuronów korowych.
PADACZKA czy PADACZKI ?
Międzynarodowa Liga Przeciwpadaczkowa,
definicja z 2014 roku
Padaczka to stan, w którym chory spełnia jeden z następujących
warunków:
1. co najmniej dwa niesprowokowane napady drgawek w odstępie
powyżej 24 godzin
2. jeden niesprowokowany napad i prawdopodobieństwo kolejnych
napadów podobne do ogólnego ryzyka nawrotu (co najmniej
60%) po dwóch niesprowokowanych napadach, występujące
ponad 10 lat
3. rozpoznanie zespołu padaczkowego.
Grupa cech i objawów określona:
typem napadu (napadów) padaczkowego
zapisem EEG
wiekiem zachorowania
etiologią
stanem neurorozwojowym
wynikiem badań neuroobrazowych
przebiegiem choroby
niekiedy reakcją na leczenie
ZESPÓŁ PADACZKOWY
Próba zaklasyfikowania diagnozowanych przypadków do poszczególnych zespołów może mieć implikacje rokownicze jak również terapeutyczne.
1989 - Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. (Epilepsia 30)
GENETYCZNE
Padaczka to wynik znanego defektu genetycznego.Napady są podstawowym objawem choroby.[udowodnione badaniami molekularnymi i/lub o charakterze rodzinnym czynniki genetyczne nie wykluczają udziału czynników środowiskowych]
STRUKTURALNO-METABOLICZNE
Padaczka związana z występowaniem innego zaburzenia strukturalnego (zaburzenia rozwojowe kory mózgowej, stwardnienie guzowate) lub metabolicznego
Padaczki, których przyczyna/podłoże nie zostało jeszcze poznane
O NIEZNANYM PODŁOŻU
choroby monogenowe, których padaczka jest głównym lub jedynym objawem stanowią niewielki odsetek zespołów padaczkowych (~10%)
padaczka jako jeden z współwystępujących objawów choroby opisywana jest w ponad 200 chorobach o dziedziczeniu mendlowskim
okres utajony
objawy kliniczne - padaczka
Postępujące pogorszenieZapisu EEG
pierwszy napad
EPILEPTOGENEZA
czynnik wywołujący
minuty dni tygodnie
ekspresja „wczesnych genów”aktywacja kanałów jonowychzmiany post-translacyjne
reorganizacja sieci neuronalnychneurogenezaglioza
Kaskada zdarzeń molekularnych i komórkowych zmieniających pobudliwość sieci neuronalnych powodujących wystąpienie spontanicznej aktywności epileptogennej
obumieranie neuronówprocesy zapalnezmiany transkrypcyjne
Postęp w zrozumieniu etiologii padaczki1976 vs. 2014
Thomas, R. H. & Berkovic, S. F. Nat. Rev. Neurol. 10, 283–292 (2014);
Padaczka,nawracające,spontaniczne
napady
NiepełnosprawnośćIntelektualna
Padaczka,lekooporna
Choroby ze spektrum autyzmu
Zaburzenia funkcji synaptycznych Nadpobudliwość nuronalna
Nieprawidłowości na poziomie komórkowymNieprawidłowości strukturalneZaburzenia immunologiczne
Zaburzenia w ekspresji genów i białekZmiany modyfikacji post-translacyjnych
Wpływ czynników epigenetycznych
„defekt genetyczny”
uraz
drgawki gorączkowe
infekcja
EPILEPTOGENEZA
Pierwszynapad
okres utajony objawy kliniczne - napady
Postępujące pogorszenieZapisu EEG
Pobudzanie Hamowanie
GABA(kw. g-aminomasłowy)
glutaminian
kolce dendrytyczne
Synapsy pobudzające Synapsy hamujące
Aparat kolcowy
- zestaw kolców dendrytycznych = powierzchnia styku komórki z innymi neuronamikolce pomagają przekazywać sygnał do perykarionu, zwiększają liczbę możliwych połaczeń między neuronamisą bardzo plastyczne, ich kształt i liczba potrafią się zmieniać w odp.na stymulacje
Grzybkowaty Cienki Przysadzisty
zaburzenie morfologii neuronównierównowaga transmisji szlaków pobudzających i hamujących
zaburzenie poziomu syntezy białek
regulowanych przez FMRP
zaburzenie morfologii neuronównierównowaga transmisji szlaków pobudzających i hamujących
Tuberus Sclerosis - Stawardnienie guzowate
Fragile X Syndrome – Zespół Łamliwego Chromosomu X
Rett Syndrome – Zespół Retta
Angelman Syndrome - Zespół Angelmana
Down Syndrome – Zespół Downa
Zespoły neurorozwojowe
- niepełnosprawność intelektualna- wszystkie zaliczane do szeroko pojętych zespołów autystycznych- wszystkie charakteryzują się występowaniem padaczki
zaburzenie morfologii neuronównierównowaga transmisji szlaków pobudzających i hamujących
Zespół Downa
47,XY, + 21
Zespół Kruchego Chromosomu X
FMR1 – ekspansja powt (CGG)n
Zespół Retta
MECP2
-„methyl CpG binding protein 2”
81% chorychpadaczka
25% chorychPadaczka20% autyzm
10% chorychpadaczka
The Fragile X Gene
A family affair
I-1 drżenie, ataksja, zaburzenia poznawcze
neuropatia
89 l.
II-1 drżenie, ataksja, zaburzenia poznawczePOF
61l.
III-1 stany lękowe, neuropatia POF
38 l.
IV-1 FXS – autyzmIV-2 FXS postać łagodna
POF - Premature ovarian failure
FXTAS - Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrom
Zespół Angelmana
niepełnosprawność intelektualna~80% padaczkazaburzenia mowy
Stwardnienie guzowate - Tuberus Sclerosis
TSC1 – hamartyna; 9q34TSC2 – tuberyna; 16p13.3
niepełnosprawność intelektualnaPadaczka26-60% kryteria autyzmu
Przyczyny napadów i padaczki w zależności od wieku
0 1 5 20 60
wiek (lata)
Nieprawidłowości wrodzone
Zaburzenia migracji neuronalnej
Choroby spichrzeniowe
Choroby zwyrodnieniowe
Uraz
okołoporodowy
Krwawienie
śródczaszkowe
Padaczki o podłożu genetycznym
Guzy mózgu
Zakażenia Wewnątrzczaszkowe
urazy głowy
Napady
gorączkowe
Leki
Alkohol
Choroby naczyń
mózgowych
Choroby
zwyrodnieniowe
wg. Chadwik D. i wsp., 1989
80% przyp. zachorowań poniżej 20 r.ż.Encefalopatie padaczkowe
Encefalopatie padaczkowe
wiekowo specyficzne zespoły katastroficznej padaczki, o szczególnie niekorzystnym rokowaniu charakteryzujące się postępującymi zaburzeniami
funkcji poznawczych, czuciowych i/lub motorycznych, występującymi u początkowo prawidłowo rozwijających się dzieci.
Objawy encefalopatii padaczkowych są skutkiem napadów padaczkowych oraz podklinicznych wyładowań, które uważa się za
czynnik uszkadzający rozwijający się mózg.
Rakhade SN, Jensen FE. Nat Rev Neurol. 2009
Dojrzewanie szlaków przekaźnictwa pobudzającego i hamującego
Historia genetyki padaczki – identyfikacja genów
era kanałopatii
era NGS
1000 USD
Mutacje dominującede novo
era encefalopatii padaczkowych
Narzędzie badawcze
Narzędzie diagnostyczne
Sekwencjonowanie całogenomowe Sekwencjonowanie eksomowe Sekwencjonowanie panelowe
Whole Genome Sequencing – WGS Whole Exome Sequencing -WES Target Sequencing
Eksony Eksony
Mutacje germinalne de novo o charakterze dominującym
dotyczące regionów kodujących
są najważniejszą przyczyną ciężkich chorób o wczesnym początku
takich jak niepełnosprawność intelektualna
oraz encefalopatie padaczkowe
bioinformatyczna analiza patogenności zidentyfikowanych wariantów
Mutacje dominujące de novo
analiza triosów
warianty
heterozygotyczne
nie występujące u rodziców
Strategia identyfikacji podłożaw sporadycznych przypadkach NI
Wykluczenie patogennych CNV oraz zespołu kruchego chr. X
WES
mapowanie odczytów,
identyfikacja wariantów
wykluczenie wariantów nieistotnych
(synonimiczne)
wykluczenie wariantów częstych
wykluczenie wariantów
odziedziczonych
21 755
5 640
143
5
wspólne wariantyheterozygotyczne
„strategia wspólnych wariantów”
Follow-up
Mutacje dominujące de novo
analiza triosów
warianty
heterozygotyczne
nie występujące u rodziców
Każda osoba, chora czy zdrowa jest nosicielem 4-5 eksonowych mutacji de novo
Wszystkie mutacje de novo oraz delecje de novo
mają charakter patogenny.
wg. Helbig I Beyond the ion channel; ILAE Blog 2014
Podłoże padaczki – ewolucja koncepcji
Idiopatyczne Symptomatyczne
Padaczkigenetycznie uwarunkowane
padaczkimonogenowe
padaczkidziedziczeniu poligenowym
Padaczkinabyte
Padaczki objawowe
(niedotlenienie, trauma, urazy, malformacje
naczyń)
ENCEFALOPATIE PADACZKOWE
International League Against Epilepsy (ILAE) Task Force on classification and terminology
8 zespołów:
Early myoclonic encephalopathy (EME) Wczesna encefalopatia miokloniczna
Ohtahara syndrome (OS) Zespół Ohtahara
West syndrome (WS) Zespół Westa
Dravet syndrome (DS) Zespół Dravet
Myoclonic status in nonprogressive encephalopathiesStan padaczkowy napadów mioklonicznych w encefalopatiach niepostępujących
Lennox-Gastaut syndrome (LGS)Zespół Lennoxa-Gastaut
Landau-Kleffner syndrome (LKS) Zespół Landau-Kleffnera
Epilepsy with continuous spike waves during sleep (ESES)Padaczka z ciągłymi wyładowaniami zespołów iglica-fala we śnie
+Migrating Partial Seizures in Infancy
Padaczka z migrującymi napadami ogniskowymi u niemowląt.Severe Epilepsy with Multiple Independent Spike Foci
Padaczka o cięzkim przebiegu z licznymi niezależnymi ogniskami iglic.
EIEE1 ARX aristaless related homeobox protein
(transcription factor)
Ohtahara Syndrome, West Syndrome (Infantile Spasm)
EIEE2 CDKL5 cyclin-dependent kinase-like 5
(protein kinase)
Rett Syndrome/atypical Rett Syndrome
EIEE3 SLC25A22 solute carrier membrane transport protein 25
(mitochondrial glutamate transporter)
Migrating Partial Seizures in Iinfancy
EIEE4 STXBP1 syntaxin binding protein 1
(presynaptic vesicle fusion)
EIEE5 SPTAN1 nonerythrocytic alpha-spectrin-1
(filamentous cytoskeletal proteins)
EIEE6 SCN1A alpha subunit voltage-sensitive sodium channel
Nav1.1
Dravet syndrome
EIEE7 KCNQ2 voltage-gated potassium channel
Kv7.2
EIEE8 ARHGEF9 brain-specific guanine nucleotide exchange factor
(Rho-like GTPases family)
EIEE9 PCDH19 protocadherin-19
(calcium-dependent cell-cell adhesion molecule)
Epilepsy and Mental Retardation Restricted to Females
EIEE10 PNKP polynucleotide kinase 3-prime phosphatase
(DNA repair)
Microcephaly, Seizures, and Developmental Delay
EIEE11 SCN2A alpha subunit voltage-sensitive sodium channel
Nav1.2
EIEE12 PLCB1 Phospholipase C-beta
(intracellular transduction of extracellular signals)
EIEE13 SCN8A alpha subunit voltage-sensitive sodium channel
Nav1.6
EIEE14 KCNT1 sodium-activated potassium channel
EIEE15 ST3GAL3 beta-galactoside-alpha-2,3-sialyltransferase-III
(cellular recognition and communication processes)
EIEE16 TBC1D24 GTPase-activating protein
(proper transport of intracellular vesicles)
EIEE17 GNAO1 Subunit of G protein
(signal-transducition)
EIEE18 SZT2 ?
(increasing SOD activity ?)
EIEE19 GABRA1 GABA-A receptor subunit
(ligand-gated chloride channel)
EIEE20 PIGA proteins required for the GPI anchor biosynthesis
(attachement of proteins to cell surface)
EIEE21 NECAP1 protein involved in clathrin-mediated endocytosis in
synapses
EIEE22 SLC35A2 solute carrier membrane transport protein 35
(nucleotide-sugar transporter)
EIEE23 DOCK7 guanine nucleotide exchange factor
(role in neurogenesis)
EIEE24 HCN1 hyperpolarization-activated cation channel
EIEE25 SLC13A5 solute carrier membrane transport protein 3
EIEE26 KCNB1 potassium voltage-gated channel
EIEE27 GRIN2B glutamate-activated ion channel permeable to Na+, K+, and
Ca(2+) (excitatory synapses protein)
EIEE28 WWOX WW domain containing oxidoreductase
ZespółWczesna
encefalopatia mioklonicznaPIGA, SETBP1, SIK1, SLC25A22
ZespółSpektrum padaczki
z afazjąGRIN2A
ZespółZespół Lennoxa-Gastaut
ALG1,DNM1,FLNA, GABRB3,GLI3
HNRNPU,SCN1A,SCN2A,
SCN8A, STXBP1
ZespółPadaczka z napadami
miokloniczno-atonicznymiSLC2A1, SLC6A1
GABRA1,GBRG2,SCN1A,SCN2A,
Zespół
Padaczka z napadami zgięciowymi
ALG13, DNM1, FOXG1 duplications, GABRA1,
GABRB3, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, IQSEC2, KCNT1,
MAGI2, MEF2C, NEDDL4, NDP, NRXN1, PIGA, PLCB1,
PTEN, SCA2,SCN1A, SCN2A, SCN8A, SETBP1, SIK1,
SLC25A22, SLC35A2, SPTAN1, ST3GAL3,
STXBP1, TBC1D24, TCF4
Zespół Ohtahara
KCNQ2
KCNT1, PIGQ
CDKL5
SCN2A
STXBP1,GNAO1
ARX, DOCK7,
SLC25A22,
SLC35A2,
WWOX
Encefalopatie
padaczkowe o wczesnym
początkuKCNQ2
AARS, CACNA2D2,
NECAP1, PIGA,
QARS, SCN8A
Padaczka z migrującymi
napadami ogniskowymi u niemowlątKCNT1, SCN2A, SCN1A
PLCB1, QARS, SCN8A, SLC25A22, TBC1D24,
SLC12A5
Inne zespoły – głównie padaczki miokloniczne
wiek zach. <1 r. EEF1,MEF2C, SCN1A, SLC2A1, SPTAN1, SYNGAP1, TBC1D24
wiek zach. >1 r. CHD2, MEF2C, SYNGAP1, UBE3A
Inne zespoły – głównie padaczki wieloogniskowe
wiek zach. < 6 m. ARHGEF9, DEPDC5, SCN1A, TBC1D24, PNKP1, SLC2A1
wiek zach. 6 – 12 m. ARHGEF9, DEPDC5, FOXG1 mut., MBD5, PIGO, SLC13A5
wiek zach. > 1 r. ARHGEF9, DEPDC5, MBD5, PCDH19, POLG, TNK2, ZEB2
0 miesięcy 3 miesiące 6 miesięcy 1 rok 2 lata 4 lata
Zespól DravetSCN1A
(GABRA1, GABRG2, HCN1, KCNA2
SCN1B, STXBP1, PCDH19)
Dane epidemiologiczne wskazują na częstość występowania 1/40 000 dzieci z padaczką~ 80% przypadków związanych z heterozygotycznymi mutacjami w genie SCN1A (>90% de novo)
SCN1A – gen kodujący podjednostką a napięciowo zależnego kanału sodowego (Nav1.1), ulegającego ekspresji głównie w GABA-ergicznych interneuronach w mózgu
Zespół Dravet (Dravet Dyndrome)
~ 80% przypadków związanych z heterozygotycznymi mutacjami w genie SCN1A (>90% de novo)
~ 20%(16% EMRF; mutacje w genie PCDH19)
~ 4% ?
Dravet-Trios (SCN1A -/-) - 31 (WES; AD de novo, AR)
2x CHD2 HCN1 KCNA2
11 x -
11 x SCN1A PCDH19 GABRA1 SCN8A SCN1B (homozyg)
(ion channel)
Dravet Syndrome
SCN1ASCN2A, SCN9A
SCN1BGABRG2
EMRF
PCDH19
EIEE 4
STXBP1
EIEE 13
SCN8A
EIEE 19
GABRA1CHD2
EIEE 24
HCN1 CHD2 EEKCNA2
Encefalopatie padaczkowe o fenotypie zespołu Dravet
SCN1A sodium channel, voltage-gated, type I, alpha subunit (Nav1.1)
SCN2A sodium channel, voltage-gated, type I, alpha subunit (Nav1.2)
SCN8A sodium channel, voltage-gated, type I, alpha subunit (Nav1.6)
SCN1B sodium channel, voltage-gated, type I, beta subunit
GABRA1 gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, alpha 1 (Cl- channel)
GABRG2 gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, gamma 2 (Cl- channel)
KCNA2 potassium voltage-gated channel (Kv1.2)
CHD2 chromodomain helicase DNA binding protein 2
HCN1 hyperpolarization-activated cation channel
STXBP1 syntaxin binding protein 1, regulation of synaptic vesicle docking and fusion
PCDH19 protocadherin 19, calcium-dependent cell-adhesion protein
„Geny zespołu Dravet”
Podejrzenie konkretnego zespołu padaczkowego
Analiza konkretnego genu:Zespół Dravet - SCN1AZespół Westa - ARXZespół Retta - MECP2
Niespecyficzny „zespół padaczkowy-plus” *
Szereg możliwychGenów sprawczych
Analiza niezrównoważeń genomowych(zmiany liczby kopii – CNV)
NGS – sekwencjonowanie celowane(badanie panelowe)
Brak diagnozy molekularnej
Interesujący fenotypInteresująca rodzina
NGS – sekwencjonowanie genomowe
Diadnostyka zespołów padaczkowych
Analiza „triosów”
(mutacje AD de novo)
✔
✔
✔
✔
NGS – sekwencjonowanie eksomowe
* Padaczka jako objaw towarzyszący malformacjom kory mózgowej niepełnosprawności intelektualnej, zaburzeniom ze spektrum autyzmu, wadom wrodzonym
Etapy rozwoju genetyki padaczek
Era genetyki Era genomiki Era medycyny
spersonalizowanej
- identyfikacja
pierwszych genów
- niewielka ilość danych
genetyczne dotyczące
padaczek
- rzadkie warianty jako
patogenne
- charakterystyka
podłoża molekularnego
padaczek
- identyfikacja
„genów padaczkowych”
Główne cele
- identyfikacja dużej
liczby genów i mutacji
- „big data”
- kryteria oceny
patogenności
identyfikowanych
wariantów
- wyodrębnienie
prawdziwych mutacji
patogennych z
„genomic noise”
- opracowanie terapii
w oparciu o dane
genetyczne
- powszechny dostęp
do badań
genetycznych
- uwiarygodnienie danych
genetycznych do
podejmowania decyzji
terapeutycznych
Główne cele Główne cele
Narzędzie badawcze
Narzędzie diagnostyczne
Sekwencjonowanie całogenomowe Sekwencjonowanie eksomowe Sekwencjonowanie panelowe
Whole Genome Sequencing – WGS Whole Exome Sequencing -WES Target Sequencing
Eksony EksonySEKWENCJONOWANIE EKSOMOWE(WES)
GENYW
PANELU
Terapia Wpływ wyników badań genetycznych na terapię pacjentów ?
1. Zespół Dravet i GEFS+ - mutacje w genie SCN1Aunikanie leków będących blokerami kanałów sodowychzastosowanie styripentolu u pacjentów z zespołem Dravet
2. Zespoły z grupy Dravet-like –SCN8Amożliwość stosowania leków będących blokerami kanałów sodowych
3. Łagodne rodzinne drgawki gorączkowe (BFNS)- KCNQ2 stosowanie retigabiny – efekt aktywujący dla kanału potasowego
4. Zespół niedoboru transportera glukozy GLUT-1włączanie diety ketogennej
5. Padaczka pirydoksyno-zależna- ALGH7A1suplementacja dużymi dawkami witaminy B6
6. Padaczka związana z niedoborem fosforan pirydoksalu – PNPOpodawanie fosforanu pirydoksalu
Choroby neurodegeracyjne o późnym wieku zachorowania
Choroby neurodegeneracyjne
Grupa chorób zarówno dziedzicznych jak i nabytych o postępującym charakterze, których podłoże stanowi utrata komórek nerwowych, czego efektem jest zanik struktur w ośrodkowym lub obwodowym układzie nerwowym
na poziomie „fenotypowym” postępująca dysfunkcją układu nerwowego, prowadząca do utraty samodzielności - inwalidztwa pacjenta.
Choroby dotyczące substancji szarej charakteryzujące się postępująca utratą neuronów, czemu towarzyszą wtórne zmiany w obszarach substancji białej.
Wzór utraty neuronów jest selektywny ograniczony do konkretnej grupy lub grup neuronów.Utracie neuronów towarzyszy glioza – zazwyczaj w określonych rejonach mózgu, z czym korelują objawy chorobowe.
Wspólna cecha tych chorób jest obecność agregatów białkowych opornych na degradację przez system znakowanie ubikwityną i degradację w proteasomie.Obserwuje się występowanie zarówno specyficznych dla danej jednostki jak i niespecyficznych inkluzji białkowych.
Choroby neurogenetyczne(grupy wiekowe)
Neurologia dzieci i młodzieży:
- Zaburzenia neurorozwojowe- Postępujące dziecięce choroby neurodegeneracyjne- Choroby neurometaboliczne- Choroby nerwowomięśniowe- Częste choroby neurologiczne wieku dziecięcego o podłożu poligenowym
Neurologia dorosłych:
- Postępujące choroby neurodegeneracyjne wieku późnego- Postępujące choroby nerwowomięśniowe- Częste choroby neurologiczne o podłożu poligenowym
At present, about 33.9 million people worldwide have Alzheimer's disease (AD), and prevalence is expected to triple over the next 40 years.
(dane 2011)
jedna na osiem osób powyżej 65 roku życia (13%) prawie połowa osób powyżej 85 roku życia (43%)
0.5 – 1 % osób pomiedzy 65 i 69 rokiem życia1 – 3% osób w wieku 80 lat i powyżej
Choroba Alzheimera
Choroba Parkinsona
Najwcześniejsze stadia
- brak objawów, które możemy ocenić testami klinicznymi
uczenie się i pamięć
„myślenie” – planowanie
Pośrednie stadia choroby
- zazwyczaj moment gdy choroba jest rozpoznawana
(zaburzenia pamięci, trudności z czynnościami życia
codziennego, trudności z określeniem potrzeb)
zaburzenia mowy i jej rozumienia
zaburzenia orientacji przestrzennej
Zaawansowane stadium choroby:
uogólnione uszkodzenie neuronów korowych
utrata umiejętności samoobsługi
utrata zdolności komunikacji
utrata zdolności rozpoznawania osób
FTD – Frontotemporal Dementia
Otępienie Czołowo-SkronioweChoroba Alzheimera
obszary związane z mową i językiem a także osobowością i funkcjami socjalnymi
DEMENCJA - zespół objawów zwykle o charakterze przewlekłym i postępującym będącychwynikiem zmian zwyrodnieniowych w mózgu prowadzącym do upośledzenia wyższychfunkcji korowych pamięci, myślenia, rozumienia oraz do zaburzeń zachowania izmiany osobowości. Świadomość pozostaje niezaburzona.
Otępienie nie jest normalnym procesem starzenia się organizmu!
PŁAT SKRONIOWY
PŁAT CZOŁOWY
obszary związane z mową
i językiem a także
osobowością i funkcjami
socjalnymi
otępienie czołowo-skroniowe (ang. frontotemporal dementia - fvFTD) z dominującymi zaburzeniami zachowania, nazywane również wariantem czołowym
otępienie semantyczne (ang. semantic dementia - SD) z dominującymi zaburzeniami językowymi, zwane również wariantem skroniowym (tvFTD)
postępującą afazję bez płynności mowy (ang. Progressive non-fluent aphasia - PA)
choroba Huntingtona
choroba Parkinsona
proces degeneracji komórek nerwowych jest wybiórczy
utrata neuronów GABA-ergicznych (hamujących)
utrata neuronów dopaminergicznych(pobudzających)
skorupa
gałka blada
jądro ogoniaste
Istota czarna
OTĘPIENIE CZOŁOWO-SKRONIOWE
(FTDP)
płat czołowy i skroniowy/ zaniki korowe
(depozyty białka tau; ciała Picka)
OTĘPIENIE Z CIAŁAMI LEWY’EGO
(LBD)
płat czołowy i skroniowy/ zaniki korowe
(ciała Lewy’ego – białko a-synukleiny)
CHOROBA HUNTINGTONA
(HD)
jądra podkorowe/degeneracja neuronów
(inkluzje białkowe - huntingtina)
STWARDNIENIE ZANIKOWE BOCZNE
(ALS)
kora ruchowa,pień mózgu,rdzeń kręgowy/
zanik neuronów ruchowych i mięśni
(inkluzje białkowe – ciała Bunina, ciała podobne do ciał Lewy’ego)
CHOROBA PARKINSONA
(PD)
śródmózgowie/zwyrodnienie istoty czarnej
(ciała Lewy’ego – białko a-synukleiny)
CHOROBA ALZHEIMERA
(AD)
płat skroniowy i ciemieniowy/
zaniki korowe
(blaszki starcze- b amyloid)
CHOROBY PRIONOWE
zmiany korowe rozproszone
(gąbczastość, depozyty białka PrP)
RDZENIOWO-OPUSZKOWY ZANIK MIĘŚNI
(SBMA)
śródmózgowie/zwyrodnienie istoty czarnej
(opuszka – inkluzje białkowe, poliQ)
„Dwoistość natury”chorób neurodegeneracyjnych
-rzadkie formy rodzinne(rare disorders)
-częste postaci „nierodzinne” – sporadyczne; idiopatyczne(common disorders)
formy o prostym dziedziczeniu mendlowskim
formy, których wystąpienie zależne jest
wpływu od czynników genetycznych
„warianty genetyczne” zwiększające ryzyko
zachorowania a samodzielnie niewystarczające
do wystąpienia choroby
1% chorych wiek zachorowania < 60 r.ż.
Zazwyczaj formy rodzinne– geny APP, PSEN1, PSEN2
Choroba Alzheimera
wiek zachorowania < 50 (45) r.ż.zazwyczaj formy rodzinne AR
– geny PARK2, DJ1, PINK1
wiek zachorowania > 50 r.ż.zazwyczaj formy rodzinne AD
– geny SNCA, LRRK2
10%
Choroba Parkinsona
MAPT, PGRN – oba zlokalizowane w locus 17q21
MAPT – białko tau, związane z mikrotubulami, bierze udział w budowie i stabilizacji cytoszkieletu
PGRN - białko granulina, czynnik wzrostowy zaangażowany w różnicowanie komórek, reakcję zapalną, naprawę tkanek i rozwój mózgu
OTĘPIENIE CZOŁOWO-SKRONIOWE
10% postaci dziedziczne; AD
Choroby neurodegeneracyjne:
Choroby degeneracyjne kory mózgowej:- choroba Alzheimera - otępienie czołowo-skroniowe - postępujące porażenie nadjądrowe - zwyrodnienie korowo-podstawne - otępienie naczyniopochodne
Choroby degeneracyjne jąder podstawy i pnia mózgu:- Choroba Parkinsona- Otępienie z ciałami Lewy’ego- Choroba Huntingtona
Degeneracja rdzeniowo-móżdżkowa:- Ataksje rdzeniowo-mózdżkowe- Ataksja Friedreicha- Ataksja telangiektazaja
Choroby degeneracyjne neuronów ruchowych:- Stwardnienie zanikowe boczne- Rdzeniowo-opuszkowy zanik mięśni- Rdzeniowy zanik mięśni
- zaniki mięśniowe pochodzenie rdzeniowego (Motor Neuron Diseases)
choroby związane z uszkodzeniem neuronów ruchowych kontrolujących świadome ruchy mięśni2 grupy neuronów – UMN wychodzące z kory mózgowej (wyższe)
(przekazują sygnały do LMN)LMN wychodzące z pnia mózgu i rdzenia kręgowego
(bezpośrednio unerwiają mięśnie szkieletowe)
w wyniku procesu chorobowego dochodzi do zaburzenia transmisji sygnału do mięśniobjawy choroby zależą od tego, która grupa neuronów zostanie uszkodzona
UMN – osłabienie mięśni, spastyczność, wzmożenie odruchów, paraliż rzekomoopuszkowy
LMN – osłabienie mięśni, zanik mięśni, skurcze, osłabienie odruchów, fascykulacje
Stwardnienie zanikowe boczne (Amyotrophic lateral sclerosis – ALS)
uszkodzenie neuronów ruchowychpostepujące osłabienie, atrofia i spastyczność mięśni
Lou Gehrig
Choroba, wobec której neurolog jest całkowicie bezradny. Wyrok śmierci. Choroba nie uszkodzi zmysłów – słuch, smak, czucie, węch i wzrok pozostają nienaruszone, podobnie jak jasnośćmyśli. Cóż z tego – jasny umysł z czasem zostanie zamknięty w całkowicie bezużytecznym ciele? Ramiona i nogi będąsztywnieć, mięśnie zanikać i ulegać porażeniom. …………, potem pojawią się problemy z utrzymaniem głowy, przełykaniem – w końcu, gdy zaatakowana zostanie przepona – z oddychaniem. Paraliż mięśni oddechowychbędzie zapewne przyczyną śmierci.
Lou Gehrig
Choroba, wobec której neurolog jest całkowicie bezradny. Wyrok śmierci. Choroba nie uszkodzi zmysłów – słuch, smak, czucie, węch i wzrok pozostają nienaruszone, podobnie jak jasnośćmyśli. Cóż z tego – jasny umysł z czasem zostanie zamknięty w całkowicie bezużytecznym ciele? Ramiona i nogi będąsztywnieć, mięśnie zanikać i ulegać porażeniom. …………, potem pojawią się problemy z utrzymaniem głowy, przełykaniem – w końcu, gdy zaatakowana zostanie przepona – z oddychaniem. Paraliż mięśni oddechowychbędzie zapewne przyczyną śmierci.
ALS – 20% FALS mutacje w genie SOD1 (Cu/Zn dysmutaza nadlenkowa)
Stwardnienie zanikowe boczne
(Amyotrophic lateral sclerosis – ALS)
FTD (degeneracja neuronów płata czołowego i skroniowego)
ALS (degeneracja neuronów ruchowych)
dla obu jednostek rzadkie rodzinne formy monogenowe
FTD – chromosom 17, gen MAPT (białko tau)
ALS – 20% FALS mutacje w genie SOD1 (Cu/Zn dysmutaza nadlenkowa)
“FTD / ALS Mix” - 20% ALS z otępieniem typu FTD
rodzinne postaci ALS, “czyste” lub “mix obu”
sprzężone z chromosom 9
mutacja w genie C9ORF72 (białko C90rf72 o nieznanej funkcji)
Mutacja – ekspansja sekwencji sześcionukleotydowej w 5’ regionie niekodującym
genu,
ALS, ALS-FTD, FTD
10% FTD ma charakter dziedziczny
MAPT, PGRN – oba zlokalizowane w locus 17q21
MAPT – białko tau, związane z mikrotubulami,
bierze udział w budowie i stabilizacji cytoszkieletu
PGRN - białko granulina, czynnik wzrostowy zaangażowany w różnicowanie komórek,
reakcję zapalną, naprawę tkanek i rozwój mózgu
C9ORF72 - białko C90rf72 o nieznanej funkcji (40%famALS, 10% sporadic ALS)
C9ORF72 - MAPT – PRGN
ALS-FTDALS ALS – rzadko
FTD - częściej
FTD-U - mutacje w genie TAR DNA Binding Protein, białko TDP-43ale także 6% rodzinnych przypadków ALS
Degeneracja rdzeniowo-móżdżkowa:- Ataksje rdzeniowo-mózdżkowe
Choroby degeneracyjne jąder podstawy i pnia mózgu:- Choroba Huntingtona
Poliglutaminopatienależą do grupy chorób powodowanych mutacjami dynamicznymi podłoże stanowi ekspansja trójnukleotydów CAG w otwartej ramce odczytu genu
mutacja nie prowadzi do zaburzenia ekspresji genów lecz do syntezy kodowanych przez nie białek o zmienionej strukturze, aktywności i oddziaływaniach z innymi białkami komórkowymi zaburzenia prawidłowej funkcji białek wynikają z obecności w pierwszorzędowej strukturze nietypowej (powiększonej) domeny poliglutaminowej.
Choroby degeneracyjne neuronów ruchowych:- Rdzeniowo-opuszkowy zanik mięśni
15 (CAG)n - cytoplazma 128 (CAG)n – inkluzje jądrowe
HD (transfekowana linia komórkowa)
inkluzje tworzone są przez fragmenty białka obejmujący domenę poliQ
prawidłowy produkt białkowy – poli Q w zakresie niepatogennym
nieprawidłowy produkt białkowy – poli Q w zakresie patogennym
zmiana funkcji białka(gain of funtion)
zmiana oddziaływań z innymi białkami
w tym z prawidłowym produktem(loss of function)
zaburzenia homeostazy białek w komórce
dysfunkcja i degeneracja neuronów
zaburzenia niespecyficznezaburzenia specyficzne
(specyficzna dla każdej jednostki chorobowej)
SCA DRPLA HD
SCA6 – móżdżekSCA1, SCA3 - móżdżek + zwoje podstawneSCA2 – móżdżek + pień mózguSCA7 – móżdżek + siatkówka
SCA17 – zwoje podstawy + móżdżek
DRPLA
HD – zwoje podstawy (prążkowie) + kora mózgowa
SBMA
neurony ruchowe
Choroba Huntingtona
(Chorea - Plasawica Huntingtona)
- choroba dziedziczna- najczęstsza choroba genetyczna ośrodkowego układu nerwowego (dziedziczenie AD)- dotyczy wszystkich populacji rasy kaukaskiej –częstość występowania określa się na 1 / 10 000 osób-choroba neurodegeneracyjna o późnym początku (wiek zachorowania większości pacjentów to 4 –5 dekada życia)
HD w chwili obecnej jest choroba nieuleczalną (tylko leczenie objawowe)
W przypadku każdej postaci choroba prowadzi do inwalidyzacjichorego a następnie do jego śmierci (15 – 20 lat od momentu wystąpienia objawów w przypadku formy wczesnej 10 lat)
choroba Huntingtona
choroba Parkinsona
utrata neuronów GABA-ergicznych(hamujących)
utrata neuronów dopaminergicznych(pobudzających)
skorupa
gałka blada
jądro ogoniaste
Istota czarna
gen HD(HTT; IT-15)
4p16.3
Zakres patogenny
Zakres niepatogenny
(CAG)n
9
>200
ekson 1
36
40
27
≥ 40 CAG allele o pełnej penetracji(40 – 55 forma wiekuśredniego/późnego
>55 forma dziecięca/młodzieńcza)
36 - 39 CAG allele o niepełnej penetracji
27 - 35 CAG allele pośrednie
≤ 26 CAG allele prawidłowe
choroba neurodegeneracyjna, postępująca o późnym początku
(wiek zachorowania większości pacjentów to 4 –5 dekada życia)
ale.....
objawy mogą wystąpić w każdym wieku
1. Postać dziecięca/młodzieńcza – w.z. < 20 r.ż.
(10% chorych w tym 2% w.z. <10 r.ż.)
2. Postać wieku średniego (klasyczna forma HD)
( 80% chorych)
3. Postać wieku późnego – w.z. > 60 r.ż.
(10% chorych)
ANTYCYPACJA GENETYCZNA
zjawisko obserwowane w dziedziczeniu niektórych chorób genetycznie uwarunkowanych,charakteryzujące się wcześniejszym występowaniem objawów choroby oraz cięższym (ostrzejszym)jej przebiegiem w kolejnych pokoleniach.W przypadku HD prowadzi do wystąpienia dziecięcej/młodzieńczej postaci choroby.Zazwyczaj w dziedziczeniu odojcowskim (wyższa niestabilność [CAG]n w spermatogenezie)
Antycypacja w dziedziczeniu odojcowskim
Antycypacja w dziedziczeniu odmatczynym
Badania molekularne wykonywane w rodzinach z HD
Badanie diagnostyczne wykonywane u osób z klinicznym rozpoznaniem/podejrzeniem
HD(potwierdzenie lub wykluczenie diagnozy klinicznej)
Badanie przedobjawowewykonywane tylko u osób pełnoletnich pochodzących z rodzin obciążonych HD
Badania prenatalne analiza DNA płodu, jeżeli u jednego z rodziców stwierdzonoobecność allelu chorobotwórczego
Badanie preimplantacyjne
Badania genetyczne
„Większość osób zgadza się, że testy genetyczne
mają sens dla chorób, którym możemy zapobiec lub
które możemy leczyć.
Ale w przypadku choroby, której w żaden sposób nie
możesz zapobiec, czy chciałbyś wiedzieć, że jesteś
nią dotknięty?”
„Aby zrozumieć i zaakceptować wybory moralne pacjenta, lekarz musi
zdać sobie sprawę, że historia każdej choroby ma wiele potencjalnych
interpretacji, ale pacjent jest głównym autorem swojej opowieści.,”
Jones AH (1999) Narrative in medical ethics. BMJ; 318: 253-256
Czy badanie przedobjawowe ma sens i czy powinno być przeprowadzane ?
Choroby neurodegeneracyjne:
Choroby degeneracyjne kory mózgowej:- choroba Alzheimera - otępienie czołowo-skroniowe - postępujące porażenie nadjądrowe - zwyrodnienie korowo-podstawne - otępienie naczyniopochodne
Choroby degeneracyjne jąder podstawy i pnia mózgu:- Choroba Parkinsona- Otępienie z ciałami Lewy’ego- Choroba Huntingtona
Degeneracja rdzeniowo-móżdżkowa:- Ataksje rdzeniowo-mózdżkowe- Ataksja Friedreicha- Ataksja telangiektazaja
Choroby degeneracyjne neuronów ruchowych:- Stwardnienie zanikowe boczne- Rdzeniowo-opuszkowy zanik mięśni- Rdzeniowy zanik mięśni
Sposób dziedziczenia
„ ............ Jedno lub więcej z potomstwa, niemal niezmiennie cierpi na chorobę,
o ile dożyje starości. Lecz jeżeli zdarzy się, że dzieci te przejdą przez życie
zdrowe, zagrożenie znika i wnuki oraz prawnuki pląsaczy mogą odetchnąć
z ulgą – są wolni od choroby.”
gen HD(HTT; IT-15)
4p16.3
Zakres patogenny
Zakres niepatogenny
(CAG)n
9
>200
ekson 1
36
40
27
≥ 40 CAG allele o pełnej penetracji
(40 – 55 forma wieku średniego/późnego
>55 forma dziecięca/młodzieńcza)
36 - 39 CAG allele o niepełnej penetracji 27 - 35 CAG allele pośrednie≤ 26 CAG allele prawidłowe
Problemy etyczne diagnostyki chorób genetycznych
30.01.17
Szkoła Biologii Molekularnej
Klasyfikacja w oparciu o różnice w zakresowym ujęciu:
Ujęcie wąskie – synonim etyki środowiska
Ujęcie klasyczne – bioetyka = etyka lekarska + etyka badań naukowych + etyka środowiskowa[Van Rensselaer Potter - zadaniem bioetyki jest zapewnienie gatunkowi ludzkiemu kulturowego i biologicznego przetrwania]
Bioetyka – „etyka życia”
Ujęcie standardowe
bioetyka = etyka profesji i zawodów związanych z systemami opieki zdrowotnej w tym z etyką badań naukowych w biomedycynie
bioetyka regulatywna – tworzenie regulacji o charakterze etycznych dyrektyw normujących działania medyczne i biomedyczne
[Andre Hellegers – moralne problemy biomedycyny, czyli medycyny i nauk biologicznych z nią związanych]
Kim są bioetycy ?
Są to lekarze, filozofowie, socjologowie, psychologowie i inni specjaliści, którzy wspólnie pracują na rzecz sprawiedliwego systemu ochrony zdrowia i należytego traktowania pacjentów.
Postęp w medycynie ma charakter ambiwalentny:
chociaż pozwala rozwiązać niektóre problemy, to zarazem tworzy problemy nowe, z którymi nie potrafimy sobie poradzić.
Badania genetyczne na materiale ludzkim:
- Badania diagnostyczne
- Badania naukowe
Genetyka medyczna
Diagnostyka a badania naukowe..
• Badania naukowe – poszukiwanie nowego gen
powiązanego z daną chorobą w grupie pacjentów o podobnym fenotypie
• Badanie diagnostyczne – analiza w celu identyfikacji
defektu genetycznego stanowiącego podłoże fenotypu
Problemy które wymagają regulacji w odniesieniu do badań genetycznych
Bezpieczeństwo pacjenta jeżeli chodzi o jakość wykonywanych testów
Bezpieczeństwo pacjenta jeżeli chodzi o zachowanie jego autonomii (zgoda uświadomiona „deklaracja świadomej zgody”)
Prawo do uzyskania informacji
Dostęp do poradnictwa genetycznego
Dostęp do wyników badania genetycznego ( pacjent – prawo do wiedzy i niewiedzy
rodzina, osoby trzecie - pracodawca, ubezpieczyciel)
Badania prenatalne i przesiewowe
Wykorzystanie i zabezpieczenie materiału (materiał od osób zmarłych)
Polskie akty normatywne odnoszące się do różnych aspektów diagnostyki
Ustawa o zawodach lekarza i lekarza dentystyKodeks etyki lekarskiejUstawa o diagnostyce laboratoryjnejUstawa, prawo farmaceutyczneUstawa o pobieraniu tkanek i przeszczepianiu komórek i narządówUstawa o publicznej służbie krwi
Ustawa o prawach pacjenta i Rzeczniku praw pacjentaUstawa o ochronie zdrowia psychicznego
Osoba niezdolna do wyrażenia zgody
Problem wykonywania badań genetycznych (niediagnostycznych) u osób małoletnich
The International Declaration, as finalized by the Meeting of Governmental Experts in June and by the Working Group set up by
Commission III at the 32nd General Conference, was adopted unanimously and by acclamation by the General Conference on 16 October
2003
International Declaration on Human Genetic Data
(d) In diagnosis and health care, genetic screening and testing of minors and adults not able to consent
will normally only be ethically acceptable when they have important implications for the health of the
person and have regard to his or her best interest.
Article 8 – Consent
W diagnostyce i w opiece zdrowotnej, przesiewowe badanie genetyczne oraz testyosób niepełnoletnich i dorosłych, które nie są w stanie wyrazić zgody, będą w
zasadzie tylko wtedy do zaakceptowania pod względem etycznym, gdy będą miałypoważne znaczenie dla stanu zdrowia danej osoby i gdy będzie brany pod uwagę jej
nadrzędny interes.
Celem testu genetycznego jest:
„zdiagnozowanie genetycznej przyczyny choroby albo wykazanie, czy dana osoba ma jedną lub więcej zmian genetycznych mogących spowodować rozwój choroby, bądź ją wywołać w razie przekazania potomstwu.Celem testu jest też określenie zmian genetycznych, gdy mają one znaczenie dla postępowania leczniczego.”
Test genetyczny obejmuje: badania postnatalne (diagnostyczne, prognostyczne, przesiewowe) badania przedurodzeniowe (prenatalne i preimplantacyjne)
Testy genetyczne stanowią element badania genetycznego obejmującego również badanie kliniczne jak i analizę rodowodową.
Bal J. Testy genetyczne. w: Biologia molekularna w medycynie. Elementy genetyki klinicznejstr.171-173 red. Bal J, PWN 2011
Europejska Konwencja Bioetyczna, Konwencja rady Europy Oviedo, 04.1997, obowiązuje od 1999
Protokół Dodatkowy do Konwencji o Prawach Człowieka i Biomedycynie testach genetycznych dla celów zdrowotnych(Komitet Ministrów Rady Europy z dn. 07.05.2008)
Rozdział III - Oferowane świadczenia genetycznego
Artykuł 5 – Jakość oferowanych świadczeń genetycznych……………
Artykuł 6 – Przydatność klinicznaPrzydatność kliniczna testów genetycznych jest podstawowym kryterium podjęcia decyzji o zaproponowaniu testu osobie lub grupie osób.
Artykuł 71.Testy genetyczne dla celów zdrowotnych mogą być przeprowadzane
wyłącznie w ramach zindywiualzowanego podejścia medycznego..
#10Diagnosta laboratoryjny wykonujący badania laboratoryjne, które służą do identyfikacji nosiciela genu odpowiedzialnego za chorobę, oraz badania laboratoryjne, które wykrywają genetyczne predyspozycje lub podatność na zachorowanie, może je przeprowadzać wyłącznie dla celów zdrowotnych albo w ramach badań naukowych związanych z celami zdrowotnymi.
In genetics, the „true patient” may by a family with shared genetic heritage
WHO; 2003
The fact that genetic testing has consequences not only for individual, but also
for relatives, including offsprings
European Commission 2004
Kto jest pacjentem w kontekście chorób genetycznie uwarunkowanych ?
Podmiotem opieki medycznej w przypadku chorób genetycznie uwarunkowanychwinien być nie tylko probant ale cała jego rodzina
Wyniki badań genetycznych dotyczą nie tylko pojedynczego
pacjenta ale także maja wpływ na innych członków rodziny
- krewni (nosicielstwo, możliwość wystąpienia lub przekazania choroby)
- niespokrewnieni członkowie rodziny – potencjalni opiekunowie
Article 8 – Consent
(a) Prior, free, informed and express consent, without inducement by financial or other personal gain, should be obtained for the collection of human genetic data, human
proteomic data or biological samples, whether through invasive or non-invasive procedures, and for their subsequent processing, use and storage, whether carried out by public
or private institutions. Limitations on this principle of consent should only be prescribed for compelling reasons by domestic law consistent with the international law of human
rights.
(b) When, in accordance with domestic law, a person is incapable of giving informed consent, authorization should be obtained from the legal representative, in accordance with
domestic law. The legal representative should have regard to the best interest of the person concerned.
(c) An adult not able to consent should as far as possible take part in the authorization procedure. The opinion of a minor should be taken into consideration as an increasingly
determining factor in proportion to age and degree of maturity.
(d) In diagnosis and health care, genetic screening and testing of minors and adults not able to consent will normally only be ethically acceptable when they have important
implications for the health of the person and have regard to his or her best interest.
Article 9 – Withdrawal of consent
(a) When human genetic data, human proteomic data or biological samples are collected for medical and scientific research purposes, consent may be withdrawn by the person
concerned unless such data are irretrievably unlinked to an identifiable person. In accordance with the provisions of Article 6(d), withdrawal of consent should entail neither a
disadvantage nor a penalty for the person concerned.
(b) When a person withdraws consent, the person’s genetic data, proteomic data and biological samples should no longer be used unless they are irretrievably unlinked to the
person concerned.
(c) If not irretrievably unlinked, the data and biological samples should be dealt with in accordance with the wishes of the person. If the person’s wishes cannot be determined or
are not feasible or are unsafe, the data and biological samples should either be irretrievably unlinked or destroyed.
Article 10 – The right to decide whether or not to be informed about research results
When human genetic data, human proteomic data or biological samples are collected for medical and scientific research purposes, the information provided at the time of consent
should indicate that the person concerned has the right to decide whether or not to be informed of the results. This does not apply to research on data irretrievably unlinked to
identifiable persons or to data that do not lead to individual findings concerning the persons who have participated in such a research. Where appropriate, the right not to be
informed should be extended to identified relatives who may be affected by the results.
Article 11 – Genetic counselling
It is ethically imperative that when genetic testing that may have significant implications for a person’s health is being considered, genetic counselling should be made available in
an appropriate manner. Genetic counselling should be non-directive, culturally adapted and consistent with the best interest of the person concerned.
Artykuł 10 – Prawo do decydowania o otrzymywaniu lub nieotrzymywaniu informacji o wynikach badań
Wówczas, gdy ludzkie dane genetyczne, ludzkie dane proteomiczne lub próbki biologiczne są zbierane do celów medycznych lub naukowych, wśród informacji podawanych przy uzyskiwaniu zgody powinna się znaleźć informacja o tym, że dana osoba ma prawo decydowania,
czy chce czy nie chce być informowana o wynikach badań. Nie dotyczy to badań posługujących się danymi nieodwracalnie odciętymi od danych identyfikowalnej osoby albo danymi, które nie prowadzą do uzyskiwania indywidualnych wyników osób, które uczestniczyły w takich badaniach. Prawo do tego, by nie być informowanym powinno przysługiwać również zidentyfikowanym krewnym, których mogą dotyczyć uzyskane wyniki.
Deklaracja świadomej zgody na wykonanie badania/procedury medycznej
"Konwencja o ochronie praw człowieka i godności istoty ludzkiej w dziedzinie zastosowania biologii i
medycyny"
Rozdział II – ZgodaArtykuł 5 Postanowienia ogólne
Nie można przeprowadzić interwencji medycznej bez swobodnej i świadomej zgody osoby jej poddanej.
Przed dokonaniem interwencji osoba zainteresowana otrzyma odpowiednie informacje o celu
i naturze interwencji, jak również jej konsekwencjach i ryzyku.
Osoba zainteresowana może w każdej chwili swobodnie wycofać zgodę.
Protokół Dodatkowy do Konwencji o Prawach Człowieka i Biomedycynie testach genetycznych dla celów
zdrowotnych
Rozdział IV - Informowanie, poradnictwo genetyczne i zgodaArtykuł 9 – Zgoda
1. Test genetyczny można przeprowadzić wyłącznie po wyrażeniu swobodnej i świadomej zgody
przez osobę, na której ma zostać przeprowadzony.
2. Należy udokumentować zgodę na przeprowadzenie testów…
3. Osoba zainteresowana może każdej chwili swobodnie wycofać zgodę
Podmiotem opieki medycznej w przypadku chorób genetycznie uwarunkowanychwinien być nie tylko probant ale cała jego rodzina
Wyniki badań genetycznych dotyczą nie tylko pojedynczego
pacjenta ale także maja wpływ na innych członków rodziny
Model Bio-psycho-społeczny
Leczenie nie dotyczy samej choroby lecz pacjenta, z jego życzeniami i potrzebami. Kontekst społeczny to funkcjonowanie tego pacjenta w najbliższym otoczeniu – rodzinie, czerpanie z niej wsparcia i pomocy jako składowej terapii.
Prawa pacjentów i ich rodzin w kwestii wyników badań genetycznych
1.Głównym priorytet dotyczy pacjenta/badanego
(odp. informacja i poradnictwo, zachowanie prawa do wiedzy i nie
wiedzy, respektowanie jego prywatności
zabezpieczenie pacjenta przed niewłaściwym wykorzystaniem danych)
2.Interesy członków rodziny
dostrzegane ale......
problemy rodziny powinny zostać rozpoznane w procesie poradnictwa
(dopuszcza się przypadki wykonania badan genetycznych dla dobra
rodziny ale.....
wykorzystanie zbankowanego materiału osoby nie mogącej wyrazić zgody na badanie
wykorzystanie zbankowanego materiału osoby nieżyjącej)
Protokół Dodatkowy do Konwencji o Prawach Człowieka i Biomedycynie testach genetycznych dla celów zdrowotnych(Komitet Ministrów Rady Europy z dn. 07.05.2008)
zalecenie włączania w proces poradnictwa genetycznego osób zainteresowanych wykonaniem badania genetycznego
możliwośc przeprowadzenia testów genetycznych w interesie członków rodzinyoraz gwarancji do prawa informacji o wynikach testu genetycznego, jeżeli ma to znaczenie dla zdrowia członków rodziny badanego
(brak regulacji co do prawa i trybu uzyskania tych danych)
PROBLEM KOMUNIKACJI DANYCH GENETYCZNYCH(problemy prawne, problemy etyczne)
LEKARZ – PACJENT (PROBANT, BADANY)
BADANY – CZŁONKOWIE RODZINY( KREWNI; PARTNERZY)
LEKARZ – CZŁONKOWIE RODZINY
zasada autonomii pacjenta
Konflikt interesów pacjent (probant) vs. rodzina/krewni
1. Nie informowanie rodziny o wyniku badania vs. zainteresowanie rodziny
(prywatność, autonomia pacjenta)
2. Informowanie rodziny o wyniku badania vs. prawo do niewiedzy krewnych
(autonomi pacjenta vs. autonomia innych członków rodziny)
3. Nie odebranie wyniku przez pacjenta vs. zainteresowanie rodziny
Rola i miejsce lekarza w obliczu tych konfliktów:
- naciski ze strony rodziny – zachowanie autonomii, prywatności i poufności danych pacjenta
- poczucie moralnego i zawodowego obowiązku pomocy członkom rodziny jako osobom „zagrożonym”
problem na gruncie prawnym i etycznym
Deklaracja świadomej zgody na wykonanie badania/procedury medycznej
typ testu (exom, panel)
co będzie analizowane ( czy tylko geny związane z fenotypem ?)
problem innych fenotypów związanych z mutacjami w konkretnym genie (nie koniecznie
problem medyczny pacjenta)
dane dodatkowe – niespodziewane (liczba i zakres zależy od przyjętej metodyki)
Protokół powinien wyraźnie określać przed otrzymaniem wyników
(1) jakie zmiany typu secondary findings będą poszukiwane i raportowane/udostępnione na prośbę pacjenta
(2) czy zmiany unsolicited/secondary findings będą rutynowo potwierdzane
co będzie raportowane ?
Nowe problemy związane z NGS
The ACMG statement recommends that when WGS or WES is performed for any clinical purpose in children or adults, a specified list of 56 genes associated with 24 inherited conditions be assessed, in addition to the genomic information for which testing was sought. (must be accepted by probant)
American College of Medical Genetics and GenomicsNGS incidental - finding raporting; 2013
ACMG Updates Recommendation on "Opt Out" for Genome Sequencing Return of Results; 04.2014
There appears to be a consensus among ACMG members that patients should have an opportunity to opt out of the analysis of medically actionable genes when undergoing whole exome or genome sequencing. While the ACMG Board still considers the IFs to be important medical information that can be a great value to families, it has voted to recommend that such an “opt out” option be offered to patients who are considered candidates for clinical genome-scale sequencing.
The ACMG statement recommends that when WGS or WES is performed for any clinical purpose in children or adults, a specified list of 56 genes associated with 24 inherited conditions be assessed, in addition to the genomic information for which testing was sought.(must be accepted by probant)
American College of Medical Genetics and GenomicsNGS incidental - finding raporting; 2013
- prawo do wiedzy, ale i niewiedzy pacjenta
- badania przedobjawowe/podatności dla osób dorosłych na ich życzenie
autonomia pacjenta
- problemy techniczne – wysoki stopień pokrycia dla wszystkich regionów a/ istotnych dla diagnozyb/ wymaganychc/ jakich jeszcze?
- potwierdzanie wariantów sekw. Sangera (?)- reanalizowanie danych – uaktualnianie wyników