MIRAPEXINMIRAPEXIN tablete sa produzenim oslobadanjem, 1,05 mgpramipekso/

2. KVALITATIVNII KVANTITAVNI SASTAVJedna tableta s produljenim oslobadanjem sadrzava 1,5 mg pramipeksol-dihidrokloridmonohidrata sto odgovara 1,05 mg baze pramipeksola.Napomena:Doze pramipeksola koje se nalaze u strucnoj literaturi odnose se na oblik soli.Stoga ce doze biti izrazene i u obliku baze pramipeksola i u obliku soli pramipeksola (uzagradi).Za cjelovit popis pomocnih tvari, vidi poglavlje 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIKTableta s produljenim oslobadanjem.Tablete su bijele do gotovo bijele boje, okruglog oblika, s kosim rubovima, te imaju izbocenuoznaku (s jedne strane P1 kod, a s druge strane simbol tvrtke Boehringer Ingelheim).

4. KLiNICKI PODACI4.1. Terapijske indikacijeMIRAPEXIN je indiciran za Iijecenje znakova i simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti kaomonoterapija (bez levodope) ili u kombinaciji s levodopom, tj. tijekom trajanja bolesti, uuznapredovaloj fazi, kada ucinak levodope jenjava ili postane nestalan te dolazi do fluktuacijau terapijskom ucinku (ucinak "kraja doze" i "on-off' razdoblja).

4.2. Doziranje i nacin primjeneDoziranjeMIRAPEXIN tablete s produljenim oslobadanjem su jednokratna dnevna oralna formulacijapramipeksola.Potetna terapijaDozu je potrebno postupno povecavati od pocetne doze 0,26 mg baze (0,375 mg soli) dnevno,svakih 5-7 dana. Pod pretpostavkom da bolesnici nemaju nepodnosljive nuspojave, dozu jepotrebno titrirati do ostizan'a maksimalno ter i'sko ucinka.

Prikaz ovecavan'a doze MIRAPEXIN tableta s rodul'enim ot ustan'emredan Dnevna doza m baze Dnevna doza m soli1 0,26 0,3752 0,52 0,753 1,05 1,5

U slucaju potrebe za dodatnim povecanjem doze, dnevna se doza smije povecati za 0,52 mgbaze (0,75 mg soli) u tjednim intervalima, sve do maksimalne dnevne doze od 3,15 mg baze(4,5 mg soli).Medutim, potrebno je napomenuti da se incidencija somnolencije povecava pri dozama veCimod 1,05 mg baze (1,5 mg soli) dnevno (vidi poglavlje 4.8).Bolesnici koji vec uzimaju MIRAPEXIN tablete se mogu prebaciti na MIRAPEXIN tablete sproduljenim oslobadanjem "preko noci", u jednakoj dnevnoj dozi. Nakon prijelaza naMIRAPEXIN tablete s produljenim oslobadanjem, doza se moze prilagoditi prema terapijskomodgovoru bolesnika (vidi poglavlje 5.1).Terapija odrtavanjaIndividualna doza pramipeksola treba biti u rasponu od 0,26 mg baze (0,375 mg soli) domaksimalno 3,15 mg baze (4,5 mg soli) dnevno. Pri povecavanju doze u kljucnim studijama,ucinkovitost je primijecena pocevsi od dnevne doze od 1,05 mg baze (1,5 mg soli). Dodatnoprilagodavanje doze potrebno je provesti ovisno 0 klinickom odgovoru i pojavljivanjunuspojava. U klinickim ispitivanjima je oko 5% bolesnika lijeceno dozama manjim od 1,05 mgbaze (1,5 mg soli). U uznapredovaloj Parkinsonovoj bolesti, dnevne doze pramipeksola veceod 1,05 mg baze (1,5 mg soli) mogu biti korisne kod bolesnika kojima se namjerava smanjitidoza levodope. Preporuca se smanjiti dozu levodope i za vrijeme postupnog povecavanjadoze i za vrijeme terapije odrzavanja s MIRAPEXIN-om, ovisno 0 reakcijama pojedinogbolesnika (vidjeti poglavlje 4.5).

Prekid /ijecenjaNagli prekid lijecenja dopaminergickom terapijom moze dovesti do razvoja malignogneuroleptickog sindroma. Stoga je potrebno postupno smanjivati dozu pramipeksola, za 0,52mg baze (0,75 mg soli) dnevno, sve dok se dnevna doza ne smanji na 0,52 mg baze (0,75 mgsoli). Nakon toga se doza smanjuje za 0,26 mg baze (0,375 mg soli) dnevno (vidi poglavlje4.4.).Doziranje u bo/esnika s ostecenom funkcijom bubreqaEliminacija pramipeksola ovisi 0 bubreznoj funkciji. Preporuca se sljedeca shema doziranja:Nije potrebno snizenje dnevne doze ili ucestalosti doziranja kod bolesnika s klirensoomkreatinina iznad 50 ml/min.Kod bolesnika s klirensom kreatinina izmedu 30 i 50 ml/min, Iijecenje treba zapoceti sMIRAPEXIN 0,26 mg tabletom s produljenim oslobadanjem svaki drugi dan. Potreban jeoprez, a pazljiva ocjena terapijskog odgovora i podnosljivosti treba se uciniti prije povisenjana dnevno doziranje nakon jednog tjedna. Ako je potrebno daljnje povisenje doze, doze setrebaju povisiti za 0,26 mg pramipeksola u obliku baze u tjednim intervalima do maksimalnedoze od 1,57 mg baze pramipeksola (2,25 mg soli) dnevno.Kod bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min, ne preporucuje se lijecenjeMIRAPEXIN tabletama s produljenim oslobadanjem, s obzirom da nisu dostupni podaci zaovu skupinu bolesnika. Potrebno je razmotriti primjenu MIRAPEXIN tableta.Ako se bubrezna funckija smanji tijekom terapije odrzavanja, potrebno je slijediti gorenavedene preporuke.Doziranje u bo/esnika s ostecenom funkcijom jetrePrilagodavanje doze u bolesnika sa zatajenjem jetre vjerojatno nije potrebno jer se oko 90%apsorbirane aktivne tvari izlucuje putem bubrega. Medutim, potrebno je znati da potencijalniutjecaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku MIRAPEXIN-a nije istrazivan.Pedijatrijska popu/acijaSigurnost i ucinkovitost MIRAPEXIN-a kod djece ispod 18 godina starosti nije utvrdena.Nema znacajnije upotrebe MIRAPEXIN tableta s produljenim oslobadanjem kod pedijatrijskihpacijenata s Parkinsonovom bolesti.Nacin primjeneTablete se gutaju cijele, s vodom, te se ne smiju zvakati, dijeliti ili drobiti. Tablete se moguuzimati sa ili bez hrane te se uzimaju svaki dan otprilike u isto vrijeme.

4.3. KontraindikacijePreosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju od pomocnih tvari.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabiKada se MIRAPEXIN propisuje bolesnicima s Parkinsovom bolesti koji imaju ostecenjebubrega, preporuca se smanjena doza u skladu s poglavljem 4.2.HalucinacijeHalucinacije su poznata nuspojava lijecenja agonistima dopamina i levodopom. Bolesnicitrebaju biti informirani 0 mogucnosti pojave halucinacija (uglavnom vizualnih).DiskinezijaTijekom pocetne titracije MIRAPEXIN-a kod uznapredovale Parkinsonove bolesti, moze doCido pojava diskinezija kod bolesnika Iijecenih kombinacijom pramipeksola i levodope. Ako dotoga dode, doza levodope se mora smanjiti.Epizode iznenadnog usnivanja i somnolencijeLijecenje MIRAPEXIN-om se povezuje s pojavom somnolencije i epizodama iznenadnogusnivanja, pogotovo u bolesnika s Parkinsonovom bolescu. U rijetkim slucajevima zabiljezenaje pojava iznenadnog usnivanja tijekom dana, prilikom obavljanja svakodnevnnih aktivnostibez prethodnih svjesnih ili upozoravajuCih znakova pospanosti. Tijekom lijecenjaMIRAPEXIN-om bolesnici moraju biti informirani 0 tome, te ih se mora upozoriti na povecanioprez pri upravljanju motornim vozilima ili strojevima. Bolesnici koji su dozivjeli somnolencijui/ili epizodu iznenadnog usnivanja ne smiju upravljati motornim vozilima niti strojevima. Kodtakvih bolesnika treba razmisliti 0 smanjenju doze ili prekidu lijecenja. Zbog mogucih dodatnihuCinaka, oprez je potreban u bolesnika koji uzimaju sedative ili alkohol uporedo spramipeksolom (vidi poglavlja 4.5, 4.7 i 4.8).Poremecaji kontrole nagona i kompulzivna ponasanjaPrijavljeni su slucajevi patoloske zelje za kockanjem, pojacanog Iibida i hiperseksualnosti kodbolesnika lijecenih agonistima dopamina protiv Parkinsove bolesti, ukljucujuCi MIRAPEXIN.Bolesnici i njegovatelji moraju znati da se mogu pojaviti promjene ponasanja u viduporemecaja kontrole impulsa i kompulzivni poremecaji kao sto su prejedanje i potreba zapretjeranom kupovinom. Tada treba razmisliti 0 smanjenju doze ili postupnom iskljucenjuIijeka.

Bolesnici s psihoticnim poremecajimaBolesnike sa psihoticnim poremecajima smije se lijeciti agonistima dopamina samo ako jeocekivana korist bitnija od rizika takvog lijecenja. Treba izbjegavati istodobnu primjenuantipsihoticnih lijekova i pramipeksola (vidi poglavlje 4.5)Oftamoloski pregledPreporucuje se oftalmoloski pregled u redovitim intervalima ili ako se pojave poremecaji vida.Teska kardiovaskularna bolestU slucaju teske kardiovaskularne bolesti, potreban je poseban oprez. Preporuca se kontrolakrvnog tlaka, posebno na pocetku lijecenja, zbog opasnosti od nastanka posturalnehipotenzije povezane s dopaminergickom terapijom.Maligni neurolepticki sind romSimptomi koji upucuju na maligni neurolepticki sindrom zabiljezeni su uz nagli prekiddopaminergicke terapije (vidi poglavlje 4.2).

4.5. Interakcije s drugim Iijekovima i drugi oblici interakcijaVezanje na proteine plazmePramipeksol se u manjoj mjeri veze na proteine plazme «20%) te se vrlo malobiotransformira u Ijudi. Stoga se ne ocekuje interakcija s drugim lijekovima koji imaju utjecajna vezanje za proteine plazme ili eliminaciju putem biotransformacije. Kako se antikolinergiciuglavnom izlucuju biotransformacijom, mogucnost pojave interakcije je ogranicena, iakointerakcija s antikolinergicima nije istrazivana. Ne postoji farmakokineticka interakcija saselegilinoma i levodopom.Inhibitori/kompetitori aktivnog renalnog sustava eliminacijeCimetidin smanjuje klirens pramipeksola u bubrezima za oko 34%, vjerojatno inhibicijomkationskog sekrecijskog transportnog sustava u renalnim tubulima. Stoga, lijekovi koji suinhibitori tog aktivnog renalnog sustava eliminacje ili se tim nacinom odstranjuju, kao sto sucimetidin, amantidin i meksiletin, mogu doCi u interakciju s pramipeksolom, sto mozerezultirati smanjenim klirensom jednog ili oba lijeka.U slucaju primjene navedenih lijekovi u kombinaciji s MIRAPEXIN-om, potrebno je razmotritimogucnost smanjenja doze pramipeksola.Kombinacija s levodopomKad se MIRAPEXIN primjenjuje u kombinaciji s levodopom, preporucljivo je smanjiti dozulevodope i ne mijenjati doze ostalih antiparkinsonika, a povecati dozu MIRAPEXIN-a.Zbog moguCih dodatnih ucinaka, oprez je potreban u bolesnika koji uzimaju druge sedative ilialkohol usporedo s pramipeksolom (vidi poglavlja 4.4., 4.7. i 4.8).AntipsihoticiTreba izbjegavati istodobnu primjena antipsihoticnih lijekova i pramipeksola (vidi poglavlje4.4.), npr. ako se ocekuju antognisticki ucinci.

4.6. Trudnoca i dojenjeTrudnocaUcinak na trudnocu i dojenje nije istrazivan kod Ijudi. Pramipeksol se nije pokazaoteratogenim kod stakora i zeceva, ali je bio embriotoksican kod stakora pri maternotoksicnimdozama (vidi poglavlje 5.3).MIRAPEXIN se ne smije primjenjivati tijekom trudnoce osim ako nije neophodan odnosno akoocekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus.DojenjeBuduCi da lijecenje MIRAPEXIN-om inhibira sekreciju prolaktina u Ijudi, moze se ocekivatiinhibicija laktacije. Izlucivanje MIRAPEXIN-a u majcinom mlijeku kod zena nije biloistrazivano. U stakorica je koncentracija radioaktivnog lijeka veca u mlijeku nego u plazmi.U nedostatku podataka za Ijude, MIRAPEXIN se ne bi smio primjenjivati tijekom dojenja.Medutim, ako je njegova primjena neizbjezna, potrebno je prestati s dojenjem.PlodnostNisu dostupni podaci 0 plodnosti kod Ijudi ili neklinicki podaci 0 plodnosti.

4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevimaMirapexin moze imati znacajan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima rada nastrojevima.Moze doCi do pojave halucinacija i somnolencije.Bolesnike koji su tijekom lijecenja MIRAPEXIN-om dozivjeli somnolenciju i/ili epizodeiznenadnog usnivanja potrebno je upozoriti da ne upravljaju motornim vozilima ili obavljajunekakve druge aktivnosti gdje bi njihova smanjena mogucnost reagiranja ponekad moglaugroziti vlastitu ili tudu sigurnost te dovesti do rizika za ozbiljnu ozljedu ili smrt (npr.

upravljanje strojevima), sve dok takve opetovane epizode i somnolencija ne prestanu (viditakoder poglavlja 4.4, 4.5 i 4.8)"

Vrlo cestoCestoMan"e cesto

Vrlo cestoCesto

CestoMan"e cesto

SomnolencijaPramipeksol je opeenito povezan sa somnolencijom te se manje cesto povezuje s pojavomprekomjerne dnevne somnolencije i epizodama iznenadnog usnivanja (vidi takoder poglavlje4.4.).Poremeeaji libidaPramipeksol se manje cesto povezuje s poremeeajima libida (pojacan ili smanjen).Poremeeaji kontrole nagona i kompulzivna ponasanjaZa bolesnike koji se Iijece agonistima dopamina u Iijecenju Parkinsonove bolesti, ukljucujueiMIRAPEXIN, osobito pri visokim dozama, prijavljena je pojava znakova patoloske zelje zakockanjem, pojacanog Iibida i hiperseksualnosti, koji su opeenito reverzibilni nakon smanjenjadoze ili prekida lijecenja (vidi takoder poglavlje 4.4).U poprecnom, retrospektivnom ispitivanju "screening"-om i analizom slucaja, koje jeukljucivalo 3090 bolesnika s Parkinsonovom boleseu, 13,6% svih bolesnika koji su primalidopaminergicko i nedopaminergicko lijecenje imalo je simptome poremeeaja kontrole nagonatijekom proteklih sest mjeseci. Primijeeene manifestacije ukljucivale su patolosku zelju zakockanjem, kompulzivnu kupovinu, prejedanje i kompulzivno seksualno ponasanje(hiperseksualnost). MoguCi neovisni rizicni faktori za poremeeaje kontrole nagona ukljucivalisu dopaminergicka lijecenja i vise doze dopaminergickog Iijecenja, mladu dob (~ 65 godina),status samca i samoprijavljenu obiteljsku anamnezu pojave kockanja.

4.9. PredoziranjeZa sada nema klinickih iskustava jakog predoziranja. Ocekivane nuspojave su one povezanes farmakodinamickim profilom agonista dopamina, ukljucujuCi mucninu, povraeanje,hiperkineziju, halucinacije, agitaciju i hipotenziju. Nije poznat specificni antidot zapredoziranje s agonistom dopamina. Ukoliko su prisutni simptomi stimulacije sredisnjegzivcanog sustava, moze biti indicirana primjena neuroleptika. Zbrinjavanje predoziranja mozezahtjevati opee suportivne mjere, zajedno s lavazom zeluca, primjenom intravenskih tekueina,aktivnog ugljena i praeenje elektrokardiograma.

5. FARMAKOLOSKA SVOJSTVA5.1. Farmakodinamicka svojstvaFarmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, agonisti dopamina, ATK oznaka: N04BC05.Pramipeksol je agonist dopamina koji se s visokom selektivnoseu i specificnoseu veze za O2

podskupinu dopaminskih receptora od kojih poseban afinitet pokazuje za 03 receptore i imapotpuno intrinzicko djelovanje.Pramipeksol reducira "parkinsonske" motorne deficite stimulirajuCi dopaminske receptore ustrijatumu. Ispitivanja na zivotinjama su pokazala da pramipeksol inhibira sintezu dopamina,njegovo oslobadanje i pretvorbu.U zdravih dobrovoljaca uoceno je, 0 dozi ovisno, smanjenje razine prolaktina. U klinickomispitivanju na zdravim dobrovoljcima, gdje su MIRAPEXIN tablete s produljenim oslobadanjembrze titrirane (svaka 3 dana) nego sto je preporuceno do 3,15 mg baze pramipeksola (4,5 mgsoli) dnevno, primijeeeni su porast krvnog tlaka i srcane frekvencije. Takav ucinak nijeprimijeeen u ispitivanjima na bolesnicima.U bolesnika, MIRAPEXIN otklanja znakove i simptome idiopatske Parkinsonove bolesti.Placebom kontrolirana klinicka ispitivanja ukljucila su oko 1800 bolesnika sa stupnjem I-V poHoehn i Yahr-u. Njih oko 1000 bili su u uznapredovalim stadijima bolesti, istovremeno sudobivali terapiju levodopom, te su imali motoricke komplikacije.U ranoj i uznapredovaloj Parkinsonovoj bolesti, ucinkovitost MIRAPEXIN-a u kontroliranimklinickim ispitivanjima odrzavana je tijekom 6 mjeseci. Takoder, u otvorenim produzenimstudijama u trajanju preko 3 godine, nije bilo znakova smanjenja ucinkovitosti. Ukontroliranom, dvostruko slijepom klinickom ispitivanju u trajanju od dvije godine, pocetnolijecenje pramipeksolom je znacajno odgodilo pojavu motorickih komplikacija te smanjilonjihovu pojavnost u usporedbi s pocetnim Iijecenjem primjenom levodope. Odgoda pojavemotorickih komplikacija uslijed primjene pramipeksola mora se iZbalansirati s veCimpoboljsanjem motoricke funkcije kod primjene levodope (mjereno prosjecnom promjenom uUPORS zbroju). Ukupna incidencija halucinacija i somnolencije bila je opeenito veea tijekomperioda poveeanja doze u grupi bolesnika Iijecenih pramipeksolom. Medutim, tijekomprimjene doze odrzavanja stanja, nije bilo znacajnih razlika. 0 svemu navedenom treba voditiracuna kada se zapocinje Iijecenje pramipeksolom u bolesnika s Parkinsonovom boleseu.Sigurnost i ucinkovitost MIRAPEXIN tableta s produljenim oslobadanjem u lijecenjuParkinsonove bolesti ocjenjivane su u multinacionalnom razvojnom programu lijeka, koji sesastojao od tri randomizirana kontrolirana ispitivanja. Ova ispitivanja su provedena nabolesnicima s ranim stadijem Parkinosnove bolesti, a jedno ispitivanje je provedeno nabolesnicima s uznapredovalom Parkinsonovom boleseu.

5

Veca djelotvornost MIRAPEXIN tableta s produljenim oslobadanjem u odnosu na placebopokazana je nakon 18 tjedana Iijecenja i u primarnim (rezultat prema UPDRS - Dijelovima11+111) i kljucnim sekundarnim (stopa odgovora prema CGI-I i PGI-I) mjerama ishoda zaucinkovitost u dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju koje je ukljuCivaloukupno 539 bolesnika s ranim stadijem Parkinsonove bolesti. Odrzavanje ucinka pokazano jena bolesnicima Iijecenima 33 tjedna. MIRAPEXIN tablete s produljenim oslobadanjem nisubile inferiorone pramipeksol tabletama s trenutnim oslobadanjem, ocjenjivano prema rezultatuUPDRS Ijestvice Dijelovima 11+111 nakon 33 tjedna.U dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, koje je ukljucivalo ukupno 517bolesnika s uznapredovalom Parkinsonovm bolescu koji su bili na istovremenoj terapijilevodopom, pokazana je superiornost MIRAPEXIN tableta s produljenim oslobadanjem uodnosu na placebo nakon 18 tjedana lijecenja i za primarne (rezultat prema UPDRSDijelovima 11+111) i kljucne sekundarne (off-time) mjere ishoda za uCinkovitost.Ucinkovitost i podnosljivost prijelaza "preko noci" s MIRAPEXIN tableta na MIRAPEXINtablete s produljenim oslobadanjem u jednakoj dnevnoj dozi ocjenjivane su u dvostruko-slijepom klinickom ispitivanju na bolesnicima u ranom stadiju Parkinsonove bolesti.Ucinkovitost je odrzana kod 87 od 103 bolesnika koji su presli na MIRAPEXIN tablete sproduljenim oslobadanjem. Od ovih 87 bolesnika, 82,8% nije promijenilo dozu, 13,8% jepovisilo, a 3,4% snizilo svoju dozu.Kod polovine od 16 bolesnika koji nisu udovoljili kriteriju za odrzavanje ucinka prema rezultatuna UPDRS Ijestvici Dijelovima 11+111, promjena u odnosu na pocetnu vrijednost ne smatra seklinicki znacajnom.Samo je jedan bolesnik koji je presao na MIRAPEXIN tablete s produljenim oslobadanjemimao nuspojavu povezanu s lijekom koja je dovela do prekida terapije.Europska Agencija za lijekove se odrekla obveze za predocenje rezultata studija sMIRAPEXINOM kod svih skupina pedijatrijske populacije s Parkinsonovom bolescu (vidiodjeljak 4.2. za podatke 0 pedijatrijskoj upotrebi).

5.2. Farmakokineticka svojstvaPramipeksol se u potpunosti apsorbira nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspolozivost jeveca od 90%.U fazi I klinickog ispitivanja, gdje su ocjenjivane pramipeksol tab/ete s trenutnimoslobadanjem i pramipeksol tablete s produljenim oslobadanjem nataste, minimalne imaksimalne koncentracije u plazmi (Cmin, Cmax) i ekspozicija (AUC) jednakoj dnevnoj doziMIRAPEXIN tableta s produljenim oslobadanjem, primjenjivanih jedanput dnevno iMIRAPEXIN tableta primjenjivanih tri puta dnevno, bile su jednake.Jednokratna dnevna primjena MIRAPEXINA tableta s produljenim oslobadanjem rjede izazivafluktuacije u koncentracijama pramipeksola u plazmi tijekom 24 sata u usporedbi s trokratnomdnevnom primjenom pramipeksol tableta s trenutnim oslobadanjem.Maksimalne koncentracije u plazmi se javljaju oko 6 sati nakon primjene MIRAPEXIN tabletas produljenim oslobadanjem. Stanje dinamicke ravnoteze se postize najkasnije nakon 5 dananeprekidnog doziranja.Istovremena primjena s hranom opcenito ne utjece na bioraspolozivost pramipeksola. Unosobroka s visokim udjelom masnoca potaknuo je porast vrsnih koncentracija (Cmax) od oko 24%nakon jednokratne primjene i oko 20% nakon visestruke primjene doze te odgodu od oko 2sata u postizanju vrsne koncentracije kod zdravih dobrovoljaca. Ukupna ekspozicija (AUC)nije bila pogodena istovremenim unosom hrane. Porast u Cmax se ne smatra klinickiznacajnim. U fazi III klinickog ispitivanja, koja su utvrdivala sigurnost i ucinkovitostMIRAPEXIN tableta s produljenim oslobadanjem, bolesnici su bili upuceni na uzimanje lijekaiz ispitivanja bez obzira na unos hrane.Dok tjelesna tezina nema utjecaj na AUC, pronadeno je da ima utjecaj na volumen distribucijei stoga vrsne koncentracije u plazmi Cmax• Smanjena tjelesna tezina za 30 kg rezultiraporastom Cmax od 45%. Medutim, u fazi III klinickog ispitivanja na bolesnicima sParkinsonovom bolescu nije pronaden klinicki znacajan utjecaj tjelesne tezine na terapijskiucinak i podnosljivost MIRAPEXIN tableta s produljenim oslobadanjem.Pramipeksol pokazuje Iinearnu kinetiku i malenu varijaciju vrijednosti u plazmi medubolesnicima. Kod Ijudi vezanje pramipeksola na proteine je vrlo malo «20%), a volumendistribucije je velik (400 I). Visoke koncentracije u mozdanom tkivu primijecene su kod stakora(oko 8 puta u usporedbi s plazmatskim).Pramipeksol se kod Ijudi metabolizira samo u maloj mjeri.Bubrezna ekskrecija nepromijenjenog pramipeksola je glavni put eliminacije lijeka. Oko 90%doze oznacene radioaktivnim ugljikom C4C) izlucuje se putem bubrega, dok se manje od 2%nalazi u fekalijama. Ukupni klirens pramipeksola iznosi oko 500 ml/min, a renalni klirens je

oko 400 ml/min. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) varira od 8 sati kod mladih, sve do 12 sati kodstarijih osoba.

5.3. Neklinicki podaci 0 sigurnosti primjeneStudije 0 toksicnosti ponavljanih doza pokazuju da pramipeksol dovodi do funkcionalnihucinaka uglavnom putem djelovanja na sredisnji zivcani sustav i zenski reproduktivni sustav,najvjerojatnije kao rezultat povecanog farmakodinamskog ucinka pramipeksola.Smanjenje dijastolickog i sistolickog tlaka i broja otkucaja srca uoceno je kod minijaturnihsvinja, kao i sklonost hipotenzivnom ucinku kod majmuna.Potencijalni ucinak pramipeksola na reproduktivnu funkciju istrazivan je na stakorima izecevima. Pramipeksol nije bio teratogen kod stakora i zeceva, ali je bio embriotoksican ustakora, primjenjen u dozama toksicnim za majku. Zbog selekcije zivotinjskih vrsta iogranicenosti istrazivanih parametara, nema konacnog zakljucka 0 nuspojavamapramipeksola na trudnocu i muski fertilitet.Pramipeksol se nije pokazao genotoksicnim. U ispitivanju karcinogenosti, muski stakori surazvili hiperplaziju i adenome Leydigovih stanica, sto se objasnjava inhibirajucim ucinkompramipeksola na prolaktin. Ovi nalazi nisu od klinickog znacaja za Ijude. Isto ispitivanje jepokazalo da je u dozama od 2 mg/kg (soli) i veCim, pramipeksol povezan s retinalnomdegeneracijom u albino stakora. To nije primijeceno u pigmentiranih stakora, ni u ispitivanjimakarcinogenosti 2-godisnjih albino miseva, a niti u drugim ispitivanim zivotinjskim vrstama.

6. FARMACEUTSKIPODACI6.1. Popis pomocnih tvariHipromeloza 2208Kukurizni skrobKarbomer 941Silicijev dioksid, koloidni, bezvodniMagnezijev stearat

6.2. InkompatibilnostiNisu poznate.

6.3. Rok valjanosti2 godine od datuma proizvodnje.

6.4. Posebne mjere pri cuvanju IijekaCuvati u originalnom pakovanju, zasticeno od vlage.Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uvjete pohrane.

6.5. Vrsta i sadrzaj unutarnjeg pakovanja (spremnika)30 (3x10) tableta s produljenim oslobadanjem u blister pakovanju, u kutiji.

6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskoristenog lijeka iliotpadnih materijala koji potjecu od lijekaNema posebnih zahtjeva.

6.7. Rezim izdavanjaLijek se izdaje uz Ijekarski recept.

7. PROIZVODACBoehringer Ingelheim RCV GmbH & CO.KGDr. Boehringer Gasse 5 -11, Bee, Austrija

PROIZVODAC GOTOVOG L1JEKABoehringer Ingelheim Pharma GmbH & CO.KGBinger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Njemacka

NOSILAC DOZVOLE ZA STAVLJANJE L1JEKA U PROMETBoehringer Ingelheim BH d.o.o.Grbavicka 4, Sarajevo

8. DATUM I BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE L1JEKA U PROMETDatum: 08.03.2011 god; broj rjesenja:04-07.1-6372-3/1 0