1 / 22

Menstruacijski ciklus

Velimir Šimunić

Endokrinološka kontrola menstruacijskog ciklusa, a time i sustava za reprodukciju, vrlo je složena. U posljednja dva desetljeća dobivene su brojne nove informacije koje još uvijek rasvjetljuju samo dio te koordinirane akcije brojnih žlijezda i organa. Bez bazičnog razumijevanja neuroendokrinologije, odnosa funkcije jajnika prema osovini hipotalamus-hipofiza, odnosa steroidnih hormona prema uterusu, nemoguće je shvatiti pa tako i liječiti brojne poremećaje menstruacijskog ciklusa. Također su identificirani brojni biokemijski glasnici koji u ciljnim stanicama induciraju neuroendokrine, endokrine, parakrine, autokrine i intrakrine aktivacijske mehanizme. Nezaobilazno je spomenuti, da nema niti jednog sustava žlijezda ili tkiva (hipofiza, štitnjača, nadbubrežna žlijezda, masno tkivo i dr.) koje proizvodi hormone, a da se u fiziološkim, a posebno u patofiziološkim uvjetima ne uključuje u regulaciju menstruacijskog ciklusa. Zato odvojeno prikazujemo sve segmente i razine hormonske regulacije menstruacijskog ciklusa. Postupno ćemo povezivati njihovu djelatnost i povezati međusobnu ovisnost. Za ovo tumačenje neophodno je usvojiti temeljne spoznaje o aktivnosti hormona u prethodnom poglavlju. Tri su zbivanja važna u tumačenju normalnog menstruacijskog ciklusa. Te razine su:

• hipotalamus i hipofiza-neuroendokrinologija • jajnik – gametogeneza i produkcija spolnih hormona • uterus – promjene cerviksa i endometrija

Uvodno i općenito treba reći da je svaki menstruacijski ciklus

organiziran tako da stvori i ponudi kvalitetnu jajnu stanicu oplodnji, da pripremi endometrij za implantaciju, a ostali dio unutrašnjeg spolnog sustava za pravilan transport gameta.

2 / 22

1 Neuroendokrinologija Neuroendokrinološka kontrola menstruacijskog ciklusa zbiva se u dvije važne regije: hipotalamusu i hipofizi. Smješteni su na bazalnom dijelu mozga i imaju bogate eferentne, aferentne i humoralne veze s ostalim dijelovima središnjeg živčanog sustava (SŽS).

2 Hipotalamus

Hipotalamus je mali 5-10 grama težak dio diencefalona, smješten iznad spojnice očnog živca, čineći prednji dio lateralnog zida treće moždane komore. Pruža se sprijeda do lamine terminalis, straga do glandule pinealis. Gore mu je subfornikalni organ, a dalje eminencija medijana. Eminencija medijana produbljuje se u infundibulum koji se nastavlja u neurohipofizu. U hipotalamusu su posebno brojne živčane stanice koje su organizirane u jezgre. Kao i u ostalom mozgu to su dvije vrste stanica neuroni i glija. Neuroni primaju informacije preko kraćih i višestrukih izdanaka dendrita, a predaju informacije preko axona koji je u sinaptičkoj vezi sa specifičnom ciljnom stanicom. Oni imaju osobine živčane i endokrine stanice. Na poticaj neurotransmitera i signala koje dobivaju krvotokom živčane stanice neurosekrecijom proizvode svoje neurohormone. Neurohormoni (ili neurotransmiteri) iz axona egzocitozom prelaze u krvotok. Stanice glije čine 90% živčanih stanica. One nisu inertna podloga za neurone, već su također aktivni proizvođači hormona, čimbenika rasta, citokina. Astrociti su najbrojnije stanice glije, koje dvosmjerno komuniciraju s neuronima. Oni su parakrine stanice neurona od kojeg primaju neurotransmitere, a same proizvode: inzulinu sličan čimbenik rasta (IGF-1), transformirajući čimbenik rasta (TGFα i β), citokine i prostaglandin E. Astrociti sudjeluju i u regulaciji produkcije više oslobađajućih hormona hipotalamusa i aktivnosti neurotransmitera. Hipotalamus je ograničen strukturama koje se nazivaju cirkum ventrikularni organi koji su već ranije navedeni. U njih ne postoji krvno-moždana brana, pa se tuda odvija slobodan transport tvari. Hipotalamus je podijeljen u tri zone:

• medijalna • lateralna

3 / 22

• periventrikularna

Ulazne informacije hipotalamusa Stižu u hipotalamus neuralnim i humoralnim putem. To su informacije iz važnih regija mozga, posebno talamusa, limbičkog sustava, retine i moždanog debla. Krvotokom u hipotalamus dolaze steroidni i peptidni hormoni, koji se tu vežu na specifične receptore i potiču mehanizme povratne sprege (feedback mehanizam). Hormoni hipofize imaju izravni učinak na hipotalamus preko retrogradnog portalnog krvotoka. To se još naziva i direktni feedback. Estrogeni imaju alfa i beta receptore (ERα i ERβ) koji su različitom gustoćom raspoređeni u hipotalamusu, ali i drugim regijama mozga. To su unutarstanični receptori koji na poticaj estradiola mogu odgovoriti aktivacijskom ili inhibicijskom transkripcijom. Visoku gustoću ERα nalazimo u ventromedijalnoj jezgri i n. arcuatus, te l. terminalis, a ERβ u paraventrikularnoj jezgri hipotalamusa. U kori mozga i hipocampusu dominiraju ERβ. Androgeni se vežu na svoje receptore koji imaju sličnu gustoću i regionalizaciju kao i estrogeni.Testosteron se slabije (samo 25%) veže na svoje receptore u mozgu, a dijelom se u tim stanicama pretvara u estradiol. Progesteron ima A i B receptore u mozgu. Gustoća im je najveća (posebno PR-A) u medijalnom bazalnom hipotalamusu i oko eminencije medijane. Gustoća PR je i u mozgu ovisna o prethodnoj pripremi estrogenima. Hormoni nadbubrežne žlijezde imaju nešto drugačiju raspodjelu svojih receptora u mozgu. Glukokortikoidi imaju poseban cilj u hipocampusu, što se povezuje s razvitkom Alzheimerove bolesti. Androgeni nadbubrežne žlijezde DHEA i DHEA-S djeluju na receptore koji su po topografiji slični ER i AR. Treba spomenuti da u samom mozgu postoji biosinteza neurosteroida.

4 / 22

3 Biokemijski glasnici

U hipotalamusu funkciju neurona i sinaptički prijenos (transmisija) kontroliraju neurotransmiteri i neuromodulatori. Neurotransmiteri su aminokiseline, monoamini i neuropeptidi. Najčešći neurotransmiteri su:

• Gama-Aminobuterična kiselina (GABA) • Glutamat • Serotonin • Acetylcholin • Dopamin • Norepinefrin • Epinefrin • Histamin • Glycin • Dušični oksid

Najvažniji neurotransmiteri uključeni u neuroendokrinološku kontrolu reprodukcije su monoamini:

* kateholamini - dopamin - norepinefrin - epinefrin

* indolamin - serotonim

Dopamin (DA) je u n. arcuatus neurotransmiter koji smanjuje

oslobađanje Gn-RH. Dopamin je i neurohormon koji kontrolira izlučivanje prolaktina (PRL) iz hipofize. Tada se on naziva prolaktin inhibirajući faktor (PIF). Osim što je neurotransmiter, dopamin je i prekursor drugog neurotransmitera – norepinefrina (NE). Kateholaminergički sustav u hipotalamusu čini gustu mrežu neurona koji posjeduju enzime za biosintezu kateholamina. Neuromodulatori su važne biokemijske tvari koje u hipotalamusu moduliraju aktivnost i oslobađanje neurohormona. Najvažniji su:

• endogeni opijati • prostaglandini

5 / 22

• kateholestrogeni Endogeni opijati su peptidi koji u hipotalamusu djeluju kao

neurotransmiteri, ali sudjeluju i u lokalnoj autokrinoj i parakrinoj regulaciji. Oni imaju aktivnost morfina. Neki imaju jednaku, a α-endorfin je 5-10 puta snažniji od morfina. Beta-endorfin je koncentriran u n. arcuatus, eminenciji medijani i hipofizi. Prekursori za opijate su:

• Pro-opiomelanocortin (POMC) daje endorfine (α, β i γ) i dva hormona - ( melanocitni stimulirajući hormon α-MSH) te ACTH. U hipotalamusu uz nazočnost spolnih hormona proizvodi se uglavnom β-endorfin.

• Proenkefalin A i B daju nekoliko enkefalina. • Prodinorfin – daje dinorfine

Shema 2. Ovisnost i aktivnost endorfina-odnos prema Gn-RH Pojednostavljeno, tri su vrste opijata, enkefalini, endorfini i dinorfin.

Moždani peptidi Sudjeluju uz navedene neurotransmitere i neuromodulatore u reguliranju funkcije hipotalamusa. Neuropeptid-Y (NPY) je peptid koji se nalazi u mozgu, ali i u perifernom sinaptičkom nervnom sustavu koji kontrolira kardiovaskularni sustav. Koncentriran je u n. arcuatus hipotalamusa. Tu uz nazočnost steroidnih hormona modulira oslobađanje Gn-RH. Također potencira odgovor hipofize na Gn-RH. Ubrzava skokovitost u izlučivanju gonadotropnog oslobađajućeg hormona. U nedostatku estrogena NPY inhibira oslobađanje gonadotropnih hormona. Neuropeptid Y prima informacije od leptina, hormona masnog tkiva. NPY regulira hranjenje i stoga je veza između pothranjenosti i poremećenih reprodukcijskih funkcija. Visoku razinu NPY ima žena s anoreksijom nervozom i bulimijom. Čini se da NPY može mimo kateholamina obuzdati apetit. Leptin ima receptore u n. arcuatus i djeluje kao signal u regulaciji apetita, tjelesne težine, trošenja energije i spolnog sazrijevanja. U istoj hipotalamičkoj jezgri je modulator tih aktivnosti NPY. Porast leptina inhibira NPY i tako prestaje supresija Gn-RH. Započinje

6 / 22

spolno sazrijevanje i nastavlja se reprodukcijsko sazrijevanje. Odnos leptina i NPY u hipotalamusu čine most prema metaboličkim vratima puberteta. Neurosekrecija NPY je pojačana inzulinom i glukokortikoidima. Nasuprot tome leptin inhibicijski djeluje na corticotropin oslobađajući hormon (Corticotropin releasing hormone – CRH) povratnom spregom u n. paraventicularis. Treba ponoviti da u istovremenoj kontroli i međusobnoj povezanosti reprodukcije i hranjenja (nutricije) sudjeluje više sustava unutar hipotalamusa (3). To su:

• Leptin – periferni signal • NPY – neuromodulator • Galanin – neuromodulator • Endogeni opijati • Gn-RH neuroni

Hipofiziotropni hormoni hipotalamusa su:

• Tireotropin–oslobađajući hormon (Thyreotropin releasing hormon-TRH)

• Kortikotropin- oslobađajući hormon (Corticotropin releasing hormone-CRH)

• Urokortin (Urocortin) • Hormon rasta-oslobađajući hormon (Growth hormon-releasing

hormon-GH-RH) • Somatostatin • Prolaktin inhibirajući faktor (PIF) • Gonadotropin-oslobađajući hormon (Gonadotropin releasing

hormone-Gn-RH). Zove se još i gonadoliberin. Hormoni neurohipofize su hormoni hipotalamusa:

• Oksitocin • Vazopresin • Neurofizin I i II

7 / 22

Hormoni hipotalamusa se ne proizvode uvijek jednakomjerno. Ti neurohormoni se proizvode višestruko ritmički što je neobično važno za sinhroniziranost menstruacijskog ciklusa. Preciznim i učestalim mjerenjem razine tih hormona utvrđeno je da se oni izlučuju sa slijedećom promnjenjivošću:

• ultradian ritam (skokovito, pulzatilno) • cirkadian ritam – noćno-dnevne razlike, odnosno razlike u

snu i budnosti • sinhrono sa hranjenjem • razlike između tame i svjetla • razlike prema godišnjim dobima

GONADOTROPIN OSLOBAĐAJUĆI HORMON ( Gonadotropin releasing hormone-Gn-RH)

Normalan menstruacijski ciklus, a time i reprodukcijske funkcije,ovise o trajnom skokovitom (pulzatilnom) oslobađanju Gn-RH. Gn-RH je zajednički hormon za oslobađanje folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i luteinizirajućeg hormona (LH) iz hipofize.

1.1 Neurosekrecija Gn-RH primarno se odvija u 2000-3000 neurona smještenih u nucleus arcuatus i e. medijani hipotalamusa. Već je ranije spomenuto da se Gn-RH proizvodi i u prednjem hipotalamusu (l. terminalis), te stražnjem hipotalamusu. Glavni put Gn-RH prema e. medijani je tuberoinfundibularni tračak. Njime dolazi u portalni krvotok i hipofizu. Ostala dva eferentna smjera Gn-RH su prema 3. moždanoj komori i u limbički sustav.

Shema 5. Kontrola izlučivanja i aktivnosti hormona rasta. Vidi opis u tekstu.

Gn-RH je dekapeptid s poluživotom od 2-4 minute. Tako brza razgradnja diktira trajno otpuštanje Gn-RH.

Gn-RH se u hipofizi veže na membranske receptore gonadotropnih stanica. Tu preko cikličkog AMP aktivira protein kinazu i potiče sintezu FSH i LH (vidi i poglavlje o djelovanju hormona). Uvjet za fiziološko oslobađanje gonadotropnih hormona (FSH, LH) je promjenjivost u neurosekreciji Gn-RH. Gn-RH se otpušta u skokovima (pulzatilno) koji imaju promjenjivu

8 / 22

frekvenciju i amplitudu. Te se pulzacije prenašaju na istovjetne u oslobađanju FSH i LH.

Skokovitost (pulzatilnost) u neurosekreciji GnRH se ostvaruje neposredno pred pubertet. Prvo se zamjećuje noću za vrijeme sna, a kasnije tijekom 24 sata. Dok se ne ostvare fiziološke oscilacije GnRH, ne dobije se menarcha, niti uredan menstruacijski ciklus. Sva fiziološka (predpubertet) i patofiziološka stanja koja remete pulzatilnost GnRH dovesti će do anovulacija i amenoreje.

Modulatori funkcija neurona koji proizvode GnRH (GT-1 stanice) su:

• kateholamini – dopamin i norepinefrin - dvojako djelovanje • endogeni opijati – djeluju inhibicijski • inzulin, IGF-I, IGF-II • glutamat, dušični oksid, GABA • (MSH – inhibira endorfine • neuropeptid Y (NPY) – izravno ili preko drugih modulatora • leptin – inhibira NPY • autokrina regulacija GnRH (preko GnRH neurona) • estrogeni ( ERα i ERβ), progesteron, tiroidni hormoni,

glukokortikoidi • kateholestrogeni

Mehanizam negativne povratne sprege (negativni feedback) je

inhibicija oslobađanja FSH i LH iz hipofize. Steroidi jajnika ovisno o svojoj visini i duljini djelovanja mijenjaju učinak na produkciju gonadotropina. Negativni, inhibicijski učinak estrogena obavlja se preko hipofize gdje smanjuje osjetljivost stanica na Gn-RH. Drugo je mogućnost da estrogeni u hipotalamusu potaknu oslobađanje DA i β-endorfina. Oni su inhibitori Gn-RH. Smatra se da razina estradiola od 100-200 pg/ml postupno suprimira FSH i LH. Supresijski učinak estradiola pojačan je dodatkom progesterona. Progesteron sam inhibira i skraćuje preovulacijski skok LH, i smanjuje frekvenciju skokova gonadotropina u fazi žutog tijela. Udruženi estradiol i progesteron koje proizvodi žuto tijelo, snizit će FSH i LH i završiti će menstruacijski ciklus(6).

9 / 22

Mehanizam pozitivne povratne sprege (pozitivni feedback) je prisutan samo u žene. U posebnim uvjetima estradiol može stimulirati oslobađanje gonadotropina. To se dogodi u doba ovulacije, odnosno preovulacije. Kada visoka razina estradiola traje dovoljno dugo, tada će se potaknuti naglo oslobađanje gonadotropina iz hipofize. U hipotalamusu će visoki estradiol ubrzati pulsacije i aktivnost Gn-RH. Smatra se da će preovulacijska razina estradiola od > 200 pg/ml, u trajanju od 46-50 sati, potaknuti preovulacijski skok FSH i LH. Progesteron nema taj pozitivni mehanizam. Androgeni uglavnom imaju inhibicijski učinak na hipotalamičku produkciju Gh-RH. Opisani mehanizmi povratne sprege samo su dio kontrole i oslobađanja hormona hipofize. Ta se kontrola načelno regulira s 3 djelovanja hormona:

• Dugačka povratna sprega (pozitivan i negativan feedback) • Kratka povratna sprega-odnos hormona unutar hipofize i prema

hipotalamusu • Ultrakratka povratna sprega-inhibicija neurohormona u samom

hipotalamusu

Aktivin, inhibin, follistatin su peptidni hormoni jajnika koji aktivacijski ili inhibicijski djeluju na gonadotropne stanice u hipofizi. Njih proizvode i stanice u hipotalamusu, hipofizi ali i brojnim nereprodukcijskim organima. Vidjeti i prethodno poglavlje kao i regulaciju menstruacijskog ciklusa.

10 / 22

Hipofiza

Dosadašnje tumačenje ukazuje da je hipofiza ne samo topografski, već i funkcionalno uključena u aktivnost mozga, tj. hipotalamusa. Neurohipofiza je dio mozga i njeni se hormoni proizvode u hipotalamusu. Intermedijalnim dijelom je neurohipofiza odijeljena od adenohipofize. Adenohipofiza je tankim drškom povezana s hipotalamusom i nastavlja se na njegov infundibulum. Adenohipofiza ima drugačije porijeklo od neurohipofize, i nije građena od neurona niti je neuralno povezana s hipotalamusom. Ona nema niti izvoran arterijski krvotok, već je kapilarno vaskularizirana ograncima portalnog krvotoka. Portalni krvotok iz eminencije medijane i retrogradni portalni krvotok omogućuju dvosmjernu komunikaciju hipotalamusa i hipofize. Više je vrsta stanica u adenohipofizi koje proizvode za život neophodne hormone.

• Tiroidni stimulirajući hormon-TSH potiče u štitnjači oslobađanje hormona T3 i T4. Hormon koji kontrolira TSH je TRH iz hipotalamusa.

• Adrenokortikotropni hormon-ACTH ima dvojaku kontrolu iz hipotalamusa. To su CRH i Urotropin. ACTH u nadbubrežnoj žlijezdi potiče sintezu glukokortikoida (kortizol).

• Hormon rasta (Growth hormon-GH) je pod kontrolom dva hipotalamička hormona GH-RH i somatostatina. Već je ranije (vidi shemu 5.) navedeno njegovo djelovanje i kontrola.

• Prolaktin je hormon hipofize kojeg iz hipotalamusa inhibira dopamin (PIF). To je hormon laktogeneze. Može utjecati i na menstruacijski ciklus.

• Gonadotropni hormoni-FSH i LH Podrobniji opis djelovanja gore navedenih hormona izlazi iz okvira ove knjige. Upućujemo čitatelje na ostale udžbenike.

11 / 22

Hormoni hipofize koji reguliraju menstruacijski ciklus

Gonadotropni hormoni

Gonadotropni hormoni se proizvode u gonadotropima (bazofilnim) stanicama adenohipofize. Dva su gonadotropna hormona.

• Folikulostimulirajući hormon (FSH)-folitropin • Luteinizirajući hormon (LH)-lutropin

To su glikoproteidni hormoni koji imaju α i β lanac. Alfa lanci su im isti. Četiri su glikoproteidna hormona koji imaju jednake alfa lance-FSH,LH, TSH i HCG. Beta lanci tih hormona su različiti, hormon specifični. Oni daju svakom specifičnu biološku aktivnost. Gonadotropni hormoni kontroliraju funkcije gonada i reprodukciju u čovjeka. Kontrola izlučivanja FSH i LH opisana je u prethodnom poglavlju . Gonadotropne stanice hipofize čine 7-15% njenih stanica. One imaju membranske receptore za Gn-RH. Reguliranje i umnažanje tih receptora je pod samo kontrolom Gn-RH. I drugi hormoni mogu povećati osjetljivost gonadotropnih stanica na Gn-RH. To vrijedi za neke neurohormone, estradiol i aktivin. FSH ima poluživot od 4 sata, a LH poluživot je 30 minuta. To stvara fiziološke razlike u serumskoj koncentraciji. Oba se izlučuju preko jetre i bubrega. U adenohipofizi postoje monohormonalne i bihormonalne gonadotropne stanice. Od toga 70% stanica sadrži oba hormona FSH i LH, a po 15% stanica samo FSH ili samo LH. Čini se da je to važno za različito, selektivno, oslobađanje gonadotropnih hormona u posebnim fiziološkim uvjetima. Gonadotropne stanice imaju rezervu pohranjenih hormona. Zato poticaj od Gn-RH prvo (za 30 min) oslobađa pohranjeni hormon, a nakon 60 minuta daljnje sinteze gonadotropina, ponovno se oslobađa veća količina hormona. Takvo bifazičko oslobađanje LH traje i do 4 sata. FSH ne pokazuje pravilnu bifazičnost. Pravilna biosinteza i otpuštanje gonadotropnih hormona ovisno je o skokovitom poticaju Gn-RH i estradiola. Kada su pulzacije Gn-RH češće, svakih 30 minuta, tada je najveća gustoća receptora za Gn-RH. Spore pulzacije svaka 2 sata bitno će smanjiti broj receptora za Gn-RH. Promjenom pulsacija Gn-Rh, može se povećati broj receptora i za tri puta. Time se ostvaruje promjenjiva osjetljivost gonadotropnih stanica. Nju povisuju estrogeni i aktivin, a snizuje inhibin i folistatin. Promjenom broja receptora

12 / 22

tumače se i važna fiziološka zbivanja tijekom menstruacijskog ciklusa, a posebno mehanizmi povratne sprege. Ponovit ćemo da izlučivanje gonadotropina ovisi o:

• Djelovanju hipotalamusa-primarno Gn-RH • Čimbenicima hipofize-peptidi, aktivin, folistatin • Povratnoj sprezi jajnika-estrogeni, progesteron, inhibin,

aktivin Biosinteza gonadotropina ovisi o broju gonadotropnih stanica,

funkcioniranju receptora i unutarstaničnoj sintezi. Gonadotropni hormoni se oslobađaju skokovito (pulsatilno).

Folikulostimulirajući hormon (FSH) potiče rast folikula. On primarno djeluje na granuloza stanice. Luteinizirajući hormon (LH) je hormon pokretač steroidogeneze. Njegovi su receptori u teka stanicama tijekom cijelog ciklusa. Granuloza stanice zrelog folikula i žutog tijela imaju također receptore za LH. Broj receptora na granuloza i teka stanicama varira od 2000 do 30000. Na broj tih membranskih receptora utječe FSH i estradiol. Za aktivnost gonadalnih stanica dovoljno je da samo 5% receptora bude vezano aktivacijskim hormonima. Broj i aktivnost receptora za FSH i LH reguliraju i intraovarijski peptidni hormoni.

Regulacija menstruacijskog ciklusa

Promjene u jajniku

U jajniku su objedinjene dvije važne funkcije menstruacijskog ciklusa: • razvitak folikula i gametogeneza • produkcija spolnih hormona

Savršena koordinacija svih aktivnosti jedan je od najznačajnijih događaja u biologiji. Temeljna biološka zadaća svakog menstruacijskog ciklusa je da odabere najkvalitetniju jajnu stanicu koja će ovulirati. Produkcijom steroidnih hormona priprema se endometrij za trudnoću. Promjene u jajniku su u trostrukoj ovisnosti:

• intraovarijska kontrola morfoloških i hormonskih promjena

13 / 22

• mehanizmi kontrole oslobađanja gonadotropnih hormona • programirane i sinhrone promjene spolnih organa vezane uz

oplodnju, nidaciju i trudnoću

Menstruacijski ciklus se dijeli prema promjenama u jajniku na: folikulinsku fazu i luteinsku fazu. U sredini je ovulacija. Svaka od tih faza idealno traje 14 dana, što daje trajanje menstruacijskog ciklusa od 28 dana.

Folikulinska faza menstruacijskog ciklusa je faza rasta i sazrijevanja

folikula. Folikulogeneza završava sazrijevanjem jajne stanice i ovulacijom. U čovjeku se obično radi o monofolikulogenezi, jer sazrijeva samo jedan folikul i jedna jajna stanica. Folikulinska faza počinje prvim danom menstruacije. Kada u prethodnom ciklusu nije došlo do trudnoće, pad hormona žutog tijela potaknuti će menstruaciju. Istovremeno prestaje djelovanje negativne povratne sprege estradiola (E2) i progesterona (P4). To je signal za porast FSH, kojim se već prije menstruacije priprema odabir grupe folikula za novi menstruacijski ciklus.

Slika 2. Jajnik-cikličke promjene Da bi shvatili folikulogenezu prikazati ćemo najvažnije vrste (klase)

folikula. Folikul je temeljna jedinica u jajniku primata. Sastoji se od više vrsta stanica čijim međusobnim djelovanjem zrije jajna stanica i proizvode se spolni hormoni. Postoji 8 klasa folikula koji se od primordijalnog do preovulacijskog razlikuju brojem granuloza stanica i veličinom (dijametrom). Ovdje ćemo opisati 5 glavnih vrsta folikula. Osnove tog razvitka opisao je još 1672. god. Regnier de Graaf.

Slika 3. Četiri glavne vrste folikula

14 / 22

Stanice u folikulu i temelji u građi su:

• jajna stanica – oocita. Dioba joj je zaustavljena u profazi prve mejotičke diobe.

• granuloza stanice – okružuju jajnu stanicu • bazalna membrana – u potpunosti dijeli oocitu i granuloza

stanice od ostalih dijelova folikula. Preko nje se odvija difuzija. • krvne žile i limfne žile dolaze samo do bazalne membrane, ali

kroz nju ne prolaze. • Teka (theca) stanice – čine dva sloja stanica koje su sve

smještene izvan bazalne membrane.

Produkcija estradiola u folikulu ovisi o:

• broju granuloza stanica i receptora za FSH • razini FSH, kasnije u folikulinskoj fazi i o LH • aktivnosti aromataze • produkciji i ponudi androgena iz teka stanica • parakrinoj produkciji IGF-I, IGF-II, inhibina

Aktivnosti estradiola su raznovrsne

• intraovarijske -povisuje svoje receptore -povisuje receptore za FSH -potiče stvaranje antruma i gap junctions -sazrijevanje folikula, sprečavanje atrezije -ovulacijske promjene

• kontrola menstruacijskog ciklusa -potiče skokovitost u oslobađanju Gn-RH -mehanizam negativne povratne sprege -pad razine (uz P4) inducira menstruaciju

• genitalne -cervikalna sluz, cervikalni factor -transformacija endometrija-proliferacija, a uz P4 sekrecija -funkcija jajovoda

15 / 22

• ekstragenitalne -promotivno i stimulacijski na sva tkiva i organe -podizanje razine SHBG

Sažetak opisanih spoznaja o progesteronu

Produkcija progesterone u folikulu i žutom tijelu ovisi o:

• količini luteiniziranih granuloza stanica • gustoći LH receptora i aktivnosti enzima 3β HSD • ponudi LDL lipoproteina i kolesterola • aktivnosti StAR proteina • u jajniku se proizvodi 90-95% progesterona

Aktivnosti progesterona

• intraovarijske -koči aromatazu -smanjuje broj svojih receptora, ali i ER

• kontrola menstruacijskog ciklusa -sinergizam sa E2 i potiče skok gonadotropina -zaustavlja skok gonadotropina -mehanizam povratne sprege -inducira (pad P4) menstruaciju

• genitalne -mijenja cervikalni faktor -sekrecijski mijenja endometrij -utječe inhibicijski na kontrakcije muskulature

• ekstragenitalne -djeluje na većinu tkiva i organa -negdje je to djelovanje inhibicijsko, a negdje stimulacijsko

16 / 22

Sažetak opisanih spoznaja o progesteronu

Produkcija progesterone u folikulu i žutom tijelu ovisi o:

• količini luteiniziranih granuloza stanica • gustoći LH receptora i aktivnosti enzima 3β HSD • ponudi LDL lipoproteina i kolesterola • aktivnosti StAR proteina • u jajniku se proizvodi 90-95% progesterona

Aktivnosti progesterona

• intraovarijske -koči aromatazu -smanjuje broj svojih receptora, ali i ER

• kontrola menstruacijskog ciklusa -sinergizam sa E2 i potiče skok gonadotropina -zaustavlja skok gonadotropina -mehanizam povratne sprege -inducira (pad P4) menstruaciju

• genitalne -mijenja cervikalni faktor -sekrecijski mijenja endometrij -utječe inhibicijski na kontrakcije muskulature

• ekstragenitalne -djeluje na većinu tkiva i organa -negdje je to djelovanje inhibicijsko, a negdje stimulacijsko

Inhibin Proizvodi se u granuloza stanicama jajnika. Postoje dvije forme inhibina, A i B. Inhibin B se izlučuje u prvom dijelu folikulinske faze ciklusa, a od 7. dana mu razina opada. Inhibin A ima nisku razinu u početku folikulinske faze. Od tada ona raste i najviša je u luteinskoj fazi menstruacijskog ciklusa. Inhibin potiče sekreciju androgena u teka stanici.

17 / 22

Sekreciju inhibina potiče FSH, a pomaže mu i IGF-I. Inhibin se proizvodi i pod kontrolom autokrinog i parakrinog lokalnog sustava. Inhibin A je hormon koji selektivno inhibira oslobađanje FSH iz hipofize. Inhibin B je hormon malih folikula i uloga mu je u odabiru dominantnog folikula. Inhibin zaustavlja porast broja receptora za GnRH, inhibira aktivnost Gn-RH i aktivnost gonadotropnih hormona u stanici. Inhibin (kao i ostali TGF) se prizvodi i u drugim tkivima. Folikulinska faza menstruacijskog ciklusa Folikulinska faza čini prvih 14 dana menstruacijskog ciklusa. Ona počinje prvim danom menstruacije, a završava ovulacijom. Folikulogeneza počinje u kasnoj luteinskoj fazi prethodnog ciklusa. Tada propada žuto tijelo i bitno opada produkcija progesterona, estradiola i inhibina A. Time je prekinuto inhibicijsko djelovanje hormona žutog tijela na gonadotropine (negativna povratna sprega). Zato 2 dana prije menstruacije počinje porast FSH čije oslobađanje raste sve do sredine folikulinske faze (7-8 dan ciklusa). Znači već prije početka menstruacije FSH potiče odabir malih antralnih folikula za novi ciklus. Porast LH je kasniji i slabije izražen, ali njemu rastu oscilacije, tj. frekvencija skokova (pulzacija). Time LH pomaže u steroidogenezi i rastu folikula. Porastom FSH i pojačanom pulzatilnošću LH odabire se za novu folikulogenezu 20-30 malih antralni folikula, koji su probuđeni iz latentne faze. Aktivnost funkcionalne folikularne jedinice u punom je zamahu. Počinje faza brzog eksponencijskog rasta folikula (vidi i poglavlje o folikulima). Folikuli su tada 2-4 mm veliki i spadaju u 5. klasu. Ipak i od najranije faze rasta brojni folikuli svakodnevno propadaju i postaju atretični. Shema 11. Sazrijevanje i atrezija folikula Brzina umnažanja receptora i lokalni biosignali odlučujući su u takvoj selekciji. Sudbinu rasta i atrezije folikula odredit će višestruki mehanizmi koji su već opisani. Ona ovisi o odnosima i aktivnosti gonadotropina, ravnoteži estrogena i androgena te o lokalnoj parakrinoj i autokrinoj sekreciji biosignala. U

18 / 22

estrogenim mikrouvjetima folikul će rasti i dozrijevati a u androgenim uvjetima će se zaustaviti u rastu i završiti atrezijom. Povišena razina FSH i umnoženi receptori za FSH povisuju aktivnost aromataze (P450 aromataza). Ona iz androgena stvara sve više estradiola. Razina estradiola raste u cirkulaciji, ali i u folikulinskoj tekućini. To su pozitivni mikrouvjeti za daljnji rast folikula. Da bi se ostvario povoljan odnos u produkciji androgeni/estradiol važna je dozirana biosinteza androstendiona i testosterona u teka stanici. Androgeneza je ovisna o poticaju enzima (3β HSD i P450 c17) koje stimulira LH. Ponudi kolesterola koju regulira StAR protein također produkt teka stanice. Produkciju androgena u početku folikulinske faze koči aktivin. To doprinosi estrogenizaciji folikula. Kako u prvih 5 dana folikul u tim uvjetima raste, njegove granuloza stanice proizvode sve više inhibina i folistatina. Nakon 5. dana folikulinske faze postupno opada produkcija i aktivnost aktivina. Tako inhibin, folistatin i IGF-I parakrino potiču produkciju androgena. Kada su androgeni previsoki, oni inhibiraju aromatazu. Znači da se u prvih 7 dana folikulinske faze odabire 6-8 zdravih folikula. Oni proizvode sve veću (do 7. dana menstruacijskog ciklusa) količinu estradiola (E2), aktivina i inhibina B. Ti su folikuli do sredine folikulinske faze dosegli veličinu od 7-8 mm u promjeru ( 6. i 7. klasa folikula). Razina estradiola u cirkulaciji još uvijek je relativno niska, ali je intrafolikulinski odnos E2/androgeni povoljan. Sedmi dan folikulinske faze ciklusa je važan i prijeloman. Tu počinje daljnja selekcija folikula i odabire se jedan dominantni folikul. Svi preostali folikuli završitće u apoptozi i atreziji. Slika 11. Folikulinska faza-rast folikula Temelj mehanizma selekcija-dominacija u sredini folikulinske faze je nagli pad produkcije aktivina i porast produkcije inhibina. To dovodi do lokalnih i centralnih promjena. Inhibin centralno i selektivno inhibira FSH, a lokalno potiče produkciju androgena. Pad razine FSH postaje sudbonosan za sve manje kvalitetne folikule. Oni imaju nedovoljan broj receptora za sve nižu razinu FSH. Lokalno će u tim folikulima povišeni androgeni zaustaviti aktivnost aromataze. Samo jedan, dominantni folikul imat će dovoljnu aktivnost RFSH i aromataze, s čime će

19 / 22

sve veću količinu lokalnih androgena pretvoriti u estradiol. Taj folikul je ostvario i LH receptore što mu pomaže u steroidogenezi i dominaciji. Inhibin i dalje raste i pojačava opisane promjene. Dominantni folikul predodređen je za ovulaciju. Svi stimulusi gonadotropina i lokalni glasnici usmjereni su sada samo na jedan, najkvalitetniji folikul. On sadrži i najkvalitetniju jajnu stanicu koja će se ovulacijom ponuditi oplodnji. Vrlo je vjerovatno da i jajna stanica može pozitivno svojim signalima utjecati na opisani odabir dominantnog folikula. Od 7. dana folikulinske faze dominantni folikul brzo raste. On će u narednih sedam dana narasti od 7 mm do 25 mm u promjeru. Zadnjih 4-5 dana razvitka naziva se preovulacijski folikul. U dominantnom folikulu brzo se umnažaju granuloza stanice i raste i do 1000 puta aktivnost aromataze. To su razlozi za brzi porast estradiola u cirkulaciji, koji ima vršak 24-36 sati prije ovulacije. Razina estradiola udvostručuje se svakih 60 sati u zadnja 3 dana pred ovulaciju. U to se vrijeme na granuloza stanicama pojavljuju i množe receptori za LH. Počinje njihova luteinizacija i početna produkcija progesterone (P4). Paralelno porastu E2 I P4 raste i razina inhibina. Preovulacijske promjene Četiri dana prije ovulacije biosinteza estradiola je tolika da se u cirkulaciji dosegne razina veća od 200pg/ml. Kada je tako visoka produkcija estradiola održana 48-60 sati (2-2,5 dana) to se centralno prepoznaje kao mehanizam pozitivne povratne sprege (pozitivni feedback) na oslobađanje i produkciju Gh-RH, te FSH i LH u hipofizi. LH poraste za 10-15 puta, dok je FSH nešto niži. Utvrđeno je daza pozitivni feedback estradiolu pomaže i sinergizam sa progesteronom. Slika 12. Periovulacijske hormonske promjene Slika 12.A. Promjene razine hormona u cirkulaciji tijekom menstruacijskog ciklusa

20 / 22

Porast produkcije P4 mora biti umjeren i pravodoban. On treba početi u drugom danu pred ovulaciju i trajati svega 10 sati da bi sinergistički pojačao stimulaciju hipofize. Ako progesteron poraste prije vremena, ili mu je produkcija previsoka on će spriječiti LH skok. Usmjeravanjem steroidogeneze prema progesteronu naglo pada razina estradiola. Folikulo-luteinskom tranzicijom naglo raste sinteza progesteronea, koji će za 44-48 sati zaustaviti skok LH. Početak naglog skoka LH istovremen je najvišoj (vršak) vrijednosti estradiola. Uzlazni krak LH skoka je nagao i vrijednosti LH se udvostručuju svakih 2-5 sati. Od početka LH porasta (skoka) za 36-40 sati uslijedit će ovulacija. Toliko vremena potrebno je i jajnoj stanici za konačno sazrijevanje. Porast LH zakočit će funkcije inhibitora maturacije oocite. Nastavit će se mejoza koja će se završiti tek kada spermatozoid uđe u jajnu stanicu i ona izbaci drugo polarno tjelešce. Skok LH i FSH imaju važnu funkciju u preovulacijsikom folikulu. Funkcija skoka FSH

• Umnažanje receptora LH • Pretvara plazminogen u plazmin-potiče aktivatore • Odlaganje hijaluronske kiseline-mucifikacija kumulusa • Produkcija IGF i inhibina A

Funkcija skoka LH

• Dodatno aktivira enzime u teka stanicama • Luteinizira granuloza stanice-raste produkcija P4 • Dozrijevanje kumulusa i njegovo odvajanje od ostale granuloze • Zaustavlja inhibicijske učinke OMI i MIF-maturacija oocite • Potiče mejotičku diobu oocita • Zatvara gap junctions (procjepi u zoni pelucidi) • Potiče produkciju mukopolisaharida i kateholamina • Potiče produkciju prostaglandina i proteolitičkih enzima • Potiče 20% porast androgena pred ovulaciju. To podiže libido

21 / 22

Ovulacija Brzim rastom preovulacijskog folikula on postaje veći od preostalog dijela jajnika. Dijelom se izbočuje u površini jajnika i tvori stigmu folikuli. Prsnuće stigme potaknuto je djelovanjem:

• Plazmina koji razgrađuje stijenku folikula • Kolagenaza je u ovisnosti o plazminu • Prostaglandina koji aktiviraju proteolitičke enzime i potiču kontrakciju

glatke muskulature • Koloidnog osmotskog pritiska unutar folikula • Interleukina koji potiču sintezu prostaglandina • Progesterona koji aktivira enzime i prostaglandine

Ovulacija nastaje 36-38 sati nakon početka skoka LH. Poput mirne erupcije vulkana, kroz razgrađenu stigmu se u desetak minuta izboči jajna stanica, korona radiata i kumulus oophorus. Taj OCCC (oocyta-corona-cumulus complex) i dalje funkcionira izmjenom signala i daljnjim metabolizmom sada zrele jajne stanice. Ovulacija je najčešće jutrom u proljeće, a u predvečer u jesen i zimi. Slika 13. Izbacivanje jajne stanice iz jajnika Luteinska faza menstruacijskog ciklusa-faza žutog tijela Nakon izbacivanja jajne stanice i kumulusa iz folikula stvara se žuto tijelo. Folikul kratkotrajno kolabira, a potom se antrum puni krvlju i limfom. Stvara se crveno tijelo, corpus haemorrhagicum. Granuloza stanice se povećavaju, vakuoliziraju i u njih se nakuplja žuti pigment, lutein. Luteinizacija počinje 40-48 sati prije ovulacije, a potiče je porast LH. Angiogeneza je važan i intenzivan process u žutom tijelu. Pod utjecajem LH, čimbenika rasta kapilare penetriraju u granulozu. Glavni poticaj za angiogenezu daje vaskularni endotelski čimbenik rasta (VEGF). Vaskularizacija žutog tijela najintenzivnija je sredinom luteinske faze, kada je i najintenzivnija produkcija progesterone. Žuto tijelo ima najopsežniji protok krvi od svih organa. Zato ponekad krvarenje iz žutog tijela može ugroziti i život žene (11).

22 / 22

Pod utjecajem LH žuto tijelo proizvodi svakodnevno 150% više progesterona. Glavna je produkcija u velikim luteinskim stanicama. One čine 20-30% svih stanica žutog tijela. Produkcija progesterone ovisna je o razini LH i broju receptora za LH. Oni induciraju aktivnost steroidogenetičkih enzima i StAR proteina. Taj enzim pomaže endocitozu LDL kolesterola, glavnog prekursora za progesteron. Progesteron inhibira rast novih folikula. Normalna funkcija žutog tijela ovisna je o prethodnom razvitku folikula. Niske razine FSH i E2 umanjit će broj granuloza stanica i receptora za LH. To će rezultirati insuficijentnom funkcijom žutog tijela. Slaba funkcija žutog tijela prouzročit će loš preovulacijski skok LH koji će stvoriti neravnotežu u produkciji inhibitora i stimulatora luteinizacije. Slabu funkciju žutog tijela nalazimo u 5-7% žena. Slika 14. Funkcija žutog tijela Žuto tijelo proizvodi i estradiol koji je u fazi žutog tijela tek 30% niži od preovulacijske razine E2. Progesteron i E2 sinergistički djeluju na transformaciju endometrija pripremu za implantaciju. Visoka razina E2 može djelovati luteolitički. Sinergizam P4 i E2 ostvaruje negativnu povratnu spregu za gonadotropne hormone, a time i novu folikulogenezu. Sekrecija P4 i E2 pokazuje skokovitost kojom prati LH. Sažetak zbivanja u žutom tijelu

• Funkcija žutog tijela traje 12-14 dana, a maksimalna je 8. dan luteinske faze

• Normalna funkcija žutog tijela ovisi o preovulacijskim promjenama • Progestron djeluje centralno i lokalno u inhibiciji nove folikulogeneze • Odumiranje žutog tijela potiču luteolitički glasnici-estradiol,

prostaglandin F i endotelin-1 • Propadanjem žutog tijela pada i razina P4,E2 inhibina A, što je poticaj

za oslobađanje Gh-RH i FSH • Progesteron smanjuje frekvenciju i amplitude Gn-RH i skokova LH