SPIRIVA18 mcg prasak za inhalaciju, kapsulatiotropium bromid

2. KVALITATIVNII KVANTITAVNI SASTAV1 kapsula sadrzava 0,0225 mg tiotropij bromid, hidrata, sto odgovara 0,018 mg tiotropija.1 inhalacijska doza, oslobodena iz nastavka za usta HandiHaler uredaja za inhalaciju sadrzava 10mikrograma tiotropija.Pomocna tvar: laktoza hidratZa potpuni popis pomocnih tvari, vidi 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIKPrasak inhalata, tvrda kapsula.Svjetlozelene tvrde kapsule, s utisnutom oznakom koda proizvoda TI 01 i logotipom tvrtke.

4. KLiNICKI PODACI4.1. Terapijske indikacijeTiotropij je indiciran za odrzavanje bronhodilatacije, u svrhu ublazavanja simptoma kod bolesnikas kronicnom opstruktivnom plucnom bolescu (KOPB).

4.2. Doziranje i nacin primjenePreporucena doza tiotropij bromida je inhalacija sadrzaja jedne kapsule jedanput dnevno, uvijek u istovrijeme, a primjenjuje se iskljucivo pomocu HandiHaler uredaja za inhalaciju.Ne prekoracivati preporucenu dozu.Kapsule tiotropij bromida ne smiju se progutati.Tiotropij bromid primjenjuje se iskljucivo pomocu HandiHaler uredaja za inhalaciju.Upute za uporabu/rukovanje:

Pazljivo slijedite Iijecnicke upute za pravilnu pnmJenu SPIRIVE. HandiHaler jenapravljen iskljucivo za primjenu SPIRIVE. Ne smije se koristiti za inhalaciju drugihlijekova. HangiHaler mozete upotrebljavati godinu dana.

Sastavni dijelovi HandiHaler uredaja za inhalaciju:

1. Zastitna kapica2. Nastavak za usta3. Kuciste4. Probodni gumb5. Leziste za kapsulu

2. Otvorite zastitnu kapicu povlaceci je prema gore. Zatim otvorite i nastav:}k za ustapcv!aceci ga ~rema gore.

3. Izvadite jednu SPIRIVA kapsulu iz blistera (neposredno prije primjene) i uloziteje u leziste za kapsulu (5) kako je prikazano na slici. Nije bitno koji cete krajkapsule uloziti u leziste.

4. Dobra zatvorite nastavak za usta, sve dok ne zacujete klik, a zastitnu kapicu ostaviteotvorenom.

5. Drzite HandiHaler uredaj za inhalaciju tako da je nastavak za usta okrenutprema gore i snazno pritisnite zeleni gumb do kraja, samo jedanput, a zatim gaotpustite. Pritiskanjem zelenog gumba na kapsuli cete probusiti rupice, iomoguCiti oslobadanje lijeka prilikom udisanja.

7. Prinesite HandiHaler ustima i nastavak za usta cvrsto obuhvatite usnicama.Glavu drzite uspravno udisite sporo i duboko, ali istom brzinom tako da cujeteili osjetite vibracije kapsule. Udahnite dok ne napunite pluca; zatim zadrzite dahste je moguce dulje i u isto vrijeme izvadite HandiHaler iz ttsta.~astavite disati normalno. .•.Ponovite korak 6 i 7 jos jedanput kako biste potpuno ispraznili kapsulu.

8. Ponovno otvorite nastavak za usta. Izvadite iskoristenu kapsulu ibacite je. Zatvorite nastavak za usta i zastitnu kapicu, te odlozite HandiHaler

uredajza inhaladju.

HandiHaler uredaj za inhalaciju cistite jedanput mjesecno. Otvorite zastitnu kapicu if1a::;laVaKLa u::;la. Zalim ulvorile Kucii;le laKU i;lu cele pruiJolini gurflu povuci prema gore.Isperite cijeli uredaj za inhalaciju toplom vodom kako biste uklonili ostatke praska.Zatim dobro isusite HandiHaler tako sto cete utapkati papirnatim ubrusom ostatkevode, a zatim ga osusiti na zraku ostavljajuci zastitnu kapicu, nastavak za usta i kucisteotvorenim. HandiHaler se na zraku mora susiti 24 sata, pa ga zato ocistite odmahnakon uporabe kako bi bio spreman za sljedecu dozu. Ako je potrebno, vanjski dionastavka za usta mozete ocistiti navlazenim, ali ne mokrim papirnatim ubrusom.

do crte na kojoj pise «stop» kako bi kapsula postala vidljiva u potpunosti.U slucaju da druga kapsula nehoticno bude oslobodena i izlozena zraku,

treba je baciti.

Posebne skupine bolesnikaStariji bolesnici smiju primjenjivati tiotropij bromid u preporucenoj dozi.Bolesnici s ostecenjem bubrega smiju primjenjivati tiotropij bromid u preporucenoj dozi. Za primjenukod bolesnika s umjerenim ili teskim ostecenjem bubrega (klirens kreatinina ::; 50 ml/min) vidiPoglavlje 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi i 5.2. Farmakokineticka svojstva.Bolesnici s ostecenjem jetre smiju primjenjivati tiotropij bromid u preporucenoj dozi (vidi Poglavlje5.2. Farmakokinetska svojstva).Djeca: Nema podataka 0 neskodljivosti i ucinkovitosti tiotropij bromida, praska za inhalaciju koddjece, te se stoga tiotropij bromid ne preporucuje u lijecenju osoba mladih od 18 godina.

4.3. KontraindikacijeTiotropij bromid, prasak inhalata kontraindiciran je kod bolesnika preosjetljivih na tiotropij bromid,atropin ili njegove derivate, npr. ipratropij ili oksitropij ili pomocnu tvar lijeka, laktozu hidrat kojasadrzava mlijecni protein.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabiTiotropij bromid, bronhodilatator u lijecenju odrzavanja bronhodilatacije koji se primjenjuje jednomdnevno, ne smije se koristiti u pocetnom lijecenju akutnih napadaja bronhospazma, tj. za prekidanjeakutnog bronhospazma.Tiotropij bromid, prasak inhalata moze prouzrociti trenutne reakcije preosjetljivosti.Zbog svog antikolinergickog ucinka, tiotropij bromid treba primjenjivati s oprezom kodbolesnika s glaukomom uskog kuta, hiperplazijom prostate ili opstrukcijom vrata mokracnog mjehura(vidi 4.8. Nuspojave).Lijekovi za inhalacijsku primjenu mogu izazvati bronhospazam uzrokovan inhalacijom.BuduCi da kod bolesnika s umjerenim Hi teskim ostecenjem bubrega (klirens kreatinina ::; 50 ml/min)koncentracije lijeka u plazmi rastu sa smanjenjem bubrezne funkcije, tiotropij bromid se u takvimslucajevima primjenjuje samo ako ocekivana korist nadmasuje moguci rizik. Nema podataka 0r~t·..,,,tr~inni nrimip,ni liiplr~ lrnrl h,",locnilr~ c tocvim ncto';'onipm hllhro,,~ ("irii ~? J=,=,rm~lrnlrinoti;:"'lr~-.;:J .•..•.• _J .. '-'J ,- .•••• J .•.•••••• J ...•••..•..•••....•.•..••..•• -- ••.•.•.••••••••...••.•••.•.•..•.•.••.•••••.•.•.•••.•.•......•...•• J •.•.••••..•.••••..•••.•.•. ::1 •...• , •••...••...•.. _ .••..•........•.• -- .•... _ •.....•..••...•

svojstva).Potrebno je upozoriti bolesnike da prasak nikako ne smije doci u dodir s ocima te ih obavijestiti 0sljedecim posljedicama odnosno ubrzanom nastanku ili pogorsanju glaukoma uskog kuta, bolovimaili smetnjar:l,J u ocima, niivremenom 7.amucenju \ ida, nastai,,~i!J vidnih 'c')!obara ili ()r'ojenih'.:.~nzClcija i;(v'enilom '.. ';:1 zbog C':' ,:3 epitei ' :(,,::,-;ice i i( . c;stije Sf>.. c:;. Ukoli~. Je dopojave bilo kojeg od navedenih ocnih simptoma, boiesnik mora prestati s primjenom tiotropij bromidate se trenutno javiti lijecniku specijalistu.

Suhaca usta, kaja se maze primijetiti pri lijecenju antikalinergicima, maze pri dugatrajnaj primjeniutjecati na razvaj zubnag karijesa.Tiatrapij bromid se ne smije primjenjivati vise ad jedanput dnevna (vidi 4.9. Predaziranje). SPIRIVAkapsule sadrze 5.5 mg laktaza hidrata.

4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcijaPremda se interakcije s drugim lijekavima nisu pasebna ispitivale, tiatrapij bramid, prasak inhalata,primjenjivan je istavremena s drugim lijekavima bez klinickih dakaza a interakcijama s drugimlijekavima. To ukljucuje simpatikamimeticke branhadilatatare, metilksantine te aralne i inhalacijskesteraide kaji se uabicajena kariste u lijecenju KOPB-a.Istavremena primjena tiatropij brQmida i drugih antikalinergickih lijekava nije ispitivana, te se stoga nepreparucuje.

4.6. Trudnoca i dojenjeNe pastaje klinicki padaci a primjeni tiatrapij bramida kad trudnica. Ispitivanja na zivatinjama pakazalasu repraduktivnu taksicnast udruzenu s taksicnascu za zenku (vidi 5.3. Pretklinicki podaci aneskadljivasti). Maguci rizik kad Ijudi nije poznat. Spiriva se staga propisuje trudnicama sama kada je tojasna indicirana.Nije paznato izlucuje Ii se tiatrapij bramid u mlijeku kad Ijudi. Usprkos ispitivanjima na gladavcima, kadkajih se pokazalo da se tiatropij bromid izlucuje u mlijeku sama u malim kalicinama, primjena Spirive nepreparucuje se tijekam razdablja dajenja. Tiatropij bromid je lijek dugag djelavanja. Pri donasenjuadluke a tome treba Ii nastaviti ili prekinuti dajenje ili lijecenje Spirivam maraju se uzeti u abzir dabrabitidajenja za dijete i karisti lijecenja Spirivam za majku.

4.7. Uljecaj na spasabnast upravljanja vazilima i rada na strojevimaNisu provedena ispitivanja a utjecaju lijeka na spasabnast upravljanja vazilima i rada na strajevima.Pajava omaglice, zamucenag vida ili glavabalje maze utjecati na sposabnast upravljanjavazilima i rada na strojevima.

4.8. Nuspojavea) Opci preqledMnage ad navedenih nuspajava magu se pripisati antikalinergickim svajstvima SPIRIVE.b) Tablica nuspajavaUcestalast nize navedenih nuspojava temelji se na grubaj procjeni incidencije nuspajava (tj. dagadajakaje ispitivaci pripisuju tiatropiju) zabiljezenih u grupi balesnika na tiotrapiju (9149 balesnika) iz 26sjedinjenih placebam kantroliranih klinickih ispitivanja s periadom lijecenja u trajanju ad cetiri tjedna docetiri gadine.Ucestalast se definira pamacu sljedecilTkategorija:Vrla cesta (~ 1/10); cesta (~ 1/100, <..:l/10); manje cesta (~ 1/1 000, <1/100); rijetka (~ 1/10000,.,.< 1/1 000); vrlo rijetka «1/10000), nepaznata (ne maze se acijeniti iz dastupnih padataka).

Peremecaji metabalizma i prehraneDehidracija

Paremecaji zivcanaq sustavaOmaglicaGlavabaljaParemecaji akusaNesanica

Manje cestaManje cestaManje cestaRijetka

Zamucen vidPaviseni intraakularni tlakGlaukam

Manje cestaRijetkaRijetka

Srcani poremecajiFibrilacija atrijaTahikardijaPalpitacijeSupraventrikularna tahikardija

Poremecaji disnoq sustava, prsista i sredoprsjaKasaljFarinqitisDisfonijaBronhospazamEpistaksaLaringitisSinusitis

Poremecaji probavnoq sustavaSuhoca ustaStomatitisMucninaGastroezofagealna refluksna bolestKonstipacijaOrofaringealna kandidijzaDisfagijaIntestinalna opstrukcija, ukljucujuciparaliticki ileusGingivitisGlositisZubni karijes

Poremecaji koze i potkoznoq tkiva,Poremecaji imoooloskoq sustavaOsipUrtikarijaPruritusOstale reakcije preosjetljivosti (ukljucujucii trenutne reakcije)Angioneurotski edemInfekcija koze, ulkus kozeSuhoca koze

Poremecaji misicno-kostanoq i vezivnoq tkivaOtecenost zglobova

Poremecaji bubreqa i mokracnoq sustavaDisurijaRetencija mokraceInfekcija mokracnog sustava

Manje cestoRijetkoRijetkoRijetko

Manje cestoManje cestoManje cestoRijetkoRijetkoRijetkoRijetko

testoManje cestoManje cestoManje cestoManje cestoRijetkoRijetkoRijetko

RijetkoRijetkoNije poznato*

Manje cestoRijetkoRijetkoRijetko

Nije poznato*Nije poznato*Nije poznato*

Manje cestoManje cestoRijetko

* nema dogadaja koje ispitivaci pripisuju tiotropiju u 9149 bolesnika Iijecenihtiotropijem; medutim, dogadaji se smatraju nuspojavama povezanim s tiotropijem.

c) Podaci 0 pojedinacnim ozbiljnim UBicestim nuspojavamaU kontroliranim klinicki ispitivanima, najcesce zabiljezene nuspojave bile su antikolinergicke nuspojavekao sto je suhoca usta koja se pojavila kod oko 4% bolesnika.U 26 klinickih ispitivanja, suhoca usta dovela je do prekida kod 18 od 9149 bolesnika lijecenihtiotropijem (0,2%).OZbiljne nuspojave povezane s antikolinergickim ucinkom ukljucuju glaukom, konstipaciju i intestinalnuopstrukciju, ukljucujuci paraliticki ileus kao i retenciju urina.

Oodatne informacije 0 posebnim skupinama bolesnikaPorast antikolinergickih ucinaka se moze pojaviti sa starijom dobi.

4.9. PredoziranjeVelike doze tiotropij bromida mogu uzrokovati pojavu antikolinergickih znakova i simptoma.Medutim, nakon jednokratne inhalacijske doze od najvise 340 mikrograma tiotropij bromida kod zdravihdobrovoljaca nisu zabiljezeni sistemski antikolinergicki ucinci. Nadalje, nakon sedmodnevneprimjene tiotropij bromida u dozi od najvise 170 mikrograma kod zdravih dobrovoljaca nisuzapazene znacajnije nuspojave osim suhoce usta. Nakon visekratne primjene maksimalnednevne doze od 43 mikrograma tiotropij bromida tijekom cetiri tjedna kod bolesnika s KOPB-om nisuzabiljezene znacajne nuspojave.Akutno trovanje nakon nehoticne craine primjene kapsula tiotropij bromida nije ocekivano zbog maleoralne bioraspolozivosti lijeka.

5. FARMAKOLOSKA SVOJSTVA5.1. Farmakodinamicka svojstvaFarmakoterapijska skupina: antikolinergiciATK klasifikacija: R 03 B B 04Tiotropij bromid je specificni antagonist muskarinskih receptora dugotrajna djelovanja, koji se jos uklinickoj medicini cesto naziva i antikolinergik. Vezuci se za muskarinske receptore bronhijalne glatkemuskulature, tiotropij bromid inhibira kolinergicke (bronhokonstrikcijske) uCinke acetilkolina, koji seoslobada iz parasimpatickih zivcanih zavrsetaka. Pokazuje slican afinitet prema razlicitimpodtipovima muskarinskih receptora (M 1-M5). U disnom sustavu tiotropij bromid kompetitivno ireverzibilno antagonizira M3 receptore te na taj nacin uzrokuje opustanje bronha. Ucinak mu je ovisano dozi i traje dulje od 24 sata. Ougotrajno djelovanje vjerojatno je posljedica vrlo spore disocijacije odM3-receptora, pokazujuci znacajno dulje poluvrijeme disocijacije od ipratropija. Kao N-kvarterniantikolinergik, tiotropij bromid je topicki selektivan (bronhoselektivan) nakon primjene puteminhalacije i ima zadovoljavajucu terapijsku sirinu prije mogucnosti pojave sistemskih antikolinergickihucinaka. Bronhodilatacija ima primarno lokalni (u disnim putevima), a ne sistemski ucinak. Oisocijacijaod Mrreceptora je brza nego disocijacija od podtipa M3 sto.- u funkcionalnim in vitro ispitivanjima,upucuje (kineticki kontrolirano) na vecu selektivnost za M3- nego za Mrreceptore. Snazno djelovanje ispora disocijacja od receptora klinicki se ocituju kao znacajna i dugotrajna bronhodilatacija ubolesnika s KOPB-om.Elektrofiziologija: U posebno dizajniranom ispitivanju QT intervala, koje je ukljucivalo 53 zdravadobrovoljca, primjenjivane doze SPIRIVE od 18 I1g i 54 I1g (tj. tri puta vise od terapijskih doza) tijekom12 dana nisu znacajno produljile QT intervale u EKG-u.Tijekom klinickog razvoja lijeka provedena su cetiri jednogodisnja i dva sestomjesecnarandomizirana dvostruko slijepa klinicka ispitivanja, kojima je obuhvaceno 2663 bolesnika (od togaje 1308 lijeceno tiotropij bromidom). Jednogodisnji program sastojao se od dva placebo kontroliranaispitivanja i dva ispitivanja s aktivnom kontrolom (ipratropijem). Ova sestomjesecna ispitivanja subila kontrolirana i s placebom i sa salmeterolom. U tim ispitivanjima ispitivan je utjecaj lijeka naplucnu funkciju i parametre sto mjere zdravstveni ishod, kao sto su dispneja, egzacerbacije ikvaliteta zivota.U tim je ispitivanjima tiotropij bromid, primjenjivan jedanput dnevno, znacajno poboljsao plucnufunkciju (forsirani ekspiracijski volumen u prvoj sekundi, FEV1 i forsirani vitalni kapacitet, FVC), i tounutar 30 minuta nakon primjene prve doze, u trajanju od 24 sata. Farmakodinamsko stabilno stanjeIIcnnc:t'=l"lionn io Ilnllt'=lr tieri';)n n'=ln'=l ';) lr"rI \lor-ino hnlocniv';) hrnnh"riilo;::at';)"iio:::a io 7';)hilio7on';)•..••.•• ,.....•.•••.••.••.••• J .•.•••.•.• J ...••..••.••.••.•.•.•••. J .•.••..•.•..••••...• -. ••.•.• J •••.•• ~ •••••.••••••••••••.••• -.,;_ •.••••••••••• ~ •.•• ..., •••••••••.•••••..••••••.•••••.••••••• J •...• J •.•• - ••.• -- •• J •.• _ .•.••••..•

najkasnije za tri dana. Svakodnevno biljezenje PEFR-a od strane bolesnika je pokazalo da je tiotropijbromid znacajno povecao jutarnji i vecernji maksimalni ekspiracijski protok zraka (PEFR).Bronhodilatacijski ucinak tiotropij bromida odrzao se tijekom jednogodisnjeg lijecenja bezrazvoja tolerancije.Randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje na 105 bolesnika s KOPB-om pokazalo je da sebronhodilatacijsko djelovanje odrzalo tijekom citavih 24 sata izmedu pojedinih doza u odnosu naplacebo, bez obzira je Ii lijek bio primjenjivan ujutro ili uvecer.

6

U spomenutim dugotrajnim (sestomjesecnim i jednogodisnjim) ispitivanjima dobiveni su sljedecizdravstveni rezultati:Tiotropij bromid znacajno je poboljsao dispneju (ocijenjeno pomocu «Transition Dyspnea» indeksa).Spomenuto poboljsanje odrzano je tijekom perioda lijecenja.Utjecaj na poboljsanje dispneje prilikom podnosenja napora je proucavan u dva randomizirana,dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja na 433 bolesnika s umjerenim do teskim stupnjemKOPB. U tim ispitivanjima, tjekom sest tjedana lijecenja SPIRIVOM znacajno se poboljsalo vrijemepodnosenja napora ograniceno na simptome tijekom ciklicke ergometrije kod 75% maksimalnogradnog kapaciteta za 19,7% (Ispitivanje A: 640 sekundi u grupi na SPIRIVI nasuprot 535 sekundi ugrupi na placebu, u usporedbi s polaznom vrijednoscu prije pocetka lijecenja od 492 sekunde) i za28,3% (Ispitivanje B: 741 sekunda u grupi na SPIRIVI nasuprot 577 sekundi u grupi na placebu, uusporedbi s polaznom vrijednoscu od 537 sekundi prije pocetka lijecenja).U randomiziranom dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 1 829bolesnika s umjerenim do vrlo teskim stupnjem KOPB, tiotropij bromid statisticki je znacajno smanjiobroj bolesnika s egzacerbacijama KOPB-a (32,2% na 27,8%) i statisticki znacajno smanjio brojegzacerbacija za 19% (1,05 na 0,85 egzacerbacija tijekom jednogodisnje primjene lijeka u bolesnika).Nadalje, 7,0% bolesnika u grupi na tiotropij- bromidu i 9,5% bolesnika u grupi na placebu bili suhospitalizirani zbog egzacerbacija KOPB-a (p=0,056). Broj hospitalizacija se zbog KOPB-a smanjio za30% (0,25 na 0,18 egzacerbacija tjekom jednogodisnje primjene lijeka u bolesnika).U 9-mjesecnom, randomiziranom, dvostruko-slijepom, placebo kontroliranom klinickom ispitivanju na492 bolesnika, SPIRIVA je poboljsala kvalitetu zivota povezanu sa zdravljem prema dobivenomukupnom rezultatu putem upitnika pod nazivom St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ).Omjer bolesnika lijecenih SPIRIVOM kod kojeg je doslo do znacajnog poboljsanja ukupnog rezultataSGRQ upitnika (tj. > 4 jedinice) bio je 10,9% visi u usporedbi s placebom (59,1% u grupi na SPIRIVI uodnosu na 48,2% u placebo grupi (p=0,029). Srednja razlika izmedu grupa bila je 4,19 jedinica(p=0,001; interval pouzdanosti: 1,69-6,68). Poboljsanja kod subdomena na rezultatu SGRQ-upitnikasu bila: 8.19 jedinica za «simptome», 3.91 jedinica kod «aktivnosti», i 3.61 jedinica kod «utjecaja nasvakodnevni zivot». Poboljsanja kod svih ovih odvojenih parametara su znacajna.U 4-godisnjem, randomiziranom, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom klinickom ispitivanju na5993 randorniziranih bolesnika (3 006 na placebu i 2 987 na Spirivi), poboljsanje FEV1 kao rezultatprimjene Spirive, u usporedbi s placebom, ostalo je odrzano tijekom 4 godine. Veci broj bolesnika jezavrsio ;?: 45 mjeseci lijecenja u skupini na Spirivi u usporedbi sa skupinom na placebu (63,8% uodnosu na 55,4%, p<0,001). Godisnja stopa pada FEV1, u usporedbi s placebom, bila je slicna izmeduSpirive i placeba. Tijekom lijecenja doslo je do smanjenja rizika od smrti za 16%. Stopa incidencijesmrti bila je 4,79 na 100 bolesnickih godina u skupini na placebu u odnosu na 4,10 na 100 bolesnickihgodina u skupini na tiotropiju (omjer rizika (tiotropij/placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73, 0,97). Lijecenjetiotropijem smanjilo je rizik od respiratornog zatajenja (kao sto je zabiljezeno u izvjescima 0nuspojavama) za 19% (2,09 u odnosu-na 1,68 slucajeva na 100 bolesnickih godina, relativan rizik(tiotropij/placebo) = 0,81,95% CI = 0,6~ 0,999).

5.2. Farmakokineticka svojstvaa) UvodTiotropij bromid je nekiralni kvarterni amonijev spoj slabo topljiv u vodi. Primjenjuje seinhalacijom suhog praska. Opcenito, kada se lijekovi primjenjuju inhalacijom, veci dio primijenjenedoze odlaze 5e u probavnom sustavu, a u manjoj mjeri u ciljnom organu, tj. pluCima. Mnogi odfarmakokinetskih podataka navedenih u nastavku izmjereni su pri dozama veCim od preporucenihterapijskih doza.

b) Opca svojstva djelatne tvari nakon primjene medicinskog proizvodaApsorpcija: Apsolutna bioraspolozivost od 19,5 %, izmjerena kod zdravih mladih dobrovoljacanakon inhalacije suhog praska, ukazuje na veliku bioraspolozivost tvari koja dospijeva do pluta. Natemelju kemijske strukture (kvarterni amonijev spoj) i rezultata in vitro ispitivanja moze sezakljuciti da se tiotropij slabo apsorbira iz probavnog sustava (10-15%). Apsolutnabioraspolozivost oralnih otopina tiotropij bromida samo je 2-3 %. Maksimalne koncentracije tiotropijhrnmirlrl II nlrl7mi i7miArAnA ~II !') minlltrl nrlknn inhrllrlr.iiA Smrltm ~A rlrl hrrlnrl nAmrl IltiAr.rlirl nrl

I - ,," _ . .J' .J .J

apsorpciju ovog kvarternog amonijevog spoja.Distribucija: 72 % lijeka veze se za proteine plazme, a volumen distribucije iznosi 32 I/kg. Ustabilnom stanju maksimalne koncentracije tiotropij bromida u plazmi bolesnika s KOPB-omizmjerene 5 minuta nakon inhalacije doze od 18 mikrograma su 17 - 19 pg/ml, i naglo su opadaleprema visekompartmentnom farmakokinetskom modelu. Minimalne koncentracije u stabilnom stanjubile su 3 - 4 pg/ml. Lokalne koncentracije u plucima nisu poznate, ali se pretpostavlja da su zbognacina primjene znacajno vise nego koncentracije u plazmi. Ispitivanja na stakorima pokazuju da

7

tiotropij bromid prakticki ne prodire kroz krvno-mozdanu barijeru.Biotransformacija: Tiotropij bromid neznatno se biotransformira, sto potvrduje nalaz da se 74 %intravenski primijenjene doze kod zdravih mladih dobrovoljaca izlucuje mokracom unepromijenjenom obliku. Ester tiotropij bromida neenzimski se cijepa u alkoholni (N-metilskopin) ikiselinski dio (ditienilglikolna kiselina) koji nemaju ucinka na muskarinske receptore. In vitro testovi namikrosomima jetre i hepatocitima u Ijudi pokazuju da se jedan dio lijeka «20% intravenskiprimijenjene doze) metabolizira posredstvom citokroma P450 (CYP), pri cemu oksidacijom i kasnijeglutationskom konjugacijom nastaje niz meta bolita II. faze.In vitro testovi na jetrenim mikrosomima pokazuju da enzimski put maze biti prekinut inhibitorimaCYP206 (i 3A4), kinidinom, ketokonazolom i gestodenom. 8toga CYP 206 i 3A4 sudjeluju umetabolickim procesima koji su odgovorni za izlucivanje manjeg dijela doze lijeka. Tiotropij bromid, cakpri koncentracijama visirn ad terapijskih, ne inhibira CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 206, 2E1 i 3Ana mikrosomima jetre u Ijudi.Eliminacija: Nakon inhalacijske primjene poluvrijeme izlucivanja tiotropij bromida u zavrsnoj fazi je 5do 6 dana. Nakon intravenske primjene kod zdravih mladih dobrovoljaca ukupni je klirens 880ml/min uz individualne razlike ad 22 %. Nakon intravenske primjene tiotropij bromid se izlucujenepromijenjen u mokraci (74 %). Nakon inhalacije suhog praska mokracom se izluci 14 % doze, aostatak se ne apsorbira, nego se fecesom izlucuje iz tijela. Bubrezni klirens tiotropij bromida veci je adklirensa kreatinina, sto ukazuje na izlucivanje mokracom. Nakon dugotrajne primjene jedanput nadan u bolesnika s KOPB-om, farmakokinetsko stabilno stanje postize se za 2 do 3 tjedna bez znakovaakumulacije lijeka.Linearnost/nelinearnost: U terapijskoj sirini farmakokinetika tiotropijevog bromida je Iinearna, bezobzira primjenjuje Ii se lijek intravenski ili inhalacijom suhog praska.

c) Farmakokinetski profil u posebnim skupinama bolesnika8tariji bolesnici: Kao kod svih lijekova koji se uglavnom izlucuju putem bubrega, bubrezni klirenstiotropij bromida opada tijekom starenja (ad 326 ml/min kod bolesnika s KOPB-om mladih ad 58godina do 163 ml/min kod bolesnika s KOPB-om starijih ad 70 godina), sto se objasnjavasmanjivanjem bubrezne funkcije. Izlucivanje tiotropij bromida mokracom nakon inhalacijske primjenesmanjuje se ad priblizno 14 % (kod zdravih mladih dobrovoljaca) na aka 7 % (bolesnici s KOPB-om).Medutim, pritom se koncentracije lijeka u plazmi bolesnika s KOPB-om ne mijenjaju znacajnijetijekom starenja u usporedbi s inter- i intraindividualnim razlikama (43 %-tno povecanje AUC()-4 h nakoninhalacije suhog praska).Bolesnici s ostecenom funkcijom bubrega: Kao kod svih Iijekova koji se vecinom izlucuju putembubrega, koncentracije tiotropij bromida u plazmi rastu, a njegov bubrezni klirens opada kodsmanjene bubrezne funkcije, i to bez obzira je Ii primijenjen intravenskom infuzijom ili inhalacijomsuhog praska. Pri blago poremecenoj bubreznoj funkciji (CLCR 50-80 ml/min), sto je cest slucaj kodstarijih bolesnika, koncen-tracije tiotropij bromida u plazmi neznatno su povisene (39 %-tnopovecanje AUCo_4 h nakonjntravenske infuzije). Kod bolesnika s KOPB-om koji imaju ulJljereno do teskoostecenje bubrega (CLCR < 50 ml/min) koncentracije tiotropij bromida u plazmi nakon intravenskeprimjene dvostruko su vise (82 %-tno povecanje AUCo_ 4 h), sto je potvrdeno i plazmatskimkoncentracijama i nakon inhalacije suhog praska.Bolesnici s ostecenom funkcijom jetre: Jetrena insuficijencija nema znacajnijeg utjecaja nafarmakokinetiku tiotropij bromida. Tiotropij bromid vecinom se izlucuje putem bubrega (74 % kodzdravih mladih dobrovoljaca), a metabolizira se neenzimskim cijepanjem estera u farmakoloskineaktivne metabolite.Ojeca: vidi Poglavlje 4.2. Ooziranje i nacin primjene.

d) Farmakokinetski/farmakodinamski ad nasiNe postoji izravna povezanost izmedu farmakokinetike i farmakodinamike tiotropij bromida.

5.3. Neklinicki podaci a sigurnosti primjeneMnogi ucinci zapazeni u konvencionalnim ispitivanjima neskodljivosti lijeka, toksicnosti nakonvisekratne primjene i toksicnosti za reproduktivne procese mogu se objasniti antikolinergickimsvojstvima tiotropij bromida. Tipicni simptomi zabiljezeni kod zivotinja bili su smanjen unos hrane,IIc::nnrpn nnr::lc::t tiplpc::np m::lC::p C:llhnf::l Ilc:t::t i nnC:::l rprlllrir::ln::l l::lkrim::lrii::l i C:::lli\f::lrii::l mirlrii::l7::l i~- - I" - - 1- - .".- - ".I - _... - . _. - , - -" - _." ". - -- . - - - j - _.. -. • •. - - .I" , _.' - - J - I . . -, J .-.. ..

ubrzana srcana frekvencija. Ostali relevantni ucinci zabiljezeni u studijama toksicnosti s visekratnomprimjenom lijeka su: blaga nadrazenost disnog sustava kod miseva i stakora koja se ocituje kao rinitis iepitelijalne promjene u nosnoj supljini i grkljanu, te prostatitis s proteinskim nakupinama i kamencimau mokracnom mjehuru stakora.Stetni ucinci na tijek trudnoce, embrionalni/fetalni razvoj, porodaj i postnatalni razvoj zabiljezeni susamo nakon primjene doza toksicnih za zenku. Tiotropij bromid nije pokazao teratogeno djelovanje ustakora i kunica. Respiratorne (nadrazenost) i urogenitalne (prostatitis) promjene te toksicni ucinci

8

na reproduktivne procese zabiljezeni su samo pri lokalnim i sustavnim dozama koje su bile vise negopeterostruko vece od terapijskih. U ispitivanjima genotoksienosti i kancerogenosti nisu otkriveneposebne opasnosti za Ijude:

6. FARMACEUTSKI PODACI6.1. Popis pomocnih tvariLaktoza hidrat

6.2. InkompatibilnostiNe postoje.

6.3. Rok valjanosti2 godineNakon prvog otvaranja blistera: 9 danaOdbacite HandiHaler uredaj za inahaciju 12 mjeseci nakon prve primjene.

6.4. Posebne mjere pri euvanju lijeka

Lijek treba euvati na temperaturi do 25 ac.Lijek se ne smije zamrzavati.

6.5. Vrsta i sastav unutarnjeg pakiranja (spremnika)- 30 kapsula (3 blistera sa 10 (2x5) kapsula) u AI/PVC/AI blister pakiranju i uredaj za inhalaciju(HandiHaler), u kutiji- 30 kapsula (3 blistera sa 10 (2x5) kapsula) u AIIPVCIAI blister pakiranju (bez uredaja za inhalacijuHandiHaler), u kutiji

6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskoristenog lijeka ili otpadnihmaterijala koji potjeeu od lijekaVidi poglavlje 4.2 Doziranje i naein primjeneSvaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal odlaze se sukladno propisima za zbrinjavanjemedicinskog otpada.

6.7. Rezim izdavanjaLijek se izdaje uz Ijekarski recept.

7. PROIZVO£)ACBOEHRINGER INGELHEIM RCV GmbH & CO.KGDr. ~oehringer Gasse 5-11, Bee, Austrija

Proizvodae gotovog lijekaBoehringer Ingelheim Pharma GmbH & CO.KGBinger Strasse 173, 0-55216 Ingelheim am Rhein, Njemaeka

Nosilac dozvole za stavljanje Iijeka u prometBoehringer Ingelheim BH d.o.o.Grbavieka 4, Sarajevo, Bosna i Hercegovina

8. BROJ I DATUM DOZVOLE ZA STAVLJANJE L1JEKA U PROMET30 kapsula sa praskom za inhalaciju: 04-07.2-26-1/11 od 11.01.2012.30 kapsula sa praskom za inhalaciju i HandiHaler inhalator: 04-07.2-26-2/11 od 11.01.2012.