Medicinska škola “Dr Milenko Hadžić” Niš

Farmaceutsko tehnološke operacije i postupci

Autor:

mr ph Borivoje Đorđević

Sadržaj:

1) Zadaci i uloga farmacije u sistemu zdravstvene zaštite

2) Apoteka

3) Nabavka, preuzimanje i raspoređivanje robe

4) Farmakopeja i farmaceutski priručnici

5) Lek

6) Pomoćne materije u lekovima

7) Pakovanje lekova

8) Farmaceutski oblici i putevi primene lekova

9) Recept

10) Merenje

11) Preračunavanje za razblazeni etanol

12) Indirektno odmeravanje čvrste supstance – trituriranje i centezimacija

13) Farmaceutske operacije sa čvrstim supstancama

14) Mikronizeri (mlazni mlinovi)

15) Sušenje čvrstih supstanci

16) Mešanje praškastih supstanci

17) Nestabilnost u čvrstim farmaceutskim oblicima

18) Rastvaranje i pojave u rastvorima

19) Metode povećanja rastvorljivosti

20) Izohidrični i euhidrični rastvori

21) Separacione tehnike

22) Filtracija u industrijskim uslovima

23) Solvent-ekstrakcija

24) Sterilizacija

25) Sterilizacija zračenjem

01 Zadaci i uloga farmacije u sistemu zdravstvene zaštite

Reč farmacija potiče od grčke reči farmakon, što znači lek ili otrov. Predstavlja komponentu sistema zdravstvene zaštite, čija je uloga preventivna zaštita i održavanje zdravlja ljudi.

Zadaci farmacije u naučnom smislu su:

-proučavanje i selekcija supstanci prirodnog ili sintetskog porekla koje mogu da posluže za lečenje, ublažavanje simptoma ili sprečavanje oboljenja, kao i za isceljivanje rana i povreda;

-proučavanje i razvijanje postupaka za proizvodnju lekova, načine njihovog čuvanja i metode stabilizacije;

-proučavanje sastava i fizičko-hemijskih, toksikoloških i farmakoloških osobina lekovitih supstanci i lekova;

-razvijanje najefikasnijih metoda za izolovanje supstanci sa lekovitim svojstvima iz prirodnih sirovina;

-proučavanje i razvijanje metoda za proizvodnju farmaceutskih oblika, odnosno najpogodnijih formi u čijem će obliku lekovita supstanca biti primenjena radi maksimalnog terapijskog efekta. Pod terapijskim efektom se podrazumeva izlečenje, uklanjanje simptoma, prevencija ili dijagnostikovanje oboljenja.

U profesionalnom smislu, zadatak javne farmaceutske delatnosti jeste izrada, proizvodnja i distribucija lekova građanstvu i zdravstvenim ustanovama, kao i permanentna edukacija stanovništva o pravilnoj upotrebi lekova.

Istorijski pregled razvoja farmacije

Ljudi su od svog nastanka bili suočeni sa raznim oboljenjima, koja su bila praćena tegobama i logično je da su pokušavali da pronađu lek za svoje bolesti. Instiktivno su se okretali prirodi kojom su bili okruženi kao jedinom potencijalnom izvoru svega onog što bi moglo da posluži kao lek. Pri tome su se oslanjali na opažanja, da ptice i životinje kada su bolesne, uzimaju različite trave ili delove biljaka radi ublažavanja simptoma ili lečenje oboljenja. Oponašajući životinje došli su do prvih primitivnih lekova koji su ipak na neki način mogli da leče, ublaže tegobe ili pospeše zaceljivanje rana koje su bile najčešći uzrok bolesti preistorijskih ljudi. Neke biljke nađene u preistorijskim pećinama i danas se koriste kao komponente nekih savremenih lekova a njihovo lekovito delovanje je naučno potvrđeno.

Glinene tablice koje potiču iz Vavilona (Mesopotamija) iz perioda od oko 2600.godine p.n.e., govore nam o tome da su u to vreme sveštenici obavljali istovremeno poslove lekara i apotekara. Na njima se nalaze opisane metode lečenja, kao i načini spravljanja određenih lekova. Postupak lečenja je bio praćen religioznim ritualima.

Drevni kineski zapisi koji datiraju iz perioda od oko 2000.godine p.n.e., opisuju nekoliko stotina biljaka od kojih se mnoge i danas koriste u terapiji različitih oboljenja (žen-šen, tatula, cimet, efedra).

Egipatska medicina je nastala oko 2900.godine p.n.e., a najvažniji zapisi o lekovima koji su se spravljali i koristili u to vreme nalaze se u čuvenom Papyrus Ebersu, koji datira iz vremena od oko 1500.godine p.n.e. Ovaj zapis sadrži opise oko 800 preskripcija za lekove čiji su sastojci biljnog, životinjskog ili mineralnog porekla. Lekovi u starom Egiptu su izrađivani u takozvanim kućama života u kojima je vodeći spravljač lekova davao uputstva običnim spravljačima o postupcima koje treba primeniti za izradu nekog leka.

Grčki filozof i prirodnjak Teofrast (rođen oko 300.godina p.n.e.), ne samo da je opisao veliki broj biljaka, već je izučavao i njihova lekovita svojstva. On je prvi opisao lekovitost velebilja i sene.

Pojava Dioskordia (prvi vek n.e), predstavlja prvi zabeležen pokušaj naučnog proučavanja lekovitih sredstava i metoda lečenja. Kao pratilac rimskih legija i vojni lekar, Dioskorid je uredno beležio svoja zapažanja u vezi lekovitosti pojedinih sirovina, kao i metodama njihovog čuvanja i pripremama za upotrebu u lečenju. Njegovi zapisi su umnogome imali uticaj na razvoj farmacije u srednjem veku.

Pojava rimskog filozofa, lekara i apotekara Galena (2 vek n.e.) označava prekretnicu u razvoju farmacije. Kao veliki eksperimentator na polju izrade lekova, Galen je uveo neke metode i tehnike koje su se u neizmenjenim oblicima koristile sve do 18.veka. Prvi je uveo stepene jačine leka (vlažni, suvi, topli, hladni). Eksperimentima je zaključio da je veoma važno za delovanje leka koji se dobija iz delova biljaka, osloboditi ga nepotrebnih sastojaka koji sprečavaju njegovo delovanje.

Njegova tehnika izrade hladećeg (cold) krema do danas nije pretpela značajnije izmene.

Na osnovu tehnika koje je Galen uveo u izradu lekova, farmaceutska tehnologija se često naziva i galenska farmacija.

Pojava Persijanaca Ibn-Sine (980-1037.n.e.) je ostavila značajan trag u razvoju farmaceutske veštine tog doba. Farmaceut, lekar, filozof, pesnik i diplomata bio je veoma cenjena ličnost i intelektualna veličina tog doba. Na zapadu poznat kao Avicena, ostavio je mnogobrojne zapise pisane na arapskom jeziku u kojima su opisivana učenja o veštini lečenja i spravljanju lekova. Njegova učenja su imala značajan uticaj na razvoj evropske farmacije, a i danas imaju bitan uticaj na tradicionalnu medicinu Orijenta. Ne bez razloga, Avicenu nazivaju persijskim Galenom.

Sve do početka srednjeg veka, veštinu lečenja i spravljanja lekova obavljala je ista osoba, što znači da lekarska i apotekarska struka nisu bile razdvojene. Razdvajanje medicine od farmacije je počelo najpre u mediteranskim gradovima, gde se osećao jak uticaj najpoznatije medicinske škole tog doba - medicinske škole u Salernu. Kralj obe Sicilije i Nemačke, Fridrih II Hoenštaufen donosi Konstitucije (vid ustava) kojima se uređuje, između ostalog, razdvajanje lekarske i apotekarske struke a koje su bile predstavljene prvi put u kraljevskoj palati u Palermu 1240.godine. Ovim zakonskim uređenjem, farmacija prestaje da bude samo veština spravljanja lekova već ulazi u zakonske i naučne okvire, koliko su uslovi tog vremena zadovoljavali. Najvažnije odredbe uređenja farmaceutske delatnosti su bile:

-lekarima je zabranjeno posedovanje apoteke kao i bilo kakvo poslovno udruživanje sa apotekarima koje bi štetilo pacijentima (npr. da lekar bespotrebno propisuje skupe lekove u dogovoru sa apotekarom radi deobe dobiti);

-apotekar mora izrađivati lekove u prisustvu lekara (quod confectionarius minus bene conficiat);

-izrada lekova mora biti po tačno urađenom zahtevu lekara (Confectionarii vere facinet confectiones exspensis suis cum testimonio medicorum);

-lekovi se moraju spravljati po tačno utvrđenim cenama (De confectionibus et simplicibus medicines quae ante non consueverunt teneri in apothecis ultra annum a tempore amptionis);

-apotekarima je zabranjena prodaja lekova koja sadrže abortive ili otrove;

-apoteke se mogu otvoriti samo na određenom mestu i po odobrenju vlasti.

Svaki apotekar je morao položiti zakletvu i tek nakon toga je mogao obavljati farmaceutsku praksu. Fridrihove Konstitucije su očigledno bile utemeljene na principima hrišćanstva, koje propoveda poštenje, dobročinstvo i moralnost.

Prva zvanična farmakopeja bila je Nuovo receptario, izdata u Firenci 1498.godine, a nastala je saradnjom udruženja apotekara i lekara, što predstavlja prvi zabeleženi primer zvanične saradnje između lekarske i apotekarske profesije. Pripremu farmakopeje, u koordinacionom i savetodavnom smislu, vodio je jedan od političkih lidera Firence tog doba, dominikanski sveštenik, Savonarola.

Pojava alhemije je obeležila 16. vek, a za pojam alhemije je neraskidivo vezan švajcarski lekar i hemičar Paracelzus, koji je u spravljanju lekova korstio i neorganske supstance, kao što su živa i sumpor. Koristio je veliki broj složenih tehnoloških postupaka, koji su uključivali destilaciju, kristalizaciju, precipitaciju i topljenje. Iako je bio lekar, kao alhemičar je zaslužan što je hemija postala deo farmaceutske prakse.

Otkrića i izumi u 17. i 18.veku, kao i nagli napredak nauke, značajno su unapredili farmaciju, što je imalo za posledicu odvajanje hemije od farmacije, a farmaceutska veština (Ars pharmaceutica) postaje primenjena nauka (Scientia pharmaceutica).

02 Apoteka

Apoteka je najvažnija i najbrojnija ustanova profesionalne farmacije, i po svom karakteru i organizaciji spada u red zdravstvenih ustanova. Apoteke mogu biti građanske (javne) i bolničke. Funkcionisanje apoteke kao dela sistema zdravstvene službe uključuje:

-nabavku, skladištenje i promet lekova, lekovitih supstanci i sirovina, kao i sanitetskog materijala za potrebe građanstva ili zdravstvenih ustanova;

-izradu lekova od nabavljenih sirovina i lekovitih supstanci;

-kontrolu ispravnosti kvaliteta nabavljenih lekovitih supstanci;

-izdavanje lekova na osnovu recepta lekara, stomatologa ili veterinara;

-izdavanje lekova na osnovu usmenog zahteva korisnika usluge;

-vođenje zdravstveno-administrativne evidencije;

-vođenje farmaceutske administracije vezane za uže stručne poslove koji se obavljaju u apoteci;

Stručno kvalifikovano osoblje zaposleno u apoteci ima obavezu da građanstvo informiše o delovanju i pravilnoj upotrebi lekova, kao i o opasnostima do kojih može dovesti nekontrolisana upotreba lekova i samolečenje (automedikacija).

Apoteka kao zdravstvena ustanova mora biti organizovana planski i po zakonu, a dozvolu za početak rada apoteke daje nadležna državna ustanova. Da bi apoteka dobila dozvolu za rad mora ispunjavati sledeće uslove:

-mora raspolagati dovoljnom površinom i propisanim brojem prostorija;

-mora imati dovoljan broj stručno osposobljenih kadrova farmaceutske struke;

-mora biti opremljena odgovarajućim nameštajem, priborom, uređajima i literaturom koja će omogućiti profesionalan rad i funkcionisanje.

Oficina je deo apoteke u kojem se izdaju i izrađuju lekovi prema receptu ili usmenom zahtevu pacijenta. Osim izdavanja lekova, vrši se i takozvana ručna prodaja lekovitih i kozmetičkih sredstava, kao i raznog sanitetskog materijala i ostale robe koju apoteka nabavlja.

U oficini se čuvaju samo oni lekovi i lekovite supstance koje nisu podložne brzom kvaru. Lekovi se čuvaju u zatvorenim policama i fiokama raspoređenim prema abecednom redu i grupisani prema terapijskom delovanju i farmaceutskom obliku. Lekovi i kozmetički preparati koji se izrađuju u apoteci, takođe se čuvaju odvojeno od fabričkih lekova, a na sličan način se odvajaju i čajevi, kozmetika, sanitetski materijal i ostalo. Važan deo oficine je recepturni sto ili receptura na kojoj se vrši izdavanje lekova.

Apotekarska laboratorija je deo gde se nalazi radni sto na kome se vrši izrada lekova. Ovaj deo je snadbeven potrebnim priborom i ambalažom za izradu lekova, kao i delom za odlaganje prljavog posuđa i pribora za rad.

Ovde se nalaze otvorene i zatvorene police sa supstancama od kojih se lekovi izrađuju a koje se čuvaju u stojnicama po propisu za čuvanje lekovitih supstanci.

Apotekarska laboratorija je deo gde se vrši impliranje (punjenje) stojnica, kao i sve vrste farmaceutskih operacija (zagrevanje, otapanje, usitnjavanje). U laboratoriji se nalazi veliki radni sto, police za smeštaj pribora i uređaja, aparat za destilaciju, komora za izradu lekova u aseptičnim uslovima.

Materijalka služi za čuvanje rezervi lekova, lekovitih supstanci, sanitetskog materijala i ostale robe koja ne zahteva posebne uslove čuvanja. Opremljena je ormarima, policama i fiokama. Raspored čuvanja je sličan onom u oficini, s tim što se lekovite supstance u materijalki čuvaju u stojnicama većih dimenzija.

Podrum je mesto za čuvanje većih količina tečnih supstanci i lekova koji zahtevaju čuvanje na nižim (8-12 stepeni) i ujednačenim temperaturama (alkohol, hidrogen, masna ulja).

Analitička laboratorija je deo gde se vrši kontrola kvaliteta lekovitih susptanci i nekih lekovitih preparata koji su izrađeni u apoteci. Snadbevena je reagensima za analizu, analitičkom vagom i ostalim priborom za hemijsku analitiku. Sve obavljene analize se evidentiraju u knjizi laboratorijske analize koju mora imati svaka apoteka.

Prostorija za pranje posuđa služi isključivo za pranje posuđa i pribora koji se koristi u svakodnevnom radu.

Prostorija za vođenje administracije je deo gde se obavljaju svi administrativni poslovi apoteke.

Soba za dežurstvo je prostorija koja je obavezna za apoteke koje obavljaju noćnu službu, i mora odgovarati svim higijenskim uslovima za stanovanje. Obično je sa ulazom apoteke povezana električnim zvonom.

Apotekarski pribor i uređaji

Za komforan rad u apoteci je potrebna određena oprema, koja obuhvata različit pribor i uređaje. Sav pribor i uređaji moraju odgovarati u smislu kvaliteta i ispravnosti, i moraju se pedantno čuvati i održavati.

Posuđe, sudovi i pribor od stakla i porcelana

Od staklenog posuđa najvažnije su laboratorijske čaše, menzure, tikvice, erlenmajeri i epruvete. U zavisnosti od tipa, njima se vrši odmeravanje tečnosti, izrada nekih lekova, a koriste se i u analitičkoj laboratoriji apoteke. Peru se jakim koncentratima deterdženata i obavezno vrućom vodom uz upotrebu četke, nakon čega sledi ispiranje destilovanom vodom. Ne brišu se, već se suše na posebnim držačima otvorom okrenutim nadole. Čuvaju se van domašaja prašine i ostalih mehaničkih oštećenja.

Staklene i porcelanske stojnice se peru na identičan način. S obzirom na to da su signirane, ne treba ih tretirati prilikom čišćenja hemikalijom koja može da ošteti signaturu. Služe za čuvanje lekovitih supstanci i nekih lekova izrađenih u većoj količini.

Porcelanski i stakleni tarionici i pistili se moraju posebno i pažljivo prati, jer zbog težine lako mogu da iskliznu iz ruku i oštete se. Koriste se za usitnjvanje čvrstih supstanci i izradu suspenzija, emulzija i praškova. Pre pranja staklenog ili porcelanskog posuđa, sudova i pribora potrebno je ukloniti masne mrlje ili nalsage. To se vrši vatom natopljenom rastvaračem koji rastvara masti i ulja (etar, hloroform).

Stakleni levkovi služe za lakše sipanje tečnosti u boce ili stojnice uskog grla. Održavaju se, kao i ostalo stakleno posuđe i pribor, ali se pr tome mora imati u vidu da su izuzetno lomljivi.

Metalni pribor

Ovde spadaju emajlirane patene, mesingani i čelični avani i tučkovi, apotekarske špatule, kašike, pincete i makaze. Patene služe prilikom izrade lekova i u njima se vrši otapanje supstanci, a mogu biti sa izlivom ili bez izliva. Avani služe za gruba usitnjavanja materije udarom. Špatule se koriste za sipanje polučvrstih supstanci ili lekova u stojnice, posude za izradu preparata ili u ambalažu za ekspediciju. Kašike se koriste za sipanje praškastih supstanci. Metalni predmeti se peru deterdžentom, a odmah nakon pranja se obrišu spolja da na njima ne bi ostale mrlje. Unutrašnjost im se, po pravilu, ne briše već se suše ili se po potrebi sterilišu odgovarajućom metodom (sušenje u sušnici).

Sita, takođe spadaju u metalne predmete. Nakon upotrebe se odmah čiste a posebnu pažnju treba posvetiti mrežici sita da ne bi došlo do očvršćavanja supstance u otvorima mrežice a time i do njihovog trajnog začepljenja.

Sprave za merenje i izradu farmaceutskih oblika.

Vage se moraju održavati besprekorno čistim i povremeno se mora vršiti njihova kontrola na tačnost, kao i baždarenje tegova ako se radi o mehaničkim vagama (tara, ručna, decimalna). Najvažnije sprave za izradu farmaceutskih oblika su metalni kalupi za supozitorije i vagitorije, špricevi za istiskivanje supozitorija i sprave za izradu pilula i granula. Odmah nakon upotrebe se čiste odgovarajućim postupkom i čuvaju na odgovarajućem mestu.

Električni uređaji

Najvažniji su vodeno kupatilo, rešo, destilacioni aparat, suvi sterilizator, autoklav i aseptična komora. Potrebno je da budu na mestu što udaljenijem od direktnog uticaja vode (osim ako voda nije potrebna za njihovo funkcionisanje), a takođe i da se redovno kontroliše njihova ispravnost, kao i sigurnosne mere obezbeđenja od udara struje.

03 Nabavka, preuzimanje i raspoređivanje robe

Nabavka lekova i ostale robe koja je predmet poslovanja apoteke, vrši se putem narudžbina na osnovu praćenja izlaza i stanja robe na zalihama. Na osnovu toga se pravi plan naručivanja sa liste dobavljača, koju odobrava upravnik apoteke. Narudžbine se predaju dobavljaču telefonskim putem ili elektronskom poštom. Većina dobavljača dostavlja robu na adresu apoteke. Poželjno je voditi knjigu nabavke u koju se unose sve stavke i količine pojedine robe koja je naručena. Prilikom preuzimanja robe kontroliše se usklađenost pristigle robe sa dostavnicom ili računom, poređenjem sa podacima iz knjige nabavke. Osim toga, vrši se provera naziva, jačine, rokova trajanja i spoljašnjeg izgleda robe. Ako je sve u redu, pristupa se unosu i raspoređivanju robe. Sve stavke koje ne odgovaraju po nekom kriterijumu, odvajaju se u posebnu kutiju sa oznakom reklamacije. Zapisnik o reklamaciji robe overava upravnik apoteke. Nakon prijema robe, pristupa se unosu robe u trgovačku knjigu, prilikom čega se formira maloprodajna cena. Nakon toga se pristupa raspoređivanju robe na predviđeno mesto. Roba se paspoređuje po propisima farmakopeje, preporukama proizvođača ili u skladu sa nekim drugim stručnim zakonskim propisom. Prilikom raspoređivanja robe proverava se rok iste robe koja je već na zalihama a roba sa dužim rokom raspoređuje se u pozadinu ili dole a ona sa kraćim rokom, napred ili gore. Lekovi koji se izdaju samo na lekarski recept, po pravilu u oficini se ne izlažu na otvorene police, već isključivo u fioke.

Nabavka, preuzimanje i raspoređivanje sirovina za izradu lekova

Sirovine za izradu lekova naručuju se od dobavljača koji ih isporučuju u proverenom kvalitetu koji zadovoljava farmakopejske, i uopšte, propise dobre apotekarske prakse. Preuzimanje robe je identično kao preuzimanje lekova i druge robe za direktnu prodaju. Nakon prijema sirovina, supstance se odnose u apotekarsku laboratoriju, gde se obavlja provera identiteta i organoleptičkih svojstava supstanci. Reakcije identifikacije se rade po propisima navedenim u monografijama važeće farmakopeje, a ako za neku supstancu ne postoji monografija u farmakopeji, dobavljač sirovine je dužan da dostavi opis postupka za identifikaciju.

Sve supstance koje prolaze potvrdu identiteta zavode se u dnevniku analiza sirovina, u koji se upisuju:

– redni broj,

– broj analize,

– datum,

– datum izvođenja analize,

– naziv dobavljača i broj dokumenta pod kojim je obavljena isporuka,

– broj analize dobavljača,

– naziv i količinu pristigle supstance,

– rok trajanja supstance,

– rezultat analize,

– opis analitičkor postupka ili naziv i stranica literature u kojoj je naznačen postupak po kojem je provedena analiza,

– potpis lica koje je sprovelo analizu,

– broj analize iz dnevnika analiza sirovina i rok trajanja supstance upisuje se na originalnu ambalažu u kojoj se supstanca nalazi, ili na stojnicu, ako se supstanca u nju stavlja.

Čuvanje supstanci i sirovina za izradu lekova

Supstance se raspoređuju na određeno mesto u laboratoriji ili materijalki, zavisno od vrste i agregatnog stanja, raspoređene po abecednom redu. U materijalki, supstance se mogu čuvati u originalnom pakovanju dobavljača ili stojnicama većih dimenzija, dok se supstance u laboratoriji čuvaju isključivo u stojnicama. Posebno se obraća pažnja na temperature čuvanja supstanci. Postoji nekoliko tipova stojnica, a to su sudovi sa poklopcem ili staklenim brušenim čepom. U stojnicama širokog grla se čuvaju praškaste supstance, dok se u stojnicama uskog grla čuvaju tečne supstance. Polučvrste supstance koje imaju konzistenciju masti se čuvaju u stojnicama sa ravnim ili zaobljenim poklopcem, odnosno to su stojnice bez grla i podsećaju na tegle. Osim stojnica, za čuvanje supstanci se koriste i boce i limene ili plastične kutije. Bez obzira na tip, svaka posuda za čuvanje supstanci mora biti izrađena od materijala koji ne reaguje sa sadržajem stojnice, niti na bilo koji način menja njegova svojstva. Supstance vrlo jakog delovanja (Claudenda, Venena) čuvaju se u ormaru pod ključem, odvojeno od ostalih supstanci, na sobnoj temperaturi i tamnom mestu. Stojnice se označavaju signaturom koja ima crnu podlogu sa belim slovima i znakom dva krsta iznad ili ispred naziva supstance. Na signaturi je označena maksimalna pojedinačna i maksimalna dnevna doza.

Supstance jakog delovanja (Separanda, Heroica), čuvaju se u ormaru, odvojeno od drugih supstanci, na sobnoj temperaturi i tamnom mestu. Stojnice se označavaju signaturom koja ima belu podlogu s crvenim slovima i znakom jednog krsta, ispred ili iznad naziva supstance. Na signaturi su označene maksimalna pojedinačka doza i maksimalna dnevna doza. Narkotična sredstva su sve one supstance koje izazivaju promene raspoloženja (euforija, disforija) i zavisnost. Ove supstance mogu biti jakog ili veoma jakog delovanja a signiraju se na taj način što se ispred naziva supstance, osim krstova (jednog ili dva) stavlja oznaka paragrafa. Čuvaju se posebno obezbeđeni, po mogućnosti, u sefu. Nazivaju se još i paragrafici. Radioaktivne supstance i preparati se čuvaju u posebnim prostorijama, u posebnim kontejnerima koji su nepropusni za radioaktivno zračenje. Obeležavaju se crvenim segmentiranim trolistom na žutom polju. Važno je napomenuti da se radioaktivne supstance i preparati čuvaju samo u bolničkim apotekama radioloških i onkoloških instituta. Ostale supstance se čuvaju u laboratoriji ili materijalki na suvom i tamnom mestu, na određenoj temperaturi, u skladu s propisima farmakopeje. Stojnice se obeležavaju signaturom koja ima belu podlogu s crnim slovima.

Kiseline se čuvaju u staklenim bocama sa staklenim brušenim čepom, koji je prekriven dodatnim staklenim zaštitnim čepom (kapom).

Baze se čuvaju u staklenim bocama s gumenim čepom, zbog toga što baze mogu rastvarati komponente stakla i slepiti čep za bocu usled čega je otvaranje boce nemoguće.

Lako zapaljive i lako isparljive supstance se čuvaju u odvojenim prostorijama ili ormarima, koji su za tu vrstu supstanci prilagođene i propisano obeležene (pod od keramičkih pločica, metalna vrata, adekvatna ventilacija). Čuvamo ih u originalnoj ambalaži dobavljača.

Sirovine biljnog porekla (biljne droge) se čuvaju u orginalnoj ambalaži na suvom i tamnom mestu, zaštićene od prašine i insekata. Ukoliko se čuvaju u stojnicama, praktikuje se da stojnice budu izrađene od posebno obrađenog drveta.

Ukoliko je naglašeno čuvanje supstanci na određenoj temperaturi, najčešća uputstva i sugestije su:

– Čuvati na sobnoj temperaturi. Podrazumevana tempreratura za čuvanje je 15-25°C;

– Čuvati na hladnom mestu. Pod ovim terminom se podrazumeva čuvanje na temperaturi 8- 15°C;

– Čuvati u frižideru. Temperatura čuvanja leka po ovim uslovima je 2-8°С;

– Čuvati zamrznuto. Podrazumevana temperatura čuvanja je 0-15°С.

04 Farmakopeja i farmaceutski priručnici

Reč pharmacopeia je izvedena iz grčkih reči pharmakon (lek) i poiein (dobiti, spravljati).

Termin pharmacopoeia se u različitim govornim područjima drugačije piše, na primer, pharmacopeia (Velika Britanija), phrarmacopeia (SAD), pharmacopee (Francuska), arzneibuch (Nemačka), farmacopea (Italija), farmacopeis (Portugalija), farmacopea (Španija), farmakope (Švedska).

Farmakopeja je službeni propis koji daje direktive i uputstva u vezi sa lekovitim supstancama i lekovima a ova uputstva i direktive se odnose, između ostalog i na:

– izradu lekova

– kriterijume čistoće i kvaliteta svih materija koje služe za izradu ili proizvodnju lekova

– čuvanje i doziranje lekovitih supstanci

– metode identifikacije i određivanje lekovitih supstanci

– monografije farmaceutskih oblika

– monografije supstanci koje služe za izradu lekova

Farmakopeja sadrži i razne druge podatke kao što su podaci o rastvorljivosti pojedinih supstanci, razni sinonimi, oznake i skraćenice koje se sreću u farmaceutskoj praksi. Primenjeno u praksi, može se reći da farmakopeja, kao službeni propis, obavezuje farmaceuta u proizvodnji, izradi i distribuciji lekova i lekovitih supstanci a takođe i lekara prilikom propisivanja lekova. Farmakopeja može biti nacionalna i međunarodna.

Nacionalne farmakopeje su one farmakopeje koje važe na teritoriji država u kojoj su izdate a međunarodne farmakopeje pod izvesnim uslovima važe na teritoriji više država. Sve farmakopeje koje su izdavane na našim prostorima su do sada nosile oznaku Jugoslovenska Farmakopeja (Pharmacopoea Jugoslavica), a postoje sledeća izdanja:

Pharmacopoea Jugoslavica I (Prva jugoslovenska farmakopeja, 1933. godine, Ph.Jug.I)

Pharmacopoea Jugoslavica II (Druga jugoslovenska farmakopeja, 1951. godine, Ph.Jug.II)

Pharmacopoea Jugoslavica III (Treća jugoslovenska farmakopeja, 1972. godine, Ph.Jug.III)

Pharmacopoea Jugoslavica IV (Četvrta jugoslovenska farmakopeja, 1984. godine, Ph.Jug.IV)

Pharmacopoea Jugoslavica V (Peta jugoslovenska farmakoprja, 2000. godine, Ph.Jug.V)

Peta jugoslovenska farmakopeja je prilagođeni prevod farmakopeje međunarodnog karaktera, i to treće Evropske farmakopeje (Ph.Eur.III).

Farmakopeja se izdaje u formi knjige koja se sastoji iz opšteg i specijalnog dela (Materia medica).

Opšti deo farmakopeje sadrži uopštena uputstva, definicije i tablice sa podacima. Na primer, u opštem delu Ph.Jug.V se, između ostalog nalaze:

- merne jedinice internacionalnog sistema jedinica (SI)

- uputstva o metodama identifikacije jona i grupa

- opisi analitičkih metoda u farmakognoziji

- uputstva za izvođenje farmaceutsko-tehnoloških postupaka ispitivanja kvaliteta lekovitih oblika

- podaci o kriterijumima koje moraju zadovoljiti materijali koji se koriste za farmaceutsku ambalažu

- opšti podaci o karakteristikama farmaceutske ambalaže (kontejneri)

- klasifikacija i definicije farmaceutskih oblika

Specijalni deo farmakopeje je Materi medica. Pod pojmom Materia Medica se podrazumevaju sve supstance koje služe za izradu ili proizvidnju lekova, koje imaju lekovita svojstva, kao i supstance bez lekovitih svojstava, a koje služe kao pomoćne materije pri izradi i proizvodnji lekova. U Materia medica spadaju, takođe i zavojni i hirurški materjal, kao i sredstva za dijagnostikovanje oboljenja. Prema tome Materiu medicu uopšteno čine između ostalog:

-lekovite sirovine prirodnog porekla

-čiste hemijske supstance sintetskog porekla

-sredstva za dijagnostiku

- zavojni materijal i hirurški konci

-radiofarmaceutski preparati

Posebni dodaci farmakopeji su komentari farmakopeje. U ovom delu se iznose teorijski principi na kojima su zasnovane direktive i uputstva data u opštem delu farmakopeje. Uz Jugoslovenske farmakopeje, do sada nisu izdavani komentari.

Sbe supstance, preparati, sirovine ili drugi predmeti farmakopeje su u specijalnom delu farmakopeje svrstani po abecednom redu naslova monografije. Monografije Ph.Jug.V, uključuju određene delove koji su bitni za upotrebu kao što su rukovanje, čuvanje i provera kvaliteta monografije.

Naslov monografije je napisan na srpskom jeziku a podnaslov je na latinskom jeziku. Kao naslov monografije se može koristiti i latinski naziv ili sinonim.

Relativne atomske i molekulske mase se nalaze u okviru monografija čistih hemijskih supstanci, na početku monografije.

Definicija predstavlja oficinalnu definiciju supstance, preparata ili nekog drugog predmeta monografije.

Izrada. - Uputstva pod ovim odeljkom monografije se odnose na pojedine aspekte proizvodnje i predstavljaju vid instrukcija proizvođaču u vezi sa izborom i kvalitetom sirovina za proizvodnju, proizvodnim procesom, metodama kontrole kvaliteta finalnog proizvoda itd.

Osobine se odnose na opšte osobine predmeta monografije u smislu izgleda, boje, konzistencije, mirisa, rastvorljivosti itd.

Identifikacija opisuje postupke koji mogu sa određenim stepenom sigurnosti potvrditi da uzorak uzet za analizu odgovara navedenom opisu.

Ispitivanje stepena čistoće se odnosi na ispitivanje prisustva i količine stranih primesa tj. nečistoća.

Određivanja se odnose na neke druge primese za koje se uslovno ne smatra da su nečistoće (na primer vlaga u biljnim drogama)

Čuvanje se odnosi na preporučene načine čuvanja predmeta monografije na načine koji će sprečiti kontaminaciju predmeta monografije ili takozvano starenje preparata.

Na primer, često se u monografijama sreću termini čuvati zaštićeno od vlage ili čuvati zaštićeno od svetla.

Označavanje spada u domen nacionalnih zakonskih propisa i međunarodnih dogovora. Označavanje predmeta monografije je bitno i obavezno u smislu da pokaže da li je predmet u skladu sa zahtevima farmakopeje. Kada se u farmakopeji navodi signatura, oznaka se može nalaziti na kontejneru, pakovanju ili posebnom listiću koji se prilaže uz pakovanje.

Upozorenja se odnose na pojedine supstance i materije, navedene u farmakopeji koje mogu da budu štetne ako se ne preduzmu adekvatne mere predostrožnosti. Zato se uz takve supstance i materije u okviru njihivih monografija navode mere opreza pri rukovanju.

Pored navedenih odeljaka monografije, pojedine monografije sadrže i neke druge odeljke kao što su nečistoće, kritične fizičke osobine i reference. Monografije predhodnih izdanja jugoslovenskih farmakopeja se donekle razlikuju od monografija Ph.Jug. V. Na primer, u okviru monografija Ph.Jug.IV nalaze se doze, srednje koncentracije, inkompatibilnost, sinonimi, delovanje i upotreba itd. Za sve ono što se nalazi u formi monografije u farmakopeji, kaže se da je oficinalno po farmakopeji.

U farmaceutskoj praksi se koriste različiti priručnici koje izdaju farmaceutska udruženja i koji olakšavaju svakodnevni rad u apoteci.

Na našim prostorima su u upotrebi magistralne formule, koje sadrže propise za izradu određenog broja oficinalnih preparata, uputstva za primenu laboratorijskih reagenasa, različite tablice kao što su podaci o dozama, internacionalnim jedinicama, itd. Osim farmakopeje i magistralnih formula,u praksi se koristi i registar gotovih lekova.

05 Lek

Definicija i najvažniji pojmovi vezani za lekove

Lek se najčešće definiše kao proizvod koji sadrži supstancu ili kombinaciju supstanci, namenjen za humanu ili veterinarsku upotrebu koji služi za:

-lečenje delovanjem leka na uzrok oboljenja (kauzalna terapija). Primer kauzalne terapije bi bila terapija infekcije antibioticima.

-ublažavanje ili uklanjanje simptoma oboljenja (simptomatska terapija). Primer je ublažavanje bolova, uklanjanje grčeva, mučnine itd.

-prevenciju oboljenja. Primer su vitamini koji pravilnim uzimanjem sprečavaju razvoj nekih oboljenja.

-dijagnostikovanje oboljenja. U ovu svrhu se koriste razna sredstva za rendgenska snimanja.

-poboljšljnje ili promenu određenih fizioloških funkcija, kao što su na primer, lekovi za poboljšanje apetita i varenja.

-postizanje drugih, medicinski opravdanih ciljeva. Primer za ovo su lekovi koji se koriste za kontrolu začeća (kontraceptivi).

Supstance koje služe za izradu lekova mogu biti:

-humanog porekla (krv, derivati i proizvodi krvi)

-životinjskog porekla (delovi životinjskih organa, sekreti, otrovi, ekstrakti, krv i derivati krvi)

-biljnog porekla (biljke, delovi biljaka, ekstrakti, sekreti biljnih tkiva)

-mikrobiološkog porekla (mikroorganizmi i genetski modifikovani mikroorganizmi)

-hemijskog porekla (hemijski elementi i hemijske supstance prorodnog, polusintetskog ili sintetskog porekla)

Važno je naglasiti da se krv i derivati krvi koji se koriste za transfuziju ne smatraju lekovima.

Lek spada u medicinska sredstva u koja se, pored lekova, često ubrajaju i zavojni materjal, hirurški konci i ostala sredstva za površinsku obradu rana. Lekovi se izrađuju ili proizvode u pogodnim farmaceutskim oblicima da bi primena lekova bila adekvatna i najefikasnija. Kao primeri farmaceutskih oblika mogu se navesti tablete, kapsule, sirupi i lekovite masti. Na osnovu konzistencije, farmaceutski oblici se u farmaciji dele na tečne, čvrste i polučvrste lekovite oblike.

Važno je napomenuti da se lekovi veoma retko sastoje samo iz supstance koja ima lekovita svojstva. U najvećem broju slučajeva lek se sastoji iz jedne ili više lekovitih supstanci i supstanci koje imaju ulogu pomoćnih materija u leku. Lekovite supstance čine osnovni ili bazični deo leka (basis, cardinale) dok pomoćne supstance mogu imati različite uloge kao što su korekcija neprijatnog mirisa ili ukusa leka (corrigentia), dopunjavanje leka do željene mase ili mu mogu davati određeni oblik (excipiens, vehiculum).

Osim toga, neke pomoćne materije u leku na direktan ili indirektan način mogu poboljšati delovanje leka i njih nazivamo adjuvansima (adjuvantia). Za adjuvanse se ponekad kaže da su moderatori delovanja leka.

Nakon ovog izlaganja može se zaključiti da je lek finalni proizvod koji se satoji od jedne ili više lekovitih materija, uz dodatak pomoćnih materija, a koji se izrađuje ili proizvodi, i izdaje pacijentu u pogodnom farmaceutskom obliku i adekvatnoj ambalaži.

Magistralni lekovi se izrađuju u apotekama po receptu lekara za određenog korisnika tj. pacijenta. Pacijentu kome su namenjeni, izdaju se uglavnom neposredno nakon izrade.

Galenski lekovi se izrađuju u laboratorijama apoteke po propisima farmakopeje ili magistralnih formula. Nakon izrade mogu se u apoteci čuvati i po potrebi izdavati na osnovu recepta ili usmenog zahteva pacijenta.

Gotovi lekovi se proizvode uglavnom u industrijskim uslovima, a nazivaju se još i farmaceutski specijaliteti. Ovi lekovi se stavljaju u promet u odgovarajućem farmaceutskom obliku, jačini i pakovanju. U prometu se nalaze pod komercijalnim (trgovačkim) imenom, koji proizvođač leka može zaštititi, ili su u prometu mogu naći pod internacionalnim nezaštićenim nazivom (INN), koji je definisala Svetska zdravstvena organizacija.

Tradicionalni lekovi su lekovi koji se proizvode ili izrađuju na naučnim principima a na osnovu tradicionalnog pristupa terapiji. U ovu grupu bi se mogli svrstati tradicionalni biljni lekovi (npr. neke čajne mešavine).

Homeopatski lekovi su lekovi izrađeni od homeopatskih sirovina a koji su izrađeni homeopatskim postupkom izrade koji propoisuje farmakopeja.

Veterinarski lekovi su lekovi koji se koriste isključivo za upotrebu kod životinja.

S obzirom na nemogućnost ili poteškoće u toku primene određenih farmaceutskih oblika na životinjama, u veterinarskoj medicini se često primenjuje tzv. premiks a to je oblik veterinarskog leka koji služi za mešanje sa hranom ili vodom za životinje.

Prema opštem načinu upotrebe lek može biti za spoljašnju ili za unutrašnju upotrebu.

Lekovi mogu pokazivati jače ili slabije fiziološko delovanje na organizam. Neki lekovi uneseni u organizam u većim količinama od terapijskih mogu pokazati efekte trovanja, pa čak mogu dovesti i do smrtnog ishoda. Lekovi slabog fiziološkog delovanja, uzeti i u većim količinama ne izazivaju štetne posledice po zdravlje. Uzimanjem lekova jakog fiziološkog delovanja u nešto većim količinama od terapijskih, može doći do akutnih simptoma trovanja. I konačno postoje i lekovi koji imaju veoma jako fiziološko delovanje i njihovo uzimanje u većim dozama od terapijskih može dovesti ne samo do trovanja već i do smrti.

U vezi sa lekovima veoma je važan pojam paralelnog leka. Paralelni lekovi su lekovi koji imaju identičan sastav u smislu vrsta i količina pojedinih aktivnih supstanci, ali se razlikuju po pomoćnim materijama i komercijalnom nazivu, jer ih proizvode različiti proizvođači. Oni pokazuju identično terapijsko delovanje, ali samo u određenom smislu.

Neki lekovi, pored svog nesumnjivog i proverenog lekovitog delovanja, pokazuju i takozvana sporedna ili neželjena delovanja. Ona mogu biti relativno bezopasna (promena boje urina u toku terapije) ili veoma opasna (alergije na lekove). Jedno od sporednih i potencijalno opasnih neželjenih delovanja je to da neki lekovi dovode do blage uspavanosti (somnolencija), što oslabljuje reflekse i sposobnost reagovanja. Takvi lekovi se nazivaju trigonici, i na pakovanju gotovog leka sa trigoničnim osobinama, obavezno se nalazi crveni trougao.

Farmaceutski oblici kao disperzni sistemi

Najveći broj farmaceutskih oblika predstavlja disperzne sisteme koji mogu biti prosti ili složeni. Disperzni sistem je sistem koji se sastoji od najmanje dve faze - disperzuma i disergensa. Disperzum je faza koja je razdeljena ili raspršena u dispergensu. Prema tome, disperzum predstavlja unutrašnju a dispergens spoljašnju fazu disperzije. Ponekad se disperzum naziva disperziona faza, a dispergens disperziono sredstvo. Disperzum i dispergens mogu biti u čvrstom, tečnom ili gasovitom agregatnom stanju, pri čemu nije uslov da disperzum i dispergens moraju biti u istom agregatnom stanju da bi se obrazovala disperzija.

Disperzum se često naziva unutrašnja ili prekinuta faza, dok se dispergens naziva spoljašnja ili neprekinuta (kontinuirana) faza disperzije.

Disperzni sistemi se klasifikuju na različite načine. Najčešći način klasifikacije je prema veličini čestica unutrašnje faze i prema toj klasifikaciji razlikujemo molekularne, koloidne i grube dispezne sisteme.

Molekularni disperzni sistemi su sistemi veličine čestica unutrašnje faze ispod 1 nanometra, što pretpostavlja da se svaka čestica sastoji iz 103 atoma ili manje. Ovi sistemi se sastoje od čvrste, tečne ili gasovite supstance rastvorene u odgovarajućem rastvaraču i zato se ovi sistemi nazivaju pravi rastvori. Unutar ovog tipa disperzionog sistema ne postoji jasno definisana granična površina između faza. Osobine ovog tipa disperzije zavise od koncentracije, temperature i pritiska.

Koloidni disperzni sistemi se sastoje iz čestica koje sadrže od 103 do 109 atoma, što bi odgovaralo dimenzijama od 1 do 1000 nanometara. Osobine kolodnih disperznih sistema zavise, osim od koncentracije, temperature i pritiska, takođe i od oblika, veličine i strukture čestica unutrašnje faze. Ovi sistemi uglavnom imaju jasno definisanu graničnu površinu između faza, što ima za posledicu pojavu adsorpcije, površinskog napona i prelamanja svetlosti.

Ukoliko se disperzni sistem sastoji od čestica koje sadrže više od 109 atoma, odnosno čije su dimenzije preko 1000 nanometara, govorimo o grubo dispreznom sistemu. Ovi sistemi mogu biti prosti i složeni.

Prosti se sastoje od čvrste ili tečne supstance, dispergovane u tečnoj supstanci (suspenzije i emulzije), što znači da se sastoje iz 2 faze. Ukoliko se prostom sistemu doda još jedna ili više faza dobijaju se složeni grubo disperzni sistemi.

06 Pomoćne materije u lekovima

Osnovni pojmovi

Pomoćne materije u lekovima su one koje utiču na osobine, stabilnost i delovanje preparata. U najvećem broju slučajeva te supstance ne pokazuju fiziološko delovanje, osim u posebnim slučajevima kao što je tokoferol, koji se koristi kao vitamin (vitamin E) i kao antioksidans. Ukoliko neka supstanca može imati funkciju i lekovite i pomoćne materije, kao pomoćna matrija se sme koristiti samo u količini u kojoj neće pokazivati fiziološko delovanje.

Da bi neka supstanca bila iskorišćena kao pomoćna materija, mora ispunjavati veliki broj uslova.

Kao prvo, njen kvalitet mora odgovarati zahtevima farmakopeje ili nekog drugog stručnog propisa iz oblasti proizvodnje i prometa lekova. Osim toga, supstanca koja se koristi kao pomoćna supstanca, mora biti fiziološki indiferentna u primenjenoj koncentraciji, kompatibilna sa ostalim sastojcima leka, ne sme izazivati alergijske reakcije i ne sme menjati osobine leka u bilo kom smislu, čak i pri dužem čuvanju. Važan uslov za pomoćne materije predstavlja njihova mikrobiološka ispravnost, posebno kada se radi o supstancama prirodnog porekla koje su posebno podložne mikrobiološkoj kontaminaciji.

Sve pomoćne materije koje ulaze u sastav lekova možemo podeliti na glavne i sporedne pomoćne materije. Od glavnih bitno je spomenuti rastvarače, emulgatore, podloge za izradu masti, kao i razne supstance koje se koriste kao pomoćne materije u procesu izrade tableta. Sporedne pomoćne materije imaju ulogu da hemijski ili mikrobiološki stabilizuju preparat, preparatu koriguju miris i ukus ili daju odgovarajuću boju.

Rastvarači

Rastvori u farmaciji se izrađuju upotrebom velikog broja rastvarača a najčešće se koriste voda ili nevodeni rastvarači koji se sa njom mešaju ili ne mešaju. Od nevodenih rastvarača koji se mešaju sa vodom, najvažniji su etanol, glicerol i propilenglikol, a od nevodenih rastvarača koij se ne mešaju sa vodom najzačajniji su biljna i polusintetska ulja, kao i neki estri.

Emulgatori

Iz svakodnevnog života je poznato da ako se pomešaju ulje i voda a zatim promućkaju, nakon kraćeg stajanja doći će do njihovog razdvajanja u dva jasno definisana sloja tj. ulje i voda se ne mešaju. Određeni broj farmaceutskih preparata sadrži uljanu i vodenu fazu (emulzije) i usled nemešanja ove dve faze, nakon izvesnog vremena došlo bi do razdvajanja uljane i vodene faze u dva sloja, usled čega bi preparat postao neupotrebljiv. Da bi se omogućilo mešanje te dve faze i očuvala stabilnost emulzije koriste se emulgatori. To su jedinjenja koja imaju karakterističnu hemijsku strukturu, koja omogićava mešanje i stabilizaciju sistema koji se sastoji od dve tečnosti koje se ne mešaju.

Konzervansi

Služe da spreče mikrobiološku kontaminaciju leka i po svojoj prirodi predstavljaju jedinjenja koja su ćelijski otrovi, toksičniji za ćeliju mikroorganizama u odnosu na ćeliju viših organizama.

Mikrobiološka kontaminacija lekovitog preparata može u nekim slučajevima dovesti do teških infekcija bolesnika koji uzimaju mikrobiološki kontaminirane preparate. Dobar konzervans mora delovati u malim koncentracijama i mora imati širok spektar aktivnosti, ne sme imati sklonost da reaguje sa ostalim komponentama leka ili materijalom ambalaže. Takođe mora imati dobru rastvorljivost u odgovarajućem rastvaraču. Mora biti neisparljiv da usled isparavanja ne bi došlo do smanjenja njegove koncentracije u preparatu, a samim tim i do smanjenja delovanja konzervansa. Najčešće korišćeni konzervansi su fenoli i njegovi derivati (krezol i hlorkrezol), organska jedinjenja žive, kvarternerna amonijumova jedinjenja, organske kiseline, alifatični i aromatični alkoholi.

Antioksidansi

Imaju ulogu da spreče oksidativnu razgradnju komponente leka, bilo da se radi o glavnoj ili pomoćnoj materiji. Procesi oksidacije su najizraženiji u vodenim rastvorima pri čemu dolazi do hidrolitičke razgradnje komponenti leka, a takođe i uljanim ili masnim komponentama nekih lekovitih oblika što dovodi do njihove užeglosti. Kao antioksidansi za vodene rastvore se koriste askorbinska kiselina, kao i veći broj organskih i neorganskih jedinjenja sumpora. Od neorganskih najvažniji su natrijumovi i kalijumovi sulfiti, hidrogensulfiti i pirosulfiti a od organskih cistein, tioglikolna i tiomlečna kiselina. Antioksidativna zaštita biljnih ulja se vrši dodatkom tokoferola ili estara askorbinske kiseline. Za antioksidativnu stabilizaciju masti životinjskog porekla se koriste tokoferol, estri galne kiseline, butilhidroksianizol (BHA) i butilhidroksitoluol (BHT). Važno je napomenuti da se antioksidativna zaštita ulja i masti vrši da bi se sprečila njihova užeglost.

Boje

Za bojenje farmaceutskih preparata koriste se boje koje se upotrebljavaju u prehrambenoj industriji. Svrha bojenja je prvenstveno pokrivanje originalne boje sirovina od kojih je lek izrađen, kao i estetsko-psihološki efekat, što je posebno bitno u pedijatrijskoj praksi. Boje za bojenje farmaceutskih preparata mogu biti prirodne i veštačke. Od prirodnih su najvažnije hlorofil (zelena), karamel (crvenosmeđa), laktoflavin i karoten (žuta). Veštačke boje mogu biti hidrosolubilne i liposolubilne. Najvažnije hidrosolubilne boje su tartrazin (žuta), amarant (crven) i indigotin (plava). Od liposolubilnih boja najčešće se koriste sudan rot (crvena), sudan oranž (narandžasta) i viktorija blau (plava). U novije vreme se dosta koriste i suspenzije nerastvornih boja u odgovarajućem tečnom nosaču, koje se nazivaju pigmenti. Najčešće se koristi titan dioksid koji je beli pigment prirodnog porekla, a od ukupno tri kristalne modifikacije ovog jedinjenja, koriste se dve (rutil i anatas). Prirodni žuti pigment je prečišćeni gvožđe(II)-oksid.

Zaslađivači

To su supstance prirodnog ili veštačkog porekla, bez hranljive vrednosti, koje se koriste kao prehrambena zamena za saharozu u slučajevima dijabetesa ili gojaznosti, a neki od njih se koriste i kao korigensi ukusa u lekovima. Najveći broj supstanci koje se koriste kao zaslađivači, slađe su od saharoze, koja se uzima kao standard za poređenje slatkosti neke supstance. Najčešći korišćeni prirodni zaslađivači su fruktoza, hesperidin, glicirizin, manitol i sorbitol. Od veštačkih zaslađivača najčešće se koriste saharin i ciklamati. Saharin je najmanje štetan od svih veštačkih zaslađivača jer se brzo eliminiše iz organizma, tako da nema nagomilavanja u organizmu dok prilikom upotrebe ciklamata treba voditi računa o njegovoj sporijoj eliminaciji iz organizma i samim tim eventualnom nagomilavanju. Čist saharin je teško rastvoran u hladnoj vodi pa se uglavnom koristi u obliku natrijumove ili kalcijumove soli čija je rastvorljivost dobra a slatkost ista. Ciklamati se takođe koriste u obliku natrijumove ili nešto ređe kalcijumove soli. Interesantno je da slatkost ciklamata opada sa porastom koncentracije, tako su rastvori ciklamata sa koncentracijom 0,5% ili više gorki.

Arome

Služe da ublaže neprijatan ukus lekovitog preparata koji u nekim slučajevima može izazvati mučninu i povraćanje pacijenta posebno ako se radi o lekovima koji se koriste u pedijatriji. Princip aromatizacije je da se neprijatan ukus leka samo ublažuje, a ne pokriva u potpunosti, da bi pacijent ipak imao utisak da uzima lek a ne hranu. Pre aromatizacije preparata najpre se vrši ublažavanje neprijatnog ukusa, a ovaj postupak naziva se harmonizacija.

Kao harmonizatori se koriste glicerol, sorbitol ili skrob. Nekada se kao harmonizatori koriste zaslađivači ili natrijum-hlorid. Arome mogu biti prirodne i veštačke pri čemu su veštačke arome one supstance koje oponašaju aromu prirodnih. Najčešće korišćene arome su karamel, vanila, menta, anis, cimet, limun i malina.

07 Pakovanje lekova

Osnovni pojmovi

Farmaceutski preparati bilo da su izrađeni u apotekarskim laboratorijama ili proizvedeni u fabričkim uslovima, moraju biti zapakovani u odgovarajuću ambalažu i označeni po pravilima i propisu za označavanje farmaceutskih preparata.

Od momenta izrade ili proizvodnje, pa do momenta izdavanja pacijentu (ekspedicija), farmaceutski preparati se moraju čuvati po propisu u odgovarajućoj ambalaži. Ambalaža za farmaceutske preparate može biti primarna, sekundarna i tercijarna.

Pod primarnom ambalažom, koja se još naziva i kontaktna ambalaža ili unutrašnje pakovanje, podrazumevamo onu ambalažu koja je u direktnom kontaktu sa preparatom. Primarna farmaceutska ambalaža se u farmaciji naziva i kontejner (spremište). Kontejner mora biti takav da omogućava laku i jednostavnu primenu leka, obezbeđuje čistoću preparata, kao i njegovu zaštitu od kontaminacije. Primarna ambalaža je uglavnom dizajnirana za krajnjeg korisnika. Ipak, u nekim slučajevima, proizvođač lekove pakuje u veća pakovanja koja apoteke nakon prijema prepakuju u pakovanja za krajnjeg korisnika. Ovaj tip pakovanja naziva se bulk.

Sekundarna ambalaža (spoljašnje pakovanje) nije u direktnom kontaktu sa preparatom, već služi za pakovanje kontejnera, daje farmaceutskom preparatu kao finalnom proizvodu određeni izgled, omogućava lakši transport i manipulaciju preparatom. Izbor ambalaže za pakovanje farmaceutskih preparata zavisi od fizičko-hemijskih osobina leka, lekovitog oblika i načina aplikacije leka.

Tercijarna ambalaža služi da se lakše manipuliše i transportuje veći broj sekundarno zapakovanih proizvoda.

Zaštitna funkcija ambalaže

Ambalaža za pakovanje farmaceutskih preparata ima nekoliko funkcija ali je svakako najvažnija zaštitna. Uloga primarne ambalaže je zaštita preparata od gubitka sadržaja, prodiranja kontaminata (gasovi, čestice prašine, mikroorganizmi) ili zaštita od svetlosti.

Gubitak sadržaja je načešći kod kontejnera koji imaju loše odabrane zatvarače a u kojima se nalazi preparat koji sadrži lako isparljive sastojke. Lek zapakovan u određene tipove plastičnih kontejnera može promeniti miris ili ukus primanjem arome plastičnog materijala od kojeg je kontejner izrađen. Osim toga, lek može primiti miris drugih supstanci ako se vrši skladištenje u istom prostoru i ako materijal od kojeg je izrađen kontejner ima visoku propusnost za mirise.

Polivinilhlorid, polietilen i polipropilen su dobre barijere za mirise, dok polietilen i polipropilen predstavljaju slabu barijeru za intezivne mirise.

Zaštita lekova koji sadrže supstance osetljive na svetlost vrši se odabirom materijala za kontejner koji ne propušta kratkotalasni deo vidljivog dela spektra i ultraljubičasti deo spektra. U tom smislu su pogodni žuti, smeđi i crveni materijali. Plavi i zeleni materijali nisu pogodna zaštita od zraka navedenih spektralnih područja. Obojena ambalaža mora biti takva, da i pored obojenosti, ne ometa vizuelni pregled sadržaja, ali su promene boje, koje mogu biti posledica neispravnosti leka nevidljive što je svakako veliki nedostatak ambalaže od obojenih materijala.

Gasovi i vlaga kroz ambalažni materijal kontejnera prodiru difuzijom.

Od gasova koji mogu prodreti u preparat difuzijom kroz pore materijala, najznačajniji su kiseonik i ugljen-dioksid. Propusnost ambalaže je u direktnoj vezi sa debljinom materijala, veličinom pora u materijalu, kao i sa razlikom pritiska gasa ili pare u spoljašnjoj sredini i unutrašnjosti kontejnera. Efikasnost zaštite od prodora gasova ili pare varira u zavisnosti od tipa materijala. Na primer, polikarbonatni materijali su propustljiviji za ugljen-dioksid od polivinilhloridne ambalaže.

Kontejneri (spremišta)

Po definiciji, kontejner je primarna (kontaktna) ambalaža i spada u proizvode za farmaceutsku upotrebu. Zatvarač je važan deo kontejnera. Postoji veći broj tipova kontejnera, a da bi se opisale karakteristike kontejnera, koriste se sledeći termini i definicije:

– jednodozni kontejner: To je kontejner koji sadrži jednu dozu leka. Primer ove vrste kontejnera bi bila ampula ili papirna kapsula za lek poznat kao “kombinovani prašak”.

– višedozni kontejner: Ova vrsta kontejnera sadrži više doza leka. Na primer, plastična kutija koja sadrži određeni broj tableta ili blister pakovanje.

– dobro zatvoreni kontejner: Štiti sadržaj od kontaminacije čvrstim i tečnim supstancama a takođe sprečava gubitak sadržaja pod normalnim uslovima transporta, čuvanja i korišćenja.

– hermetički zatvoreni kontejner: Za razliku od dobro zatvorenog kontejnera, štiti sadržaj od kontaminacije čvrstim, tečnim i gasovitnim supstancama. Ako je predviđen da se otvara više puta, tj. ako je višedozni, mora imati takav zatvarač da se ponovnim zatvaranjem obezbeđuje hermetičnost pakovanja.

– zatopljen kontejner: Nakon punjenja sadržajem zatapa se materijalom od koga je napravljen. Nakon otvaranja ne može se više zatvoriti i najčešće se koristi za pakovanje pojedinačnih doza leka.

– kontejner koji obezbeđuje originalnost pakovanja (Tamper-evident ili Tamper-proof): Obezbeđuje uvid u to da li je preparat već otvaran. Ovaj tip kontejnera naziva se još i kontejner sa garancionim zatvaračem.

Ovo su standardni tipovi kontejnera a pored njih postoje još neki, koji spadaju u specijalne kontejnere:

– kontejneri otporni na svetlosno zračenje: Obezbeđuju zaštitu sadržaja od zračenja talasne dužine 290-450 nm.

– kontejneri sa sigurnosnim zatvaračem: Onemogućavaju deci da ih otvore čime se sprečava da deca samoinicijativno uzimaju lekove.

– blister kontejner: Sastoji se iz ravnog sloja specijalnog materijala na koji naleže sloj sa udubljenjima a svako udubljenje sadrži pojedinačnu dozu leka. U blister kontejner se pakuju čvrsti farmaceutski oblici (tablete, kapsule). Pritiskom na bazu udubljenja oslobađa se jedna doza leka. Ravna strana blistera može imati odštampane nazive dana u nedelji, da bi pacijent imao uvid u to da li je uzeo lek.

Ravan sloj blistera može biti izrađen kao posebna aluminijumska membrana koja štiti lek od vlage, što je posebno pogodno za krajeve sa visokom vlažnošću vazduha (tropical-proof kontejneri).

Originalno pakovanje

Pod originalnim pakovanjem se u farmaceutskoj praksi podrazumeva fabričko pakovanje leka koje uključuje primarnu i sekundarnu ambalažu, i koje se izdaje pacijentu u onakvom stanju, u kakvom je izašlo iz fabrike. Originalno pakovanje sadrži određene informacije o leku koje daje proizvođač, ali farmaceut prilikom izdavanja leka, na originalnom pakovanju mora obavezno napisati upitstvo za upotrebu.

Materijal za farmaceutsku ambalažu i ekspediciju

Bez obzira o kom se materijalu za farmaceutsku ambalažu radi, on mora ispunjavati stroge zahteve u pogledu kvaliteta, odnosno mora imati karakteristike kvaliteta za farmaceutsku upotrebu.

Staklo

Staklo je amorfna masa koja se dobija naglim hlađenjem rastopljene mase mašavine metalnih oksida sa oksidima nekih nemetala. Obojeno staklo se dobija dodavanjem metalnih oksida koji staklu mogu dati obojenje (oksidi urana, bakra, srebra, mangana, gvožđa). Ukoliko je sadržaj staklenog kontejnera voda ili vodeni rastvor, metalni joni prelaze iz stakla u rastvor, a njih u staklu zamenjuju vodonikovi joni.

Otpuštanje metalnih jona sa unutrašnje strane staklenog kontejnera, može se sprečiti nanošenjem silikonskog sloja na unutrašnju površinu kontejnera. Silikonizacija spoljašnjih površina nekih staklenih kontejnera povećava i otpornost kontejnera prema lomu. Staklo se često koristi za pakovanje farmaceutskih preparata, i koristi se isključivo kao materijal za primarnu ambalažu. Prednosti stakla kao materijala za kontejner su njegova hemijska nereaktivnost, lakoća sterilizacije i čišćenja, kao i mogućnost vizuelne kontrole sadržaja kontejnera. Osim toga, staklo je nepropusno za vazduh i vlagu, lako se fabrički oblikuje u različite oblike, a obojeno staklo efikasno štiti preparat od svetlosti. Od stakla se izrađuju boce, bočice, kapaljke, ampule itd.

Plastični materijali

Predstavljaju organske makromolekule sintetskog porekla koji se dobijaju polimerizacijom, poliadicijom i polikondenzacijom nekih organskih molekula.

Polietilen je relativno inertan prema većini supstanci koje ulaze u sastav farmaceutskih preparata. Ima tendenciju da adsorbuje neke boje i konzervanse. Zapaljivost polietilena se koriguje dodatkom antimon-trioksida.

Polietilen se koristi za izradu špriceva i kontejnera za parenteralne rastvore.

Polipropilen ima kristalnu strukturu, i iz tog rastvora visoku temperaturu topljenja (165°C). Zato se može koristiti u kontejnerima koji se sterilišu toplotnim metodama.

Polivinilhlorid (PVC), za razliku od polipropilena ima amorfnu strukturu a u zavisnosti od postupka dobijanja, postoje tvrdi i meki polivinilhlorid. Iznad 70°C polivinilhlorid omekšava a daljim povišenjem temperature se topi. Osetljiv je na jake baze i jaka oksidaciona sredstva. Pod uticajem aromatičnih ugljovodonika, nekih estara ili etara bubri ili se rastvara. Otporan je na alkohol, biljna i mineralna ulja. Koristi se za izradu bočica i plastičnih delova blister pakovanja.

Najčešći polikondenzacioni makromolekuli koji se koriste za izradu kontejnera su poliestri, polikarbonati i poliamidi. Poliestri se dobijaju polikondenzacijom dikarbonskih kiselina i predstavljaju prozirne materijale koji su otporni na toplotu, mehaničke uticaje i hemijske agense. Polikondenzacijom dikarbonskih kiselina i diamina dobijaju se poliamidi koji se odlikuju kristalnom strukturom i otpornošću na hemijske uticaje, osim kada se radi o dejstvu jakih kiselina, jakih baza ili hlorovanih ugljovodonika.

Od poliadicionih makromolekula koji se koriste u farmaciji, svakako su najvažnije poliuretanske pene koje se dobijaju od ugljen-dioksida i halogenalkana.

Papir, karton i celofan

To su materijali od kojih se izrađuju primarna ambalaža za neke lekove koji se izrađuju u apoteci ili sekundarna ambalaža fabrički proizvedenih lekova.

Celofan se dobija obradom celuloze, a obrada se zasniva na koagulaciji celuloze i dodavanju glicerola da bi se celofanu poboljšala savitljivost.

Lakirane celofanske folije se uglavnom koriste za proizvodnju višedoznih celofanskih kontejnera za tablete.

Metali

Metali koji se najčešće koriste za izradu ambalaže su aluminijum, kalaj i gvožđe. Aluminijumske folije debljine 20 mikrometara imaju veliku propusnost za gasove i paru, a propusnost se smanjuje kombinovanjem sa nekim sintetskim materijalima. Aluminijumske tube su podložne koroziji i zato se obavezno zaštićuju lakovima na bazi epoksidnih smola.

Elastomeri

Elastomeri su materijali koji su na niskim temperaturama čvrsti i lomljivi, a na visokim su lepljivi. Prirodni elastomer koji se koristi u farmaciji je kaučuk. On se dobija iz kaučukovog drveta, Havea brasiliensis zasecanjem stabla iz kojeg curi mlečni sok. U zavisnosti od sadržaja sumpora, dobija se meka ili tvrda guma.

Sintetske zamene za prirodni kaučuk se proizvode na bazi butadiena, kopolimera butadiena i stirena, neoprena i polizoprena. Elastomeri ze koriste za proizvodnju gumenih čepova za boce i bočice, kao i za gumene delove kapaljki.

08 Farmaceutski oblici i putevi primene lekova

Osnovni pojmovi

Nosilac delovanja leka su glavnodelujuće materije a pomoćne materije imaju ulogu da doprinesu boljem delovanju leka, koriguju organoleptičke osobine leka ili daju finalni oblik leku. Lekovite supstance se veoma retko primenjuju same kao lek. Većinom se koriste kao farmaceutski oblici pri čemu izbor oblika zavisi od velikog broja faktora kao što su vrsta oboljenja, brzina kojom treba postići efekat, stanje bolesnika itd.

Peroralna primena lekova (per-os)

Ovaj način primene koristi se radi postizanja sistemskog ili lokalnog terapijskog efekta leka. Lek se formuliše u tečnoj ili čvrstoj, lekovitoj formi i primenjuje se preko usne duplje. Nakon primene i oslobađanja iz lekovitog oblika, lekovita supstanca može da pređe iz delova gastrointestinalnog trakta u krvotok i dospe na mesto delovanja. To je sistemsko delovanje. U nekim slučajevima lek se ne apsorbuje iz GIT-a već svoje delovanje ispoljava u nekom delu GIT-a , npr. želucu (lokalno delovanje). Neki lekovi jako iritiraju želudac, naročito kod pacijenata nakon operacija na delovima GIT-a, što dovodi do mučnine ili povraćanja.

Primena leka preko sluzokože usne duplje

Sluzokoža usne duplje je visoko vaskularizovana, tako da se primena leka na ovaj način zasniva na oslobađanju lekovite supstance iz lekovitog oblika njenim rastvaranjem u pljuvačnom soku i apsorpciji u krvne sudove bukalne i sublingvalne zone. Lekovita supstanca dospeva u sistemsku cirkulaciju, i ispoljava sistemsko delovanje. U nekim slučajevima, lek se ne apsorbuje u cirkulaciju već ispoljava lokalno delovanje u usnoj duplji. Prednosti ovog načina primene su u tome što delovanje leka nastupa brzo, a osim toga, primena leka je relativno jednostavna. Glavni nedostatak ovog načina primene je što se velika količina lekovite supstance može pljuvačkom progutati, što umanjuje terapijski efekat leka.

Rektalna primena leka

Ovaj način primene leka zasniva se na insertovanju leka u tečnoj, polučvrstoj ili čvrstoj formi u rektum. Lek se apsorbuje u regionu donje i srednje rektalne vene i odlazi u sistemsku cirkulaciju. Gornja rektalna vena uliva se u venu portu koja prokrvljuje jetru i preko nje lekovi dospevaju u sistemsku cirkulaciju nakon prolaska kroz jetru. Prvim prolaskom kroz jetru, pod uticajem mikrozomalnih enzima jetre, može doći do značajnog smanjenja delovanja leka. Najčešći oblik leka koji se primenjuje za rektalnu primenu su supozitorije. Primenom supozitorija izbegava se efekat prvog prolaska leka kroz jetru.

Rektalno primenjeni lekovi mogu pokazati sistemsko ili lokalno delovanje. Prednost rektalnog puta primene je u tome što se lekovi primenjeni na ovaj način mogu koristiti kod nepokretnih bolesnika, dece, bolesnika koji su bez svesti, bolesnika koji pate od poremećaja gutanja (disphagia). Ukoliko lekovita supstanca pokazuje iritirajuće delovanje na GIT, lek se može primeniti rektalnim putem. Glavni nedostatak ovog načina primene je što ga pacijenti retko prihvataju. Osim toga, ponekad je prisutna neregularna i nepredvidiva apsorpcija leka što se može odraziti na terapijski efekat.

Vaginalna primena lekova

Zasniva se na primeni tečnih (rastvori), čvrstih (vagitorije) ili polučvrstih (vaginalni kremovi ili masti) oblika direktno na vaginalnu sluzokožu. Terapijski efekat ovog načina primene može biti lokalni ili nešto ređe, sistemski jer se lekovi mogu u retkim slučajevima resorbovati kroz vaginalnu sluzokožu i dospeti u sistemsku cirkulaciju.

Inhalaciona primena lekova

Na ovaj način lekovi se u pogodnom lekovitom obliku inhaliraju kroz nosnu ili usnu šupljinu radi postizanja lokalnog ili sistemskog efekta.

Sistemski efekat se uglavnom postiže resorpcijom leka kroz pluća jer je zahvaljujući dobroj vaskularizaciji i velikoj površini pluća resorpcija leka brza i efikasna. Inhalacionim putem se primenjuju neki lekovi protiv bronhijalne astme, opšti anestetici, itd.

Parenteralna primena lekova

Zasniva se na primeni lekova ulivanjem (infudiranjem) ili ubrizgavanjem (injektiranjem) lekova direktno u krvotok, tkiva ili telesne šupljine.

Najčešći načini parenteralne primene lekova su:

– intravenski put primene. To je način primene direktno u venu. Terapijski efekat leka primljenog na ovaj način veoma brzo nastupa;

– subkutani put primene. U ovom slučaju injekcija se daje direktno u potkožno tkivo;

– intramuskularni put primene. Injekcija se primenjuje u mišićno tkivo.

Primena lekova na kožu i preko kože

U ovom slučaju se lekovi u obliku pogodnog lekovitog oblika (rastvori, masti, kremovi, paste, gelovi), primenjuju razmazivanjem ili utrljavanjem u kožu, radi postizanja lokalnog efekta (dermatološki preparati). Postoji i grupa lekovitih preparata koji se primenjuju na kožu ali se lekovita supstanca oslobađa iz leka i prodiranjem kroz dublje slojeve kože dospeva u sistemsku cirkulaciju. Time se postiže sistemski efekat leka. To su tzv. transdermalni terapeutski sistemi (TTS).

Doziranje lekova

Doza je ona količina lekovite materije koja unešena u organizam jednokratno ili višekratno dovodi do terapijskog (efekat lečenja) ili toksičnog delovanja na organizam (efekat trovanja).

Najvažnije vrste doza su:

– pojedinačna terapijska doza (Dosis terapeutica singula). Naziva se i srednja pojedinačna doza. Predstavlja onu količinu materije koja jednokratno unesena u organizam ispoljava povoljan terapijski efekat;

– maksimalna pojedinačna doza (Dosis maxima singula). To je ona količina materije koja se sme uzeti odjednom bez štetnih efekata na organizam;

– maksimalna dnevna doza (Dosis maxima pro die).

To je ona količina lekovite materije koja se sme uneti u organizam u toku 24 sata podeljena na više pojedinačnih doza pri čemu količina unešena pojedinačnom dozom ne sme prekoračiti maksimalnu pojedinačnu dozu;

– toksična doza (Dosis toxica). To je ona količina materije koja unešena u organizam izaziva simptome trovanja;

– smrtna doza (Dosis laethalis). To je ona količina materije koja unešena u organizam dovodi do smrti. Može se reći da predstavlja jednu vrstu toksične doze, koja je jako visoka.

Doze se najčešće izražavaju u gramima (g) ako nije drugačije naznačeno. Doze se mogu izraziti u miligramima (mg), mikrogramima, ili internacionalnim jedinicama (i.j.). To praktično znači da ako u literaturnim podacima za pojedinačnu terapijsku dozu za neku supstancu stoji na primer 0,1 - to znači da je pojedinačna terapijska doza 0,1 g (jer nije drugačije naznačeno).

Ukoliko se lekovita supstanca upotrebljava u nekom leku za upotrebu spolja, onda se u farmakopeji umesto doze nalazi srednja koncentracija koja označava maksimalno dozvoljeni procentualni udeo te supstance u ukupnoj masi leka (na primer, procentualni udeo lekovite materije u ukupnoj masi neke lekovite masti za lečenje obolele kože). Doze se uvek odnose samo na glavnodelujuće komponente leka (cardinales).

Farmakopeje, po pravilu, u monografijama lekovitih supstanci daju srednje pojedinačne, maksimalne pojedinačne i maksimalne dnevne doze. Ove doze su doze za enteralnu i parenteralnu primenu, određene kliničkim ispitivanjima i važe za odraslu osobu, normalne konstitucije. Ukoliko se doze za enteralnu i parenteralnu primenu razlikuju, to je u monografiji naglašeno.

U odnosu na doze koje su predviđene za odraslog čoveka, vrši se prilagođavanje doza za decu. Neke farmakopeje daju tablicu terapijskih doza koje se odnose na normalno razvijenu decu. Ukoliko se u farmakopejskim tablicama ne može naći podatak za dečiju dozu neke supstance, koriste se različite formule za preračunavanje dečijih doza kao što su:

– doze prema godinama deteta. Prema ovom načinu preračunavanja, detetu se daje onoliko dvadesetih delova doze za odraslog čoveka, koliko dete ima godina:

Dečija doza = (godine deteta/20) * doza za odraslog;

– doze prema telesnoj težini deteta. Daje se deo doze odraslog čoveka koji odgovara delu težine deteta s obzirom na težinu odraslog čoveka (70kg):

Dečija doza = (težina deteta/70) * doza za odraslog;

Maksimalne dečije doze se u praksi često određuju i Jungovim ili Bolonjinijevim formulama:

– Jungova formula:

d = godine deteta/(godine deteta + 12).

To praktično znači, da je za dete od 2 godine d = 2/2 + 12 = 1/7

Što znači da se detetu od 2 godine sme dati najviše 1/7 maksimalne doze za odraslog.

– Bolonjinijeva formula:

Primenjuje se za preračunavanje doza za decu mladju od 1 godine:

d = 1/(20 – m),

pri čemu je m starost deteta u mesecima. Na osnovu toga se dobija da dete staro 2 meseca sme da dobije najviše 1/20 – 2 = 1/18 doze za odraslog čoveka.

Doziranje lekova u veterinarskoj medicini

Terapijske doze za domaće životinje postoje u Ph. Jug. II pri čemu su date doze za peroralnu, intravensku i subkutarnu primenu. Na osnovu te tablice, lako se dolazi do zaključka da su terapijske doze za konja deset, goveče petnaest, a svinju pet puta više od doze za odraslog čoveka.

Analogno tome, terapijska doza za ovcu i kozu je dva, psa pet, mačku dvadeset pet a perad, pedeset puta manji od doze predviđene za odraslog čoveka.

Doze za mlade životinje se računaju s obzirom na njenu starost. Prema tom načinu preračunavanja poluodrasla životinja prima polovinu, mlada četvrtinu, veoma mlada osminu a sisance šesnaestinu predviđene doze za odraslu životinju iste pasmine.

09 Recept

Osnovni pojmovi

Recept je pisano upustvo koje lekar, stomatolog ili veterinar upućuje farmaceutu radi izrade ili izdavanja nekog leka. Predstavlja zvaničan medicinski dokument i mora biti popunjen na propisan način. Sama reč recept, potiče od latinske reči Praeceptum, što znači propis.

Za ispravnost sadržaja recepta odgovoran je lekar, dok je za izradu i izdavanje leka odgovoran farmaceut. U slučaju da dođe do neželjenih posledica po zdravlje bolesnika, na osnovu recepta i uzroka izdatog leka može se ustanoviti eventualna odgovornost lekara ili farmaceuta.

Delovi ispravno napisanog recepta su:

• Inscriptio,

• Invocatio (Praepositio),

• Praescriptio (Ordinatio),

• Subscriptio,

• Signatura,

• Nomen medici,

• Nomen aegroti.

Inscriptio je zaglavlje recepta na kome se navodi naziv i adresa zdravstvene ustanove u kojoj je lek propisan. Ovi podaci daju mogućnost farmaceutu da u slučaju potrebe stupi u kontakt sa licem koje je propisalo recept.

Ovo se dešava najčešće kada postoje neke nejasnoće u receptu ili ako je došlo do prekoračenja maksimalnih doza, a da to nije označeno na receptu u posebnim oznakama.

Invocatio (Praepositio) se sastoji samo iz oznake Rp/ koja predstavlja skraćenicu od latinske reci Recipe (uzmi). Ranije se invokacija recepta označavala sa IJ (Invente Iovo ili In nomine lovis). U srednjem veku, najčešća oznaka za Invocatio recepta bila je ID (Invente Deo) ili znak #.

Praescriptio (Ordinario) predstavlja deo recepta u kome se nalazi naziv svih sastojaka leka. Osobenosti ordinacije recepta za magistralne, galenske ili gotove lekove biće naknadno opisane.

Supscriptio se ispisuje na latinskom jeziku i sadrži uputstvo o tome u kom farmaceutskom obliku treba lek treba izraditi, kao i način ekspedicije. Važno je napomenuti da se oblik leka navodi u slučaju magistralnih lekova.

Za galenske lekove oblik leka je definisan u propisu, a gotovi lekovi se izdaju već fabrički pripremljeni.

Signatura se piše na narodnom jeziku koji je u zvaničnoj upotrebi, jer je namenjen pacijentu. U signaturi je jasno sažeto navedena upotreba leka. Često, iako je to nepoželjno, lekar u signaturi recepta napiše po uputstvu, sto znači da je lekar dao usmeno uputstvo pacijentu o načinu upotrebe leka. Nepoželjno je iz tog razloga što pacijent takvo usmeno upostvo lekara često zaboravi. Kada lekar propisuje magistralni ili galenski lek koji će lično da primeni na pacijentu, u signaturi to označava kao Signa suo nomine (označi imenom) ili Ad manum medici (u ruke lekaru) ili Signa sum formula (označi sastavom leka). Na osnovu toga farmaceut na signaturi leka ispisuje naziv leka (označavanje nazivom) ili kompletnu ordinaciju recepta (označavanje sastavom leka).

Nomen Medici je potpis lekara kojim se recept završava. S obzirom na to da je potpis često nečitak, preko potpisa se stavlja pečat lekara da bi se moglo pročitati njegovo ime i prezime. Na ovaj deo recepta se stavlja i pečat zdravstvene ustanove u kojoj je lekar zaposlen. Bez potpisa, pečata lekara ili pečata zdravstvene ustanove, farmaceut ne sme izdati lek.

Nomen Aegroti je ime pacijenta kome je lek propisan, i obično se stavlja na početak recepta. Ukoliko je osoba mlađa od 14 godina, na receptu se stavljaju i godine starosti.

Metode propisivanja lekova

Određeni broj izdatih lekova je takav da pacijenti lek doziraju sami, i iz tog razloga pacijentima je dozvoljeno doziranje samo onih nepodeljenih lekova koji ne sadrže supstance jakog ili vrlo jakog fiziološkog delovanja. Ukoliko se izdaje nepodeljeni lek, pacijentu se daje uputstvo kojim će načinom uzeti potrebnu količinu leka (kašika, kapi). Ukoliko lek sadrži supstance jakog delovanja, farmaceut je dužan da lek podeli na određeni broj doza i svaku dozu posebno odmeri i upakuje. Pacijent uzima određeni broj ovako pripremljenih doza na osnovu uputstva lekara.

U ovom smislu, recept mora biti napisan na dva načina, metodom dispenzije ili metodom divizije.

Kada se lek propisuje metodom dispenzije, u preskripciji recepta se upisuju količine sastojaka za jednu terapijsku dozu a u subskriciji recepta navodi se koliko takvih doza treba izraditi. To se označava izrazom Da tales doses N° ili Dentur tales doses N°, što znači daj ili izdaj takvih doza. Iza navoda N° sledi broj doza napisan rimskim brojevima.

Diviziona metoda se bazira na pisanju ukupne količine supstanci potrebnih za izradu određenog broja doza a u subskripciji recepta naglašeno na koliko doza treba podeliti propisani lek. Subskripcija diviziono napisanog leka glasi Divide in doses aequales, nakon čega se navodi broj doza na koje lek treba podeliti.

Kompozicija recepta i izrazi u recepturi

Da bi se upoznali kompozicija i izrazi koji se koriste u recepturi i pravilno mogao tumačiti recept potrebno je uvežbati tri koraka:

• Prepoznati da li je propisani lek magistralan, galenski ili fabrički (gotov lek, specijalitet),

• Konstantovati da li je lek propisan kao podeljen ili nepodeljen (ovo važi samo za magistralne i galenske lekove),

• Prepoznavanje specifičnih izraza za pojedine oblike lekova.

Recepti magistralno propisanih lekova

Na prvom mestu u ordinaciji recepta se ispisuje naziv ili nazivi glavnodelujućih supstanci (cardinales), a zatim redom slede, adjuvans, korigens i najzad, konstituens (vehiculum).

U zavisnosti od leka sve navedene komponente ne moraju biti zastupljene prvenstveno zbog toga što neki lekovi ne sadrže adjuvanse, a osim toga, nekada korigens služi istovremeno i kao vehikulum (na primer, običan sirup tj. Sirupus simplex).

Subskripcija recepta sadrži farmaceutski oblik i način ekspedicije leka. Izrazi koji se koriste u smislu oblika leka su Misce (pomešaj), Miscetur (neka se pomeša) ili skraćeno M. Nakon toga slede reči, fiat (neka bude) ili skraćeno f. I konačno, izraz se završava potrebnim farmaceutskim oblikom kao što su prašak (pulvis), mast (unguentum), mikstura (mixtura) itd.

Primeri za subskripciju magistralno propisanog leka bi bili:

• Misce fiat pulvis (pomešaj da bude prašak)

• Misce fiat mixture (pomešaj da bude mikstura)

• Misce fiat solution (pomešaj da bude rastvor).

Navedeni izrazi se mogu napisati i skraćeno, npr za rastvor ( M. f. sol.).

Kada doziranje leka vrši bolesnik, odnosno kada se lek izdaje kao nepodeljen, način ekspedicije leka se označava kao denture (izdaj) ili skraćeno, dent. ili D. Ukoliko se iz recepta jasno vidi o kom se farmaceutskom obliku radi, u subskripciji može da stoji D.S. (daj i signiraj).

Važno je napomenuti da se u novije vreme umesto skraćenice M.f. često upotrebljava samo oznaka fiat ili f (neka bude), iza čega sledi skraćenica, ili pun naziv farmaceutskog oblika. Na primer, ako u subskripciji recepta stoji f. mixtura, to znači da treba izraditi farmaceutski oblik miksturu.

Primer recepta za magistralni lek:

Sulfuri preacipitati 5,0

Zinci oxidy 7,0

Talci 10,0

Glyceroli 15,0

Aethanoli dilute ad 100,0

M.f. suspensio

D.S. spolja

Recepti galenskih lekova

U ordinaciji recepta galenskih lekova, navodi se samo naziv galenskog leka iz odgovarajućeg priručnika, i količina leka koji treba izdati. Subskricija recepta se izostavlja jer je oblik leka već naglašen u okviru naziva leka (npr. Aethylis aminobenzoatis mixtura). Ostale oznake su slične ili identične kao kod recepta za magistralne lekove. Primer recepta za galenski lek prema magistralnim formulama (izdavanje iz 2008. godine):

Rp/

Minoxidili solutio ad usum dermicum 26% 100,0

D.S. dva puta dnevno utrljati u kožu glave

U magistralnim formulama se nalazi sastav ovog preparata, uputstvo o načinu izrade, čuvanju i upotrebi.

Recepti gotovih lekova

Donekle se razlikuju od recepata za magistralne i oficinalne lekove jer su supstance koje ulaze u njihov sastav, kao i farmaceutski oblici unapred definisani i iz tog razloga na njih nije moguće uticati u smislu bilo kakve izmene ili korekcije.

U ordinaciji recepta se nalaze komercijalni naziv leka (u nominativu), njegova jačina, oblik, kao i broj pakovanja koje treba izdati. Broj pakovanja se ispisuje na receptu latinskim brojevima.

Supskripcija recepta sadrži različite varijantne ekspedicije leka, dok je signatura uglavnom identična kao kod recepta za magistralne i oficinalne lekove. Primer recepta za izdavanje gotovog, fabrički proizvedenog leka:

Rp/

Pentrexyl caps. a 500mg scat.orig. N II (duo)

D.S. na 6 sati popiti po jednu kapsulu

Praktične mere za uzimanje lekova

Lekovi kao što su tablete, kapsule, dražeje, takvi farmaceutski oblici su dozirani i bolesnik uzimanjem leka uzima i precizno definisanu količinu, odnosno dozu lekovite supstance. Problem se javlja kod lekova koje pacijent dozira individualno, kašikama ili kapima, na primer, primenom nekih sirupa. U tom slučaju, zbog razlika u zapreminskim dimenzijama kašika koje se mogu naći u domaćinstvu, može doći i do greške u doziranju leka.

Iz tog razloga se praktikuje primena praktičnih mera za uzimanje lekova, koje iako približne, mogu prilikom kontrole doze i izdavanja lekova omogućiti relativno pravilno doziranje i uvid u ispravnost doza.

Praktične mere za uzimanje tečnih lekova su:

-kafena kašika (5ml)

-srednja kašika (10ml)

-velika kašika (15ml)

Praktične mere za uzimanje lekova u obliku praška su:

-ravno napunjena kafena kašika (2-3 g)

-vrhom napunjena kašika (4-6 g)

Ukoliko se doziranje lekova vrši otkapavanjem lekova u kašiku ili na kocku šećera, praktične mere zasnivaju na broju kapi koje ima 1 g rastvora s obzirom na tip rastvarača:

-voda i vodeni rastvori koncentracije do 5% (20 kapi)

-masna ulja i uljani rastvori (oko 30-40 kapi)

-vodeno-etanolni rastvori, tinkture i etarska ulja (40-50 kapi)

Primer:

Na receptu je propisan sirup protiv kašlja u količini od 300 g, pri čemu celokupna količina sirupa sadrži 0.40 g kodeina. Prema signaturi recepta predviđeno je doziranje 3 puta dnevno po jedna velika kašika leka. Proveriti maksimalne doze. S obzirom na to da je jedna velika kašika 15 ml, znači da u preparatu imamo 300/15=20 velikih kašika. Pošto celokupna količina preparata sadrži 0.40 g kodeina, to znači da svaka kašika sadrži 0.40/20=0,02 g kodeina. Prema podacima iz farmakopeje maksimalna pojedinačna doza za kodein je 0,10 g, a maksimalna dnevna doza je 0,3 g. Na osnovu ovih podataka zaključujemo da je doziranje ispravno.

Primer:

Rp/

Aethylmorphini hydrocloridi 0.40

Aquae destilatae 10.00

M.D.S. 3 puta dnevno po 15 kapi uzeti na kocki šećera

Provera doze za etilmorfin se vrši na osnovu podatka da 1 g vodenog rastvora ima 20 kapi. To znači da 20 kapi preparata sadrži 0.04 g etilmorfina, a 15 kapi koje se uzimaju po jednoj dozi 0.04 x 15/20=0.03 g etilmorfina. Uvidom podatke iz farmakopeje zaključuje se da je doziranje ispravno.

10 Merenje

Osnovni pojmovi

Merenje je najčešći primenjivani postupak u farmaceutskoj laboratorijskoj praksi i od kvaliteta merenja, tj. od preciznosti i tačnosti, direktno zavisi i kvalitet izrađenog leka, kao i tačnost doziranja lekovite supestance.

Merenje u apoteci se vrši po masi, zapremini ili dužini. Najčešće je merenje po masi, bez obzira da li se radi o tečnostima ili čvrstim supstancima. Merenje tečnosti po zapremini vrši se retko samo i u izuzetnim slučajevima (na primer, prilikom izrade injekcionih rastvora).

Direktno merenje po masi

Vrši se vagama različite preciznosti, tačnosti i nosivosti. Pod nosivošću se podrazumeva maksimalna masa supstance koju vaga može da odmeri.

Najčešće korišćene vage u farmaceutskoj praksi su ručna vaga, tara vaga i elektronska vaga. Mehaničke vage koje se koriste u farmaceutskoj praksi se sastoje iz poluge i dva kraka, čiji se centar ravnoteže nalazi u centru poluge. Na krajeve krakova poluge okačeni su tasovi. Na jedan tas se stavlja supstanca koja se meri, a na drugi tas tegovi. Merenje je završeno kada se tasovi nađu u ravnoteži, odnosno kada se kazaljka skale nađe u centru skale sa podeocima (to je nula vage). Kod mehaničkih vaga je princip da se tegovi stavljaju na levi tas, a supstanca koja se meri na desni tas. Najčešće korišćena mehanička vaga u farmaceutskoj praksi je tara vaga. Ručna i decimalna vaga se danas uglavnom ne koriste u praksi već isključivo prilikom uvežbavanja farmaceutskih operacija radi sticanja rutine i preciznosti prilikom sipanja supstance u toku odmeravanja na elektronskoj ili tara vagi.

Ručna vaga

Koristi se za merenje čvrstih supstanci, i to praškova i droga, u intervalu od 0,05 do 1 g. Ova vaga ima dva tasa i vertikalno postavljenu kazaljku. Vaga se na propisan način drži u levoj ruci, a desnom rukom se pogodnim priborom (kašika) sipa supstanca na desni tas. Na ručnoj vagi se može vršiti merenje supstance direktno na tasovima, osim u slučajevima kada je supstanca koja se meri obojena, intezivnog mirisa ili ima jako ili vrlo jako fiziološko delovanje. U navedenim slučajevima se praktikuje da se na oba tasa vage stavljaju posebno oblikovani papirići, koji se nakon merenja bacaju.

Tara vaga

Služi za merenje tečnosti u intervalu od 2 do 1000 g ili čvrstih supstanci u intervalu od 1 do 1000 g. Ova vaga, za razliku od ručne, ima postolje na kome se nalazi nosač poluge vage, a na krajevima poluge se nalaze okačeni tasovi. Skala se nalazi na nosaču poluge, a kazaljka kreće od centra poluge nadole i može da se kreće slobodno u zavisnosti od tereta kojim su opterećeni tasovi. Na tara vagi se nikada ne meri direktno na tasovima, već se merenje supstance vrši u pogodnom sudu (plastična kartica, laboratorijska čaša, emajlirana patena).

Elektronska vaga

Ova vaga ima samo jedan tas, ne koristi se tegovi a očitavanje mase se vrši elektronski na LCD displeju vage. Princip merenja na elektronskoj vagi je sledeći:

Kada se vaga uključi, automatski će na displeju pokazati vrednost 0.0000 (ako je vaga ispravna). Zatim se na tas vage, ne isključujući vagu, stavlja prazan sud u kome će se vršiti merenje. Nakon toga će se, automatski na displeju vage pokazati masa praznog suda izražena u gramima. Kada je vrenost prikazana, sačeka se par sekundi i pritisne dugme na vagi koji nosi oznaku Tara i vrednost mase prikazanog suda biće vraćena na nulu, tj. na displeju će ponovo stajati vrednost 0.0000. Zatim se u sud pažljivo dodaje supstanca uz neprestano vizuelno kontrolisanje vrednosti mase koju pokazuje displej vage. Sledeće merenje započinjemo brisanjem svih podataka iz memorije vage, pritiskom na taster sa oznakom Clear.

11 Preračunavanje za razblazeni etanol

Razblaženi etanol (Aethanolum dilutum) se koristi kao baktericidno sredstvo, u koncentraciji 70%, tj. razblažen sa vodom. Sa vodom se meša u svim odnosima, ali prilikom mešanja dolazi do kontrakcije zapremine mešavine vode i etanola. Na primer, ako se pomeša 100 ml koncetrovanog etanola (Aethanolum concentratum) i 100 ml vode, neće se dobiti 200 ml mešavine vec 192 ml, jer etanol stvara alkoholne hidrate. Da ne bi bilo greške usled nepodudaranja zapreminskih i masenih procenata, preračun za razblaživanje etanola se uvek vrši preko masenih procenata.

Primer:

Koliko je potrebno koncetrovanog etanola 96% (vol.) i vode za izradu 100g razblaženog etanola (70%)?

96% (vol.) etanola odgovara približno 93% (masena) etanola (koncetrovani etanol),

70% (vol.) etanola odgovara približno 62% (masena) etanola (razblaženi etanol);

Sledi da je potrebna količina koncetrovanog etanola za 100g razblaženog, x= (62 x 100)/93 = 66,7g.

Razređivanje rastvora

Određeni broj suspstanci se u praksi koriste razblažene, na taj način što koncentrovani rastvor dodatkom nekog rastvarača (najčešće vode) dovodi na željeni procenat. Primer je Hydrogenii peroxydi solutio concetrata, koji se u apoteci čuva kao 30% rastvor i služi isključivo za pripremanje Hydrogenii peroxydi solutio diluta, koji predstavlja 3% rastvor vodonik-peroksida u vodi i služi za čišćenje gnojnih rana, ispiranje usta itd. Prema tome, razblaženi (3%) rastvor vodonik-peroksida se dobija mešanjem rastvora koncetrovanog vodonik-peroksida (30%) i vode.

Primer:

Koliko je potrebno koncetrovanog rastvora vodonik-perokosida i vode za dobijanje 100g 3% rastvora vodonik-peroksida?

Polazimo od rastvora vodonik-peroksida koncentracije 30%, što znači da u 100 g tog rastvora imamo 30 g čistog vodonik-peroksida i 70 g vode. Za dobijanje 100 g rastvora vodonik-peroksida koncentracije 3% potrebno je 3g čistog vodonik-peroksida i prema tome, moramo da izračunamo, u kojoj količini 30% rastvora vodonik-peroksida imamo potrebnu količinu (3 g) vodonik-peroksida.

100 g koncentrovanog rastvora vodonik-peroksida, sadrži 30 g čistog vodonik-peroksida;

X g koncentrovanog rastvora vodonik-peroksida, sadrži 3 g čistog vodonik-peroksida (koliko nam je potrebno);

Sledi x = (3 x 100)/30 = 10 g koncentrovanog rastvora vodonik-peroksida i 90 g vode potrebno za pripremanje 100 g razblaženog rastvora vodonik-peroksida.

12 Indirektno odmeravanje čvrste supstance – trituriranje i centezimacija

U praksi se često dešava da na receptu budu propisane praškaste supstance jakog ili vrlo jakog fiziološkog delovanja i kao takve, često se propisuju u veoma malim količinama. U farmaceutskog praksi se smatra da je najmanja merljiva količinina praškaste supstance 0,05 g. Iako postoje elektronske vage koje mere količine, čak i ispod 0,05 g, u toku prenošenja materije sa vage u sud u kome se preparat izrađuje, dolazi do velikih gubitaka i rasipanja mase praška. Zato se za odmeravanje ovako malih količina praskašte materije koristi postupak trituriranja (Pulveres triturati). Trituriranje je, u stvari, postupak veštackog uvećavanja mase supstance koju treba odmeriti, uz pomoć nekog indiferentnog sredstva. Na taj način se dobijaju trituracije (Triturationes) koje predstavljaju smeše lekovitih supstanci jakog ili vrlo jakog fiziološkog delovanja i sredstava za dopunjavanje. Najcešći tipovi trituracija su praškovi i masti-trituracije. Nisu namenjeni za neposrednu upotrebu već se koriste isljučivo za izradu lekova.

Praškovi trituracije (pulveres triturati) se izrađuju da bi se precizno mogle odmeriti količine supstanci jakog ili vrlo jakog delovanja u količinama manjim od najmanje merljive (0,05g). Izrada trituriranog praška zasniva se na mešanju supstance koja se triturira sa sredstvom za dopunjavanje. Kao sredstvo za dopunjavanje iako nije drugačije naglašeno koristi se laktoza (mlečni šećer), zbog svoje indiferentnosti, fiziološke podnošljivosti, kao i činjenice da ima sladak ukus i iz tog razloga, istovremeno deluje kao korigen