Received: Nadczynność przytarczyc: podstawy molekularne

Nadczynność przytarczyc: podstawy molekularne zaburzeń, diagnostyka i możliwości terapeutyczne

Hyperparathyroidism: molecular, diagnostic and therapeutic aspects

Mikołaj Pietkiewicz1, Ewa Nienartowicz1, Dąbrówka Sokołowska-Dąbek1, Urszula Zaleska-Dorobisz1, Andrzej Gamian2,3, Jadwiga Pietkiewicz2

1 Katedra i Zakład Radiologii, Akademia Medyczna im. Piastów Śl., Wrocław2 Katedra i Zakład Biochemii Lekarskiej, Akademia Medyczna im. Piastów Śl., Wrocław3 Zakład Immunologii Chorób Zakaźnych, Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN im. L. Hirszfelda

we Wrocławiu

Streszczenie

Wrażliwośćgruczołówprzytarczycnaniskiestężeniewapniawosoczupowodujewydzielanieparathormonu(PTH),byprzywrócićprawidłowestężenieCa2+.Nadczynnośćprzytarczycjestpospolitąendokrynopatią,wywołanąprzezniekontrolowanywzrostkomórekprzytarczycznych.Wpierwotnejnadczynnościgruczołurozwijasięhiperkalcemia,wwynikunadmiernego,autono-micznegowydzielaniaPTH.Wtórnanadczynnośćprzytarczycjestdobrzeznanympowikłaniemchronicznejniewydolnościnerek,wktórejdochodzidoznacznejhiperplazjigruczołów,zwłasz-czaupacjentówpoddawanychprzezdługiczasdializom.WzroststężeniaPTHwkrążeniujestbezpośrednimskutkiemzaburzeńfunkcjinerek,niedoboruwitaminyDinieprawidłowegome-tabolizmuwapnia/fosforanów.Poudanejtransplantacjinerkiprzytarczycemogąsięstaćwzględ-nieautonomiczneiniewrażliwenastanhiperkalcemii,ponieważnormalizacjafunkcjiwszcze-pionegonarząduutrudniaosiągnięcieprawidłowejsekrecjiPTH.Wtychwarunkachrozwijasięnadczynnośćprzytarczyctrzeciorzędowa.

Przedmiotemopracowaniajestbieżącyprzegląddanychklinicznych,patologicznychibioche-micznychdotyczącychpierwotnej,drugorzędowejitrzeciorzędowejnadczynnościprzytarczyc.Przedstawionoskrótowądiagnostykęorazwybraneaspektyterapiinadczynnościprzytarczyc.

Słowa kluczowe: hiperkalcemia • hiperfosfatemia • parathormon • pierwotna, wtórna i trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc • rak przytarczyc

Summary

Thesensitivityofparathyroidglandstoalowcalciumlevelinplasmaresultsinparathyroidhor-mone(PTH)releaseinordertorestorethenormalCa2+concentration.Hyperparathyroidismisacommonendocrinopathy,causedbyuncontrolledgrowthofparathyroidcells.Inprimaryhyper-parathyroidism,hypercalcemiadevelopsduetoextensiveautonomoussecretionofPTH.Secondaryhyperparathyroidismisawell-establishedcomplicationofchronicrenalinsufficiency,wheremar-kedparathyroidhyperplasiaoccurs,especiallyinpatientswithlongdialysisvintage.Theeleva-tedPTHlevelinthecirculationisadirectresultofrenalfunctiondisturbances,vitaminDdefi-ciency,andimpairedcalcium/phosphatemetabolism.Aftersuccessfulkidneytransplantation,thenormalizationofkidneyfunctionfailstonormalizethesecretionofPTHbyparathyroidglands,whichhavebecomerelativelyautonomousandunresponsivetohypercalcemicconditionsintheplasma.Thedevelopmentoftertiaryhyperparathyroidismoccursintheseconditions.

Received: 2010.05.07Accepted: 2010.10.11Published: 2010.11.10

555® Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; 64

Reviewwww.phmd.pl® Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; 64: 555-567

e-ISSN 1732-2693

Przytarczyce – funkcja fizjologiczna

Umiejscowienie gruczołów

Przytarczyceznajdująsięnajczęściejnatylnejpowierzch-nitarczycy.Prawidłowegruczołymająkulistykształt,żół-tobrązowykolor,rozmiarnieprzekraczający5mmimasęokoło35mglubniższą.Przeważniejestichcztery(wgru-pie503badanychdotyczyłoto84%),alemożewystępo-wać5iwięcejgruczołów(wykazanotou13%badanych);sporadyczniejestichtrzy(wykazanototylkou3%bada-nych).Obserwujesiępewneróżnicenietylkowliczbie,aleiwpołożeniugruczołów.Pozatypowąlokalizacjąnatyl-nejpowierzchnibocznychpłatówtarczycy,przytarczycz-kimogąsięznajdowaćnietypowowewnątrzgruczołutar-czowegolubwśródpiersiuprzednimbądźtylnym[69].

Funkcja fizjologiczna

Wapńifosforanywystępująwkrążeniuwpostaciwolnejizwiązanej.Ichstężeniasąbardzoprecyzyjnieregulowa-neprzezczynnikiendokrynne:parathormon,kalcytoninęorazkalcytriol1,25(OH)2-D3(1,25-dihydroksykalcyferol),aktywnąpostaćwitaminyD.

Komórkigłówneprzytarczycmająpowierzchniowere-ceptoryodużympowinowactwiedoCa2+(CaSR),dlate-gowykazujądużąwrażliwośćnastężeniejonówwapnio-wychwśrodowiskuzewnątrzkomórkowym[16].Nawetniewielkiezmianystężeniawapniawpłyniezewnątrzko-mórkowympobudzająkomórkidosyntezyparathormonu(PTH).WapńzwiązanyzCaSRwpływazarównonasekre-cjęPTH,jakinaproliferacjękomórekprzytarczyc[62].

Wwarunkachfizjologicznychprzytarczyceutrzymująbardzorygorystycznieprawidłowestężeniejonówwapniawpłyniezewnątrzkomórkowymisurowicykrwi.Wod-powiedzinamałestężenieCa2+wkrążeniu,sekrecjaPTHwzrastaszybko–wczasieodkilkusekunddominuty;jegookrespółtrwaniawekrwijestkrótki:2–4min[64].Przydużymstężeniuwapniauwalnianiehormonujestza-hamowaneinastępujejegodegradacjadonieaktywnychkrótszychfragmentów,usuwanychprzeznerkilubprzezwątrobę[14].

Umiejscowionywchromosomie11(11p15.3-15.1)genPTHkodujebiałkoprekursorowe(preprohormon),złożoneze115resztaminokwasowych(ryc.1).Sekwencjaliderowaza-wierająca25resztaminokwasowychkierujepreprohormon

Theaimofourreportistopresentcurrentviewsontheclinical,pathologicalandbiochemicalfe-aturesofprimary,secondaryandtertiaryhyperparathyroidism.Thediagnosticsofcalcium/pho-sphateabnormalitiesinparathyroidglanddisorders,aswellassomeaspectsofhyperparathyro-idismtreatment,arebrieflysummarized.

Key words: hypercalcemia • hyperphosphatemia • parathyroid hormone • primary, secondary and tertiary hyperparathyroidism • parathyroid carcinoma

Full-text PDF: http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=923200

Word count: 5153 Tables: 2 Figures: 2 References: 85

Adres autorki: dr Jadwiga Pietkiewicz, Katedra i Zakład Biochemii Lekarskiej, Akademia Medyczna im. Piastów Śl.,ul. T. Chałubińskiego 10, 50-368 Wrocław; e-mail: [email protected]

Wykaz skrótów: AD – cecha autosomalna dominująca; APC – białko szlaku sygnałowego Wnt; AR – cecha autosomalna recesywna; CAP – parathormon aktywujący cyklazę; CaSR – receptor wrażliwy na jony wapnia; CIP – parathormon hamujący cyklazę; CNN – chroniczna niewydolność nerek;hCG – ludzka gonadotropina kosmówkowa; FGF – czynnik wzrostu fibroblastów; FGFR1c – receptor typu 1c czynnika wzrostu fibroblastów; FHH – rodzinna hiperkalcemia hipokalcyuryczna (familial hypocalciuric hypercalcemia); FIHPT – rodzinna izolowana nadczynność przytarczyc (familial isolated hyperparathyroidism); HPT-JT – pierwotna nadczynność przytarczyc skojarzona z guzem szczęki lub żuchwy (hereditary hyperparathyroidism – jaw tumor syndrome); iPTH – nietknięty parathormon; MAPK – kinaza białkowa aktywowana mitogenem; MEN – zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (multiple endocrine neoplasia); NSHPT – ciężka nadczynność przytarczyc noworodków (neonatal severe primary hyperparathyroidism); 1,25(OH)2-D3 – 1,25-dihydroksykalcyferol; 25(OH)-D3 – 25-hydroksycholekalcyferol; PAF1 – czynnik asocjujący z II polimerazą RNA; PGP9 – białkowy produkt genu 9,5; Pi – fosforan nieorganiczny; PNP – pierwotna nadczynność przytarczyc; PTH – parathormon; PTH-1R – receptor parathormonu typu 1;PTHrP – peptyd podobny do parathormonu; TNP – trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc;VDR – receptor witaminy D; WNP – wtórna nadczynność przytarczyc.

Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 555-567

556

zcytosoludoretikulumendoplazmatycznego,gdziebiałkotopodlegaobróbcepotranslacyjnej.Poodszczepieniupep-tydusygnałowegopowstaje90-aminokwasowyprohormon,którypoprzemieszczeniusiędoaparatuGolgiego,zosta-jeskróconyokolejne6aminokwasów.„Dojrzała”postaćPTHjestwydzielanazkomórekprzytarczycjakoliniowypeptydzawierający84resztyaminokwasowe.

PowydzieleniuzkomórekprzytarczycPTHszybkoule-garozpadowi;wkrążeniuwystępujązróżnicowanejegopostaci:natywna1-84PTHorazkrótszepeptydy(ryc.1).Aktywnośćhormonalnąwykazującząsteczkipowstałewwynikuproteolizyfragmentułańcuchapolipeptydowe-goodstronyN-końcowej:cząsteczki (1-34)PTH,okre-ślanerównieżjakoN-PTH.WiązanesąonespecyficznieprzeztypIreceptorów(PTH-1R)napowierzchnikomó-rekprzytarczyc,osteoklastówwtkancekostnej,wner-kach.OprócztakiegowariantuPTHwystępująwekrwifragmentyC-końcowe(C-PTH)itowdominującejilości[63].Zależnieodstężeniawapniazjonizowanegowoso-czu (stanhipokalcemii/hiperkalcemii) stosunekposta-ciC-końcowychdoPTH(1-84)wkrążeniuzmieniasię.UosóbzdrowychpostacieC-PTHstanowią80%całkowi-tejzawartościPTH,wstaniehiperkalcemii–aż95%,whi-pokalcemii–70%.Peptydytenierozpoznająreceptorów

typuI,alewiązanesąswoiścieprzezinnegorodzajubiał-kareceptorowe(receptoryC-PTH),występującem.in.napowierzchniosteoblastów,komóreknerek.Sugerujesię,żefragmentytemająznaczenieregulacyjne:C-PTHdziałającnametabolizmkościistężeniewapniawśrodowiskupoza-komórkowym,wywołujeprzeciwstawneskutkibiologicz-neniżPTH(1-84)[22,23,63].Peptydyteróżniąsięokresa-mipółtrwania(PTH(1-84)20min,fragmentC-końcowy20–25min,fragmentN-końcowy4–6min).

WystępowaniewkrążeniuwielupostacimolekularnychPTH,zróżnicowanych immunologicznie,wymusiłopo-trzebęopracowaniaczułychiselektywnychtestówdiagno-stycznych.PozwoliłotonawiarygodneokreślaniestężeniabiologicznieczynnegoPTH[23,65].

PTHjakogłównyregulatorhomeostazywapniaworgani-zmieutrzymujeprawidłowypoziomtychjonówwpłyniepozakomórkowympoprzez:a)mobilizacjęCa2+ iPi (fosforanównieorganicznych)

zkościwskutek indukcji różnicowania iaktywacjiosteoklastów;dochodzi doniszczenia tkankikost-nej– rezerwuarunierozpuszczalnychhydroksyapaty-tów(Ca10[PO4]6[OH]2).Uwalnianiuwapnia towarzy-szywzrostpoziomuPiwpłynachpozakomórkowych.

KOMÓRKI GŁÓWNE PRZYTARCZYC

KREW/KOMÓRKI DOCELOWE

Siateczka śródplazmatyczna: +NH3

+NH3

+NH3

+NH3

COO– preproPTH

COO– proPTH

COO– (1-84)PTH

COO– (1-84)PTH

(31) (6) 1

(6) 1

84

84

1 84

84

8437361

25 reszt aminokwasowych

6 reszt aminokwasowych

Aparat Golgiego:

Pęcherzyki sekrecyjne:

N-końcowy PTH(aktywny biologicznie)

C-końcowy PTH

ekskrecja przez nerki

Ryc. 1. P rekursorowe i aktywne biologicznie warianty parathormonu

Pietkiewicz M. i wsp. – Nadczynność przytarczyc: podstawy molekularne…

557

Jednakwprawidłowofunkcjonującymorganizmienieprowadzitodozwiększeniastężeniafosforanówwekrwi,ponieważichnadmiarusuwanyjestprzeznerki–PTHobniżaw85%poziomreabsorpcjiPizproksymalnychkanalikównerkowych[72];

b)stymulację reabsorpcjikłębuszkowejCa2+zmoczupierwotnego.Ochrania toustrójprzedutratąwapnia.JednocześniePTHzmniejszawkanalikachnerkowychreabsorpcjęPizmoczupierwotnego.Zatem,oilepobórfosforanówzjelitacienkiegojestskutecznyiminimal-nieregulowany,tostężenietychjonówwekrwizosta-jeobniżonewwynikustymulacjiprzezPTHwydala-niaichzmoczem;

c)stymulacjęsyntezykalcytriolu,którynasilaabsorpcjęCa2+zjelitacienkiego.Pozwiązaniuzeswoistymire-ceptorami(VDR–vitaminDreceptor)w jądrzeko-mórkowym,kalcytriolwpływanatranskrypcjębiałektransportowychikanałówwapniowychistotnychwab-sorpcjiihomeostaziewapnia.PośrednioPTHmazatemwpływnawzrostwchłanianiaegzogennegoCa2+przezbłonęśluzowąjelit.

Wkomórkachprzytarczyc1,25(OH)2-D3regulujeichpro-liferacjęorazwpływa–nazasadziesprzężeniazwrotnego–natranskrypcjęisekrecjęPTH.Wwarunkachfizjolo-gicznychkalcytriolpozwalautrzymywaćstannormokalce-mii,ponieważbezpośrednimskutkiemjegodziałaniajestsupresjatranskrypcjigenuparathormonu[73].NiedoborywitaminyD3,nieprawidłowabudowareceptorówVDRlubichmałestężeniewkomórkachprzytarczycmawpływnarozwójnadczynnościgruczołów[28].

MechanizmyregulującewydzielaniePTHsąwrażliwerów-nieżnapoziomfosforanów.Zbadańnamodelachzwie-rzęcychwynika,żefosforanyzawartewdieciezmieniająekspresjęmRNAparathormonu.Wykazano,żefosforanyregulująbezpośredniosekrecjęPTHprzezprzytarczyce,niezależnieodstężeniawapniawsurowicyipoziomukal-cytriolu[59].HiperfosfatemiapobudzawydzielaniePTH,stymulujerównieżproliferacjęgruczołówprzytarczyc[45].

Wnadczynnościprzytarczycdochodzidoodwapnieniako-ści,wzrostustężeniawapniaifosforanówwosoczu.Słaborozpuszczalnesolewapniowe,tworzącjużprzymałychstę-żeniachwmoczuroztworynasycone,sąprzyczynąrozwo-jukamicynerkowej.

Pierwotna nadczynność Przytarczyc

Występowanie

Pierwotnanadczynnośćprzytarczyc (PNP) jest jednymznajczęściejwystępującychschorzeńgruczołówwydzie-laniawewnętrznego.Dotyczy0,1–0,35%populacjiiczę-stościąustępujetylkocukrzycy,nadczynnościtarczycyize-społowipolicystycznychjajników[53,62,82].

Chorobarozpoznawana jestu42osóbna100000[61].Możewystępowaćwkażdymwieku,alenajczęściejpo-jawiasięustarszychosób,przeważniewpiątej–siódmejdekadzieżycia,zczęstością1:500przypadkówukobieti1:2000umężczyzn.Zaostrzenieobrazuklinicznegoiwzrostzachorowalnościukobietnasilasięwokresiepo-menopauzalnym[12,52,53].

PNPjestrzadziejspotykanaudzieciiosóbdorosłychponi-żej30rokużycia[21].Jednakpostępwmetodachdiagno-stycznych,wprowadzenierutynowychoznaczeństężeniawapniawsurowicy,lepszepoznaniebiologicznychikli-nicznychaspektówPNP,umożliwiłowykrywanierosną-cejliczbyprzypadkówzaburzeniawtejgrupiewiekowej.Wśródmłodychosóbnadczynnośćprzytarczycobjawiasiębardziejostrymiobjawami.Jesttonajczęściejprzerostgru-czołówipojedynczegruczolaki.Jednakwpołowieprzy-padkówwykrywanychupacjentówwwiekumłodzieńczymnadczynnośćprzytarczycwspółistniejezgruczolakamiin-nychgruczołówdokrewnych,przysadkiitrzustki(MEN1–zespółmnogiejgruczolakowatościwewnątrzwydzielni-czejtypu1)lubzrakiemrdzeniastymtarczycyigruczo-lakaminadnerczy(MEN2–zespółmnogiejgruczolako-watościwewnątrzwydzielniczejtypu2)[38,51].

Przyczyny

Wwiększościprzypadków(80–85%)rozwójpierwotnejnadczynnościprzytarczycjestuwarunkowanywystępowa-niempojedynczegogruczolakaprzytarczyc[62],ektopo-wegoprawiew10%przypadków[55].Stantakinajczęściejdotyczyjednejzdolnychprzytarczyc(81%przypadków)lubkilkuprzytarczyc(4%przypadków)[82].Tylkow1–2%przypadkówPNPobserwowanopodwójnegruczolaki[18].

W15–20%przypadkówPNPprzyczynąjestrozlanyprze-rostprzytarczyc lubmnogiegruczolaki [31,50,62].Rakprzytarczycstanowi0,5-1%przypadkówtegoschorze-nia[31,35].

W90%zachorowańidentyfikujesiętzw.postaćsporadycz-nąPNP.Resztaprzypadkówmacharakterwrodzony[18].PodłożemgenetycznychpredyspozycjidoPNPmożebyćpolimorfizmgenów,zjawiskoichrearanżacjilubmutacji.

Wykrytom.in.wariantypolimorficznegenówVDRkodu-jącychreceptorykalcyferolu.PrzewagęalleliVDR typub,aorazT,odpowiedzialnychzasłabsząwrażliwośćme-chanizmówkontroliwydzielaniaparathormonu,obserwo-wanowpierwotnejnadczynnościprzytarczyc,zwłaszczawkomórkachprzytarczycukobietwfaziepomenopau-zalnej[12,13].

DorzadkichprzyczynPNPnależąmutacjegenuCaSR(locus3q13-q21),kodującegopowierzchniowerecepto-rywrażliwenaCa2+wkomórkachgłównychprzytarczycorazwkomórkachpodstawnychkłębuszkównerkowych.Wykazanotowciężkiejnadczynnościprzytarczycnowo-rodkóworazwewrodzonejhiperkalcemiihipokalcyurycznej(tabela1).ZaburzeniaekspresjilubfunkcjiCaSRwprzy-tarczycachpowodują,żenieprawidłowajestkontrolapro-cesusekrecjiparathormonu[12,25,77].

Wśród15–20%sporadycznychgruczolakówprzytarczycwykrytomutacjei/lubdelecjewobuallelachgenusupreso-rowegoMEN 1wchromosomie11(locus11q11-13),kodu-jącegobiałkojądrowemeninę(tab.1).Dezaktywacjategobiałkaprowadzidozaburzeniaprocesówkontrolującychwzrostkomórkowy,cojestpodłożemrozwojuszczegól-nieagresywnejnadczynnościwzespolegruczolakowato-ściwewnątrzwydzielniczej[3,25,50,53].Zmianyrozrosto-welubmetaplastycznewMEN1współwystępująwkilku


558

gruczołachdokrewnych;pozaprzytarczycamisąto:trzust-ka,przysadki,nadnercza.Wrodzinachobciążonychzespo-łemMEN1wykrytoponad1000mutacjigenetycznych[4].

MutacjegerminalneprotoonkogenuRETwchromosomie10(locus10q21)sąprzyczynązaburzeniafunkcjibiałko-wejkinazytyrozynoswoistejreceptorówczynnikówwzro-stowych.UchorychzzespołemMEN2współwystępujepierwotnanadczynnośćprzytarczyczrakiemrdzeniastymtarczycylubguzemchromochłonnymnadnerczy[77].

ZkoleiPNPskojarzonazguzemszczękilubżuchwywy-wołanajestwskutekmutacjiterminalnych(punktowych,de-lecjilubinsercji)wobrębiegenusupresorowegoHRPT2,umiejscowionegowchromosomie1(locus1q21-q32),ko-dującegobiałkoparafibrominę[4,77].

RearanżacjaonkogenuPTH-PRAD1wchromosomie11(inwersja11q13i11q15)wywołujebardzosilnąaktywacjęonkogenuPRAD1.DochodzidonadekspresjicyklinyD1,przyspieszającejprzejściecyklukomórkowegozfazyG1doS,copowodujerozrostguza(tab.1).Dotyczytoprawie4%gruczolakówprzytarczyc.W25%przypadkówgruczo-lakówsporadycznychwykazanodelecjewchromosomie11(11q12-13)[61].Wczęściprzypadkówgruczolakówprzy-tarczycwykazanorównieżzmianywchromosomach1p,6q,9p,10q,13q,15q,19q[12,13,50].

Patofizjologia

Obserwowanewpierwotnejnadczynnościprzytarczycpo-większeniegruczołuwskuteknasilonejproliferacjikomó-rekpowodujewzrostsekrecjiPTH.Ogólnoustrojowymna-stępstwemzwiększeniastężeniaPTHwsurowicykrwijesthiperkalcemiazpowodunadmiernegopobudzeniamobili-zacjiwapniazkościiwzrostuwchłanianiazwrotnegowap-niawnerkach.WPNP,mimozwiększonegowchłanianiazwrotnegowapniawnerkach,dochodzidojegowydala-niawdużychilościachzmoczem[49].

DodatkowymnastępstwemniekontrolowanejsekrecjiPTHjestzaburzeniegospodarkifosforanowejustrojuwskuteknadmiernegouwalnianiafosforanówzkościorazhamo-waniaichreabsorpcjiznerek.

Pewnąrolęwstabilizacjigospodarkiwapniowo-fosforano-wejpełnikalcytonina,wytwarzanaprzezparafolikularnekomórkiCtarczycy.Jesttohormonpobudzającyminera-lizacjękości,działawięc jakoantagonistaparathormo-nu.WstaniehiperkalcemiizwiązanejzPNPobserwujesięwzrostpoziomukalcytoninywsurowicy, jednakniejestonwystarczającydozmniejszenianadmiernegostę-żeniawapnia.

Zmiany histopatologiczne

Histopatogenezagruczolakaiprzerostuprzytarczycniejestdotychczasdobrzeudokumentowana.ZdaniemMarianiegoiwsp.większośćpojedynczychgruczolakówtworzysięwskutekmonoklonalnejproliferacjikomórekgłównychprzytarczyc.Zdanychhistopatologicznych icytogene-tycznychwynika,żemonoklonalnegruczolakimogąewo-luowaćzpoliklonalnejhiperplazji [62].AutonomicznahipersekrecjaPTHzachodzącazarównowrozrościepo-liklonalnym,jakimonoklonalnymjestsłabopodatnalubniepodatnanadużedawkiwitaminyD3.Rozróżnieniegru-czolakaodhiperplazjiczęstojesttrudnezwykłymitesta-mihistopatologicznymi.

Pojedynczegruczolakiprzytarczyc,jakonajczęstszapo-staćPNP,mająwswejstrukturzehistologicznejdominu-jącekomórkigłówne(ciemneijasne).KomórkigłówneciemnewyposażonesąwlicznereceptoryjonówCa2+iod-powiadajązawytwarzanieparathormonu.

RzadkąpostaciąPNPsągruczolakioksyfilneprzytarczyc.Wśród142opisanychprzypadków,wydzielanieparathormonuwykazanow124[33].W90%tegotypugruczolakówdominu-jąkomórkikwasochłonne(oksyfilne)–zawierająeozynofilną

Rodzaj zaburzenia Typ dziedziczenia Gen odpowiedzialny (miejsce w chromosomach) Rodzaj patologii przytarczyc

MEN 1 AD MEN1 (11q13) hiperplazja (90%)

MEN 2a AD RET (10q11.2) hiperplazja (20–30%)

FHH AD CaSR – heterozygota (3q13.3-q21) pierwotna hiperplazja przytarczyc wywołana niewrażliwością na stężenie wapnia

FIHPT ADMEN1 (11q13)

CaSR (3q13.3-q21)HRPT2 (1q21-q32)

hiperplazja wielogruczolakowa

HPT-JT AD HRPT2 (1q21-q32) gruczolak (cysta) lub rak

NSHPT AR CaSR – homozygota (3q13.3-q21) pierwotna hiperplazja przytarczyc wywołana niewrażliwością na stężenie wapnia

Tabela 1. Przyczyny genetyczne pierwotnej nadczynności przytarczyc (wg [25,61,77])

AD – cecha autosomalna dominująca, AR – cecha autosomalna recesywna; CaSR – receptor wrażliwy na jony wapnia; FHH – wrodzona hiperkalcemia hipokalcyuryczna (familial hypocalciuric hypercalcemia); PFHPT – wrodzona izolowana nadczynność przytarczyc (familial isolated hyperparathyroidism); HPT-JT – pierwotna nadczynność przytarczyc skojarzona z guzem szczęki lub żuchwy (hereditary hyperparathyroidism – jaw tumor syndrome); MEN – zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (multiple endocrine neoplasia); NSHPT – ciężka nadczynność przytarczyc noworodków (neonatal severe primary hyperparathyroidism).


559

cytoplazmęisąbardzobogatewmitochondria,mająsłaborozwiniętąsiateczkęśródplazmatycznąiaparatGolgiego[17].

Diagnostyka laboratoryjna

Podstawowewskaźniki laboratoryjnePNP tohiperkal-cemia izwiększonestężenienatywnegoparathormonu(tzw.nieuszkodzonyhormon–intactPTH,iPTH,inaczejPTH(1-84));dodatkowymisąhipofosfatemiaorazzwięk-szonestężeniefosforanówiwapniawmoczu.

Podwyższonestężeniewapniawsurowicynależydowcze-snych ipodstawowychzmianwPNP.Uosóbzdrowychwartościreferencyjnestężeniacałkowitegojonówwapnio-wychwsurowicykrwiwynoszą8,5–10,5mg/dl(2,12–2,62mmol/l).Stężeniewapniazjonizowanegowsurowicyjestprawiedwukrotniemniejszeniżwapniacałkowitego–wahasięwzakresie4,0–5,3mg/dl(około1mmol/l)[53,62].Jegopomiarjestbardziejczułymwskaźnikiemwwykrywaniułagodnychpostacichorobyiniezależyodtakichczynni-kówjakhipoalbuminemia,przetaczaniekrwi,pozycjacia-ła,stanżył.UniektórychchorychzPNPstężeniewapniawsurowicymożenieprzekraczaćgórnejgranicywarto-ściprawidłowych,dlategowykonujesięwielokrotnejegooznaczeniawpewnychodstępachczasuorazdodatkowookreślasięstężeniewapniawdobowejzbiórcemoczu.KalcyurezęobserwujesięuwiększościpacjentówzPNP–dochodzidowydalaniaponad400mgwapniawciągudoby[53].Wykazano,żewprzebieguPNPkalcyuriapo-jawićsięmożeznaczniewcześniejniżhiperkalcemia[32].

Doocenyczynnościhormonalnejprzytarczycwykorzystu-jesięiPTH.DetekcjaPTHwsurowicypozwalanaodróż-nianiePNPodhiperkalcemiiniezależnejodPTH.StężenieiPTHwsurowicyprawidłowejnieprzekracza8–70pg/ml,awPNPwzrastado100–500pg/ml.Jegokrótszefragmen-ty:C-lubN-końcowy,niesąmiarodajnedlanadczynno-ścitychgruczołów[50,53].

Uprawie50%chorychzPNPdochodzidoobniżeniastę-żeniafosforanówwsurowicyponiżej3mg/dl.Wykazanorównieżwzmożonewydalanie fosforanównieorganicz-nychwmoczu–dobowautratawynosiponad400–1400mgPi[50].

Porównującwynikibadańhistopatologicznychibioche-micznychGołkowskiiwsp.wykazali,żeuchorychzra-kiemprzytarczyczakresystężeńPTHoraz jonówwap-niawsurowicyosiągałynajwyższewartości(około688pg/mloraz3,41mmol/l,odpowiednio).Pośredniewar-tości tychparametrówwykrytouchorychzgruczola-kiem(PTH285,5pg/ml,Ca2+2,98mmol/l),anajniższe–wprzypadkuprzerostuprzytarczyc(PTH209,4pg/ml,Ca2+2,87mmol/l).Obserwowanynajniższypoziomkal-cemii,kalcyuriiorazPTHwstanachprzerostugruczołówwskazywałnaniewpełnirozwiniętąautonomięwykry-tejzmianyiutrzymywaniewstanieaktywnymmechani-zmówregulacyjnych,czuwającychnadhomeostaząwap-nia/fosforanów[32].

Opisanotakżehiperkalcemięzniewielkimstężeniempa-rathormonu–dotyczyłoto140przypadkówgruczolakówprzytarczyc[33].Różnehipotezywyjaśniajątozjawisko:obecnośćinhibitoraPTHwkrążeniu;pulsacyjnasekrecja

hormonu;występowanienietypowychcząsteczekPTHowiększejaktywnościbiologicznej;zwiększonawrażli-wośćtkanekobwodowychnaprawidłowyPTH;obecnośćinnychmediatorówhiperkalcemii-np.PTHrP(peptyduPTH-podobnego) jakoczynnikazłośliwieńzwiązanychzhiperkalcemią,takichjakm.in.rakpłuc,piersi,trzustki,nerki[34,36].Wykazanokorelacjemiędzypoziomemeks-presjiPTHrPazwiązanymizwiekiemzmianamimetapla-stycznymikomórekprzytarczycdofenotypukwasochłon-nego.Okazałosię,żePTHrPodgrywakrytycznąrolęnietylkowstanachzłośliwych,alerównieżwokreślaniupa-togenezynietypowejhiperkalcemiiwywołującejgruczo-lakaprzytarczycbezsekrecjiPTHwpierwotnejPNP[46].

Obraz kliniczny

PNPmożemiećzróżnicowanyprzebiegkliniczny:odbez-objawowego,poprzezniepełnoobjawowy,dociężkichuszko-dzeńróżnychukładów[52,82].WpoczątkowymokresiePNPniestwierdzasiędolegliwościlubichnasileniejestniewiel-kie.Podstawąrozpoznaniajesthiperkalcemiaiwzroststę-żeniaPTH.Autorzywieluopracowańpodkreślająjednakkoniecznośćwykonywaniapełnegozakresuoznaczeńpara-metrówbiochemicznychprzyrozpoznaniuPNP.Zewzględunawystępowanieprzebiegówniepełnoobjawowychchoroby,wskazująnapotrzebęwykonywaniabadańobrazowych[32].

Dopowikłańpierwotnejnadczynnościprzytarczycnależynajczęściejosteoporoza(87%pacjentówzakwalifikowa-nychdobadań)orazkamicanerkowa(64,15%pacjentówzakwalifikowanychdobadań).Uczęścichorychdocho-dzidospadkufiltracjikłębuszkowej,cogrozirozwojemniewydolnościnerek.Mniejszyodsetekstanowiąpacjen-cizinnymipowikłaniami–chorobąwrzodowążołądka,przewlekłymzapaleniemtrzustki,zaburzeniaminerwowo-mięśniowymi[32,53,55].

Wartopodkreślić,żewprzypadkachidentyfikacjipojedyn-czegogruczolakaprzytarczycczęstodochodzidobłędówoperacyjnych,dlategorekomendujesięprzedoperacyjneobrazowanie– lokalizacjęgruczolakaprzedpodjęciemzabiegu.Ukilkuprocentpacjentówpoddanychparatyre-oidektomiiwystępujeprzetrwałalubnawracającanadczyn-nośćprzytarczyc[33,55].

wtórna nadczynność Przytarczyc (wnP)

Występowanie

Upacjentówzprzewlekłąniewydolnościąnerekupośledze-nieczynnościwydalniczej,metabolicznejiwydzielniczejtychnarządówwywołujezaburzeniagospodarkiwapnio-wo-fosforanowej.Ujawniająsięonenajczęściejwtrzeciejiczwartejfazieprzewlekłejniewydolnościnerekisąna-stępstwemwtórnejnadczynnościprzytarczyc.Dochodzidohiperplazjiprzytarczyc,mogąsięrozwijaćguzytychgruczołów.Wtórnanadczynnośćprzytarczycwystępujeu20–25%chorychprzewlekledializowanych[67].

Patogeneza WNT

Dużestężeniefosforanuwsurowicy,małelubprawidłowestężeniewapniaorazniedoborywit.D3toklasyczna„triada”czynnikówpatogenezyWNTwprzewlekłejniewydolności


560

nerek[20,26].ZasadniczympodłożemWNPjesthipokal-cemia,dlategochorobatawystępujetakżewzespolezłe-gowchłaniania,marskościwątroby,wrakurdzeniastymtarczycy[56].

RozwójWNPjestzwiązanyzupośledzeniemfunkcjiwy-dalniczejnerekwskutekubytkumasyczynnejnerki[48].Niszczenienefronówwprocesiechorobowympowodujesłabszewydalaniefosforanów.PoziomreabsorpcjiPizprok-symalnychkanalikównerkowychnieprzekracza15%,dla-tegonasilasięhiperfosfatemia[72].Retencjafosforanówwsurowicywywołujehipokalcemię,ponieważwwynikuwytrącaniaCaHPO4obniżasięstężeniewapniazjonizo-wanegowekrwi.Hiperfosfatemiajestponadtoprzyczynązahamowania1-alfa-hydroksylacji25-hydroksycholekal-cyferolu(25(OH)-D3)wnerkach(ryc.2).

Rozwójwtórnejnadczynnościprzytarczyczpowoduniedo-boruwit.D3wykazanoprawieu40%pacjentówwtrzecimstadiumiażu80%pacjentówwczwartymstadiumprze-wlekłejniewydolnościnerek[2].Przedewszystkimjednakdużestężeniefosforanówwosoczujestjednymznajsil-niejszychczynnikówstymulującychsyntezęiwydzielaniePTH,marównieżwpływnaproliferacjękomórekprzytar-czyc[9,76].BezpośredniozapobudzenierozrostutkankiodpowiedzialnyjestTGF-a,któregosyntezanasilasiępodwpływemdużychstężeńfosforanów[75].Wysuniętorów-nieżhipotezę,żenarozrostgruczołówprzytarczycmożemiećwpływczynnikwzrostufibroblastówFGF23[20,29].StężenieFGF23wsurowicyznaczącowzrastawWNT,ponieważnasilasię jegosekrecjam.in.przezosteocytytkankikostnejpodwpływemdużegostężeniafosforanówiPTH[29,72].Przyprawidłowymfunkcjonowaniunerek

zadaniemFGF23jesthamowaniewprzytarczycachekspre-sjiparathormonupoprzezszlakprzekaźnictwa,wktórymuczestnicząheterodimerycznereceptoryKlotho/FGFR1cikaskadakinazbiałkowychaktywowanychmitogenem(MAPK).Wykazanorównież,żeczynnik tenaktywujelokalniewprzytarczycach1a-hydroksylazę25-hydrok-sycholekalcyferolu,zwiększającprzeztowytwarzanieak-tywnejwitaminyD.DochodzidozahamowaniaekspresjiPTH.Wprzewlekłejniewydolnościnerekwykazanonie-doboryreceptorówKlotho/FGFr1cwkomórkachprzytar-czyc,cotłumaczyichniewrażliwośćnaFGF23iwrezul-taciedużąsyntezęisekrecjęPTH[30,57].

Uchorychzpostępującymupośledzeniemfunkcjinerek,stopniowywzroststężeniaPTHwosoczumawielokierun-kowywpływnaróżneorgany,ponieważreceptoryPTHsąobecnem.in.naosteoklastachtkankikostnej,nakomór-kachukładunerwowego,układusercowo-naczyniowego,wkomórkachsystemuendokrynnego[84].HipersekrecjaPTHjestprzyczynądemineralizacjikościipowikłańser-cowo-naczyniowych,dlategodecydujetoowysokimstop-niuzachorowalnościiumieralnościpacjentówzprzewle-kłąchorobąnerek[26].

Niedobórkalcytrioluupośledzajelitowewchłanianiewap-nia,nasilającstanhipokalcemii.Jestonazwiązanarównieżzograniczeniemresorpcjizwrotnejwcewkachbliższychidalszychnefronu.Hipokalcemiawystępujewewczesnychetapachrozwojuzaburzeńfunkcjinerek.Wkomórkachprzytarczycstantenzmniejszapoziomekspresjirecepto-rówwitaminyD3.Prowadzitodosłabszegohamowaniacy-klukomórkowego(przejściazfazyG1doS),coułatwiaproliferacjękomórekgruczołówprzytarczycznych[54].

Zmniejszenie liczby jądrowych receptorów

kalcytriolu w komórkach przytarczyc

Przewlekła niewydolność nerek

Retencja fosforanów Spadek syntezy kalcytriolu

Oporność komórek kostnychna PTH

HIPOKALCEMIA

NADCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC

Zmniejszenie liczbypowierzchniowych

receptorów Ca2+

Ryc. 2. Czynniki wpływające na rozwój wtórnej nadczynności przytarczyc


561

Zmniejszeniuulegateżliczbareceptorówwapniowychnapowierzchnitychkomórek.ZostajezniesionehamowanieprocesutranskrypcjigenuPTH.Gruczołyprzytarczycod-powiadającnamałestężeniewapniawsurowicyzwięk-szająsyntezęPTHijegowydzielanie.DlategowstanieprzedłużającejsięhipokalcemiistężeniePTHwosoczuwielokrotnieprzekraczastanprawidłowy[37,80].

StanhipokalcemiiwWNPhamujeuwalnianiekalcytoni-nyprzezkomórkiCtarczycy,awięcprocesmineralizacjikościjestspowolniony.

Obraz kliniczny

ObjawamiklinicznymiWNPsąnajczęściejnasilonebólekostno-stawowejakowynikrozwiniętejosteodystrofiiner-kowej,osłabieniesiłymięśni,uporczywyświądskóry,zapa-leniaokołostawowe,zwapnieniapozaszkieletowe,angiopa-tie,rzadziej–dyspepsja,kolkawątrobowa,złamaniakości,zaburzenianeurologiczne,zaćma[5,43,55].Zwapnieniapozaszkieletowetworząsięwskutekwytrącaniafosfora-nówwapniawstawach,tkankachmiękkich,skórze,ścia-nachtętnic.Stanowiązagrożeniepowstawaniazwłóknieńśródmiąższowychwmięśniusercowym.


PrzytarczycewWNPulegajązmianommorfologicznymwpostaciprzerostu.Wprawidłowejtkancekomórkiprzy-tarczycznerzadkopodlegająpodziałom(małaliczbaobro-tukomórek,powolnyprocesmitozy),alezachowująpoten-cjalnąmożliwośćwejściawcyklkomórkowyidzieleniakomórek[12].Wstanieuporczywejhipokalcemii,hiper-fosfatemiiiniedoboruwitaminyDszybkośćpodziałówko-mórekwzrasta.Zachodziagresywnahiperplazjagruczołówprzytarczyc[60].Najczęściejjesttohiperplazjawszystkichprzytarczyc–czteryprzytarczycezwyklesąasymetrycz-niepowiększone,mimożesąeksponowanenadziałanietychsamychczynnikówpatogennych[68].

Hiperplazjamożewspółistniećzgruczolakiemlub–bar-dzorzadko–zrakiemprzytarczyc.Wobrazachhistologicz-nychrozrostugruczołowegobrakjestrąbkaniezmienionejprzytarczycy[43].Wpoczątkowymetapierozrostugru-czołówprzytarczycjesttohiperplazjadyfuzyjna–rozrostjestrozlanyimacharakterpoliklonalny.Komórkiparen-chymalneproliferujądyfuzyjnie,zachowującprawidłowestruktury;komórkitłuszczowezwyklewspółistniejąwgru-czole.Tentyprozrostuprzytarczycjestpodatnynalecze-niezachowawcze–selektywneiniekcjepodskórneetanolu,kalcytriolulubjegoanalogów[27].Jednakpewnekomór-kiproliferująbardziejdynamicznie,ulegajątransformacjitworzącmałegrudkitypumonoklonalnego.Mogąonero-snąćipodlegająenkapsulacji–rozwijasiętzw.hiperpla-zjaguzkowa–monoklonalna.Wenkapsułowanychguz-kachnieobserwujesięakumulacjikomórektłuszczowych[43].Hiperplazjamonoklonalnajestuznanazazaawanso-wanytypprzerostuprzytarczyc,obserwowanywbardziejzaawansowanychstanachprzewlekłejchorobynerek.Takirodzajprzerostujestniewrażliwynaterapięzachowawcząigruczołpowinienbyćusunięty.Wbadaniachhistologicz-nychwiększośćgruczołówusuniętychchirurgicznie,prze-kraczającychmasę0,5gzakwalifikowanojakohiperpla-zjeguzkowe[29].


DiagnostykaWNPopierasięnaoznaczaniuwsurowicystężeniaiPTHinaczejzwanegoPTHaktywującymcykla-zę(CAP–cyclaseactivatingPTH),stężeniaPTH(7-84),tzw.PTHinaktywującegocyklazę(CIP–cyclaseinacti-vatingPTH),stężeniawapniacałkowitegoizjonizowane-go,stężeniafosforanóworazaktywnościfosfatazyalka-licznej.WwarunkachprawidłowychstosunekCAP/CIPmawartość1,natomiastwWNPjestwiększyodjedno-ści[37].StężenieiPTHwsurowicywynosinaogółponad1000pg/mliwielokrotnieprzekraczazakresreferencyjny(10–65pg/ml);stężeniefosforanówmożewzrastaćkilka-krotnieponadwartośćprawidłową(1,97–3,06vs.0,9–1,6mmol/l),stężeniewapniacałkowitegojestponiżejgórnejgranicynormy(2,39–2,55vs.2,2–2,6mmol/l).Oznaczanajestwsurowicyrównieżaktywnośćfosfatazyalkalicznej(izoenzymkostny)jakowskaźnikapobudzonejczynnościosteoklastów.WWNPaktywnośćfosfatazyalkalicznejprzekracza teżkilka-kilkadziesiątkrotniepoziomprawi-dłowy(398–421,7vs.30–260U/l)[6,7,37,42].

Leczenie WNP

WceluprewencjiprzedrozwojemWNPupacjentówzure-mią rutynowopodawana jestaktywnawit.D3.Korektahipokalcemii ihiperfosfatemiiorazsuplementacjawit.D3mapoprawiaćmetabolizmkości [79,80,84]. Jednakwpóźniejszymokresierozwojuprzewlekłejchorobyne-rek,zwłaszczaupacjentówdializowanych,dochodzidohiperkalcemiiwskutekpodawaniawitaminyD3iprepara-tówwapniawiążącychfosforanywprzewodziepokarmo-wym.DoskutecznychmetodobniżaniadużegostężeniaPTHnależypodawanieanalogówwitaminyD3,takichjakparikalcytol,dokserkalcyferol(tab.2)–bardziejswoistychwobecreceptorówwkomórkachnerek,niżwkomórkachjelitacienkiego[11,72].Podawaniedoksekalcyferoluwy-wołujeznacznywzroststężeniafosforanówwekrwi,dla-tegoiwtymprzypadkustosujesiędodatkowolekiwią-żącefosforanywprzewodziepokarmowym.Najbardziejskutecznejeststosowaniekalcymimetyków(cynakalcet)–czynnikówwybiórczopobudzającychreceptorywapnio-wewkomórkachprzytarczyc,skuteczniezmniejszającychtemposyntezyiuwalnianiaPTH[72].

JeślifarmakologicznaterapiaWNPniejestskuteczna,sto-sujesięparatyroidektomięsubtotalnąlubcałkowitązjed-noczesnąautotransplantacjąkomórekprzytarczyc [10].WskazaniaklinicznedointerwencjichirurgicznejtodużestężeniePTH(iPTH>500pg/mL),wykryciepowiększo-nychgruczołówprzytarczycwdiagnostyceobrazowej(ob-jętośćnajwiększegogruczołu>500mm3),wykrycieosteitis fibrosa cysticawbadaniachrentgenowskichlubszybkiegoobrotukostnegomarkeramimetabolizmukostnego,opor-nanaleczeniehiperkalcemia,postępującaektopowakal-cyfikacja,niepodatnanakontrolęhiperfosfatemia,postę-pującautratatkankikostnej,ciężkadeformacjaszkieletu,kalcyfilaksja[79].Nadczynnątkankęprzytarczycmożnaniszczyćstężonymetanolem,aleniejesttometodarutyno-wa.Brakbadańnaszerszejgrupiepacjentówniepozwalaprawidłowoocenićjejbezpieczeństwaiskuteczności[78].Pochirurgicznymzabiegusubtotalnymczęstośćnawrotówwynosi10–20%.Ponadtoistniejeryzykowywołaniagłę-bokiejniedoczynnościprzytarczyc[78].


562

trzeciorzędowa nadczynność Przytarczyc

Występowanie i przyczyny

Upacjentówpoudanymprzeszczepienerkiczęstorozwijasiętrzeciorzędowanadczynnośćprzytarczyc(TNP).TNPjestdefiniowana jakowtórnanadczynnośćprzytarczyc,któranieustępujepotransplantacjinerki.Ponieważprze-szczepionanerkawytwarza1,25(OH)2-D3,gwałtowniespa-dazapotrzebowanienaPTH.Jednakprzerośniętegruczołyprzytarczycstająsięukłademwzględnieautonomicznym,niewrażliwymnawzroststężeniawapniaponadprawidło-wypoziom,dlategoniepodlegająujemnemusprzężeniuzwrotnemuwapńzjonizowany/PTH.WydzielająsiędużeilościPTHnawetjeślistężeniewapniawekrwijestpra-widłowelubwzrasta.

Stanhiperkalcemii jest jednymzgłównychproblemówwTNP.Wynikatozprzywróceniawytwarzaniakalcytrioluwnerkachizniesieniaopornościnadziałaniekalcemicz-nePTH.Dochodzidowzrostuwchłanianiawapniazjelit,zwiększonegowpływuPTHnatransportwapniawner-kachorazna jegometabolizmwkościach.Wprawdzieu95%pacjentówpoudanymprzeszczepienerkiobser-wujesięstopnioweustępowaniehiperkalcemii,uniektó-rychutrzymujesięlubnastępujejejnawrót.PonadtoTNPnawetznormokalcemią,wywołujedziałanianiepożąda-nezwiązanezmineralizacjąkości.

Obraz kliniczny

UchorychzTNPmogąsięnasilaćpowikłaniaszkieletu–osteopenia,avascular necrosis,wzrastaczęstotliwośćzła-mańkości[41].Wzrastaryzykochorobykościzpowoduosteopeniiiosteodystrofiizwiązanejzprzewlekłąchoro-bąnerek.Ponadtonajczęściejużywanewprzeszczepachnerkiczynnikiimmunosupresyjne–steroidyiinhibitorykalcyneuryny–powodująwewczesnymokresiepotran-splantacyjnymutratęmasykostnej.Pacjencizutrzymu-jącąsięTNPpoprzeszczepienerkisąrównieżnarażeninazwiększoneryzykorozwojuostrejnekrozykanalikównerkowych[81].Dorzadszychpowikłańzaliczasiębrą-zoweguzykostne[74].


DiagnostykaTNPopierasięnaoznaczaniuwsurowi-cystężeniaPTH,wapniacałkowitego izjonizowanego,fosforanóworazfosfatazyalkalicznej.Jeśliuchoregopoprzeszczepienerki,przydużymstężeniuPTHwystępuje

hiperkalcemiapowyżej3mmol/l,wskazujetonatrzecio-rzędowąnadczynnośćprzytarczyc[5].

rak Przytarczyc

Występowanie

Rakprzytarczycnależydo rzadkichschorzeńgruczo-łówwydzielaniawewnętrznego–nieprzekracza0,005%wszystkichnowotworówzłośliwychukładuwydzielnicze-go.Wprzeciwieństwiedogruczolaków,rakprzytarczycpojawiasięo10latwcześniej,zpodobnączęstościąuko-bietimężczyzn[53].WUSAiEuropieZachodniejcho-robastanowi1–2%przypadkówpierwotnejnadczynnościprzytarczyc,alewJaponii iWłoszechodsetekzachoro-wańsięga5%.Takąróżnicęmogąwarunkowaćczynnikigenetycznelubśrodowiskowe[24,58].Niezwyklerzadkorozwijasięupacjentówzwtórnąlubtrzeciorzędowąnad-czynnościąprzytarczyc[44].Wykryteprzypadkinajczę-ściejdotyczyłyosóbwwieku40–60lat,aleopisanesąin-cydentywmłodymwieku[47,70].

Czynniki ryzyka

Etiologia raka przytarczyc nie jest dobrze poznana.Czynnikiemryzyka jestprzedewszystkimprzewlekłaniewydolnośćnerekprowadzącadowtórnejnadczynno-ściprzytarczyc,rzadziej–zespółnadczynnościprzytar-czyciguzażuchwy(hyperparathyroidismjawtumorsyn-drom–HPT-JTsyndrom)lubpromieniowaniejonizujące,wtymradioterapiaobszaruszyi,zwłaszczawmłodymwie-ku[70,85].Prawie3%przypadkówrakaprzytarczycdo-tyczypacjentówzeschyłkowąniewydolnościąnerekpod-dawanychprzewlekłejdializoterapii[52].

Wokresieprzedoperacyjnymu30–76%chorychchorobarozpoznawanajestnapodstawieobjawówciężkiejhiper-kalcemii,częstodużegostężeniaPTHorazwyczuwalne-goguzawobrębieszyi[61].

Obraz kliniczny choroby

Wwiększościprzypadkówrakaprzytarczycwystępująnasi-loneobjawynadczynnościprzytarczyc,osłabienie,uczuciezmęczenia,utrataapetytu,spadekmasyciała,zwiększonepragnienie,nudności.Objawytesązwiązanezaktywno-ściąhormonalnąguza,uciskiemotaczającychtkanek,wy-stępowaniemprzerzutów.Najczęściejdochodzidozmianwnerkach(rozwójkamicynerkowej,zaburzeniaczynno-ściowe)ikościach(podokostnowaresorpcjakości,osteitis

Etap Leki zastosowane Cele terapeutyczne

I

II

III

Dieta niskofosforanowaCzynniki wiążące fosforany dietyCynakalcetWit. D i jej analogi (kalcytriol, parikalcytol, doksekalcyferol)Dostosowanie dawek

prawidłowy zakres stężenia wapnia i fosforanów (zależnie od stadium CNN)prawidłowe stężenie PTH (zależnie od stadium CNN)

wapń, fosforany i PTH wg zaleceń normatywnych K/DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)

Tabela 2. Terapia wtórnej nadczynności przytarczyc u pacjentów z chroniczną niewydolnością nerek (CNN) (wg [39,78])


563

fibrocistica,torbielekostneiguzybrunatne).Zdarzająsięjednakprzypadkihormonalnienieczynnego(niesekrecyj-nego)rakagruczołuprzytarczowego.Prawidłowestęże-niawapniaiPTHwsurowicysprawiają,żechorobaroz-wijasiębezobjawowoizazwyczajwykrywanajestpóźno,wstaniezaawansowanym[70].

Podłoże molekularne

Uwieluchorychnarakaprzytarczycwystępująaberracjechromosomalne,wywołująceaktywacjęwybranychonko-genówigenówsupresorowych.Utrataczęści1p,4q,13qorazwystępowaniedodatkowychfragmentów1q,9p,16p,19iXqsączęściejwykrywanewprzypadkachrakaniżwgruczolakachprzytarczyc[70].

GenHRPT2podleganajczęściejmutacjom.Ichwykryciemiałozwiększaćprawdopodobieństwonowotworuzłośli-wegoprzytarczyc40–100%[83].Mutacja inaktywującagenHRPT2powodujespadekekspresjibiałkajądrowego,parafibrominy.BiałkotojakoskładnikkompleksuPAF1(czynnik1asocjującyzpolimeraząRNAII)bierzeudziałwregulacjitranskrypcjiimodyfikacjibiałekhistonowych,remodelowaniuchromatyny,inicjacjiielongacji.Mazna-czeniewregulacjigenówkontrolującychwzrostkomórek[66].Wykazano,żejestjednymzczynnikówzmniejsza-jącychtempoproliferacjikomórek,ponieważhamujeeks-presjęcyklinyD1.Utrataekspresjijądrowejparafibromi-nynasilaproliferacjękomórekgłównychprzytarczyc[24].Parafibrominęuznanozaswoistywskaźnikwdiagnosty-cezłośliwieniawrakuprzytarczyc.Najnowszedoniesie-niawskazują,żezmniejszeniejejekspresjiobserwujesięprawiew70%zachorowań,aspodziewanywbadaniachimmunohistochemicznychbrakimmunoreaktywnościtegobiałkaniejestwykrywanywewszystkichprzypadkachmu-tacjiHRPT2.Przy100%swoistości,czułośćdetekcjiim-munohistochemicznejwynosi67%.Braktegobiałkawy-kazanorównieżwgruczolakachzespołuHPT-JT,dlategowskazanebyłoposzukiwaniekomplementarnychmarkerówrakaprzytarczyc,równieswoistych,alebardziejczułych.

NależydonichPGP9.5(proteingeneproduct9.5),które-goekspresjawzrastawzłośliwymrakuprzytarczyci/lubwmutacjiHRPT2.Uzyskujesiępozytywnywynikbar-wieniaPGP9.5zlepszączułością(78%)przyrówniedużejswoistości,jakwprzypadkuparafibrominy[35].Wskazujesięrównież,żenieprawidłowaregulacjaszlakusygnało-wegoWntoraztranskrypcjiuruchamianejbeta-kateninąpowodująrozwójguzówprzytarczyczarównowpierwot-nej,jakiwtórnejnadczynnościgruczołów.Brakekspre-sjibiałkaAPC(adenamatouspolyposiscoli)szlakuWntmożebyćwykorzystanyjakowiarygodnymarkerrozpo-znawaniazłośliwieniaprzytarczyc[4,66].

Wmoczuisurowicychorychnarakaprzytarczyczaob-serwowanozwiększonestężenie ludzkiejgonadotropinykosmówkowej(hCG),zwłaszczajejwysokoglikozylowa-nejpostaci,cokorelowałozewzrostemzłośliwościguza.Sugerujesięprzydatnośćoznaczaniastężenia tego izo-wariantuhCG, jakodiagnostycznego iprognostycznegowskaźnikawrakuprzytarczyc[71].

Wykazano,żełączniewystępującawguzachprzytarczycutra-taheterozygotycznościregionuchromosomu1q(genHRPT2)

ichromosomu11q(genMEN1)pojawiasięwstanachzłośli-wych.Wwieluprzypadkachrakatychgruczołówwykrytorównieżmutacjewobrębieniektórychgenów–najczęściejprotoonkogenuPRAD1kodującegocyklinęD1orazgenówsupresorowych:p53 iRB(retinoblastomatumorsuppres-sorgene),aleichrolaniejestdokładniepoznana[61,70,85].


Zwyklerakiprzytarczycsąnieregularnegokształtu,mająwiększerozmiaryniżgruczolaki(najczęściejponad3cmśrednicy)imasę2–10g[70].Najczęściejsąkoloruszare-golubszarobiałego.Należądoguzówtwardych,słabood-graniczonychodotoczenia,częstoprzylegającychdotar-czycylubmiękkichtkanekkarku[24].

Wklasyfikacjihistopatologicznejrakjestdefiniowanypo-przeztakiecechyzłośliwienia,jakinwazyjnośćnaczyniową,miejscowynacieksąsiednichnarządów(tarczyca,mięśnie,nerwkrtaniowywsteczny,przełyk,tchawica),powiększe-niewęzłówchłonnych,przerzutyodległe(najczęściejpłu-ca,wątroba,rzadziejkości,mózg,trzustka,perikardium)i/lubtendencjadowznowypochirurgicznymusunięciuprzy-tarczyc.Wobraziehistologicznymrakaprzytarczyccha-rakterystycznesąpasmawłókniste,licznefigurypodzia-łu,ogniskowanekroza,wyraźnaatypiająderkomórkowych[19,40].Pasmawłóknistejtkankiłącznejrozdzielająjed-norodnewswoimcharakterzekomórki,ułożonewposta-cibeleczkowychugrupowań.Wobraziemikroskopowymdominująkomórkigłówne[43,70].

Diagnostyka

Rakprzytarczyccechujesięstosunkowoniewielkimstop-niemzłośliwości.Wprzypadkachwcześnierozpoznanychrokowaniejestwmiarępomyślne.Jednakczęstochorobarozpoznawanajestwstadiumzaawansowanegorozwoju,kiedydochodzidozajęciawęzłówchłonnychiprzerzutówodległych.ŚmierćchorychnarakaprzytarczycwPNPrzad-kowywołanajestrozsiewemguza,jaktosięzdarzawin-nychzłośliwieniach.Zwyklejesttorezultatwielupowikłańwywołanychwydzielaniemnadmiernej ilościPTH[44].Wokresieprzedoperacyjnymu30–76%chorychchorobarozpoznawanajestnapodstawieobjawówciężkiejhiper-kalcemii,częstodużegostężeniaPTHorazwyczuwalnegoguzawobrębieszyi[61].Wprzeciwieństwiedozwykleuporządkowanejmetodykidiagnozowaniagruczolaków,diagnostykarakaprzytarczyc,mimojegorzadkiegowy-stępowania,jestdużymwyzwaniem.Dotyczytonietylkoodróżnieniawokresieprzedoperacyjnymbardzoaktyw-negogruczolakaodtkankizłośliwej,alerównieżidenty-fikacjihistopatologicznejcarcinomywprzypadkubrakuwskaźnikówinwazyjnegowzrostu.Wbadaniach immu-nohistochemicznychwspomnianawcześniejparafibromi-napozwalanajednoznacznerozróżnienierakaprzytarczycodgruczolaka.Pozytywnetestyimmunohistochemicznenaparafibrominęwskazująnamałeryzykozłośliwienia,natomiastnegatywnetestyoznaczająrakalubgruczolakiwywołanemutacjamigenuHRPT2[15,24].

Terapia

Jedynieoperacyjneusunięcierakaprzytarczyc–szerokare-sekcjagruczołupodczaspierwszejoperacjijestnajbardziej


564

efektywnąterapiąpodwarunkiem,żeniedoszłojeszczedolokalnejinwazjiiodległychprzerzutów[44].Wprzypad-kunawrotówiprzerzutów,wpaliatywnymleczeniustosu-jesiębisfosfonianyidiuretykiorazkalcymimetykiwceluzmniejszeniahiperkalcemii.Stosujesięrównieżiniekcjepodskórneetanolu,któreobniżająstężeniePTHwskutekdestrukcjikomórekneoplastycznych.Istniejejednakpo-tencjalnezagrożenie implantowaniakomórekrakowychdootoczeniawkanaleprowadzeniaigłystrzykawki[1].Obiecującewynikiwleczeniunieoperacyjnejwznowyrakaprzytarczycuzyskanopo immunoterapiiprzeciwciałamianty-PTH[8,70].Wleczeniuniestosujesięchemioterapii.

uwagi końcowe

Nadczynnośćprzytarczyc jest jednymznajbardziejpo-spolitychzaburzeńendokrynologicznych.Wostatniejde-kadzienastąpiłznaczącypostępwzrozumieniumole-kularnychpodstawzmianpatologicznychwgruczołachprzytarczycznych,zwłaszczahiper-ineoplazji.Podstawąrozpoznaniazaburzeń jesthiperkalcemia iwzrost stę-żeniaPTH.Wpierwotnejnadczynności,zewzględuna

występowanieprzebiegówniepełnoobjawowychchoroby,autorzywieluopracowańpodkreślająkoniecznośćwyko-nywaniapełnegozakresuoznaczeńparametrówbioche-micznychiwskazująnapotrzebęwykonywaniabadańob-razowychprzytarczyc–najczęściejUSGorazscyntygrafiiibadaniarentgenowskiego.

Wtórnanadczynnośćprzytarczyc,nierozłączniezwiąza-nazprzewlekłąniewydolnościąnerek,stwarzadużeza-grożeniezewzględunakardiotoksycznewłasnościPTHifosforanów.StosowaniewterapiiWNPlekówwiążącychfosforanyorazaktywnychpochodnychwitaminyD lubkalcymimetykówniedajewpełnioczekiwanychefektów,aponadtopowodujedziałanianiepożądane.Wprzypadkunieefektywnejfarmakoterapiistosowanajestchirurgicznaparaidektomia.Jejskutecznośćjestdobrzeudokumentowa-na,alewykonaniezabiegumożebyćobarczoneryzykiemwywołanianiedoczynnościprzytarczyc.Pewnąnadzie-jąwterapiinadczynnościprzytarczycmogąbyćposzuki-wanianowychzwiązków,któreniszczyłybyselektywniekomórkizmienionychchorobowogruczołówwmechani-zmieapoptozy.

Piśmiennictwo

[1]AgarwalG.,DhingraS.,MishraS.K.,KrishnaniN.:Implantationofparathyroidcarcinomaalongfineneedleaspirationtrack.LangenbecksArch.Surg.,2006;391:623–626

[2]AndressD.L.,CoyneD.W.,Kalantar-ZadehK.,MolitchM.E.,ZangenehF.,SpragueS.M.:Managementofsecondaryhyperparathyroidisminstage3and4chronickidneydisease.Endocr.Pract.,2008;14:18–27

[3]ArnoldA.,ShattuckT.M.,MallyaS.M.,KrebsL.J.,CostaJ.,GallagherJ.,WildY.,SaucierK.:Molecularpathogenesisofprimaryhyperpa-rathyroidism.J.BoneMiner.Res.,2002;17(Suppl.2):N30–N36

[4]ÅkerströmG.:Symposiumonevidence-basedendocrinesurgery(3:hyperparathyroidism).WorldJ.Surg.,2009;33:2219–2223

[5]BarczyńskiM.,CichońS.,BarczyńskiM.,KopećJ.,ReśF.,SułowiczW.:Leczenieoperacyjnewtórnejnadczynnościprzytarczycuchorychleczonychnerkozastępczo.Przegl.Lek.,1997;54:841–847

[6]BarczyńskiM.,CichońS.,KonturekA.:Przydatnośćśródoperacyj-negooznaczaniapoziomuparathormonuwewtórnejnerkopochodnejnadczynnościprzytarczyc–obserwacjewstępne.Pol.Przegl.Chirurg.,2003;75:966–982

[7]BarczyńskiM.,CichońS.,KonturekA.,CichońW.:Arandomisedstudyonanewcost-effectivealgorithmofquick intraoperative in-tactparathyroidhormoneassay insecondaryhyperparathyroidism.LangenbecksArch.Surg.,2005;390:121–127

[8]BeteaD.,BradwellA.R.,HarveyT.C.,MeadG.P.,Schmidt-GaykH.,GhayeB.,DalyA.F.,BeckersA.:Hormonalandbiochemicalnorma-lizationand tumorshrinkage inducedbyanti-parathyroidhormoneimmunotheraphyinapatientwithmetastaticparathyroidcarcinoma.J.Clin.Endocrinol.Metab.,2004;89:3413–3420

[9]BlockG.A.,PortF.K.:Re-evaluationofrisksassociatedwithhyper-phosphatemiaandhyperparathyroidismindialysispatients: recom-mendationsforachangeinmanagement.Am.J.KidneyDis.,2000;35:1226–1237

[10]BlommeR.A.,BlommeA.M.,RinkesI.H,MeerwaldtR.,vanderWalM.B.,ValkG.D.,VriensM.R.:Surgicalstrategyinpatientswithse-condaryandtertiaryhyperparathyroidism.Abi-institutionalseries.ActaChir.Belg.,2010;110:35–39

[11]BrandiL.:1a(OH)D3One-a-hydroxy-cholecalciferol–anactivevi-taminDanalog.Clinicalstudiesonprophylaxisandtreatmentofse-condaryhyperparathyroidisminuremicpatientsonchronicdialysis.Dan.Med.Bull.,2008;55:186–210

[12]CarlingT.:Molecularpathologyofparathyroid tumors.TrendsEndocrinol.Metab.,2001;12:53–58

[13]CarlingT.,RidefeltP.,HellmanP.,RastadJ.,AkerströmG.:VitaminDreceptorpolymorphismscorrelate toparathyroidcell function inprimaryhyperparathyroidism.J.Clin.Endocrinol.Metab.,1997;82:1772–1775

[14]Carrillo-LópezN.,Fernández-MartinJ.L.,Cannata-AndiaJ.B.:Theroleofcalcium,calcitriolandtheirreceptorsinparathyroidregula-tion.Nefrologia,2009;29:103–108

[15]CetaniF.,AmbroginiE.,ViacavaP.,PardiE.,FanelliG.,NaccaratoA.G.,BorsariS.,LemmiM.,BertiP.,MiccoliP.,PincheraA.,MarcocciC.:ShouldparafibrominstainingreplaceHRTP2geneanalysisasanadditionaltoolforhistologicdiagnosisofparathyroidcarcinoma?Eur.J.Endocrinol.,2007;156:547–554

[16]ChattopadhyayN.:Biochemistry,physiologyandpathophysiologyoftheextracellularcalcium-sensingreceptor.Int.J.Biochem.CellBiol.,2000;32:789–804

[17]ChaudhryA.P.,SatchidanandS.,GaetaJ.F.,CerraF.B.,NickersonP.A.:Afunctionalparathyroidglandadenomaoftransitionaloxyphilcells.Alightandultrastructuralstudy.Pathology,197911:705–712

[18]CichońS.:Współczesnemożliwościleczeniaoperacyjnegonadczyn-nościprzytarczyc.Pol.Przegl.Chirurg.,2007;79:725–732

[19]ClaymanG.L.,GonzalezH.E.,El-NaggarA.,Vassilopoulou-SellinR.:Parathyroidcarcinoma:evaluationandinterdisciplinarymanage-ment.Cancer,2004;100:900–905

[20]CozzolinoM.,GallieniM.,PashoS.,FallabrinoG.,CiceriP.,VolpiE.M.,OliviL.,BrancaccioD.:Managementofsecondaryhyperpara-thyroidismintheelderlypatientwithchronickidneydisease.DrugsAging,2009;26:457–468

[21]CupistiK.,RaffelA.,DotzenrathC.,KrauschM.,RöherH.D.,SchulteK.M.:Primaryhypeparathyroidismintheyoungagegroup:particu-laritiesofdiagnosticsandtherapeuticschemes.WorldJ.Surg.,2004;28:1153–1156

[22]D’AmourP.:CirculatingPTHmolecularforms:whatweknowandwhatwedon’t.KidneyIntern.,2006,102(Suppl.):S29–S33

[23]D’AmourP.,RäkelA.,BrossardJ.H.,RousseauL.,AlbertC.,CantorT.:Acuteregulationofcirculatingparathyroidhormone(PTH)mo-lecularformsbycalcium:utilityofPTHfragments/PTH(1-84)ratiosderivedfromthreegenerationsofPTHassays.J.Clin.Endocrinol.Metab.,2006;91:283–289

[24]DeLellisR.A.:Challenging lesions in thedifferentialdiagnosisofendocrinetumors:parathyroidcarcinoma.Endocr.Pathol.,2008;19:221–225

[25]DeLellisR.A.,MazzagliaP.,MangrayS.:Primaryhyperparathyro-idism:acurrentperspective.Arch.Pathol.Lab.Med.,2008;132:1251–1262

[26]DussoA.S.,SatoT.,ArcidiaconoM.V.,Alvarez-HernandezD.,YangJ.,Gonzalez-SuarezI.,TominagaY.,SlatopolskyE.:Pathogenicme-chanismforparathyroidhyperplasia.KidneyInt.,2006;102(Suppl.):S8–S11

[27]ElderG.J.:Parathyroidectomyinthecalcimimeticera.Nephrology,2005;10:511–515


565

[28]FeldmanD.:VitaminD,parathyroidhormone,andcalcium:acom-plexregulatorynetwork.Am.J.Med.,1999;107:637–639

[29]FukagawaM.,NakanishiS.,KazamaJ.J.:Basicandclinicalaspectsofparathyroidhyperplasiainchronickidneydisease.KidneyIntern.,2006;102(Suppl.):S3–S7

[30]GalitzerH.,Ben-DovI.Z.,SilverJ.,Naveh-ManyT.:Parathyroidcellresistancetofibroblastgrowthfactor23insecondaryhyperparathy-roidismofchronickidneydisease.KidneyInt.,2010;77:211–218

[31]GołkowskiF.,BarczyńskiM.,Buziak-BerezaM.,HusznoB.,CichońS.:Nowemożliwościzwiększeniaczułościdiagnostyki izotopowejpierwotnejnadczynnościprzytarczyc.Przegl.Lek.,2006;63:64–67

[32]GołkowskiF.,Jabrocka-HybelA.,TrofimiukM.,HusznoB.:Problemydiagnostycznewrozpoznawaniupierwotnejnadczynnościprzytarczyc.Przegl.Lek.,2005;62:685–689

[33]GurradoA.,MarzulloA.,LissidiniG.,LippolisA.,RubiniD.,LastillaG.,TestiniM.:SubsternaloxyphilparathyroidadenomaproducingPTHrPwithhypercalcemiaandnormalPTHlevel.WorldJ.Surg.Oncol.,2008;6:24

[34]HorwitzM.J.,BilezikianJ.P.:Primaryhyperparathyroidismandpa-rathyroidhormone-relatedprotein.Curr.Opin.Rheumatol.,1994;6:321–328

[35]HowellV.M.,GillA.,ClarksonA.,NelsonA.E.,DunneR.,DelbridgeL.W.,RobinsonB.G.,TehB.T.,GimmO.,MarshD.J.:Accuracyofcombinedproteingeneproduct9.5andparafibrominmarkers forimmunohistochemicaldiagnosisofparathyroidcarcinoma.J.Clin.Endocrinol.Metab.,2009;94:434–441

[36]IkedaK.,ArnoldA.,ManginM.,KinderB.,VydelingumN.A.,BrennanM.F.,BroadusA.E.:Expressionoftranscriptsencodingaparathyro-idhormone-relatedpeptideinabnormalhumanparathyroidtissues.J.Clin.Endocrinol.Metab.,1989;69:1240–1248

[37]JanickaL.,KarskiM.,Bojarska-SzmyginA.,MozulS.,KarskiJ.:Odległewynikiparatyreidektomii(PTx)upacjentówprzewleklehe-modializowanych.Nefrol.Dial.Pol.,2003;7:157–160

[38]JoshuaB.,FeinmesserR.,UlanovskiD.,GilatH.,SulkesJ.,EshedV., Shpitzer T.: Primary hyperparathyroidism in young adults.Otholaryngol.HeadNeckSurg.,2004;131:628–632

[39]JoyM.S.,KaragiannisP.C.,PeyerlF.W.:Outcomesofsecondaryhy-perparathyroidisminchronickidneydiseaseandthedirectcostsoftreatment.J.Manag.CarePharm.,2007;13:397–411

[40]JuhlinC.C.,VillablancaA.,SandelinK.,HaglundF.,NordenströmJ.,ForsbergL.,BränströmR.,ObaraT.,ArnoldA.,LarssonC.,HöögA.:Parafibrominimmunoreactivity:itsuseasanadditionaldiagno-sticsmarkerforparathyroidtumorclassification.Endocrine-RelatedCancer,2007;14:501–512

[41]JulianB.A.,LaskowD.A.,DubovskyJ.,DubovskyE.V.,CurtisJ.J.,QuarlesL.D.:Rapidlossofvertebralmineraldensityafterrenaltrans-plantation.N.Engl.J.Med.,1991;325:544–550

[42]KarwackiJ.H.,SkalskiA.,KrajewskaM.,WeydeW.:Ocenaprzy-datnościtotalnejparatyreidektomiizjednoczesnąautotransplantacjąwleczeniuwtórnejnadczynności–materiałwłasny.Adv.Clin.Exp.Med.,2003;12:321–327

[43]KarwackiJ.H.,SkalskiA.,NawrotI.,RzeszutkoM.,NienartowiczE.:Analizawynikówbadańhistopatologicznychusuniętychgruczołówprzytarczycupacjentówoperowanychzpowoduwtórnejnadczynno-ściprzytarczyc.Adv.Clin.Exp.Med.,2005;14:217–223

[44]KhanM.W.,WorcesterE.M.,StrausF.H.2nd,KhanS.,StaszakV.,KaplanE.L.:Parathyroidcarcinomainsecondaryandtertiaryhyper-parathyroidism.J.Am.Coll.Surg.,2004;199:312–319

[45]KilavR.,SilverJ.,Naveh-ManyT.:Parathyroidhormonegeneexpres-sioninhypophosphatemicrats.J.Clin.Invest.,1995;96:327–333

[46]KitazawaR.,KitazawaS.,MaedaS.,KobayashiA.:Expressionofpa-rathyroidhormone-relatedprotein(PTHrP)inparathyroidtissueun-dernormalandpathologicalconditions.Histol.Histopathol.,2002;17:179–184

[47]KoeaJ.B.,ShawJ.H.:Parathyroidcancer:biologyandmanagement.Surg.Oncol.,1999;8:155–165

[48]KokotF.:Wybranezagadnieniazzakresuzaburzeńgospodarkiwap-niowo-fosforanowejuchorychzprzewlekłąniewydolnościąnerekle-czonychzachowawczoinerkozastępczo.Nephrol.Dial.Pol.,1998;2:199–200

[49]KokotF.,FicekR.:Regulacjagospodarkiwapniowej.Noweaspektypatofizjologiczne.Pol.Arch.Med.Wewn.,2000;104:621–630

[50]KosowiczJ.:Postępydiagnostykiiterapiipierwotnejnadczynnościprzytarczyc.Terapia,2003;12:20–25

[51]KrishnamoorthyP.,AlyaarubiS.,AbishS.,GaleM.,AlbuquerqueP.,JabadoN.:Primaryhyperparathyroidismmimickingvaso-occlusivecrisesinsicklecelldisease.Pediatrics,2006;118:e537–e539

[52]KrysiakR.,OkopieńB.:Rakprzytarczyc.Pol.Merk.Lek.,2007;23:145–150

[53]KrysiakR.,OkopieńB.,HermanZ.S.:Pierwotnanadczynnośćprzy-tarczyc.Pol.Arch.Med.Wewn.,2005,114:1016–1024

[54]KuryłowiczA.,BednarczukT.,NaumanJ.:Wpływniedoboruwi-taminyDnarozwójnowotworówichoróbautoimmunologicznych.Endokrynol.Pol.,2007;58:140–152

[55]KuzdakK.,NiedziałekL.,BiałasM.:Nadczynnośćprzytarczycle-czonachirurgicznie–doświadczeniawłasneiprzeglądpiśmiennic-twa.Pol.PrzeglądChirurg.,2005;77:920–934

[56]KuzdakK.,RybińskaA.,BiałasM.:Przezskórnewstrzyknięciaeta-noluwleczeniunadczynnościwtórnejprzytarczyc.Endokrynol.Pol.,2005;56:891–896

[57]Lafage-ProustM.H.:DoesthedownregulationoftheFGF23signa-lingpathwayinhyperplasticparathyroidglandscontributetorefrac-torysecondaryhyperparathyroidisminCKDpatients?KidneyInt.,2010;77:390–392

[58]LeeP.K.,JarosekS.L.,VirnigB.A.,EvasovichM.,TuttleT.M.:Trendsin the incidenceand treatmentofparathyroidcancer in theUnitedStates.Cancer,2007;109:1736–1741

[59]LlachF.:Hyperphosphatemiainend-stagerenaldiseasepatients:pa-thophysiologicalconsequences.KidneyIntern.,1999;73(Suppl.):S31–S37

[60]LlachF.:Secondaryhyperparathyroidisminrenalfailure:thetrade-offhypothesisrevisited.Am.J.KidneyDis.,1995;25:663–679

[61]ŁąckaK.:Molecularaspectsoftheetiopathogenesisoftheparathy-roidglanddiseases.Endokrynol.Pol.,2005;56:327–333

[62]MarianiG.,GulecS.A.,RubelloD.,BoniG.,PucciniM.,PelizzoM.R.,MancaG.,CasaraD.,SottiJ.,ErbaP.,VolterraniD.,GiulianoA.E.:Preoperativelocalizationandradioguidedparathyroidsurgery.J.Nucl.Med.,2003;44:1443–1458

[63]MurrayT.M.,RaoL.G.,DivietiP.,BringhurstF.R.:Parathyroidhor-monesecretionandactions:evidencefordiscretereceptorsforthecar-boxyl-terminalregionandrelatedbiologicalactionofcarboxyl-termi-nalligands.Endocr.Rev.,2005;26:78–113

[64]Naveh-ManyT.,SilverJ.:Regulationofparathyroidhormonegeneexpressionbyhypocalcemia,hypercalcemia,andvitaminDintherat.J.Clin.Invest.,1990;86:1313–1319

[65]NemethE.F.:Theparathyroidpolyhormonehypothesis revisited.KidneyInt.,2006;70(Suppl.):S22–S28

[66]NeweyP.J.,BowlM.R.,ThakkerR.V.:Parafibromin–functionalin-sights.J.Intern.Med.,2009;266:84–98

[67]NowakZ.,KoniecznaM.,SaracynM.,BaczyńskiD.,WesołowskiP.,WańkowiczZ.:Doświadczeniawłasnewstosowaniucynakalce-tuochorychzwtórnąnadczynnościąprzytarczyc.Pol.Merk.Lek.,2008;24:303–306

[68]OsamuraR.Y.,HuntJ.L.:Currentpracticesinperformingfrozensec-tionsforthyroidandparathyroidpathology.VirchowsArch.,2008;453:433–440

[69]PhitayakornR.,McHenryC.R.:Parathyroidectomy:overviewoftheanatomicbasisandsurgicalstrategiesforparathyroidoperations.Clin.Rev.BoneMiner.Metab.,2007;5:89–102

[70]RawatN.,KhetanN.,WilliamsD.W.,BaxterJ.N.:Parathyroidcarci-noma.Brit.J.Surg.,2005;92:1345–1353

[71]RubinM.R.,BilezikianJ.P.,BirkenS.,SilverbergS.J.:Humancho-rionicgonadotropinmeasurementsinparathyroidcarcinoma.Eur.J.Endocrinol.,2008;159:469–474

[72]SalibaW.,El-HaddadB.:Secondaryhyperparathyroidism:pathophy-siologyandthreatment.J.Am.BoardFam.Med.,2009;22:574–581

[73]Sela-BrownA.,Naveh-ManyT.,SilverJ.:Transcriptionalandpost-transcriptionalregulationofPTHgeneexpressionbywitaminD,cal-ciumandphosphate.Miner.ElectrolyteMetab.,1999;25:342–344

[74]SelviF.,CakarerS.,TanakolR.,GulerS.D.,KeskinC.:Browntumo-urofthemaxillaandmandible:ararecomplicationoftertiaryhyper-parathyroidism.DentomaxillofacRadiol.,2009;38:53–58

[75]SlatopolskyE.,BrownA.,DussoA.:Roleofphosphorusinthepatho-genesisofsecondaryhyperparathyroidism.Am.J.KidneyDis.,2001;37(Suppl.2):S54–S57

[76]SlatopolskyE.,BrownA.,DussoA.:Pathogenesisofsecondaryhy-perparathyroidism.KidneyInt.,1999;73(Suppl.):S14–S19


566

[77]StalbergP.,CarlingT.:Familialparathyroidtumors:diagnosisandma-nagement.WorldJ.Surg.,2009;33:2234–2243

[78]SułowiczW.:Postępywleczeniuwtórnejnadczynnościprzytarczyc.Rolakalcymimetyków.Przegl.Lek.,2006;63(Supl.3):3–9

[79]TominagaY.:Managementof renalhyperparathyroidism.Biomed.Pharmacother.,2000;54(Suppl.1):25s–31s

[80]TominagaY.,MatsuokaS.,SatoT.,UnoN.,GotoN.,KatayamaA.,HabaT.;KazuharuUchida(YagotoPTxForum):Clinicalfeaturesandhyperplasticpatternsofparathyroidglandsinhemodialysispatientswithadvancedsecondaryhyperparathyroidismrefractorytomaxacal-citol treatmentandrequiredparathyroidectomy.Ther.Apher.Dial.,2007;11:266–273

[81]TraindlO.,LängleF.,ReadingS.,FranzM.,WatschingerB.,KlauserR.,WoloszczukW.,KovarikJ.:Secondaryhyperparathyroidismandacutetubularnecrosisfollowingrenaltransplantation.Nephrol.Dial.Transplant.,1993;8:173–176

[82]TupikowskiK.,Bednarek-TupikowskaG.,ZdrojowyR.:Pierwotnanadczynnośćprzytarczycjakoprzyczynakamicynerkowej.UrologiaPol.,2008;61:1–6

[83]WeinsteinL.S.,SimondsW.F.:HRPT2,amarkerofparathyroidcan-cer.N.Engl.J.Med.,2003;349:1691–1692

[84]WoodC.,GonzálezE.A.,MartinK.J.:Challengesinthetherapyofsecondaryhyperparathyroidism.Ther.Apher.Dial.,2005;9:4–8

[85]WygodaA.,WygodaZ., JarząbB.,SkładowskiK.:Rakprzytar-czyc–trudnościróżnicowo-rozpoznawczeiproblemyterapeutyczne.NowotworyJ.Oncol.,2004;4:377–383

Autorzydeklarująbrakpotencjalnychkonfliktówinteresów.


567

Documents

Received: Nadczynność przytarczyc: podstawy molekularne